EP1572162A1 - Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof - Google Patents

Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof

Info

Publication number
EP1572162A1
EP1572162A1 EP03772233A EP03772233A EP1572162A1 EP 1572162 A1 EP1572162 A1 EP 1572162A1 EP 03772233 A EP03772233 A EP 03772233A EP 03772233 A EP03772233 A EP 03772233A EP 1572162 A1 EP1572162 A1 EP 1572162A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
meth
substance
coating agent
spray
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03772233A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Christian Meier
Ema Roth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Roehm GmbH Darmstadt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm GmbH Darmstadt filed Critical Roehm GmbH Darmstadt
Publication of EP1572162A1 publication Critical patent/EP1572162A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A23L33/24—Cellulose or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A23L33/25—Synthetic polymers, e.g. vinylic or acrylic polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A23L5/40—Colouring or decolouring of foods
    • A23L5/42—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of coated pharmaceutical forms and food supplements with concentration gradients in the coating
  • Abletshauser CB in "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed” in Journal of Controlled Release 27 (1993), pp. 149-156, describes a process in which a film-forming polymer, sodium alginate, in aqueous solution and a crosslinking agent, for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®), are simultaneously sprayed onto pellets containing active ingredient from two separate spray nozzles.
  • a crosslinking agent for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®)
  • WO 00/05307 describes a process for the preparation of a coating and binder for oral or dermal pharmaceutical forms consisting of (a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of free-radically polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers which have functional tertiary ammonium groups and (b) 1-50% by weight of a plasticizer and 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14, components (a), (b) and (c) with or without addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and other customary additives, and the coating and binder are produced by melting, pouring, spreading or spraying, the copolymer (a) being introduced in powder form with an average particle size of 1-40 ⁇ m.
  • Pigments can be incorporated as additives. As a rule, aluminum or iron oxide pigments are dispersed. Usual amounts for pigments are between 20 and 60% by weight, based on the polymer mixture. Because of the high pigment binding capacity, however, quantities of up to 100% by weight can also be processed.
  • pigments are added in a concentrated form as the final layer. It is applied as a powder or from an aqueous suspension with a solids content of 5 to 30% by spraying. The amount required is lower than for incorporation into the polymer layer and is 0.1 - 2% based on the weight of the dosage form.
  • EP-A 0 848 960 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a1) 55-99.9% by weight of a (meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers being tertiary or quaternary amino groups have (a2) 0.1-45% by weight of an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or copolymer and (b) 25-80% by weight, based on the sum of (a1) and (a2) , a plasticizer.
  • a transdermal therapy system can be produced by a pharmaceutical Active ingredient is incorporated by coating or by spraying or brushing with solutions, dispersions, suspensions or melts an adhesive and binder and then drying or cooling
  • the components may be incompatible with one another or incompatible with the active ingredient contained in the pharmaceutical form.
  • film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
  • the quantities of the individual portions are varied during the spraying process such that the coating agent and the further substance are present in a concentration gradient from the inside to the outside, based on the dried film coating.
  • the invention relates to a method for producing pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or nutritional supplements or parts thereof
  • film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
  • the amounts of the individual portions during the spraying process are varied so that the coating agent and the other substance based on the dried film coating from the inside to the outside in a concentration gradient.
  • film-forming coating compositions are understood to mean all pharmaceutically customary polymeric coating compositions, such as, for. B. cellulose derivatives or (meth) acrylate copolymers.
  • the film-forming coating agent can apart from the other substance with which the gradient mixture is generated, other pharmaceutical excipients, such as. B. plasticizers and / or a pharmaceutical ingredient.
  • the film-forming coating agent can be in the form of an organic solution or preferably in the form of a dispersion.
  • the film-forming coating agent is preferably a (meth) acrylate copolymer.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60, preferably 1 contain up to 55, in particular 5 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts in the range from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of other vinyl copolymerizable monomers, such as. B. hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl group can e.g. As acrylic acid, but preferably methacrylic acid.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate are also suitable.
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate are also suitable.
  • (Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight ethyl acrylate and 70% by weight methyl methacrylate.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granulate strands or by hot cutting.
  • powders can be particularly advantageous when mixed with other powders or liquids.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • anionic (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid, 20 to 69% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of ethyl acrylate and optionally 0 to 10% by weight of others vinyl copolymerizable monomer, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. (Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid).
  • the copolymer is composed in particular of radical-polymerized units of
  • 0 to 40 preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35% by weight of ethyl acrylate, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (without plasticizer additive) according to ISO 11357-2, item 3.3.3, at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
  • the (meth) acylate copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions given above.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • By weight of other vinyl copolymerizable monomers such as, for.
  • methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be included.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 30 to 80% by weight of radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers with a tertiary amino group in the Alkyl group together.
  • Suitable monomers with functional tertiary amino groups are listed in US Pat. No. 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. Particular mention should be made of dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl acrylate, dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate, (3-diethylamino) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.
  • the content of the monomers with tertiary ammonium groups in the copolymer can advantageously be between 20 and 70% by weight, preferably between 40 and 60% by weight.
  • the proportion of the C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid is 70-30% by weight. Mention should be made of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a suitable (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups can e.g. B. from 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
  • a specifically suitable commercial (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups is e.g. B. from 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate (EUDRAGIT® E100).
  • the (meth) acrylate copolymer can be obtained in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, it can be brought into suitable particle size ranges by suitable grinding, drying or spraying processes.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • the average particle size of the powder can be determined as follows:
  • Another well-suited measuring method is laser diffraction to determine the grain size distribution.
  • Commercial devices allow measurement in air (Malvern S3.01 particle sizer) or preferably in liquid media (LOT, Galai CIS 1). Prerequisite for the measurement in Liquids that the polymer does not dissolve in them or change the particles in another way during the measurement.
  • a suitable medium is e.g. B. a highly diluted (about 0.02%) aqueous polysorbate 80 solution.
  • At least 70, preferably 90% of the particles based on the mass (mass distribution) can preferably be in the size range of 1-40 ⁇ m.
  • (meth) acrylate copolymers with an average particle diameter in the range between 1 and 40, preferably between 5 and 35, in particular between 10 and 20 ⁇ m. (Type EUDRAGIT® EPO).
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process.
  • the polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers together with a quaternary ammonium group in the alkyl group.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • 2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
  • a corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • a specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
  • a specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).
  • the other substance e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).
  • EUDRAGIT® RL 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride
  • the further substance in the sense of the invention is a substance which is in some way incompatible with the film-forming coating agent, the active ingredient contained in the dosage form and / or with the environment of the dosage form.
  • the other substance can e.g. B. an acid, a base, a plasticizer, a release agent, a pigment, a stabilizer, an antioxidant, another film-forming coating agent or a pharmaceutical agent or a mixture thereof.
  • the other substance is in the form of a solution or dispersion.
  • An acid-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing anionic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
  • the anionic groups cause a relatively low pH in the dispersion, for. B. from 2.5 to 3.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the acidic groups. However, a neutralization necessary to raise the pH abolishes the required gastric juice resistance of the dosage form.
  • the principle according to the invention stabilizes the active ingredient and at the same time achieves the desired gastric juice resistance with only one coating layer. This is a significant simplification.
  • a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can be coated with a gradient composed of a coating agent which is (meth) acrylate copolymer and contains anionic groups which are completely or partially neutralized.
  • a further substance used is a (meth) acrylate copolymer which contains anionic groups and which is not neutralized or is neutralized to a lesser extent than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside to the outside.
  • a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient composed of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing anionic groups and a base.
  • the base or the aqueous solution of the base is used as a further substance, the concentration of the base decreasing from the inside to the outside.
  • Typical bases are aqueous solutions of inorganic bases such as e.g. B. ammonia, alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as NaOH or KOH, or organic bases such as. B. Triethanolamine.
  • the anionic groups are neutralized in the immediate vicinity of the acid-sensitive active ingredient, so that the active ingredient is not adversely affected.
  • the anionic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. develop an enteric effect without a harmful interaction with the active substance takes place.
  • the acid sensitive active ingredient can e.g. B. a protein, a peptide or a proton pump blocker, e.g. B. Omeprazole, Esomeprazole, Lanzoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole.
  • An alkali-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
  • the cationic groups cause a relatively high pH in the dispersion, for. B. from 8.0 to 9.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the basic groups. However, a neutralization necessary to lower the pH changes the desired pH-dependent release characteristic of the pharmaceutical form.
  • the principle according to the invention stabilizes the active substance and at the same time achieves the desired pH-dependent release characteristic with only one coating layer. This is a significant simplification.
  • a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can be coated with a gradient of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, which are completely or partially neutralized.
  • a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups is used which is not neutralized or is neutralized less than or less than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
  • a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient consisting of a coating agent which comprises a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups and an acid.
  • the acid or the aqueous solution of the acid is used as a further substance, the concentration of the acid decreasing from the inside to the outside.
  • Typical acids are aqueous solutions of inorganic acids such as HCL, H 2 SO 4 , phosphoric acids, organic acids such as. B. acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, succinic acid etc.
  • the cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected.
  • the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach without causing a harmful interaction with the active ingredient.
  • the alkali sensitive active ingredient can e.g. B may be an analgesic, an antihistamine, a protein, or a peptide.
  • the alkali sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid, ranitidine or famotidine or their salt or a stereoisomer thereof.
  • An active ingredient that is sensitive to a pigment should be provided with a polymer coating colored with this pigment.
  • a substrate which contains a pigment-sensitive active ingredient is coated with a gradient composed of a (meth) acrylate copolymer which contains no or only uncritical amounts of a pigment for the active ingredient.
  • a pigment is used in an amount harmful to the active ingredient, which may optionally also be in a mixture with a (meth) acrylate copolymer, the concentration of the pigment increasing from the inside to the outside without any harmful interaction with the Active ingredient takes place.
  • the cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected.
  • the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach.
  • the pigment-sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid or ascorbic acid.
  • the substrates for pharmaceutical applications can e.g. B. active ingredient crystals, active ingredient cores, cores without active ingredient, granules, tablets, pellets or capsules. These can be of regular or irregular shape.
  • the size of granules, pellets or crystals is between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • Capsule consist e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives.
  • the substrates can contain a biologically active substance (active ingredient) up to 95% and further pharmaceutical auxiliaries up to 99.9% by weight.
  • Usual manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
  • binders such as cellulose and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrators, lubricants, disintegrants, (meth) acrylates, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • Those with two or more two-substance nozzles or one or more three-substance nozzles can be used as the spray device.
  • one of the nozzle openings for compressed air is used to atomize the simultaneously sprayed liquid.
  • the further or the two further spray nozzles serve to eject the respective film-forming coating agent.
  • To execute the The process therefore requires either at least two two-component nozzles, one spraying the first film-forming coating agent and the liquid with the other substance, or a three-component nozzle spraying both at the same time.
  • the flow rates of the sprayed liquids can be adjusted independently of one another by setting parameters such as. B. influence the pump performance or the spray pressure and / or the air flow rates.
  • the settings of the spray devices can be made manually during the spraying process.
  • spray gun Pilot SIL XII two-substance nozzle; manufacturer: Walther, Wuppertal, Germany
  • model “Concentric Dual-Feed Nozzle” three-substance nozzle, manufacturer: ShinEtsu, Japan
  • model 946-S15 three-substance nozzle, Manufacturer: Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Germany
  • the spray application is carried out by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and overlap their spray jets.
  • the film-forming coating agent and sprayable form of the further substance are sprayed in such a way that the individual portions mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and then after Evaporation of the liquid forms a continuous film coating, whereby the dosage form or the component of a dosage form is obtained,
  • the amounts of the individual portions are varied during the spraying process in such a way that the coating agent and the further substance, based on the dried film coating, are present from the inside out in a concentration gradient. Since it is not absolutely necessary for the gradient to extend over the entire layer thickness of the coating.
  • the simultaneous spraying is preferably carried out at a respective spray pressure in the range from 0.6 to 2.0, preferably from 0.8 to 1.5, bar.
  • the spray application can e.g. B. in a drum coater, a coating pan, a fluidized bed device or a spray classifier.
  • the spray application can be carried out by means of hand-operated spray devices. However, better and more reproducible results are usually achieved by means of permanently installed spray devices, so that these are preferred.
  • the gradient can e.g. B. be linear and extend over the entire layer thickness.
  • the concentration of the film-forming coating agent rises constantly, the concentration of the further substance decreases constantly or vice versa.
  • the gradient can be linear, but only over part of the layer thickness z. B. extend 10 to 90% of the layer thickness, the gradient being in the inner region of the layer, in the central region of the layer or in the outer region of the layer. This is achieved by spraying the additional substance only temporarily in increasing or decreasing amounts, while the film-forming coating agent is sprayed during the entire spraying process.
  • the further substance is a further film-forming coating agent, this can at times be sprayed alone at the beginning, at the end of the spraying process or in the middle of the spraying process.
  • the gradient can e.g. B. not be linear.
  • the concentration of the film-forming coating agent increases, for. B. exponentially or with another function, the concentration of the further substance decreases exponentially or with another function or vice versa.
  • the gradient can e.g. B. be carried out in stages.
  • the concentration of the film-forming coating agent increases gradually, that
  • the variation of the sprayed quantities of the individual portions can, for. B. can be achieved by spraying a single portion in a constant amount, while the other single portion are sprayed over time in increasing amounts or in decreasing amounts. Likewise, e.g., a single portion can also be sprayed in increasing amounts, while a decreasing amount is sprayed from the other single portion. It is obvious to the person skilled in the art that the gradient types mentioned are only given by way of example and can be combined or modified in a variety of ways.
  • Drum coaters, coating pans, fluidized bed devices or spray classifiers, containing as the spray device one or more, in particular permanently installed, three-substance nozzles are particularly preferred for carrying out the method.
  • Coated pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or food supplements or parts thereof can be produced or obtained by means of the method according to the invention.
  • the sprayed individual portions are mixed with one another in fractions of a second during the spray application and, due to the practically simultaneous evaporation of the water, form a polymer matrix on the surface of the substrates.
  • the molecular matrix structure obtained is therefore likely to be different from a matrix structure which is formed when both film-forming coating agents are already contained in a polymer dispersion before spraying. Despite this difference, the quality of the coating, e.g. B. gloss or uniformity, no impairments compared to conventional methods found.
  • the film-forming coating agent is preferably in the form of sprayable dispersions.
  • the dispersions can e.g. B one Solids content of 10 to 60, preferably 20 to 40 wt .-% (meth) acrylate copolymer included.
  • the (meth) acrylate copolymers are finely distributed in water in the form of particles with particle sizes in the range of, for. B. 5 nm - 30 microns before.
  • the dispersions are stable on their own. When water is removed by drying after spraying, the particles combine and give continuous (meth) acrylate copolymer coatings on the respective substrate.
  • Plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, propylene glycol, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. Usual amounts are between 1 and 20, preferably 2 to 10 wt .-%, based on the (meth) acrylate copolymer.
  • emulsifiers are contained in the coating agents, they should be toxicologically safe. In principle, nonionic emulsifiers are preferred for pharmaceuticals. Suitable emulsifier classes are ethoxylated fatty acid esters or ethers, ethoxylated sorbitan ethers, ethoxylated alkylphenols, glycerol or sugar esters or wax derivatives
  • Suitable emulsifiers are, for example, polyoxyethylene glycerol monolaurate, polyoxyethylene glycerol monostearate, polyoxyethylene 25-cetyl stearate, polyoxyethylene (25) oxypropylene monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16-tert.-octylphenol, polyoxyethylene-20-methylene glycol, ethoxylated ethoxylate (1000) methylene glycol, ethoxylated ethoxylated ethoxylated ether , Polyoxyethylene sorbitol wool wax derivatives, polyoxyethylene (25) propylene glycol stearate, polyoxyethylene sorbitol ester polyoxyethylene 25 cetyl stearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16 tert.octylphenol and polyoxyethylene 20 cetyl ether.
  • polyoxyethylene glycerol monolaurate polyoxyethylene
  • Drying agents have the following properties: they have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. Because of these properties, they can advantageously be homogeneously distributed in melts and reduce the stickiness of polymers which contain highly polar comonomers as functional groups.
  • drying agents are:
  • Barium sulfate, carbon black and cellulose Barium sulfate, carbon black and cellulose.
  • release agents are: Esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, particularly mentionable are glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, cannula wax, beeswax etc.
  • auxiliaries B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability.
  • Other pharmaceutically customary auxiliaries can e.g. B. in amounts of 0.001% by weight to 200% by weight, preferably 0.1 to 100, particularly preferably 5 to 50% by weight, based on the copolymer.
  • Sodium hydroxide solution (NaOH) is added to the EUDRAGIT ® dispersion diluted with water and stirred until dissolved.
  • the pH is about 5.5.
  • the solids are dispersed in water using a homogenizer.
  • Spray liquid 3 polymer dispersion
  • Titanium dioxide 5.3 g
  • HPMC hydroxypropyl cellulose

Abstract

The invention relates to a method for producing pharmaceuticals or parts thereof or food supplements or parts thereof, by coating substrates for pharmaceutical uses or for using as food supplements for humans or animals, with a film-forming coating agent mixed with at least one other substance suitable for the cited purposes. The film-forming coating agent and the other substance first constitute separate liquid, sprayable individual portions, and are sprayed by means of at least one spray device - which are provided, individually or together, with at least two separate nozzles for liquids, and have overlapping spray jets - in such a way that the individual portions sprayed out of the separate nozzles mix during the spraying process and the mixture forms a continuous film coating on the substrate, forming the food supplement, the pharmaceutical or the part thereof. The invention is characterised in that the coating agent and the other substance are in a concentration gradient from the inside to the outside.

Description

Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im ÜberzugProcess for the production of coated pharmaceutical forms and food supplements with concentration gradients in the coating
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im ÜberzugThe invention relates to a process for the production of coated pharmaceutical forms and food supplements with concentration gradients in the coating
Stand der TechnikState of the art
Abletshauser C.B., beschreibt in „Film coating ofpellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed" in Journal of Controlled Release 27 (1993), S. 149 - 156, ein Verfahren, bei dem ein filmbildendes Polymer, Natrium-Alginat, in wäßriger Lösung und ein Vernetzungsmittel, z. B. eine CaCI2-Lösung oder ein (Meth)acrylat-Copolymer mit tertiären Aminogruppen- Resten (EUDRAGIT E®), gleichzeitig aus zwei getrennten Spraydüsen auf wirkstoffhaltige Pellets aufgesprüht werden. Der Filmauftrag kann z. B. in einem Wirbelschichtgerät mit zwei darin installierten Sprühdüsen erfolgen. Das Verfahren ist gegenüber einem sequentiellen Auftrag beider Komponenten im Ergebnis annähernd gleichwertig, erbringt jedoch den Vorteil der Zeitersparnis.Abletshauser CB, in "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed" in Journal of Controlled Release 27 (1993), pp. 149-156, describes a process in which a film-forming polymer, sodium alginate, in aqueous solution and a crosslinking agent, for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®), are simultaneously sprayed onto pellets containing active ingredient from two separate spray nozzles. The method is almost equivalent to a sequential application of the two components, but it has the advantage of saving time.
WO 00/05307 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für orale oder dermale Arzneiformen bestehend aus (a) 35 - 98 Gew.-% eines Copolymers, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat- Monomeren, die funktioneile tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen und (b) 1 - 50 Gew.-% eines Weichmachers sowie 1 - 15 Gew.-%, eines Emulgators mit einem HLB-Wert von mindestens 14 wobei die Komponenten (a), (b) und (c) mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und weiterer üblicher Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt wird, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 - 40 μm eingebracht wird.WO 00/05307 describes a process for the preparation of a coating and binder for oral or dermal pharmaceutical forms consisting of (a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of free-radically polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers which have functional tertiary ammonium groups and (b) 1-50% by weight of a plasticizer and 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14, components (a), (b) and (c) with or without addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and other customary additives, and the coating and binder are produced by melting, pouring, spreading or spraying, the copolymer (a) being introduced in powder form with an average particle size of 1-40 μm.
Als Zusatzstoffe können Pigmente eingearbeitet werden. In der Regel dispergiert man Aluminium- oder Eisenoxidpigmente. Übliche Einsatzmengen für Pigmente liegen zwischen 20 und 60 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung. Wegen des hohen Pigmentbindevermögens können jedoch auch Mengen bis zu 100 Gew.-% verarbeitet werden.Pigments can be incorporated as additives. As a rule, aluminum or iron oxide pigments are dispersed. Usual amounts for pigments are between 20 and 60% by weight, based on the polymer mixture. Because of the high pigment binding capacity, however, quantities of up to 100% by weight can also be processed.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Hinzufügen von Pigmenten in konzentrierter Form als Endschicht. Der Auftrag erfolgt als Pulver oder aus wäßriger Suspension mit 5 - 30 % Feststoffgehalt durch Sprühen. Die notwendige Menge ist niedriger als bei der Einarbeitung in die Polymerschicht und beträgt 0,1 - 2 % bezogen auf das Gewicht der Arzneiform.In a preferred embodiment, pigments are added in a concentrated form as the final layer. It is applied as a powder or from an aqueous suspension with a solids content of 5 to 30% by spraying. The amount required is lower than for incorporation into the polymer layer and is 0.1 - 2% based on the weight of the dosage form.
EP-A 0 848 960 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a1) 55 - 99,9 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymer aus strukturellen und funktioneilen Monomeren, wobei die funktionellen Monomeren tertiäre oder quatemäre Aminogruppen aufweisen, (a2) 0,1 - 45 Gew.-% eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren und (b) 25 - 80 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a1) und (a2), eines Weichmachers. Die Herstellung eines transdermalen Therapiesystems kann erfolgen, indem ein pharmazeutischer Wirkstoff durch Beschichtung oder durch Sprühen oder Bestreichen von Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Schmelzen eines Haft- und Bindemittels und anschließendes Trocknen bzw. Abkühlen eingearbeitet wirdEP-A 0 848 960 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a1) 55-99.9% by weight of a (meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers being tertiary or quaternary amino groups have (a2) 0.1-45% by weight of an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or copolymer and (b) 25-80% by weight, based on the sum of (a1) and (a2) , a plasticizer. A transdermal therapy system can be produced by a pharmaceutical Active ingredient is incorporated by coating or by spraying or brushing with solutions, dispersions, suspensions or melts an adhesive and binder and then drying or cooling
Aufgabe und LösungTask and solution
Es besteht ein ständiger Bedarf an Formulierungen für Arzneiformen oder Teilen davon, mit deren Hilfe auf neue oder bekannte Wirkstoffe mit speziellen Freigabeprofilen verabreicht werden können. Mischüberzüge aus zwei oder mehr untereinander interaktiver Komponenten haben sich als hilfreich und sehr flexibel erwiesen. So kann die z. B. Wirkstofffreigabe von (Meth)acrylat- Copolymer-Überzügen durch den Zusatz von Stoffen wie organischen Säuren oder Emulgatoren erheblich beeinflußt und in gewünschten Bereichen gesteuert werden. Ebenso sind Mischungen aus zwei (Meth)acrylat-Copolymer-Typen mit für sich genommen sehr unterschiedlichen Freigabeprofilen bekannt, die in Kombination neue Anwendungen eröffnen.There is a constant need for formulations for pharmaceutical forms or parts thereof, with the help of which new or known active substances with special release profiles can be administered. Mixed coatings consisting of two or more interactive components have proven to be helpful and very flexible. So the z. B. drug release of (meth) acrylate copolymer coatings by the addition of substances such as organic acids or emulsifiers are significantly influenced and controlled in desired areas. Mixtures of two (meth) acrylate copolymer types with release profiles which are very different in themselves are also known, which in combination open up new applications.
Ein Nachteil vieler dieser Kombinationen besteht unter anderem darin, daß Unverträglichkeiten der Komponenten untereinander oder Unverträglichkeiten mit dem in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff auftreten können.A disadvantage of many of these combinations is, inter alia, that the components may be incompatible with one another or incompatible with the active ingredient contained in the pharmaceutical form.
Es wurde als Aufgabe gesehen, ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen bereitzustellen, daß es ermöglicht die Eigenschaften von Mischüberzügen aus miteinander interaktiven, d. h. sich gegenseitig beeinflussenden Komponenten zu nutzen, dabei aber Probleme mit Unverträglichkeiten weitgehend zu mindern oder zu vermeiden. Die Aufgabe wird gelöst durch einIt was seen as an object to provide a process for the production of pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms which enables the properties of mixed coatings to be used from components which are interactive, ie mutually influencing, but to largely reduce or avoid problems with incompatibilities. The task is solved by a
Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oderProcess for the production of dosage forms or parts of dosage forms or
Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,Dietary supplements or parts thereof,
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen oder von Substraten für Anwendungen als Nahrungserganzungsmittel für Mensch oder Tier mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,by coating substrates for pharmaceutical applications or substrates for applications as food supplements for humans or animals with a film-forming coating agent which is present in a mixture with at least one further substance suitable for the stated purposes,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen undwherein the film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and whose spray jets overlap,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,are sprayed in such a way that the individual portions sprayed from the separate nozzles mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and thereupon forms a continuous film coating after evaporation of the liquid, whereby the pharmaceutical form, the nutritional supplement or part thereof is obtained,
dadurch gekennzeichnet, daßcharacterized in that
die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen. Ausführung der Erfindungthe quantities of the individual portions are varied during the spraying process such that the coating agent and the further substance are present in a concentration gradient from the inside to the outside, based on the dried film coating. Implementation of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davonThe invention relates to a method for producing pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or nutritional supplements or parts thereof
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,by coating substrates for pharmaceutical applications with a film-forming coating agent which is present in a mixture with at least one further substance which is suitable for the purposes mentioned,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen undwherein the film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and whose spray jets overlap,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs im Sprühnebel vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,are sprayed so that the individual portions sprayed from the separate nozzles mix in the spray during the spraying process, the mixture hits the substrate and thereupon forms a continuous film coating after evaporation of the liquid, whereby the pharmaceutical form, the food supplement or part thereof is obtained .
dadurch gekennzeichnet, daßcharacterized in that
die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen.the amounts of the individual portions during the spraying process are varied so that the coating agent and the other substance based on the dried film coating from the inside to the outside in a concentration gradient.
Filmbildendes UberzugsmittelFilm-forming coating agent
Unter filmbildenden Überzugsmitteln sind im Sinne der Erfindung alle pharmazeutisch gebräuchlichen polymeren Uberzugsmittel zu verstehen, wie z. B. Cellulosederivate oder (Meth)acrylat-Copolymere. Das filmbildende Uberzugsmittel kann abgesehen von der weiteren Substanz, mit der die Gradientenmischung erzeugt wird, noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Das filmbildende Uberzugsmittel kann in Form einer organischen Lösung oder bevorzugt in Form einer Dispersion vorliegen.In the context of the invention, film-forming coating compositions are understood to mean all pharmaceutically customary polymeric coating compositions, such as, for. B. cellulose derivatives or (meth) acrylate copolymers. The film-forming coating agent can apart from the other substance with which the gradient mixture is generated, other pharmaceutical excipients, such as. B. plasticizers and / or a pharmaceutical ingredient. The film-forming coating agent can be in the form of an organic solution or preferably in the form of a dispersion.
Bevorzugt ist das filmbildende Uberzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer.The film-forming coating agent is preferably a (meth) acrylate copolymer.
(Meth)acrylat-Copolvmere(Meth) acrylate Copolvmere
(Typen EUDRAGIT® L, S, FS und NE)(Types EUDRAGIT® L, S, FS and NE)
Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C bis C - Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.The (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60, preferably 1 contain up to 55, in particular 5 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.As a rule, the proportions mentioned add up to 100% by weight. However, in addition, without this leading to an impairment or change in the essential properties, small amounts in the range from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of other vinyl copolymerizable monomers, such as. B. hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
C bis C -Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.A (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl group can e.g. As acrylic acid, but preferably methacrylic acid.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).Anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55) are also suitable.
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L.EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight methacrylic acid. EUDRAGIT® L 30D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid. EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S) are also suitable.
Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS). EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.(Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable. EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid. EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
Geeignet sind z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE).Are suitable for. B. neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT® NE).
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight ethyl acrylate and 70% by weight methyl methacrylate.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.The copolymers are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granulate strands or by hot cutting.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird. Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an MethacrylsäureThe use of powders can be particularly advantageous when mixed with other powders or liquids. Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included. A suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure. Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid
Geeignet sind ebenfalls anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarem Monomeren, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. (Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an Methacrylsäure).Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid, 20 to 69% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of ethyl acrylate and optionally 0 to 10% by weight of others vinyl copolymerizable monomer, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. (Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid).
Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten vonThe copolymer is composed in particular of radical-polymerized units of
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,20 to 34, preferably 25 to 33, particularly preferably 28 to 32% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, methacrylic acid is preferred,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls20 to 69, preferably 35 to 65, particularly preferably 35 to 55% by weight of methyl acrylate and, if appropriate
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (ohne Weichmacherzusatz) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.0 to 40, preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35% by weight of ethyl acrylate, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (without plasticizer additive) according to ISO 11357-2, item 3.3.3, at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
Das (Meth)acιNlat-Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegebenen Mengenanteilen. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.The (meth) acylate copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions given above. As a rule, the proportions mentioned add up to 100% by weight. However, in addition, without this leading to an impairment or change in the essential properties, small amounts in the range from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 % By weight of other vinyl copolymerizable monomers, such as, for. As methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be included.
Kationische (Meth)acrylat-CopolymereCationic (meth) acrylate copolymers
Typen EUDRA GIT® E / EPOTypes EUDRA GIT® E / EPO
Das (Meth)acrylat-Copolymer setzt sich aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest zusammen.The (meth) acrylate copolymer consists of 30 to 80% by weight of radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers with a tertiary amino group in the Alkyl group together.
Geeignete Monomere mit funktionellen tertiären Aminogruppen sind in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2- Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3- Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2- dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.Suitable monomers with functional tertiary amino groups are listed in US Pat. No. 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. Particular mention should be made of dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl acrylate, dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate, (3-diethylamino) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.
Der Gehalt der Monomere mit tertiären Ammoniumgruppen im Copolymeren kann vorteilhafterweise zwischen 20 und 70 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 60 Gew.-% liegen. Der Anteile der C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder Methacrylsäure beträgt 70 - 30 Gew.-%. Zu nennen sind Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Ein geeignetes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20 - 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 - 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein.The content of the monomers with tertiary ammonium groups in the copolymer can advantageously be between 20 and 70% by weight, preferably between 40 and 60% by weight. The proportion of the C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid is 70-30% by weight. Mention should be made of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate. A suitable (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups can e.g. B. from 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
Ein konkret geeignetes handelsübliches (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen ist z. B. aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut (EUDRAGIT® E100).A specifically suitable commercial (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups is e.g. B. from 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate (EUDRAGIT® E100).
Das (Meth)acrylat-Copolymere kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten werden. Es kann vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in geeignete Teilchengrößenbereich gebracht werden.The (meth) acrylate copolymer can be obtained in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, it can be brought into suitable particle size ranges by suitable grinding, drying or spraying processes.
Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included. A suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
Die mittlere Teilchengröße der Pulver kann wie folgt bestimmt werden:The average particle size of the powder can be determined as follows:
- Durch Luftstrahlsiebung zur einfachen Aufteilung des Mahlproduktes in wenige Fraktionen. Diese Methode ist in diesem Meßbereich etwas ungenauer als die Alternativen.- By air jet sieving for easy division of the grinding product into a few fractions. In this measuring range, this method is somewhat less precise than the alternatives.
- Eine weitere gut geeignete Meßmethode ist die Laserbeugung zur Bestimmung der Korngrößenverteilung. Handelsübliche Geräte erlauben die Messung in Luft (Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer) oder bevorzugt in flüssigen Medien (Fa. LOT, Galai CIS 1 ). Voraussetzung für die Messung in Flüssigkeiten ist, das sich das Polymer darin nicht löst oder die Teilchen auf eine andere Weise während der Messung verändern. Ein geeignetes Medium ist z. B. eine stark verdünnte (ca. 0,02%ige) wäßrige Polysorbat 80 Lösung. - Mindestens 70, bevorzugt 90 % der Teilchen bezogen auf die Masse (Masseverteilung) können bevorzugt im Größenbereich von 1 - 40 μm liegen.- Another well-suited measuring method is laser diffraction to determine the grain size distribution. Commercial devices allow measurement in air (Malvern S3.01 particle sizer) or preferably in liquid media (LOT, Galai CIS 1). Prerequisite for the measurement in Liquids that the polymer does not dissolve in them or change the particles in another way during the measurement. A suitable medium is e.g. B. a highly diluted (about 0.02%) aqueous polysorbate 80 solution. - At least 70, preferably 90% of the particles based on the mass (mass distribution) can preferably be in the size range of 1-40 μm.
Bevorzugt sind (Meth)acrylat-Copolymere mit einem mittleren Teilchendurchmesser muß im Bereich zwischen 1 und 40, bevorzugt zwischen 5 und 35, insbesondere zwischen 10 und 20 μm liegen. (Typ EUDRAGIT® EPO).Preferred are (meth) acrylate copolymers with an average particle diameter in the range between 1 and 40, preferably between 5 and 35, in particular between 10 and 20 μm. (Type EUDRAGIT® EPO).
Typen EUDRAGIT® RS/RLTypes EUDRAGIT® RS / RL
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process. The polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.The (meth) acrylate copolymer consists of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers together with a quaternary ammonium group in the alkyl group.
Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.A corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).A specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical. Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL). Die weitere SubstanzA specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL). The other substance
Die weitere Substanz im Sinne der Erfindung ist eine Substanz, die sich in irgendeiner Weise unverträglich mit dem filmbildenden Uberzugsmittel, dem in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff und/oder mit der Umgebung der Arzneiform verhält. Die weitere Substanz kann z. B. eine Säure, eine Base, ein Weichmacher, ein Trennmittel, ein Pigment, ein Stabilisator, ein Antioxidanz, ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel oder ein pharmazeutischer Wirkstoff oder eine Mischung davon sein. Die weitere Substanz liegt in Form einer Lösung oder Dispersion vor.The further substance in the sense of the invention is a substance which is in some way incompatible with the film-forming coating agent, the active ingredient contained in the dosage form and / or with the environment of the dosage form. The other substance can e.g. B. an acid, a base, a plasticizer, a release agent, a pigment, a stabilizer, an antioxidant, another film-forming coating agent or a pharmaceutical agent or a mixture thereof. The other substance is in the form of a solution or dispersion.
Anwendungenapplications
Allgemeines Anwendungsbeispiel 1 :General application example 1:
Ein säureempfindlicher Wirkstoff ist unverträglich mit (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen, soll aber einem Polymerüberzug diese Typs erhalten.An acid-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing anionic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
Die anionischen Gruppen bewirken in der Dispersion einen relativ niedrigen pH- Wert z. B. von 2,5 bis 3,0. Dieser bewirkt an sich bereits eine chemische Instabilität des Wirkstoffs. Dieser Effekt kann durch die Neutralisation der sauren Gruppen verhindert werden. Eine zur Anhebung des pHs notwendige Neutralisation hebt jedoch die erforderliche Magensaftresistenz der Arzneiform auf. Eine dem Stand der Technik entsprechende Isolierschicht aus einem neutralen Polymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, würde einen hohen Produktionsaufwand und eine umfangreiche Analytik erfordern. Durch das erfindungsgemäße Prinzip wird eine Stabilisierung des Wirkstoffs und zugleich die gewünschte Magensaftresistenz mit nur einer Überzugsschicht erreicht. Dies stellt eine erhebliche Vereinfachung dar. Ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist überzogen werden, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind.The anionic groups cause a relatively low pH in the dispersion, for. B. from 2.5 to 3.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the acidic groups. However, a neutralization necessary to raise the pH abolishes the required gastric juice resistance of the dosage form. An insulating layer made of a neutral polymer, e.g. B. hydroxypropylmethyl cellulose, would require high production costs and extensive analysis. The principle according to the invention stabilizes the active ingredient and at the same time achieves the desired gastric juice resistance with only one coating layer. This is a significant simplification. In this case, a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can be coated with a gradient composed of a coating agent which is (meth) acrylate copolymer and contains anionic groups which are completely or partially neutralized.
Als weitere Substanz setzt man (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist, ein, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.A further substance used is a (meth) acrylate copolymer which contains anionic groups and which is not neutralized or is neutralized to a lesser extent than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside to the outside.
Ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall auch mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend anionische Gruppen, und einer Base überzogen werden.In this case, a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient composed of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing anionic groups and a base.
Als weitere Substanz setzt man die Base bzw. die wäßrige Lösung der Base ein, wobei die Konzentration der Base von innen nach außen abnimmt. Typische Basen sind wäßrige Lösungen von anorganischen Basen wie z. B. Ammoniak, Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie NaOH oder KOH, oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin.The base or the aqueous solution of the base is used as a further substance, the concentration of the base decreasing from the inside to the outside. Typical bases are aqueous solutions of inorganic bases such as e.g. B. ammonia, alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as NaOH or KOH, or organic bases such as. B. Triethanolamine.
In der unmittelbaren Umgebung des säureempfindlichen Wirkstoffs sind in beiden Fällen die anionischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das anionische (Meth)acrylat- Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. eine magensaftresistente Wirkung entfalten, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet. Der säureempfindliche Wirkstoff kann z. B. ein Protein, ein Peptid oder ein Protonenpumpenblocker, z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lanzoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol sein.In both cases, the anionic groups are neutralized in the immediate vicinity of the acid-sensitive active ingredient, so that the active ingredient is not adversely affected. To the outside, the anionic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. develop an enteric effect without a harmful interaction with the active substance takes place. The acid sensitive active ingredient can e.g. B. a protein, a peptide or a proton pump blocker, e.g. B. Omeprazole, Esomeprazole, Lanzoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole.
Allgemeines Anwendungsbeispiel 2:General application example 2:
Ein alkaliempfindlicher Wirkstoff ist unverträglich mit (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend kationische Gruppen, soll aber einem Polymerüberzug diese Typs erhalten.An alkali-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
Die kationischen Gruppen bewirken in der Dispersion einen relativ hohen pH- Wert z. B. von 8,0 bis 9,0. Dieser bewirkt an sich bereits eine chemische Instabilität des Wirkstoffs. Dieser Effekt kann durch die Neutralisation der basischen Gruppen verhindert werden. Eine zur Senkung des pHs notwendige Neutralisation verändert jedoch die gewünschte pH-abhängige Freisetzungscharakteristik der Arzneiform. Eine dem Stand der Technik entsprechende Isolierschicht aus einem neutralen Polymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, würde einen hohen Produktionsaufwand und eine umfangreiche Analytik erfordern. Durch das erfindungsgemäße Prinzip wird eine Stabilisierung des Wirkstoffs und zugleich die gewünschte pH- abhängige Freisetzungscharakteristik mit nur einer Überzugsschicht erreicht. Dies stellt eine erhebliche Vereinfachung dar.The cationic groups cause a relatively high pH in the dispersion, for. B. from 8.0 to 9.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the basic groups. However, a neutralization necessary to lower the pH changes the desired pH-dependent release characteristic of the pharmaceutical form. An insulating layer made of a neutral polymer, e.g. B. hydroxypropylmethyl cellulose, would require high production costs and extensive analysis. The principle according to the invention stabilizes the active substance and at the same time achieves the desired pH-dependent release characteristic with only one coating layer. This is a significant simplification.
Ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, ist überzogen werden, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind. Als weitere Substanz setzt man ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, ein, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.In this case, a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can be coated with a gradient of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, which are completely or partially neutralized. As a further substance, a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups is used which is not neutralized or is neutralized less than or less than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
Ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall auch mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, und einer Säure überzogen werden.In this case, a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient consisting of a coating agent which comprises a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups and an acid.
Als weitere Substanz setzt man die Säure bzw. die wäßrige Lösung der Säure ein, wobei die Konzentration der Säure von innen nach außen abnimmt. Typische Säuren sind wäßrige Lösungen anorganischer Säuren wie HCL, H2SO4, Phosphorsäuren, organischer Säuren wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure etc..The acid or the aqueous solution of the acid is used as a further substance, the concentration of the acid decreasing from the inside to the outside. Typical acids are aqueous solutions of inorganic acids such as HCL, H 2 SO 4 , phosphoric acids, organic acids such as. B. acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, succinic acid etc.
In der unmittelbaren Umgebung des alkaliempfindlichen Wirkstoffs sind die kationischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das kationische (Meth)acrylat-Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. zu einer raschen Freisetzung des Wirkstoffs im Magen beitragen, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet.The cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected. Outwardly, the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach without causing a harmful interaction with the active ingredient.
Der alkaliempfindliche Wirkstoff kann z. B ein Analgetikum, ein Antihistaminikum, ein Protein, oder ein Peptid sein. Der alkaliempfindliche Wirkstoff kann z. B. Acetylsalicylsäure, Ranitidin oder Famotidin oder deren Salz oder ein Stereoisomer davon sein. Allgemeines Anwendungsbeispiel 3:The alkali sensitive active ingredient can e.g. B may be an analgesic, an antihistamine, a protein, or a peptide. The alkali sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid, ranitidine or famotidine or their salt or a stereoisomer thereof. General application example 3:
Ein gegenüber einem Pigment empfindlicher Wirkstoff, soll mit einem mit diesem Pigment gefärbten Polymerüberzug versehen werden.An active ingredient that is sensitive to a pigment should be provided with a polymer coating colored with this pigment.
Ein Substrat, das einen pigmentempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches kein oder für den Wirkstoff nur unkritische Mengen eines Pigmentes enthält, überzogen werden.A substrate which contains a pigment-sensitive active ingredient is coated with a gradient composed of a (meth) acrylate copolymer which contains no or only uncritical amounts of a pigment for the active ingredient.
Als weitere Substanz setzt man ein Pigment in einer für den Wirkstoff schädlichen Menge ein, das gegebenenfalls auch in Mischung mit einem (Meth)acrylat-Copolymer vorliegen kann, wobei die Konzentration des Pigments von innen nach außen zunimmt, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet.As a further substance, a pigment is used in an amount harmful to the active ingredient, which may optionally also be in a mixture with a (meth) acrylate copolymer, the concentration of the pigment increasing from the inside to the outside without any harmful interaction with the Active ingredient takes place.
In der unmittelbaren Umgebung des alkaliempfindlichen Wirkstoffs sind die kationischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das kationische (Meth)acrylat-Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. zu einer raschen Freissetzung des Wirkstoffs im Magen beitragen.The cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected. Outwardly, the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach.
Der pigmentempfindliche Wirkstoff kann z. B. Acetylsalicylsäure oder Ascorbinsäure sein.The pigment-sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid or ascorbic acid.
Substratesubstrates
Die Substrate für pharmazeutische Anwendungen können z. B. Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, Kerne ohne Wirkstoff, Granulate, Tabletten, Pellets oder Kapseln sein. Diese können von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form sein. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Kapsel bestehen z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten.The substrates for pharmaceutical applications can e.g. B. active ingredient crystals, active ingredient cores, cores without active ingredient, granules, tablets, pellets or capsules. These can be of regular or irregular shape. The size of granules, pellets or crystals is between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm. Capsule consist e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives.
Die Substrate können eine biologisch aktive Substanz (Wirkstoff) bis zu 95 % sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe bis zu 99,9 Gew.-% enthalten.The substrates can contain a biologically active substance (active ingredient) up to 95% and further pharmaceutical auxiliaries up to 99.9% by weight.
Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.Usual manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
Neben dem Wirkstoff können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten sein, wie z. B. Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.In addition to the active ingredient, other pharmaceutical excipients may be included, such as. B. binders such as cellulose and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrators, lubricants, disintegrants, (meth) acrylates, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
Sprühvorrichtungsprayer
Als Sprühvorrichtung können solche mit zwei oder mehreren Zweistoffdüsen oder eine oder mehreren Dreistoffdüsen eingesetzt bzw. verwendet werden.Those with two or more two-substance nozzles or one or more three-substance nozzles can be used as the spray device.
Bei einer Zweistoffdüse oder einer Dreistoffdüse ist jeweils eine der Düsenöffnungen für Druckluft zur Zerstäubung der gleichzeitig versprühten Flüssigkeit belegt. Die weitere bzw. die beiden weiteren Sprühdüsen dienen zum Ausstoß des jeweiligen filmbildenden Überzugsmittels. Zur Ausführung des Verfahrens benötigt man daher entweder zumindest zwei Zweistoffdüsen, wobei je eine das erste filmbildende Uberzugsmittel und die Flüssigkeit mit der weiteren Substanz versprüht oder eine Dreistoffdüse, die beide gleichzeitig versprüht.In the case of a two-substance nozzle or a three-substance nozzle, one of the nozzle openings for compressed air is used to atomize the simultaneously sprayed liquid. The further or the two further spray nozzles serve to eject the respective film-forming coating agent. To execute the The process therefore requires either at least two two-component nozzles, one spraying the first film-forming coating agent and the liquid with the other substance, or a three-component nozzle spraying both at the same time.
Die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten lassen sich unabhängig voneinander durch die Einstellung von Parametern wie z. B. der Pumpenleistungen bzw. den Sprühdruck und/oder die Luftfördermengen beeinflussen. Im Prinzip können die Einstellungen der Sprühvorrichtungen manuell, während des Sprühvorgangs vorgenommen werden. Um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, ist es bevorzugt die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten beeinflussenden Parameter mittels festgelegter Programme z. B. auf elektronischem Wege zu steuern bzw. zu regeln.The flow rates of the sprayed liquids can be adjusted independently of one another by setting parameters such as. B. influence the pump performance or the spray pressure and / or the air flow rates. In principle, the settings of the spray devices can be made manually during the spraying process. In order to obtain reproducible results, it is preferred to influence the delivery quantities of the sprayed liquids by means of defined programs, e.g. B. to control or regulate electronically.
Beispiele für handelsübliche Sprühvorrichtungen sind z. B. die Sprühpistole Pilot SIL XII, (Zweifach-Zweistoffdüse; Hersteller Fa. Walther, Wuppertal, Deutschland), das Modell „Concentric Dual-Feed Nozzle" (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. ShinEtsu, Japan) oder Modell 946-S15 (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Deutschland).Examples of commercially available spray devices are e.g. B. the spray gun Pilot SIL XII, (two-substance nozzle; manufacturer: Walther, Wuppertal, Germany), the model "Concentric Dual-Feed Nozzle" (three-substance nozzle, manufacturer: ShinEtsu, Japan) or model 946-S15 (three-substance nozzle, Manufacturer: Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Germany).
Sprühauftragspraying
Der Sprühauftrag erfolgt mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen.The spray application is carried out by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and overlap their spray jets.
Das filmbildende Uberzugsmittel und versprühbare Form der weiteren Substanz werden so versprüht, daß sich die Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform oder der Bestandteil einer Arzneiform erhalten wird,The film-forming coating agent and sprayable form of the further substance are sprayed in such a way that the individual portions mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and then after Evaporation of the liquid forms a continuous film coating, whereby the dosage form or the component of a dosage form is obtained,
Die Mengen der Einzelportionen werden während des Sprühvorgangs so variiert, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen. Da bei ist nicht zwingend notwendig, daß sich der Gradient über die gesamte Schichtdicke des Überzugs erstreckt.The amounts of the individual portions are varied during the spraying process in such a way that the coating agent and the further substance, based on the dried film coating, are present from the inside out in a concentration gradient. Since it is not absolutely necessary for the gradient to extend over the entire layer thickness of the coating.
Um eine gute Mischung zu gewährleisten erfolgt das simultane Versprühen bevorzugt bei einem jeweiligen Sprühdruck im Bereich von 0,6 bis 2,0, bevorzugt von 0,8 bis 1 ,5 bar.In order to ensure a good mixture, the simultaneous spraying is preferably carried out at a respective spray pressure in the range from 0.6 to 2.0, preferably from 0.8 to 1.5, bar.
Der Sprühauftrag kann z. B. in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgen.The spray application can e.g. B. in a drum coater, a coating pan, a fluidized bed device or a spray classifier.
Der Sprühauftrag kann mittels von Hand geführter Sprühvorrichtungen erfolgen. Bessere und reproduzierbarere Resultate werden jedoch meist mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erzielt, so daß diese bevorzugt sind.The spray application can be carried out by means of hand-operated spray devices. However, better and more reproducible results are usually achieved by means of permanently installed spray devices, so that these are preferred.
Gradientengradient
Im Sinne der Erfindung können unterschiedliche Gradienten auf unterschiedliche Weise erzeugt werden.According to the invention, different gradients can be generated in different ways.
Der Gradient kann z. B. linear ausgeführt sein und sich über die gesamte Schichtdicke erstrecken. Die Konzentration des filmbildenden Uberzugsmittels steigt konstant, die Konzentration der weitere Substanz nimmt konstant ab oder umgekehrt. Der Gradient kann linear sein, sich aber nur über einen Teil der Schichtdicke z. B. 10 bis 90 % der Schichtdicke erstrecken, wobei sich der Gradient in inneren Bereich der Schicht, im mittleren Bereich der Schicht oder im äußeren Bereich der Schicht befinden. Dies wird erreicht indem die weitere Substanz nur zeitweise in steigender oder abnehmender Menge versprüht wird, während das filmbildende Uberzugsmittel während des ganzen Sprühvorgang versprüht wird. Im Falle, daß die weitere Substanz ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel ist, kann dieses an Anfang, am Ende des Sprühvorgangs oder in der Mitte des Sprühvorgangs zeitweise auch alleine versprüht werden.The gradient can e.g. B. be linear and extend over the entire layer thickness. The concentration of the film-forming coating agent rises constantly, the concentration of the further substance decreases constantly or vice versa. The gradient can be linear, but only over part of the layer thickness z. B. extend 10 to 90% of the layer thickness, the gradient being in the inner region of the layer, in the central region of the layer or in the outer region of the layer. This is achieved by spraying the additional substance only temporarily in increasing or decreasing amounts, while the film-forming coating agent is sprayed during the entire spraying process. In the event that the further substance is a further film-forming coating agent, this can at times be sprayed alone at the beginning, at the end of the spraying process or in the middle of the spraying process.
Der Gradient kann z. B. nicht linear ausgeführt sein.The gradient can e.g. B. not be linear.
Die Konzentration des filmbildende Uberzugsmittel steigt z. B. exponentiell oder mit anderer Funktion an, die Konzentration der weitere Substanz nimmt exponentiell oder mit anderer Funktion ab oder umgekehrt.The concentration of the film-forming coating agent increases, for. B. exponentially or with another function, the concentration of the further substance decreases exponentially or with another function or vice versa.
Der Gradient kann z. B. stufenweise ausgeführt sein.The gradient can e.g. B. be carried out in stages.
Die Konzentration des filmbildende Uberzugsmittel steigt stufenweise , dieThe concentration of the film-forming coating agent increases gradually, that
Konzentration der weitere Substanz nimmt stufenweise ab oder umgekehrt.Concentration of the other substance gradually decreases or vice versa.
Die Variation die versprühten Mengen der Einzelportionen kann z. B. dadurch erreicht werden, indem eine Einzelportion in konstanter Menge versprüht wird, während die andere Einzelportion über die Zeit in steigenden Mengen oder in abnehmenden Mengen versprüht werden. Ebenso kann z. B. auch eine Einzelportion in steigender Menge versprüht werden, während von der anderen Einzelportion eine abnehmende Menge versprüht wird. Dem Fachmann ist offensichtlich, daß die genannten Gradiententypen nur beispielhaft angeführt sind und sich in mannigfaltiger Weise kombinieren oder abändern lassen.The variation of the sprayed quantities of the individual portions can, for. B. can be achieved by spraying a single portion in a constant amount, while the other single portion are sprayed over time in increasing amounts or in decreasing amounts. Likewise, e.g. For example, a single portion can also be sprayed in increasing amounts, while a decreasing amount is sprayed from the other single portion. It is obvious to the person skilled in the art that the gradient types mentioned are only given by way of example and can be combined or modified in a variety of ways.
Gerätschaftenequipment
Besonders bevorzugt zur Ausführung des Verfahrens sind Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgeräte oder Sprühsichter, enthaltend als Sprühvorrichtung eine oder mehrere, insbesondere fest installierte, Dreistoffdüsen.Drum coaters, coating pans, fluidized bed devices or spray classifiers, containing as the spray device one or more, in particular permanently installed, three-substance nozzles are particularly preferred for carrying out the method.
Überzogene Nahrungserganzungsmittel oder ArzneiformenCoated food supplements or dosage forms
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens sind überzogene Arzneiformen oder Teile von Arzneiformen oder Nahrungserganzungsmittel oder Teile davon, herstellbar bzw. erhältlich. Die versprühten Einzelportionen werden dabei während des Sprühauftrags in Bruchteilen von Sekunden miteinander vermischt und bilden durch das praktisch gleichzeitige einhergehende Abdampfen des Wassers eine Polymermatrix auf der Oberfläche der Substrate. Die erhaltene molekulare Matrixstruktur dürfte daher von einer Matrixstruktur, die entsteht wenn beide filmbildende Überzugsmitteln bereits vor dem Versprühen in einer Polymerdispersion enthalten ist, verschieden sein. Trotz dieses Unterschieds werden bei der Qualität des Überzugs, z. B. Glanz oder Gleichmäßigkeit, keine Beeinträchtigungen im Vergleich zu konventionellen Verfahren festgestellt.Coated pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or food supplements or parts thereof can be produced or obtained by means of the method according to the invention. The sprayed individual portions are mixed with one another in fractions of a second during the spray application and, due to the practically simultaneous evaporation of the water, form a polymer matrix on the surface of the substrates. The molecular matrix structure obtained is therefore likely to be different from a matrix structure which is formed when both film-forming coating agents are already contained in a polymer dispersion before spraying. Despite this difference, the quality of the coating, e.g. B. gloss or uniformity, no impairments compared to conventional methods found.
Dispersionendispersions
Das filmbildenden Uberzugsmittel liegt bevorzugt in Form von versprühbaren Dispersionen vor. Die Dispersionen können z. B einen Feststoffgehalt von 10 bis 60, bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat- Copolymer enthalten. Im Wasser fein verteilt liegen die (Meth)acrylat- Copolymere in Form von Teilchen mit Teilchengrößen im Bereich von z. B. 5 nm - 30 μm vor. Die Dispersionen sind für sich jeweils stabil. Bei Wasserentzug durch Trocknung nach dem Sprühen, vereinen sich die Teilchen und ergeben durchgehende (Meth)acrylat-Copolymer-Überzüge auf dem jeweiligen Substrat.The film-forming coating agent is preferably in the form of sprayable dispersions. The dispersions can e.g. B one Solids content of 10 to 60, preferably 20 to 40 wt .-% (meth) acrylate copolymer included. The (meth) acrylate copolymers are finely distributed in water in the form of particles with particle sizes in the range of, for. B. 5 nm - 30 microns before. The dispersions are stable on their own. When water is removed by drying after spraying, the particles combine and give continuous (meth) acrylate copolymer coatings on the respective substrate.
Pharmazeutisch übliche HilfsstoffePharmaceutical excipients
Weichmacher: Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat , Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Übliche Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 20, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% .-%, bezogen auf das (Meth)acrylat- Copolymere.Plasticizers: Suitable plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, propylene glycol, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. Usual amounts are between 1 and 20, preferably 2 to 10 wt .-%, based on the (meth) acrylate copolymer.
Emulgatorenemulsifiers
Sofern Emulgatoren in den Überzugsmitteln enthalten sind, sollen sie toxikologisch unbedenklich sein. Für Pharmazeutika werden im Prinzip nichtionische Emulgatoren bevorzugt. Geeignete Emulgatorklassen sind ethoxylierte Fettsäureester oder -ether, ethoxylierte Sorbitanether, ethoxylierte Alkylphenole, Glycerin- oder Zuckerester oder WachsderivateIf emulsifiers are contained in the coating agents, they should be toxicologically safe. In principle, nonionic emulsifiers are preferred for pharmaceuticals. Suitable emulsifier classes are ethoxylated fatty acid esters or ethers, ethoxylated sorbitan ethers, ethoxylated alkylphenols, glycerol or sugar esters or wax derivatives
Geeignete Emulgatoren sind zum Beispiel Polyoxyethylenglycerinmonolaurat, Polyoxyethylenglycerinmonostearat, Polyoxyethylen-25-cetylstearat, Polyoxyethylen(25)oxypropylenmonostearat, Polyoxyethylen-20- sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.-octylphenol, Polyoxyethylen-20- cetylether, Polyethylenglykol(1000)monocetylether, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylensorbitol-Wollwachs-Derivate, Polyoxyethylen(25)propylenglykolstearat, Polyoxyethylensorbitester Polyoxyethylen-25-cetylstearat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.oktylphenol und Polyoxyethylen-20-cetylether.Suitable emulsifiers are, for example, polyoxyethylene glycerol monolaurate, polyoxyethylene glycerol monostearate, polyoxyethylene 25-cetyl stearate, polyoxyethylene (25) oxypropylene monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16-tert.-octylphenol, polyoxyethylene-20-methylene glycol, ethoxylated ethoxylate (1000) methylene glycol, ethoxylated ethoxylated ethoxylated ether , Polyoxyethylene sorbitol wool wax derivatives, polyoxyethylene (25) propylene glycol stearate, polyoxyethylene sorbitol ester polyoxyethylene 25 cetyl stearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16 tert.octylphenol and polyoxyethylene 20 cetyl ether.
Trockenstellmittel (Antihaftmittel): Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften lassen sie sich vorteilhaft in Schmelzen homogen verteilen und erniedrigen die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen stark polare Comonomere enthalten.Drying agents (non-stick agents): Drying agents have the following properties: they have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. Because of these properties, they can advantageously be homogeneously distributed in melts and reduce the stickiness of polymers which contain highly polar comonomers as functional groups.
Beispiele für Trockenstellmittel sind:Examples of drying agents are:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile),Aluminum oxide, magnesium oxide, kaolin, talc, silica (Aerosile),
Bariumsulfat, Ruß und Cellulose.Barium sulfate, carbon black and cellulose.
Trennmittel (Formtrennmittel)Release agent (mold release agent)
Beispiele für Trennmittel sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..Examples of release agents are: Esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, particularly mentionable are glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, cannula wax, beeswax etc.
Weitere Hilfsstoffe: Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können z. B. in Mengen von 0,001 Gew-% bis 200 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 100, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen. Other auxiliaries: B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. Other pharmaceutically customary auxiliaries can e.g. B. in amounts of 0.001% by weight to 200% by weight, preferably 0.1 to 100, particularly preferably 5 to 50% by weight, based on the copolymer.
BEISPIELEEXAMPLES
Beispiele für Spühlösungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können:Examples of spray solutions that can be used according to the invention:
Sprühflüssigkeit 1 :Spray liquid 1:
EUDRAGIT® L 30 D-55 300gEUDRAGIT ® L 30 D-55 300g
(Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure)(Copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid)
1 N Natronlauge 250g1 N sodium hydroxide solution 250g
Wasser 1050gWater 1050g
Herstellung:production:
Natronlauge (NaOH) wird unter Rühren in die mit Wasser verdünnte EUDRAGIT® Dispersion gegeben und bis zur Lösung gerührt. Der pH-Wert ist ca. 5,5.Sodium hydroxide solution (NaOH) is added to the EUDRAGIT ® dispersion diluted with water and stirred until dissolved. The pH is about 5.5.
Sprühflüssigkeit 2:Spray liquid 2:
EUDRAGIT® L 30 D-55 300gEUDRAGIT ® L 30 D-55 300g
1 N Natronlauge 250g1 N sodium hydroxide solution 250g
Pigmentsuspension 750gPigment suspension 750g
Wasser 300gWater 300g
Herstellung:production:
Natronlauge wird unter Rühren in die mit Wasser verdünnte EUDRAGIT® Dispersion gegeben und bis zur Lösung gerührt. Danach wir die Pigmentsuspension unter Rühren zugesetzt. Der pH-Wert ist ca. 6. Zusammensetzung der Pigmentsuspension:Sodium hydroxide solution is added to the EUDRAGIT ® dispersion diluted with water while stirring and stirred until dissolved. Then we add the pigment suspension with stirring. The pH is approx. 6. Composition of the pigment suspension:
Talkum 100gTalc 100g
Titandioxid 50 gTitanium dioxide 50 g
Farbpigment 50 gColor pigment 50 g
Polyethylenglycol 6000 50 gPolyethylene glycol 6000 50 g
Tri-Natriumcitrat-5,5 hydrat 62 gTri-sodium citrate-5.5 hydrate 62 g
Antischaummittel i gAntifoam agent i g
Wasser 687gWater 687g
Herstellung:production:
Die Feststoffe werden mittels Homogenisators in Wasser dispergiert.The solids are dispersed in water using a homogenizer.
Sprühflüssigkeit 3: PolvmerdispersionSpray liquid 3: polymer dispersion
EUDRAGIT® E PO 12,0 gEUDRAGIT ® E PO 12.0 g
(Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat 35 Gew.-% Butylmethacrylat und 50(Copolymer of 25% by weight methyl methacrylate, 35% by weight butyl methacrylate and 50
Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat mit einer mittleren Teilchengröße von 15 μm)% By weight of dimethylaminoethyl methacrylate with an average particle size of 15 μm)
Natriumlaurylsulfat 11 ,2 gSodium lauryl sulfate 11.2 g
Stearinsäure 1 ,8 gStearic acid 1.8 g
Wasser 85.0 gWater 85.0 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
Sprühflüssigkeit 4:Spray liquid 4:
E 100 Lösung aus RingbuchE 100 ring binder solution
EUDRAGIT® E 100 5,5 gEUDRAGIT ® E 100 5.5 g
Aceton 43,1 gAcetone 43.1 g
Isopropanol 51,4 gIsopropanol 51.4 g
Summe 100,0 g Sprühflüssigkeit 5: 0,1 N SalzsäureTotal 100.0 g Spray liquid 5: 0.1 N hydrochloric acid
Sprühflüssigkeit 6:Spray liquid 6:
Natrium Citratlösung, 10 %ig in WasserSodium citrate solution, 10% in water
Sprühflüssigkeit 7:Spray liquid 7:
EUDRAGIT® L30 D-55 Sprühsuspension a.) farblosEUDRAGIT ® L30 D-55 spray suspension a.) Colorless
EUDRAGIT® L 30 D-55 49,4 gEUDRAGIT ® L 30 D-55 49.4 g
Triethylcitrat 3,0 gTriethyl citrate 3.0 g
Talkum 7,4 gTalc 7.4 g
Antischaumemulsion 0,1 gAntifoam emulsion 0.1 g
Dem. Wasser 40,1 gThe water 40.1 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
b.) z. B. pigmenthaltige EUDRAGIT ® L30 D-55 Sprühsuspension Zusammensetzung der Pigmentsuspension:b.) z. B. pigment-containing EUDRAGIT ® L30 D-55 spray suspension Composition of the pigment suspension:
Talkum • 10,7 gTalc • 10.7 g
Titandioxid 5,3 gTitanium dioxide 5.3 g
Farbpigment 5,3 gColor pigment 5.3 g
Polyethylenglycol 6000 5,3 gPolyethylene glycol 6000 5.3 g
Antischaummittel 0,1 gAntifoam 0.1 g
Wasser 73,3 gWater 73.3 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
Herstellung: Die Feststoffe werden mittels Homogenisators in Wasser dispergiert und anschließend in die Polymerdispersion eingerührtproduction: The solids are dispersed in water using a homogenizer and then stirred into the polymer dispersion
Sprühflüssigkeit 8:Spray liquid 8:
Redispergiertes EUDRAGIT® L100-55 a.)Redispersed EUDRAGIT ® L100-55 a.)
EUDRAGIT® L 100-55 30,0 gEUDRAGIT ® L 100-55 30.0 g
I N NaOH 10,0 g dem. Wasser 60,0 gI N NaOH 10.0 g dem. Water 60.0 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
b.) pigmenthaltige Sprühsuspension mit EUDRAGIT ® L 100-55 redispergiert. Siehe Rezeptur Pigmentsuspension aus Sprühflüssigkeit 7b.)b.) pigment-containing spray suspension redispersed with EUDRAGIT ® L 100-55. See recipe pigment suspension from spray liquid 7b.)
Sprühflüssigkeit 9:Spray liquid 9:
Sprühsuspension von EUDRAGIT® NE 30 D (Copolymer aus 70 Gew.-%Spray suspension of EUDRAGIT ® NE 30 D (copolymer of 70% by weight
Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Ethylacrylat) a.) farblosMethyl methacrylate and 30% by weight ethyl acrylate) a.) Colorless
EUDRAGIT® NE 30 D 41,7 gEUDRAGIT ® NE 30 D 41.7 g
Talkum 12,5 gTalc 12.5 g
Dem. Wasser 45,8 gThe water 45.8 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
Sprühflüssigkeit 10:Spray liquid 10:
Sprühsuspension aus EUDRAGIT® RL/RS 30 D a) farblosSpray suspension made from EUDRAGIT ® RL / RS 30 D a) colorless
EUDRAGIT ® RL 30 D oder -RS 30 D 46,3 gEUDRAGIT ® RL 30 D or -RS 30 D 46.3 g
Triethylcitrat 2,8 gTriethyl citrate 2.8 g
Syloid 244 FP 4,2 g Antischaumemulsion 0,1 gSyloid 244 FP 4.2 g Antifoam emulsion 0.1 g
Dem. Wasser 46,6 gThe water 46.6 g
Summe 100,0 gTotal 100.0 g
b.) pigmenthaltige Sprühsuspension mit EUDRAGIT ® L 100-55 redispergiert. Siehe Rezeptur Pigmentsuspension aus Sprühflüssigkeit 7b.)b.) pigment-containing spray suspension redispersed with EUDRAGIT ® L 100-55. See recipe pigment suspension from spray liquid 7b.)
Sprühflüssigkeit 11 :Spray liquid 11:
Sprühsuspension aus Hydroxypropylcellulose (HPMC)Spray suspension made of hydroxypropyl cellulose (HPMC)
Methocel® E 5 Premium 10,0 gMethocel® E 5 Premium 10.0 g
Dem. Wasser 90,0 gDem. Water 90.0 g
Summe 100,0 g Total 100.0 g

Claims

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,1. Process for the production of dosage forms or parts of dosage forms or dietary supplements or parts thereof,
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen oder von Substraten für Anwendungen als Nahrungserganzungsmittel für Mensch oder Tier mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,by coating substrates for pharmaceutical applications or substrates for applications as food supplements for humans or animals with a film-forming coating agent which is present in a mixture with at least one other substance suitable for the stated purposes,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen undwherein the film-forming coating agent and the further substance are initially present separately from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and whose spray jets overlap,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,are sprayed in such a way that the individual portions sprayed from the separate nozzles mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and, after the liquid has evaporated, forms a continuous film coating, whereby the pharmaceutical form, the food supplement or the part thereof is obtained,
dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen.characterized in that the amounts of the individual portions are varied during the spraying process so that the coating agent and the other substance are present in a concentration gradient from the inside to the outside based on the dried film coating.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Substrate für pharmazeutische Anwendungen Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, Tabletten, Granulate, Pellets, Kapseln oder Teile von Kapseln sind.2. The method according to claim 1, characterized in that the substrates for pharmaceutical applications are active ingredient crystals, active ingredient-containing cores, tablets, granules, pellets, capsules or parts of capsules.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das filmbildende Uberzugsmittel ein Cellulosederivat oder ein (Meth)acrylat- Copolymer ist, welches gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten kann.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the film-forming coating agent is a cellulose derivative or a (meth)acrylate copolymer, which may optionally contain further pharmaceutical auxiliaries.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß , dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Substanz eine Säure, eine Base, ein Weichmacher, ein Trennmittel, ein Pigment, ein Stabilisator, ein Antioxidanz, ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel oder ein pharmazeutischer Wirkstoff oder eine Mischung davon ist. 4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that, characterized in that the further substance is an acid, a base, a plasticizer, a release agent, a pigment, a stabilizer, an antioxidant, another film-forming coating agent or is a pharmaceutical active ingredient or a mixture thereof.
. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend anionische Gruppen ist, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind, und einer weiteren Substanz, die ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.. Method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient is coated with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer containing anionic groups which are wholly or partially neutralized , and a further substance, which is a (meth)acrylate copolymer containing anionic groups, which is not or less neutralized than the first-mentioned, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend anionische Gruppen ist und einer weiteren Substanz, die eine Base ist, überzieht, wobei die Konzentration der Base von innen nach außen abnimmt.6. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient is coated with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer containing anionic groups and a further substance, which is a base, the concentration of the base decreasing from the inside to the outside.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der säureempfindliche Wirkstoff ein Protein, ein Peptid oder ein Protonenpumpenblocker ist.7. The method according to claim 5 or 6, characterized in that the acid-sensitive active ingredient is a protein, a peptide or a proton pump blocker.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Omeprazol, Esomeprazol, Lanzoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol ist 8. The method according to claim 7, characterized in that the active ingredient is omeprazole, esomeprazole, lanzoprazole, rabeprazole, pantoprazole
. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen, welches ganz oder teilweise neutralisiert ist und einer weiteren Substanz, welche ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.. Method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient is coated with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer containing amino groups, which is wholly or partly is neutralized and coated with a further substance, which is a (meth)acrylate copolymer containing amino groups, which is not or less neutralized than the first-mentioned, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen und einer weiteren Substanz, welche ein Säure ist, überzieht, wobei die Konzentration der Säure von innen nach außen abnimmt.10. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient is coated with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer containing amino groups and another Substance, which is an acid, coats, with the concentration of the acid decreasing from the inside to the outside.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der alkaliempfindliche Wirkstoff ein Analgetikum, Antihistaminikum, ein Protein, ein Peptid ist.11. The method according to claim 9 or 10, characterized in that the alkali-sensitive active ingredient is an analgesic, antihistamine, a protein, a peptide.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Acetylsalicylsäure, Ranitidin oder Famotidin oder deren Salz oder ein Stereoisomer davon ist. 12. The method according to claim 11, characterized in that the active ingredient is acetylsalicylic acid, ranitidine or famotidine or their salt or a stereoisomer thereof.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen gegenüber einem Pigment empfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel überzieht, das ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches kein oder für den Wirkstoff nur unkritische Mengen des Pigmentes enthält, und einer weiteren Substanz, welche ein Pigment in einer für den Wirkstoff schädlichen Menge ist und gegebenenfalls wiederum in Mischung mit einem (Meth)acrylat-Copolymer vorliegen kann, wobei die Konzentration des Pigments von innen nach außen zunimmt.3. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate which contains an active ingredient which is sensitive to a pigment is coated with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer which is not or contains only uncritical amounts of the pigment for the active ingredient, and a further substance which is a pigment in an amount that is harmful to the active ingredient and can optionally be present in a mixture with a (meth)acrylate copolymer, the concentration of the pigment coming from the inside increases outward.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der pigmentempfindlichem Wirkstoff Acetylsalicylsäure oder Ascorbinsäure ist.14. The method according to claim 13, characterized in that the pigment-sensitive active ingredient is acetylsalicylic acid or ascorbic acid.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist und 10 bis 50 Gew.-% eines Weichmachers enthält, und einer weiteren Substanz, die ein (Meth)acrylat-Copolymer ist und keinen oder weniger als 10 Gew.-% eines Weichmachers enthält, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.15. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that a substrate with a gradient of a coating agent which is a (meth)acrylate copolymer and contains 10 to 50% by weight of a plasticizer, and another Substance which is a (meth)acrylate copolymer and contains no or less than 10% by weight of a plasticizer, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um wirkstoffhaltige Granulate, Pellets oder Wirkstoffkristalle handelt. 16. The method according to claim 15, characterized in that the substrate is active ingredient-containing granules, pellets or active ingredient crystals.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Sprühvorrichtung zwei oder mehrere Zweistoffdüsen oder einer oder mehrere Dreistoffdüsen eingesetzt werden.17. The method according to one or more of claims 1 to 16, characterized in that two or more two-substance nozzles or one or more three-substance nozzles are used as the spray device.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgt.18. The method according to one or more of claims 1 to 17, characterized in that the spray application takes place in a drum coater, a coating pan, a fluidized bed device or a spray sifter.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erfolgt.19. The method according to claim 18, characterized in that the spray application is carried out using permanently installed spray devices.
20. Arzneiform oder Teil einer Arzneiform, Nahrungserganzungsmittel oder Teil davon, herstellbar nach einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19.20. Pharmaceutical form or part of a dosage form, nutritional supplement or part thereof, producible by a method according to one or more of claims 1 to 19.
21. Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgerät oder Sprühsichter, geeignet zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend als Sprühvorrichtung eine oder mehrere Dreistoffdüsen21. Drum coater, coating pan, fluidized bed device or spray sifter, suitable for carrying out a method according to one or more of claims 1 to 19, containing one or more three-substance nozzles as a spray device
22. Verwendung einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19. 22. Use of one or more spray devices to carry out a method according to one or more of claims 1 to 19.
EP03772233A 2002-12-20 2003-10-18 Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof Withdrawn EP1572162A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10260919 2002-12-20
DE10260919A DE10260919A1 (en) 2002-12-20 2002-12-20 Process for the preparation of coated dosage forms and dietary supplements with concentration gradients in the coating
PCT/EP2003/011540 WO2004058225A1 (en) 2002-12-20 2003-10-18 Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1572162A1 true EP1572162A1 (en) 2005-09-14

Family

ID=32404270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03772233A Withdrawn EP1572162A1 (en) 2002-12-20 2003-10-18 Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20050271778A1 (en)
EP (1) EP1572162A1 (en)
JP (1) JP2006515852A (en)
KR (1) KR20050088189A (en)
AU (1) AU2003280390A1 (en)
BR (1) BR0317481A (en)
CA (1) CA2509913A1 (en)
DE (1) DE10260919A1 (en)
MX (1) MXPA05006285A (en)
PL (1) PL375917A1 (en)
WO (1) WO2004058225A1 (en)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003211146B2 (en) 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
DE102004035938A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-16 Röhm GmbH & Co. KG Process for the preparation of coated drug forms with stable drug release profile
EP2322144B1 (en) * 2005-03-10 2012-10-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Apparatus for preparing a sugar-coated agent
DE102005032806A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Use of a partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer as a coating for the preparation of a dosage form with a release of active ingredient at reduced pH values
PL2051704T3 (en) * 2006-08-18 2012-09-28 Evonik Roehm Gmbh Pharmaceutical composition with controlled active ingredient delivery for active ingredients with good solubility in water
HUE033556T2 (en) * 2009-07-30 2017-12-28 Evonik Roehm Gmbh Powdery or granulated composition comprising a copolymer, a dicarboxylic acid and a fatty monocarboxylic acid
GR1007237B (en) * 2009-12-07 2011-04-08 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, New process for the production of a stable pharmaceutical composition of intestine-soluble acetylsalicylic acid tablets coated with gastro-resistant film
SI2627684T1 (en) * 2010-10-13 2014-10-30 Evonik Roehm Gmbh Process for preparing a (meth)acrylate copolymer containing quaternary ammonium groups by free-radical polymerization in solution
BR112013020877B1 (en) * 2011-02-28 2020-06-02 Basf Se PROCESS TO PRODUCE PULVERULENT COATING COMPOSITIONS
US8962064B2 (en) 2011-02-28 2015-02-24 Basf Se Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
JP5864513B2 (en) * 2013-10-31 2016-02-17 進一 上田 Baked goods coloring equipment
WO2018161079A1 (en) * 2017-03-03 2018-09-07 Harland Medical Systems, Inc. Coating composition comprised of a hydrophilic crosslinker, a hydrophobic crosslinker and optionally a hydrogel and methods of making and using the same
CA3121333A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Evonik Operations Gmbh Process for preparing polymeric particles
WO2021133904A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms containing bacteria and microbial extracellular vesicles
TW202140051A (en) 2020-01-17 2021-11-01 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 Solid dosage forms with improved disintegration profiles
KR20230004619A (en) 2020-04-17 2023-01-06 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. Solid dosage form with improved disintegration profile
CA3192766A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Syed Altaf Solid dosage forms of bacteria
WO2022061123A1 (en) 2020-09-21 2022-03-24 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms with improved disintegration profiles
CN116648253A (en) 2020-10-29 2023-08-25 伊夫罗生物科学公司 Composition comprising spirulina component
TW202237155A (en) 2020-12-14 2022-10-01 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 Extracellular vesicle preparations
WO2022140396A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Evelo Biosciences, Inc. Compositions comprising animal hemoglobin
WO2022164806A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Evelo Biosciences, Inc. Prevotella extracellular vesicle preparations
EP4297762A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for reducing cytokine expression
WO2022187578A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms
JP2024516110A (en) 2021-04-08 2024-04-12 エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド Pharmaceutical compositions containing bacteria
WO2022221183A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Evelo Biosciences, Inc. Fournierella extracellular vesicle preparations
WO2022251166A2 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Evelo Biosciences, Inc. Bacterial compositions comprising soy hemoglobin
WO2023049268A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms containing bacteria and microbial extracellular vesicles
WO2023114293A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicle assays
WO2023114295A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Veillonella parvula bacteria extracellular vesicle preparations
WO2023114300A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Fournierella massiliensis bacteria extracellular vesicle preparations
WO2023146843A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicle compositions and methods of use
WO2023183396A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola
WO2023200837A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola
WO2023239728A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola extracellular vesicles

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3049179A1 (en) * 1975-03-20 1982-07-29 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Using vinyl! copolymer as binding agent for pharmaceutical dosages - prepd. by dispersing the copolymer spray-dried powder in softening soln.
SE418247B (en) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab SET TO MAKE BODIES WITH REGULATED RELEASE OF AN ACTIVE COMPONENT
GB1576075A (en) * 1976-04-12 1980-10-01 Union Carbide Australia Portable sprying device
HU202120B (en) * 1988-06-29 1991-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for film coating of medical compositions with polymer dispersions
JP2813809B2 (en) * 1989-06-19 1998-10-22 武田薬品工業株式会社 Nucleated granule preparation and production method thereof
US5292522A (en) * 1989-06-20 1994-03-08 Rohm Gmbh Aqueous film coating agent for solid medicaments
EP0520119A1 (en) * 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate New oral diclofenac composition
DK136595A (en) * 1995-12-01 1997-03-17 Aeromatic Fielder Ag An apparatus and a method for treating particulate materials
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
DE19809719A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-09 Roehm Gmbh Aqueous dispersion for binder and coating for medicine
DE19918435A1 (en) * 1998-07-23 2000-01-27 Roehm Gmbh Coating or binding agent for medicaments, prepared using finely divided acrylic copolymer powder, used e.g. for taste-masking coatings or in transdermal delivery systems
CA2383220C (en) * 1999-09-02 2009-11-03 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pellet formulation
US6378789B1 (en) * 2000-06-01 2002-04-30 S. C. Johnson Commercial Markets, Inc. Combination spray apparatus
CN1192767C (en) * 2001-02-27 2005-03-16 罗姆两合公司 Agent and binding agent for pharmaceutical formulations with improved storage stability
EP1240826A3 (en) * 2001-03-15 2003-11-05 Wissler, Erhard Spraying device
DE10239999A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-04 Röhm GmbH & Co. KG Granules or powders for the preparation of coating and binding agents for dosage forms
DE102004035938A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-16 Röhm GmbH & Co. KG Process for the preparation of coated drug forms with stable drug release profile

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004058225A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20050271778A1 (en) 2005-12-08
AU2003280390A1 (en) 2004-07-22
KR20050088189A (en) 2005-09-02
CA2509913A1 (en) 2004-07-15
DE10260919A1 (en) 2004-07-01
WO2004058225A1 (en) 2004-07-15
BR0317481A (en) 2005-11-16
JP2006515852A (en) 2006-06-08
PL375917A1 (en) 2005-12-12
MXPA05006285A (en) 2005-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1572162A1 (en) Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof
EP1906939B1 (en) Use of a partially neutralized, anionic (meth)acrylate copolymer as a coating for the production of a medicament releasing active substance at reduced ph values
EP1178781B1 (en) Multilayer pharmaceutical product for release in the colon
EP1496870B1 (en) Dosage form and method for producing the same
EP1478352B1 (en) Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof
EP0704208B1 (en) Coating and binder compositions for pharmaceutical forms and pharmaceutical forms prepared therewith
EP0181515B1 (en) Process for the preparation of an aqueous coating dispersion and its use in the coating of pharmaceutical compositions
EP1487421B1 (en) Pharmaceutical formulation for the active ingredient budesonide
DE69824319T2 (en) DIDANOSINE TABLETS WITH A MAGENTAL-FIRESISTIC COAT
EP0955041B1 (en) Aqueous dispersion useful for the production of coating and binding means for oral solid medicament
EP0368216B1 (en) Solid pharmaceutical retard form
WO2006002808A2 (en) Rapidly dispersible, fine-grained, separation-resistant pulverulent film coating agent, based on polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers and characterised by a particular physical stability and a low degree of roughness
WO2008101554A1 (en) Pellets comprising an active substance matrix and a polymer coating, and a method for producing said pellets
DE102005007059A1 (en) Partially neutralized anionic (meth) acrylate copolymer
EP1677766A2 (en) Pharmaceutical agent-containing formulation comprising a coating
EP1487422B1 (en) Film coatings with a highly controlled release and a high stability
EP0403959B1 (en) Film forming aqueous coating preparation for solid pharmaceuticals, its production and use
EP2512457B1 (en) Film coating agents based on combinations of polyvinyl alcohol-polyether graft polymers and polyvinyl alcohol, having an improved moisture barrier effect
WO2013045352A1 (en) Method for producing solid pigment-containing film coating agents in the form of granular materials on the basis of film formers that are resistant to gastric juice for pharmaceutical dosage forms

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20050510

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: ROEHM GMBH

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: ROTH, ERNA

Inventor name: MEIER, CHRISTIAN

Inventor name: PETEREIT, HANS-ULRICH

17Q First examination report despatched

Effective date: 20070601

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100501