EP2430427A1 - Verfahren und vorrichtung zur erkennung von tumorbehaftetem lebendem zellgewebe - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur erkennung von tumorbehaftetem lebendem zellgewebe

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EP2430427A1
EP2430427A1 EP10730694A EP10730694A EP2430427A1 EP 2430427 A1 EP2430427 A1 EP 2430427A1 EP 10730694 A EP10730694 A EP 10730694A EP 10730694 A EP10730694 A EP 10730694A EP 2430427 A1 EP2430427 A1 EP 2430427A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
cell tissue
tumor
intensity
electromagnetic radiation
fractal dimension
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10730694A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Schreiber
Jörg Opitz
Carola Gerich
Jens Fehre
Georg Salomon
Ralf Nanke
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Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Siemens Healthcare GmbH
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Siemens AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV, Siemens AG filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority to EP10730694A priority Critical patent/EP2430427A1/de
Publication of EP2430427A1 publication Critical patent/EP2430427A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
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    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6408—Fluorescence; Phosphorescence with measurement of decay time, time resolved fluorescence
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    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for detecting tumor-infected living cell tissue. It further relates to a method and an apparatus for detecting tumor-infected cell tissue on living sampled cell tissue samples.
  • tumor-affected cell tissue In the various types of carcinoma occurring, it is common practice to surgically remove tumor-affected cell tissue. It is necessary to remove the affected cell tissue completely, so that the progression and spread of the disease can be avoided. Especially in the case of prostate cell tissue, it is desirable to obtain the highest possible proportion of unaffected cell tissue in order to further ensure necessary functions (continence, potency). It is therefore necessary to localize tumor-associated cell tissue in order to treat affected cell subsequently be able to remove tissue in a more targeted manner.
  • tumor-tolerated cell tissue is sensitized to light with suitable chemical substances and, upon irradiation with light, fluorescence is excited on cells prepared in this way. In this case, the light to excite a different color than the fluorescent light.
  • the substances used are highly phototoxic and can cause necrosis on appropriately treated tissue. However, this can also be exploited for a therapy against carcinoma tumors. However, knowledge of the position and spread of tumor-associated cell tissue is required.
  • 5-ALA-induced detection in which 5-aminolevulinic acid is injected, or processes which are known commercially as Hexvix and TOOKAD and in which other photoactive substances are used be used.
  • DE 689 25 586 T2 discloses a method for laser-induced fluorescence of tissue. In which a detection of certain cell tissue types by a fluorescence excitation and the detection of certain characteristic wavelengths in the detected wavelength spectrum of the fluorescent light to the respective cell tissue type is to be concluded.
  • this object is achieved by a method having the features of claim 1 and of claim 2, respectively.
  • the method can be carried out with a device according to claim 15.
  • Advantageous embodiments and further developments of the invention can be achieved with features described in the subordinate claims.
  • the inventive method according to claim 1 is carried out on living cell tissue.
  • the method can also be carried out on a removed living cell tissue sample (in vitro).
  • electromagnetic radiation is locally defined with a radiation source emitted to the cell tissue sample and after switching off the radiation source at time to the cell tissue, the decay behavior of the stimulated by the electromagnetic radiation autofluorescence intensity of the cell tissue with time and spectrally detected.
  • the detection of the intrinsic fluorescence intensity takes place with one or more known sampling rate (s) and is carried out for at least one wavelength.
  • the sampling rate is kept constant during the detection.
  • R (t-to) ⁇ I (t) ⁇ I (t o )> t / ⁇ I 2 > t and
  • I (t ⁇ ⁇ ) is the intensity of the excited fluorescent light after infinitely long relaxation, which is very small.
  • the relaxation function R (t) results from the correlation function of the fluorescence fluctuations, where ⁇ > t represents the time average.
  • the exponent H or the fractal dimension of the stochastic intensity fluctuations D F which can be calculated from this is a characteristic variable for the evaluation.
  • D F 2 - H and can be used to distinguish between healthy and tumor-infected cell tissue.
  • the exponent H can be determined by linear regression.
  • the value D F can be used for a classification with regard to a tumor adhesion of the respective irradiated cell tissue.
  • a comparison with a tumor-specific threshold can be performed.
  • it may also be an indication of a probability of a tumor in the classification.
  • the fractal dimension D F is calculated for the respective irradiated cell tissue and the value of the determined fractal dimension D F can then be compared with a tumor-specific threshold value.
  • the threshold value is exceeded, the irradiated cell tissue of the cell tissue sample is classified as having a tumor. If it falls below this threshold, the cell tissue is healthy.
  • the threshold is a number between 1 and 2.
  • irradiation, detection and calculation of the fractal dimension D F can be performed on the examined cell tissue or on the respective cell tissue sample at several positions, in order to localize healthy cell tissue and possibly tumor-bearing cell tissue.
  • Electromagnetic radiation in the wavelength range between 200 nm and 650 nm is particularly suitable here.
  • Laser sources can be used as the radiation source.
  • For the excitation of the self-fluorescence has become electromagnetic radiation having a wavelength of 337 nm proved to be favorable.
  • only a selected wavelength can be detected from the spectrum of the autofluorescence of the cell tissue to be examined and then taken into account.
  • the difference between the distances of the wavelengths considered from this wavelength interval should be the same in each case.
  • the detection can be performed within a wavelength interval of 421 nm ⁇ 15 nm.
  • the detection can be carried out with a spectrometer and detected at a sampling rate ⁇ 10000 ps, preferably ⁇ 100 ps, particularly preferably at about 50 ps.
  • the electromagnetic radiation for the excitation of the intrinsic fluorescence can be directed onto the cell tissue via at least one optical fiber and, after the radiation source has been switched off, the intrinsic fluorescence light can be directed onto the detector via the same optical fiber (s).
  • a beam splitter can be used with which the electromagnetic radiation emitted by the cell tissue sample and used for the detection can be directed onto the detector. It is favorable to carry out the irradiation and detection within a non-transparent chamber.
  • Cell tissue samples to be detected should be cooled before and during detection while maintaining a constant temperature. It should preferably be maintained at a temperature of 15 0 C. A temperature control is favorable in order to be able to comply with comparable conditions.
  • Cell tissue samples can be cooled on a sample rack or in the chamber where the examination is performed. Suitable coolants or elements suitable for cooling may be arranged thereon or therein.
  • the tests on cell tissue or a cell tissue sample can be carried out successively or simultaneously at several positions.
  • electromagnetic radiation can be directed, for example via a plurality of appropriately arranged optical fibers for excitation of autofluorescence on cell tissue or the cell tissue sample to different locations and then after switching off the radiation source intensity I (t) of the resulting due to the intrinsic fluorescence of the cell tissue from there electromagnetic Radiation via optical fibers are led to a detector.
  • an examination can be carried out promptly and, if necessary, directly in an operating room.
  • tumor-bearing cell tissue of healthy cell tissue with very high
  • the invention provides a good basis for deciding where and how much cell tissue is to be surgically removed.
  • An apparatus for carrying out the method according to the invention is designed such that living cell tissue or else a removed live cell tissue sample is subjected to locally defined exposure to electromagnetic radiation emitted by a radiation source and a detector for the time-resolved and spectrally resolved detection of the autofluorescence intensity of the respectively pre-irradiated cell tissue, is connected to an electronic evaluation unit, with which the difference autocorrelation intensity can be determined from the determined intensity measured values.
  • Function C (t) can be determined.
  • the fractal dimension D F can be calculated and this value of the fractal dimension D F can be compared with a tumor-specific threshold value.
  • the device can be designed such that a part in which at least one detector for time-resolved and spectrally resolved detection of the intrinsic fluorescence intensity and in the cell tissue can be examined, is to be examined in an organ on the cell tissue To carry out an investigation directly on the living organism.
  • a time-consuming preparation of the cell tissue to be examined, as required in a frozen section, is eliminated.
  • the burden on patients during surgery can be reduced because the examination result is available in a much shorter time. It can be easily distinguished between malignant and benign cell tissues.
  • FIG. 1 shows a diagram of the time-resolved intensity-decay behavior with a constant wavelength of 421 nm
  • FIG. 2 shows a diagram of the time-resolved intensity-decay behavior that has been created with the mean value of several wavelengths within a wavelength interval around the wavelength of 421 nm and FIG
  • Figure 3 shows the course of the difference autocorrelation function over time when the intensity fades.
  • prostate cell tissue was taken from patients in the form of punches.
  • the cell tissue samples thus obtained were placed in a groove representing an uptake of the cell tissue samples and electromagnetic radiation directed via an optical fiber to certain predetermined positions of the cell tissue samples.
  • the radiation source used was a nitrogen laser.
  • the electromagnetic radiation used for self-fluorescence excitation of the cell tissue had a wavelength of 337 nm.
  • the collected cell samples were cooled to a temperature of 15 0 C and held at least until after completion of the study at this temperature.
  • the electromagnetic radiation emitted by the cell tissue as a result of the autofluorescence was directed onto a spectrometer via the same optical fiber, with which a detection in the wavelength interval of about 300 nra to about 600 nm was possible.
  • a characteristic wavelength of 421 nm was selected at which increased intensities of intrinsic fluorescence occurred.
  • the value of the fractal dimension D F can be determined with the difference autocorrelation function ascertained and the rise of a straight line with (t-to) 2H and knowledge of the exponent H.
  • the determined value D F can be compared with a tumor-specific threshold value for the respectively examined position of the respective cell tissue sample.
  • this threshold was between 1.31 and 1.32.
  • Differentiated cellular tissue conditions such as benign prostatic hyperlapse (BPN) or prostatic intra-epithelial neolapse (PIN), as a precursor to prostate cancer, can also be distinguished.
  • BPN benign prostatic hyperlapse
  • PIN prostatic intra-epithelial neolapse
  • the cell tissue examined at the respective cell tissue sample is free from tumor cells, healthy cell tissue.
  • the invention can also be carried out on at least two detectable with the spectrometer wavelengths, which have a greater distance from each other.
  • the temporal intensity decay behavior can be carried out, for example, at the wavelengths 370 nm and 430 nm, if appropriate also with a described averaging.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erkennung von tumorbehaftetem lebendem Zellgewebe. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erkennung von tumorbehaftetem Zellgewebe an lebenden entnommenen Zellgewebeproben. Bei dem Verfahren wird mit einer Strahlungsquelle elektromagnetische Strahlung lokal definiert auf Zellgewebe emittiert und nach einem Abschalten der Strahlungsquelle am Zellgewebe das Abklingverhalten der durch die elektromagnetische Strahlung angeregten Eigenfluoreszenzintensität des Zellgewebes zeit- und spektralaufgelöst mit bekannter/bekannten Abtastrate(n) für mindestens eine Wellenlänge mit einem Detektor erfasst. Mit den ermittelten Intensitätsmesswerten wird die Differenz-Autokorrelations-Funktion C(t) des Intensitätsabklingverhaltens bestimmt, daraus die fraktale Dimension DF für das jeweilige bestrahlte Zellgewebe berechnet und der Wert der fraktalen Dimension DF wird für eine Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaftung des jeweiligen bestrahlten Zellgewebes herangezogen.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Erkennung von tumorbehaftetem lebendem Zellgewebe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vor- richtung zur Erkennung von tumorbehaftetem lebendem Zellgewebe. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erkennung von tumorbehaftetem Zellgewebe an lebenden entnommenen Zellgewebeproben.
Bei den verschiedenen auftretenden Carzinomarten ist es gängige Praxis von Tumor befallenes Zellgewebe operativ zu entfernen. Dabei ist es erforderlich, das befallene Zellgewebe vollständig zu entfernen, so dass ein Fortschreiten und Ausbreiten der Krankheit vermieden werden kann. Insbesondere bei Prostatazellgewebe ist es wünschenswert, einen möglichst hohen Anteil an nicht befallenem Zellgewebe zu erhalten, um notwendige Funktionen (Kontinenz, Potenz) weiter zu gewährleisten. Es ist daher erforderlich tumorbehaf- tetes Zellgewebe zu lokalisieren, um befallenes Zell- gewebe nachfolgend gezielter operativ entfernen zu können.
Üblicherweise werden Schnellschnitte unmittelbar bei einem operativen Eingriff genommen und in einem Labor pathologisch untersucht. Bei der Untersuchung durch einen Pathologen wird die Zellgewebeprobe tief gefroren und daraus Schnitte angefertigt, die dann durch den Pathologen beurteilt werden. Hierfür ist ein ho- her Zeitaufwand erforderlich, da nicht nur die Probenvorbereitung sondern auch die Dokumentierung und der Transport Zeit erfordern. Auch Wartezeiten können nicht vermieden werden. Dies führt zu einer hohen Belastung des jeweiligen Patienten und blockiert einen Operationssaal längere Zeit.
Neben der Beurteilung von Schnellschnitten ist es auch bekannt, eine Fluoreszenz-Zytoskopie für eine Tumordiagnose durchzuführen. Dabei wird tumorbehafte- tes Zellgewebe mit geeigneten chemischen Substanzen lichtempfindlich gemacht und bei Bestrahlung mit Licht Fluoreszenz an so vorbereiteten Zellen angeregt. Dabei weist das Licht zur Anregung eine andere Farbe, als das Fluoreszenzlicht auf. Die eingesetzten Substanzen sind aber stark phototoxisch und können am entsprechend behandelten Gewebe Nekrose verursachen. Dies kann aber auch für eine Therapie gegen karzinome Tumore ausgenutzt werden. Dabei ist aber die Kenntnis der Positionen und der Ausbreitung von tumorbehafte- tem Zellgewebe erforderlich.
Zur Erkennung von tumorbehaftetem Zellgewebe wird die so genannte 5-ALA induzierte Detektion, bei der 5- Aminolävulinsäure injiziert wird, oder Verfahren die als Hexvix und TOOKAD kommerziell bekannt sind und bei denen andere fotoaktive Substanzen eingesetzt werden, eingesetzt.
Dabei ist es nachteilig, dass die Substanzen in den Körper eines Patienten eingebracht werden müssen, die für den jeweiligen Patienten unmittelbar aber auch nachfolgend über einen längeren Zeitraum belastend sind, da er unter erhöhter Lichtempfindlichkeit leidet. Nach dem Injizieren der Substanzen können die Untersuchungen nicht unmittelbar danach durchgeführt werden, da eine Reaktionszeit, die von Patient zu Patient variieren kann, abgewartet werden muss.
Außerdem ist aus DE 689 25 586 T2 ein Verfahren für eine laserinduzierte Fluoreszenz von Gewebe bekannt. Bei dem eine Erkennung bestimmter Zellgewebearten durch eine Fluoreszenzanregung und die Detektion bestimmter charakteristischer Wellenlängen im detek- tierten Wellenlängenspektrum des Fluoreszenzlichts auf die jeweilige Zellgewebeart geschlossen werden können soll.
Es hat sich aber gezeigt, dass die Eigenfluoreszenz von in körpereigenen zur Fluoreszenz anregbaren Chro- mophoren bei Zellgewebe, das tumorbehaftet oder ge- sund sein kann, an Hand des Vorkommens einer oder ggf. auch mehreren Wellenlängen die im Fluoreszenzlichtspektrum vorkommen nicht eindeutig ist, da ein kooperatives Verhalten der untersuchten Zellen nicht vernachlässigt werden kann. Diese unterschiedlichen Faktoren und die biomolekulare Zellstruktur haben starken Einfluss und es ist nicht mit ausreichender Sicherheit eine Zuordnung, ob es sich um gesundes oder tumorbehaftetes Zellgewebe handelt, möglich.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung eine Erkennung von tumorbehaftetem Zellgewebe in verkürzter Zeit und mit ausreichender Befundsicherheit erreichen zu können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das die Merkmale des Anspruchs 1 bzw. des An- spruchs 2 aufweist, gelöst. Das Verfahren kann mit einer Vorrichtung nach Anspruch 15 durchgeführt werden. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung können mit in untergeordneten Ansprüchen bezeichneten Merkmalen erreicht werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren nach Anspruch 1 wird an lebendem Zellgewebe durchgeführt.
Dabei kann gemäß Anspruch 2 das Verfahren auch an ei- ner entnommenen lebenden Zellgewebeprobe (in vitro) durchgeführt werden.
Auf das zu untersuchende Zellgewebe wird mit einer Strahlungsquelle elektromagnetische Strahlung lokal definiert auf die Zellgewebeprobe emittiert und nach einem Abschalten der Strahlungsquelle zur Zeit to am Zellgewebe das Abklingverhalten der durch die elektromagnetische Strahlung angeregten Eigenfluoreszenzintensität des Zellgewebes zeit- und spektralaufge- löst erfasst. Die Erfassung der Eigenfluoreszenzintensität erfolgt dabei mit einer oder mehreren bekannten Abtastrate (n) und wird für mindestens eine Wellenlänge durchgeführt. Bevorzugt wird die Abtastrate bei der Detektion konstant gehalten.
Mit den ermittelten Intensitätsmesswerten wird unter Berücksichtigung der jeweiligen bekannten Abtastrate (n) die Differenz-Autokorrelations-Funktion C(t) des Intensitätsabklingverhaltens nach den Gleichungen (1) und (2) bestimmt. I(t) = Kt0) - [Kt0) - Kt → ~)] * [1 - R(t-to)] (D mit
R(t-to) = < ΔI(t) ΔI(to)>t /<ΔI2>t und
ΔI(t) = I(t) - I(t → ~) (2) .
Dabei ist I (t → ∞) die Intensität des angeregten Fluoreszenzlichts nach unendlich langer Relaxation, die sehr klein ist. Die Relaxationsfunktion R(t) ergibt sich aus der Korrelations-Funktion der Fluoreszenzfluktuationen, wobei < >t den zeitlichen Mittelwert darstellt .
Die Funktion C(t) = 2[1 - R(t)] stellt die dazugehörige Differenz-Korrelations-Funktion dar, für die bei kooperativen Fluoreszenzvorgängen das folgende Verhalten berücksichtigt werden kann:
C(t) ~ t2H (3) .
Der Exponent H oder die daraus berechenbare fraktale Dimension der stochastischen Intensitätsschwankungen DF ist dabei eine charakteristische Größe für die Be- wertung.
Dabei ergibt sich DF = 2 - H und kann zur Unterscheidung von gesundem und tumorbehaftetem Zellgewebe herangezogen werden. Der Exponent H kann durch lineare Regression ermittelt werden.
Der Wert DF kann für eine Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaftung des jeweiligen bestrahlten Zellgewebes herangezogen werden. Für die Klassifizierung kann ein Vergleich mit einem tumorspezifischen Schwellwert durchgeführt werden. Es kann aber auch eine Angabe einer Wahrscheinlichkeit für ein Vorliegen eines Tumors bei der Klassifizie- rung erfolgen.
Unter Berücksichtigung der angegebenen Gleichungen wird die fraktale Dimension DF für das jeweils bestrahlte Zellgewebe berechnet und der Wert der ermit- telten fraktalen Dimension DF kann dann mit einem tumorspezifischen Schwellwert verglichen werden. Bei Überschreiten des Schwellwertes wird das bestrahlte Zellgewebe der Zellgewebeprobe als tumorbehaftet eingestuft. Bei einem Unterschreiten dieses Schwellwert ist das Zellgewebe gesund. Der Schwellwert ist ein Zahlenwert zwischen 1 und 2.
So kann am untersuchten Zellgewebe bzw. an der jeweiligen Zellgewebeprobe an mehreren Positionen eine Be- Strahlung, Detektion und Berechnung der fraktalen Dimension DF durchgeführt werden, um gesundes Zellgewebe und ggf. tumorbehaftetes Zellgewebe zu lokalisieren.
Bei der Auswertung des Intensitätsabklingverhaltens werden kollektive Elektronenübergänge im Zellgewebe, bei der Erfindung, über ein algebraisches Zeitverhalten beschrieben
Bevorzugt ist es, monochromatische elektromagnetische Strahlung für die Eigenfluoreszenzanregung des bestrahlten Zellgewebes einzusetzen. Hier eignet sich besonders elektromagnetische Strahlung im Wellenlängenbereich zwischen 200 nm bis 650 nm. Als Strah- lungsguelle können Laserlichtquellen eingesetzt werden. Für die Anregung der Eigenfluoreszenz hat sich elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von 337 nm als günstig erwiesen.
Bei der Erfindung kann, wie bereits zum Ausdruck ge- bracht, lediglich eine ausgewählte Wellenlänge aus dem Spektrum der Eigenfluoreszenz des zu untersuchenden Zellgewebes erfasst und dann berücksichtigt werden. Es können aber auch zwei und mehr Wellenlängen, die voneinander abweichen und dann deutlich größer bzw. kleiner in Bezug zueinander sein können, berücksichtigt werden.
Günstig ist es aber, Intensitätsmesswerte innerhalb eines Intervalls um eine Wellenlänge der angeregten Eigenfluoreszenz. zu erfassen und die Differenz-
Autokorrelations-Funktion des Intensitätsabklingverhaltens C(t) der Mittelwerte, die aus den gleichzeitig für die unterschiedlichen Wellenlängen innerhalb des Wellenlängenintervalls detektierten Fluoreszen- zintensäten berechnet worden sind, zu bestimmen und daraus die fraktale Dimension DF für das bestrahlte Zellgewebe zu berechnen.
Für die Mittelwertbildung sollten mindestens 30 WeI- lenlängen aus dem ausgewählten Wellenlängenintervall berücksichtigt werden. So sollte die Differenz der Abstände der dabei berücksichtigten Wellenlängen aus diesem Wellenlängenintervall jeweils gleich groß sein. So kann beispielsweise die Detektion innerhalb eines Wellenlängenintervalls von 421 nm ± 15 nm durchgeführt werden.
Die Detektion kann mit einem Spektrometer durchgeführt und bei einer Abtastrate ≤IOOO ps, bevorzugt ≤ 100 ps, besonders bevorzugt bei ca. 50 ps detektiert werden. Die elektromagnetische Strahlung für die Anregung der Eigenfluoreszenz kann über mindestens eine optische Faser auf das Zellgewebe gerichtet und nach dem Ausschalten der Strahlungsquelle das Eigenfluoreszenz- licht über die selbe (n) optische (n) Faser (n) auf den Detektor gerichtet werden. Dabei kann ein Strahlteiler eingesetzt werden, mit dem die für die Detektion genutzte in Folge der Eigenfluoreszenz von der Zellgewebeprobe emittierte elektromagnetische Strahlung auf den Detektor gerichtet werden kann. Günstig ist es die Bestrahlung und Detektion innerhalb einer optisch nicht transparenten Kammer durchzuführen.
Zu detektierende Zellgewebeproben sollten vor und während der Detektion gekühlt und dabei auf einer konstanten Temperatur gehalten werden. Dabei soll bevorzugt eine Temperatur von 15 0C eingehalten werden. Eine Temperierung ist günstig, um vergleichbare Bedingungen einhalten zu können. Zellgewebeproben kön- nen auf einem Probenträger bzw. in der Kammer, in der die Untersuchung durchgeführt werden, gekühlt werden. Geeignete Kühlmittel oder zur Kühlung geeignete Elemente können daran bzw. darin angeordnet sein.
An Zellgewebe oder einer Zellgewebeprobe können an mehreren Positionen solche Untersuchungen durchgeführt werden. Dabei sollte jedoch jeweils eine gleiche Bestrahlung an den ausgewählten Positionen des Zellgewebes oder der Zellgewebeprobe eingehalten wer- den. So sollte mit jeweils gleicher Energie eine jeweils gleich große Fläche bestrahlt werden. Hierzu sollte der Abstand einer oder mehrerer optischer Fasern zur zu bestrahlenden Oberfläche des Zellgewebes oder der Zellgewebeprobe konstant sein. Für eine Aus- wertung und ggf. Berücksichtigung bei einem unmittelbar nachfolgend oder später durchzuführenden operati- ven Eingriff an einem Patienten an dem die Untersuchung in vivo durchgeführt worden ist oder von dem die Zellgewebeprobe entnommen worden ist, ist die Kenntnis der jeweiligen Position am Zellgewebe oder an der Zellgewebeprobe und der Position der Entnahme so zu erfassen und zu dokumentieren, dass sie nachvollzogen werden können.
Die Untersuchungen an Zellgewebe oder einer Zellgewe- beprobe können sukzessive oder gleichzeitig an mehreren Positionen durchgeführt werden. Im letztgenannten Fall kann elektromagnetische Strahlung beispielsweise über mehrere entsprechend angeordnete optische Fasern zur Anregung der Eigenfluoreszenz auf Zellgewebe oder die Zellgewebeprobe auf verschiedene Orte gerichtet und nach dem Abschalten der Strahlungsquelle dann die Intensität I(t) der in Folge der Eigenfluoreszenz des Zellgewebes von dort emittierte elektromagnetische Strahlung über optische Fasern zu einem Detektor ge- führt werden.
Mit der Erfindung kann eine Untersuchung zeitnah und ggf. unmittelbar in einem Operationssaal durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit tumorbehaftetes Zellgewebe von gesundem Zellgewebe mit sehr hoher
Wahrscheinlichkeit zu unterscheiden. In Kenntnis des jeweiligen Entnahmeortes bietet die Erfindung eine gute Entscheidungsgrundlage, wo und wieviel Zellgewebe operativ entfernt werden soll.
Eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist so ausgebildet, dass lebendes Zellgewebe oder auch eine entnommene lebende Zellge- webprobe in einer Aufnahme lokal definiert mit von einer Strahlungsquelle emittierten elektromagnetischen Strahlung beaufschlagt wird und ein Detektor zur zeit- und spektralaufgelösten Erfassung der Eigenfluoreszenzintensität des jeweils vorab bestrahlten Zellgewebes an eine elektronische Auswerteeinheit angeschlossen ist, mit der aus den ermittelten Inten- sitätsmesswerten die Differenz-Autokorrelations-
Funktion C(t) bestimmt werden kann. Mit der elektronischen Auswerteeinheit kann die fraktale Dimension DF berechnet und dieser Wert der fraktalen Dimension DF mit einem tumorspezifischen Schwellwert vergli- chen werden.
Die Vorrichtung kann dabei so ausgebildet sein, dass ein Teil, in dem zumindest ein Detektor zur zeit- und spektralaufgelösten Erfassung der Eigenfluoreszenzin- tensität und in dem Zellgewebe bestrahlt werden kann, in ein Organ an dem Zellgewebe untersucht werden soll, eingeführt wird, um die Untersuchung unmittelbar am lebenden Organismus durchführen zu können.
Eine zeitaufwändige Präparation des zu untersuchenden Zellgewebes, wie sie bei einem Schnellschnitt erforderlich ist, entfällt. Dadurch kann die Belastung von Patienten bei einem operativen Eingriff reduziert werden, da das Untersuchungsergebnis nach deutlich kürzerer Zeit vorliegt. Es kann sehr gut zwischen malignen und benignen Zellgewebe unterschieden werden.
Es ist auch keine Injektion zusätzlicher Substanzen in den Körper von Patienten, mit den eingangs genann- ten Nachteilen, erforderlich.
Nachfolgend soll die Erfindung beispielhaft weiter erläutert werden. Dabei zeigen:
Figur 1 ein Diagramm des zeitaufgelöst erfassten Intensitätsabklingverhaltens bei einer konstanten WeI- lenlänge von 421 nm;
Figur 2 ein Diagramm des zeitaufgelöst erfassten Intensitätsabklingverhaltens, das mit dem Mittelwert von mehreren Wellenlängen innerhalb eines Wellenlän- genintervalls um die Wellenlänge 421 nm erstellt worden ist und
Figur 3 den Verlauf der Differenz-Autokorreletions- Funktion über die Zeit beim Abklingen der Intensität.
Für die Untersuchungen wurde Prostatazellgewebe von Patienten in Form von Stanzen entnommen. Die so erhaltenen Zellgewebeproben wurden in eine Nut, die eine Aufnahme der Zellgewebeproben darstellte eingelegt und elektromagnetische Strahlung, über eine optische Faser auf bestimmte vorgegebene Positionen der Zellgewebeproben gerichtet. Als Strahlungsquelle wurde ein Stickstofflaser eingesetzt. Die für die Eigenfluoreszenzanregung des Zellgewebes eingesetzte elektro- magnetische Strahlung hatte eine Wellenlänge von 337 nm.
Die entnommenen Zellproben wurden auf eine Temperatur von 15 0C gekühlt und zumindest bis nach Beendigung der Untersuchung auf dieser Temperatur gehalten.
Über die selbe optische Faser wurde nach dem Abschalten der Strahlungsquelle bei to die in Folge der Eigenfluoreszenz vom Zellgewebe emittierte elektromag- netische Strahlung auf ein Spektrometer gerichtet, mit dem eine Detektion im Wellenlängenintervall von ca. 300 nra bis ca. 600 nm möglich war.
Es wurde eine charakteristische Wellenlänge von 421 nm ausgewählt, bei der erhöhte Intensitäten der Ei- genfluoreszenz auftraten.
Bei der Detektion wurde eine Abtastrate von 50 ps eingehalten und vom Zeitpunkt to über eine Zeit von 10 ns eine Detektion der Intensität vorgenommen. Mit den Intensititätsmesswerten wurde eine Auswertung gemäß den Gleichungen (1) bis (3) vorgenommen und die Dif- fernz-Autokorreletions-Funktion ermittelt, wie in Figur 3 gezeigt.
Da beim Abklingverhalten der Intensität einer einzelnen Wellenlänge ein Rauschen zu verzeichnen war, wurde die Auswertung mit gebildeten Mittelwerten in analoger Form wiederholt. Dabei wurden Intensitätswerte innerhalb eines Wellenlängenintervalls von 421 nm ± 9,5 nm genutzt. Das so ermittelte Intensitätsabklingverhalten gibt Figur 2 wieder. Die Mittelwertbildung erfolgte dabei aus 60 Wellenlängen aus diesem Wellenlängenintervall, die jeweils eine Differenz von 0,315 nm zueinander aufwiesen.
Wie aus dem in Figur 3 gezeigten Diagramm hervor geht kann mit der ermittelten Differenz-Autokorrelations- Funktion und dem Anstieg einer Geraden mit (t - to)2H und in Kenntnis des Exponenten H der Wert der frakta- len Dimension DF bestimmt werden.
Der ermittelte Wert DF kann für die jeweils untersuchte Position der jeweiligen Zellgewebeprobe mit einem tumorspezifischen Schwellwert verglichen wer- den. Für die untersuchten Prostatatumore lag dieser Schwellwert zwischen 1,31 und 1,32. Je nach Abweichung der ermittelten Werte für DF kann nicht nur ausschließlich eine gut - schlecht Aussage erhalten werden. Es können auch differenziertere Zellgewebezustände, wie z.B. benigne Prostata- Hyperlapsie (BPN) oder prostatische intra-epitheliale Neolapsie (PIN) , als eine Vorstufe eines Prostatakarzinoms, unterschieden werden.
Liegt der ermittelte Wert DF aber unterhalb des Schwellwertes kann davon ausgegangen werden, dass das untersuchte Zellgewebe an der jeweiligen Zellegewebeprobe zumindest am Ort der Probe an dem die Untersuchung durchgeführt worden ist, frei von Tumorzellen gesundes Zellgewebe ist.
Die Erfindung kann aber auch an mindestens zwei mit dem Spektrometer erfassbaren Wellenlängen, die einen größeren Abstand zueinander aufweisen durchgeführt werden. So kann das zeitliche Intensitätsabfallver- halten beispielsweise bei den Wellenlängen 370 nm und 430 nm, ggf. auch mit einer beschriebenen Mittelwertbildung, durchgeführt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Erkennung von tumorbehaftetem lebendem Zellgewebe, bei dem mit einer Strahlungs- quelle elektromagnetische Strahlung lokal definiert auf Zellgewebe emittiert und nach einem Abschalten der Strahlungsquelle am Zellgewebe das Abklingverhalten der durch die elektromagnetische Strahlung angeregten Eigenfluoreszenzin- tensität des Zellgewebes zeit- und spektralaufgelöst mit bekannter/bekannten Abtastrate (n) für mindestens eine Wellenlänge mit einem Detektor erfasst und mit den ermittelten Intensitätsmesswerten die Differenz-Autokorrelations-Funktion C(t) des Intensitätsabklingverhaltens bestimmt wird, daraus die fraktale Dimension DF für das jeweilige bestrahlte Zellgewebe berechnet wird und der Wert der fraktalen Dimension DF für eine " Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaf- tung des jeweiligen bestrahlten Zellgewebes herangezogen wird.
2. Verfahren zur Erkennung von tumorbehaftetem Zellgewebe an lebenden entnommenen Zellgewebe- proben, bei dem mit einer Strahlungsquelle elektromagnetische Strahlung lokal definiert auf eine Zellgewebeprobe emittiert und nach einem Abschalten der Strahlungsquelle am Zellgewebe das Abklingverhalten der durch die elektromagne- tische Strahlung angeregten Eigenfluoreszenzintensität des Zellgewebes zeit- und spektralaufgelöst mit bekannter/bekannten Abtastrate (n) für mindestens eine Wellenlänge mit einem Detektor erfasst und mit den ermittelten Intensitätsmesswerten die Differenz-Autokorrelations-Funktion C(t) des Intensitätsabklingverhaltens bestimmt wird, daraus die fraktale Dimension DF für das jeweilige bestrahlte Zellgewebe berechnet wird und der Wert der fraktalen Dimension DF für eine
Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaf- tung des jeweiligen bestrahlten Zellgewebes herangezogen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass monochromatische elektromagnetische Strahlung für die Eigenfluoreszenzanregung des bestrahlten Zellgewebes eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass Intensitätsmesswerte innerhalb eines Intervalls um eine Wellenlänge der angeregten Eigenfluoreszenz er- fasst und die Differenz-Autokorrelations- Funktion des Intensitätsabklingverhaltens C(t) der Mittelwerte, die aus den gleichzeitig für die unterschiedlichen Wellenlängen innerhalb des Wellenlängenintervalls detektierten Fluoreszenzintensitäten berechnet worden sind, bestimmt und daraus die fraktale Dimension DF für das be- ' strahlte Zellgewebe berechnet wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mit einer konstanten Abtastrate detektiert wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion mit einem Spektrometer durchgeführt und bei einer Abtastrate ≤ 1000 ps detektiert wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestrahlung und Detektion in einer optisch nicht transparenten Kammer durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Anregung der Eigenfluoreszenz monochromatische Strahlung mit einer Wellenlänge von 337 nm eingesetzt und die Detektion innerhalb eines WeI- lenlängenintervalls von 421,7 nm ± 15 nm durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Mittelwertbildung mindestens 30 Wellenlängen aus dem Wellenlängenintervall berücksichtigt werden.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung für die Anregung der Eigenfluoreszenz über mindestens eine optische Fa- ser auf das Zellgewebe gerichtet und nach dem
Ausschalten der Strahlungsquelle das Eigenfluoreszenzlicht über die selbe (n) optische (n) Faser (n) auf den Detektor gerichtet wird.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass die zu detek- tierende Zellgewebeprobe vor und während der Detektion gekühlt und dabei auf einer konstanten Temperatur gehalten wird.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass Prostatazellgewebe für eine Zellgewebeprobe eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaftung durch einen Vergleich mit einem tumorspezifischen Schwellwert durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifizierung hinsichtlich einer Tumorbehaftung durch eine Angabe einer Wahrscheinlichkeit für ein Vorliegen eines Tumors erfolgt.
15. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der elektromagnetische Strahlung einer Strahlungsquelle auf Zellgewebe lokal definiert gerichtet ist und ein Detektor zur zeit- und spektralaufgelösten Erfassung der Eigenfluoreszenzintensität des Zellgewebes an eine elektronische Auswerteeinheit angeschlossen ist, mit der aus den^ ermittelten Intensitätsmesswerten die Differenz- Autokorrelations-Funktion C(t) bestimmbar, daraus die fraktale Dimension DF berechenbar und der Wert der fraktalen Dimension DF mit einem tumorspezifischen Schwellwert vergleichbar ist.
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