EP2411389A2 - DERIVES D'AZACARBOLINES 9H-PYRROLO[2,3-b:5,4-c']DIPYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES D'AZACARBOLINES 9H-PYRROLO[2,3-b:5,4-c']DIPYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE

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EP2411389A2
EP2411389A2 EP09797115A EP09797115A EP2411389A2 EP 2411389 A2 EP2411389 A2 EP 2411389A2 EP 09797115 A EP09797115 A EP 09797115A EP 09797115 A EP09797115 A EP 09797115A EP 2411389 A2 EP2411389 A2 EP 2411389A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
fluoro
dipyridin
alkyl
benzamide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09797115A
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German (de)
English (en)
Inventor
Didier Babin
Olivier Bedel
Thierry Gouyon
Serge Mignani
David Papin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Publication date
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Priority claimed from FR0956944A external-priority patent/FR2950891B1/fr
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine ⁇ -aza- ⁇ -carbolin derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • ⁇ -aza- ⁇ -carbolines are defined by the derivatives of 1, 7 diaza carbazole or 8-aza- ⁇ -carboline; in French IUPAC nomenclature (use of ACD / Name 12.00) the name of this tricyclic unit is 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine.
  • the present invention relates to compounds acting on protein kinases such as: CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, all of which are involved in cancer development. More particularly, the present invention relates to compounds acting on a target called Pim involved in the development of cancers.
  • Pim kinases encompassing Pim-1, Pim-2 and Pim-3, form a distinct family of serine / threonine kinases, and play a functional role in cell growth, differentiation and apoptosis.
  • One of the mechanisms by which Pim kinases can increase cancer cell survival and promote cancer progression is through the modulation of ADB activity, a key regulator of apoptosis.
  • Pim kinases are highly homologous to each other and display similar oncogenic behavior.
  • Pim kinases particularly Pim-1 and Pim-2, have been found to be abnormally expressed in a large number of hematological malignancies.
  • Amson et al. report overexpression of Pim-1 in acute myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia, and that overexpression of Pim-1 appears to result from inappropriate activation in various leukemias ⁇ Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 86, 8857-8861 (1989)).
  • Studies have demonstrated overexpression of Pim-1 in primary and metastatic CNS lymphoma, an aggressive form of non-Hodgkin lymphoma (Rubenstein et al., Blood, Vol 107, 9, 3716-3723 (2006)). ). Höttmann et al.
  • Pim-2 in B-cell chronic lymphocytic leukemia and suggest that upregulation of Pim-2 may be associated with a more aggressive course of the disease (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)).
  • Abnormal expression of Pim-1 and Pim-2 has been linked to multiple myeloma (Claudio et al., Blood, v. 100, No. 6, 2175-2186 (2002)).
  • Pim-1 Hypermutations of Pim-1 have been identified in diffuse large cell lymphomas (Pasqualucci et al., Nature, Vol 412, 2001, pp. 341-346 (2001)) and in predominantly lymphocytic nodular and nodular Hodgkin's lymphoma. (Liso et al., Blood, Vol 108, No. 3, 1013-1020 (2006)).
  • Pim-1 and Pim-2 have been implicated in prostate cancer (Chen et al., Mol Cancer Res, 3 (8) 443-451 (2005)).
  • Valdman et al. have demonstrated upregulation of Pim-1 in patients with prostate carcinoma and in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (precancerous lesions) ⁇ The Prostate, (60) 367-371 (2004) ), while Dai et al.
  • Pim-2 is linked to the perineural invasion (PNI), during which cancer cells curl around the nerves, which are often found in certain cancers such as cancers of the prostate, pancreas, ducts biliary and head and neck (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)).
  • PNI perineural invasion
  • Pim-3 is aberrantly expressed in human and mouse hepatocarcinomas and human pancreatic cancer tissues (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)).
  • Aberrant expression of Pim-3 has also been observed in gastric adenoma and metastatic sites of gastric carcinoma (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134: 481-488 (2008)).
  • Pim kinase inhibitors are useful for the treatment of cancer, including leukemias, lymphomas, myelomas, and various solid tumors, including head and neck cancers, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer and oral cancer, for example. Since cancer remains a disease for which existing therapies are inadequate, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective in the treatment of cancer.
  • Patent application WO 2007/044779 describes 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- c '] dipyridine or ⁇ -aza- ⁇ -carbolines of the following general formula, partially restricted, with respect to the application as published:
  • Z and Z2 may also represent C
  • - Z1 may finally represent C or N and - R2 may represent a carbon bond or an alkylene radical each may be substituted by many possibilities among which heteroaryloxy, heteroaryl (C1-C5) alkyl, heteroaryl and heterobicycloaryl.
  • the preparation process as well as all the examples of this application are limited to derivatives substituted in position 2 and 8 and optionally in position 5.
  • B6, B7, B8, B9 may be C or N, but R7 is never heteroaryl.
  • the activity of the compounds of this invention is particularly directed to the treatment of cardiac problems.
  • the present invention relates to compounds of the following general formula (I):
  • R3 is chosen from:
  • - R6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O) linked to the azacarboline unit either by a C or by an N belonging to R6, R6 being optionally mono or poly substituted; - Ra being obligatorily chosen among:
  • heterocycloalkyl is the heterocycloalkyl radical containing at least one nitrogen atom bonded to C (O); and optionally being mono, di or tri substituted;
  • Ra and Rs may optionally form a ring substituted by an oxo radical, containing from 4 to 7 chain members, comprising at least one nitrogen atom and optionally another heteroatom selected from N, O and S and optionally substituted by one or more chosen radicals (s) from oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyl, OH, Oalkyl, NO2, NH2, NHAIk or N (Alk) 2 radicals; R3a being selected from:
  • Ra and Rs are bonded to the carbon bonds or to Z2, Z3 or Z4 when those represent a carbon chain.
  • R3, R6 and Ra are chosen from R2a, R2b or R2c groups chosen independently of one another from:
  • the subject of the present invention is thus the compounds as defined above characterized in that the possible substituents of all the substituted groups and groups Rs, R2a, R2b and R2c or the groups are chosen from:
  • heterocycloalkyl (C 3 -C 7 ); 10. -NH 2 ;
  • R3 is chosen from:
  • Alkoxy whose alkyl part is optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c; 6. -NH 2 , -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 whose alkyl part is optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • Aryl or heteroaryl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • R 6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O) bonded to the azacarboline unit, either by a C or by an N belonging to R 6, R 6 being optionally mono or poly substituted with R 2a, R 2b; R2c; - Ra being obligatorily:
  • heterocycloalkyl is the heterocycloalkyl radical containing at least one nitrogen atom bonded to C (O); and optionally being mono, di or tri substituted; Rs being selected from the following groups:
  • Ra and Rs may optionally form an oxo-substituted ring containing from 5 to 6 members and comprising at least one nitrogen atom and optionally substituted with one or more radicals chosen from oxo, F, CI radicals, Br, I, CF 3, CHF 2, alkyl, OH, Oalkyl, NO 2, NH 2, NHAIk or N (Alk) 2;
  • the groups R2a, R2b or R2c are chosen independently of one another from:
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with the same or different R3a groups
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with the same or different R3a groups
  • N alkyl (d-Cio) or cycloalkyl (C 3 -C 7 ) 2 each group being optionally mono or poly substituted with the same or different R 3a groups;
  • the possible substituents of the groups R2a, R2b and R2c or the groups R3a are chosen from: 2. F; Cl; Br; I
  • heterocycloalkyl (C 3 -C 7 ); 1NH 2 ;
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula I belonging to the formula la:
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula I belonging to the formula Ic:
  • R6 represents a pyridyl radical optionally mono or poly substituted by one or more radicals Rp identical or different chosen from radicals F, Cl , Br, I, CF3, CHF2, alkyl, OH, Oalkyl, NO2, NH2, NHAIk or N (Alk) 2 and R3 and Ra have any of the meanings indicated above, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula I belonging to the formula Id:
  • R6 represents a pyrazolyl radical optionally mono or poly substituted by one or more radicals Rp identical or different chosen from radicals F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyl, OH, Oalkyl, NO2, NH2, NHAIk or N (Alk) 2 and R3 and Ra have any of the meanings indicated above, said products of formula (I) being all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • alkyl (Ci-Ci 0) alkyl or CRCI 0 means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched.
  • Aryl means phenyl or naphthyl.
  • Heteroaryl means all aromatic 5- or 6-membered aromatic monocycles having at least one heteroatom (N, O, S) in particular: pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, oxazole, and the like.
  • aromatic bicyclic systems having at least one heteroatom (N, O, S), especially indole, benzimidazole, azaindole, benzofuran, benzothiophene, quinoloin, tetrazole
  • Heterocycloalkyl means all unicyclic monocycles and bicycles (spiro or non-aromatic) having at least one heteroatom (N, O, S at the different possible oxidation states) with or without unsaturation, in particular: morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, oxetane, epoxide, dioxane, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane, azetidine, azepine, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [3,4- c] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-c] pyrrole, 2,7- diazaspiro [4.4] nonane, 2,6-diazaspiro [4,4]
  • Cycloalkyl (C 3 -C 7 ) means all non-aromatic rings consisting solely of carbon atoms, especially cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; but may also carry unsaturation, for example cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, bicyclo [2.2.1] heptane.
  • alkylhydroxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched carrying at least one hydroxyl group (OH).
  • - C 1 -C 1 0 alkoxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one ether function (COC).
  • - C 1 -C 1 0 alkylamino means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one amine function (primary, secondary or tertiary).
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more E / Z type stereochemies on double bonds or cis / trans bonds on nonaromatic rings. These different stereoisomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more isotopes of the atoms described above, especially deuterium D, tritium T, 11 C, 13 C and 14 C, and
  • the strategy is synthesis of the tricyclic nucleus is based on two coupling reactions; a carbon-carbon bond is first created between two suitably selected pyridines, leading to the intermediates of formula Bn, and then the formation of an intramolecular carbon-nitrogen bond leads to the 9H- pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine (intermediate of formula Cn see scheme 1 below).
  • the present invention also relates to any synthesis method known to those skilled in the art for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is in particular a general process for the synthesis of the products of formula (I) as defined above, described below in the general scheme: Coupling (Stille, Suzuki)
  • the subject of the present invention is in particular a process for synthesizing the products of formula (Ia) as defined above, described hereinafter in Scheme 1.
  • the process for preparing the compounds having a (3'-pyridinyl) unit at the 6-position according to the invention consists in a first step in preparing 5-chloro-4- (trimethylstannanyl) -2,3'-bipyridine A1 from 2- (3'-pyridyl) -5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2002, (16), 1847-1849) (Scheme 2)
  • the tricyclic unit (C1-type intermediate) is obtained by an intramolecular aryl amination reaction catalyzed by either a palladium complex or copper (I) iodide (scheme 4).
  • Diagram 6 The present invention thus relates in particular to a method for synthesizing the products of formula (Ib) as defined above, described in Scheme 6.
  • the present invention thus particularly relates to a process for synthesizing the products of formula (Ic) as defined above, described in Scheme 7.
  • the boronic reagent, with the carboxamido function can also be prepared before condensation as for a commercial derivative.
  • the pattern (1'-methyl-1 ⁇ -pyrazol-4'-yl) is installed by a three-step sequence comprising: a demethylation reaction (C7 ⁇ C8), the formation of a triflate derivative (C8 ⁇ C9) and a Suzuki coupling reaction (C9 ⁇ C10) (scheme 10):
  • Figure 1 1 The subject of the present invention is therefore a process for synthesizing the products of formula (Id) as defined above, described in scheme 11.
  • the first step is the preparation of 2,5-dichloro-4- (trimethylstannanyl) -pyridine A3 by a method similar to that described above.
  • the coupling of Stille (A3 ⁇ B3) with a 2-amino-3- (bromo or iodo) -pyridine derivative substituted in the 5-position is in this case followed by an intramolecular aryl amination reaction (B3 ⁇ C12). , catalyzed by a copper salt at the degree of oxidation (I) or (II) (diagram 12):
  • the functionalization of the position 4 is done by the same sequence (C1 ⁇ C2 ⁇ C3 ⁇ C6) as for the compounds bearing a 3'-pyridyl group (diagram 13).
  • the present invention thus relates in particular to a process for the synthesis of the products of formula (Id) as defined above, described in Scheme 14.
  • alkoxy group at position 3 is carried out from the derivative 3-bromo-6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine obtained by the action of dibroma in acetic acid on 6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridine.
  • a methoxy or ethoxymethoxy unit may be introduced in the presence of copper (I) iodide (scheme 15).
  • the subject of the present invention is also, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoiso isomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments the products of formula (I) as defined above, whose names follow:
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, a compound according to any one of the preceding claims and at least one pharmaceutically compatible excipient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical compositions according to the preceding claim used for the treatment of cancer.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous administration may be administered in unit dosage form. administration, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, subcutaneous, intramuscular forms of administration. or intravenous.
  • Pim kinase inhibitors of the present invention are useful for the treatment of cancer. Since cancer remains a disease for which existing therapies are inadequate, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective in the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R and R4 are as defined in the general scheme Examples 2, 3, 4, 5, 6, 8, 18, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43 , 93, 94, 95, 96, 97, 98, 1, 10, 11, 1, 15, 116, 1, 17, 118, 19 are the intermediates of Cn
  • R, R3, R4 and GP have the definitions indicated in the general scheme.
  • R Cl, -OMe, -OH, -OSO 2 CF 3
  • R 4 H, I, -OMe, -OH, -OSO 2 CF 3 ,
  • One particular object of the present invention is, as new industrial products, the synthesis intermediates of the products of formula (I) described in the above general schemes and 1 to 15.
  • One particular object of the present invention is, as new industrial products, the synthesis intermediates of the products of formula An described in the above diagrams:
  • One particular object of the present invention is, as new industrial products, the intermediates for the synthesis of the products of formula Bn described in the above schemes:
  • the object of the present invention is therefore, as new industrial products, the Intermediates of synthesis of the products of formula C n described in the diagrams above:
  • DAD wavelength scanning detector
  • HATU O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate
  • LiTMP lithium amide of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine MS: mass spectrometry THF: tetrahydrofuran Tr: retention time
  • the dilution solvents are dimethylsulfoxide; methanol; acetonitrile; dichloromethane.
  • the reaction medium is treated with a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then diluted with ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
  • the deposit is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 98/2 to 92/8 dichloromethane / methanol mixture to give 6.5 g of 3-fluoro-6- (pyridin-3-yl). ) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine as a brown solid.
  • the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol mixture 100/0 to 95/5 to give 4.75 g of 3-fluoro-9 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -6- ( pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine.
  • Example 7 4- [3-Fluoro-6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-4-yl] -N- (4-methylpiperazine) -1-yl) benzamide
  • the deposit is concentrated under reduced pressure and is then purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol mixture 98/2 to 90/10 to give 34 mg of 4- [3-fluoro-6- (pyridin-3- yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-4-yl] -N- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide.
  • reaction mixture is filtered and then poured on 100 ml of water and 250 ml of ethyl acetate with vigorous stirring. After decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol / aqueous ammonia mixture at 28% 100/0/0 at 90/10 / 0.2; the product is suspended in 15 ml of ethyl acetate.
  • Example 10 is obtained from 150 mg of 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5 4-c '] dipyridine and 383 mg N- (3-dimethylaminopropyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.
  • reaction mixture After cooling, the reaction mixture is diluted with 6 ml of 1,4-dioxane, 2 ml of methanol and 0.1 ml of trifluoroacetic acid and then treated with 150 mg of propanethiol-type resin grafted onto silica for 4 hours at room temperature. .
  • the reaction mixture is filtered and then washed twice with a 4/1 4-dioxane / methanol mixture. After evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in 2 ml of dimethylformamide and 0.1 ml of trifluoroacetic acid, filtered and then purified by preparative HPLC.
  • Example 18 4- [3-Fluoro-6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-4-yl] benzoyl chloride
  • a mixture of 10 g of 5-chloro-2-methoxypyridine and 220 ml of tetrahydrofuran is cooled to -78 ° C. and a freshly prepared solution is then added progressively from 14.1 ml of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine. in 50 ml of tetrahydrofuran and 36.4 ml of 2.3 N n-butyllithium in hexane. After stirring for 4 h at -78 ° C., 17.3 g of trimethyltin chloride dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran are added to the reaction mixture.
  • reaction mixture is stirred at ambient temperature for 18 h and then treated with 200 ml of water and 200 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and extracted with 500 ml and then 200 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column eluting with dichloromethane to give 17.7 g of 5-chloro-2-methoxy-4- (trimethylstannanyl) pyridine A2 in the form of a colorless oil.
  • the reaction mixture is hydrolyzed with a mixture of 200 ml of 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of water and is then extracted twice with 200 ml of ethyl acetate.
  • the reaction mixture is diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed with 50 ml of water. After decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate and the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica column eluting with ethyl acetate to give 168 mg of 3-fluoro-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -9H-pyrrolo [ 2,3-b: 5,4-c '] dipyridine as a yellow solid.
  • the white solid obtained is purified by chromatography on a silica column eluting with ethyl acetate to give 225 mg of 3-fluoro-9 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -6- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine as a white solid.
  • Example 37 From 55 mg of product of Example 36 are obtained 35 mg of N- [2- (dimethylamino) propyl] -4- [3-fluoro-6- (1-methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-4-yl] benzamide as a pale yellow solid.
  • reaction mixture is filtered on celite, rinsed with 10 ml of ethyl acetate and then washed twice with 10 ml of water. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a heptane / ethyl acetate mixture: 50/50 to 0/100 to give 125 mg of 5'-chloro-2 ', 4-dimethoxy-3,4' bipyridin-2-amine in the form of a white solid.
  • the aqueous phase is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the organic phases are combined and concentrated in vacuo.
  • the residue is taken up in a mixture of 100 ml of 80/20 dichloromethane: ethyl acetate mixture, supplemented with 6.0 g of silica and concentrated under reduced pressure.
  • the solid deposit formed is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture 100/0 to 80/20 to give 124 mg of 9H-pyrrolo [2,3-b: bis (trifluoromethanesulphonate): 5,4-c '] dipyridine-4,6-diyl as a rust solid.
  • Example 43 4- (4 - ⁇ [2- (Dimethylamino) ethyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-6-yl trifluoromethanesulfonate
  • the aqueous phase is extracted with 10 ml of ethyl acetate and the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in a mixture of 30 ml of dichloromethane / methanol 90: 10, supplemented with 600 mg of silica and concentrated under reduced pressure.
  • the solid deposit formed is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol mixture 100/0 to 90/10 to give 56 mg of 4- (4 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl trifluoromethanesulphonate ⁇ phenyl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridin-6-yl as a beige solid.
  • 2-Trifluoromethyl-propan-1,2-diamine is prepared in a racemic manner following the synthesis described in J.Org.Chem. 2006, 71 (18), 7075-7079.
  • the optically pure alpha-methyl-benzylamine used in the publication is just replaced by benzylamine in the first step of the process. The rest of the synthesis proceeds according to the publication.
  • the mixture is left between 30 minutes and 2 hours with stirring, if the reaction is incomplete after 2 hours, it can also be heated for 30 minutes under microwave at 140 ° C.
  • the pyridine is then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in a CH 2 Cl 2 ZMeOH mixture and 500 mg of silica are added.
  • the solvents are evaporated off under reduced pressure and the product is recovered by chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH or CH 2 Cl 2 / NH 3 2N in MeOH: gradient from 100/0 to 85/15).
  • the reaction is carried out in 4 passes of approximately 1.5 g in a 20 ml Vial Biotage reactor and in the Biotage microwave oven.
  • a suspension of 4.2 g (16.27 mmol) of 2 ', 5'-dichloro-5-fluoro [3,4'] bipyridinyl-2-ylamine, 7 g (48.81 mmol) of potassium carbonate and 0.62 g (3.25 mmol) of copper iodide in 100 ml of dimethylsulfoxide is heated in an oil bath at 170 ° C. for 3 h 30 min.
  • the reaction mixture is then stirred in 300 g of ice and 250 ml of 28% aqueous ammonia solution for 1 hour and then extracted with 5 times 300 ml of ethyl acetate.
  • 6-Chloro-3-fluoro-9H-dipyrido [2,3-b: 4 ', 3'-d] pyrrole 93 (800 mg, 3.6 mmol) is dissolved in 20 mL of DMF in a dry monocolon and under argon (a slight heating to 35 ° C may be necessary in some cases for complete dissolution).
  • Sodium hydride (245 mg, 6.1 mmol, 1.7 eq.) Is added all at once, and then the reaction mixture is stirred under an inert atmosphere for 3 hours.
  • the tosyl chloride dissolved in 2 ml of DMF is then added (duration of introduction about two minutes).
  • the reaction medium is poured into a mixture of an aqueous solution of 10% NaHCO 3 (50 ml) and water (30 ml).
  • the precipitate is filtered and then filtered with 50 mL of water.
  • the precipitate is purified by chromatography on silica gel (no need to swab on silica the product is sufficiently soluble in dichloromethane 70 g SiO2, CH2Cl2 / AcOEt: 100/0 to 90/10).
  • reaction medium After stirring for 30 minutes at -78 ° C., the reaction medium is poured into a mixture of ethyl acetate (150 ml) and a half-saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml of NH 4 Cl 2). saturated + 50 mL of water). The phases are separated, and then the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate 5%. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture is diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed with 50 ml of water. After decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate and the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 Cl 2 ZMeOH 100/0 to 95/5).
  • the reaction medium is hydrolyzed with 100 ml of water and this is then extracted twice with 250 ml. of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is then taken up in a mixture of tetrahydrofuran (2.5 ml) and methanol (2.5 ml), then 2.5 ml of aqueous 2N lithium hydroxide solution are added. After total disappearance of the starting material, water is added to the reaction medium and the pH is reduced to 4 by addition of an aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is isolated by filtration, rinsed with distilled water, drained and dried under vacuum.
  • reaction medium After cooling, the reaction medium is treated with a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then diluted with ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of dichloromethane and methanol and is then filtered to give 1.9 g (51%) of 5'-chloro-3,2 ': 4', 3 "-terpyridin-2" -amine 114 in the form of a light beige solid which will be used without further purification in the next step.
  • reaction medium After stirring for 30 minutes at -78 ° C., the reaction medium is poured into a mixture of ethyl acetate (50 ml) and a half-saturated aqueous ammonium chloride solution (30 ml of NH 4 Cl 2). saturated + 30 ml of water). The phases are separated, and then the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate 5%. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • 6-Chloro-3- (2-methoxyethoxy) -4-iodo-9- (toluene-4-sulfonyl) -dipyrido [2,3-b: 4 ', 3'-d] pyrrole (85 mg, 0, 14 mmol) is dissolved in 1.5 mL of THF and 1.5 mL of MeOH.
  • the aqueous phase is extracted with 30 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent CH 2 Cl 2 / 2N NH 3 in MeOH: 100/0 to 90/10) to give 30 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- [3- (2 methoxyethoxy) -6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridin-4-yl] benzamide.
  • Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
  • Examples 44 and 87 are taken as examples of pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application.
  • the pharmacological properties of the compounds of the invention can be confirmed by a number of pharmacological assays.
  • the following examples of pharmacological assays were carried out with compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention are tested according to a TR-FRET assay ("Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer", fluorescence energy transfer by resonance in time. resolved) in vitro used routinely.
  • TR-FRET assay is based on the detection of phosphorylation of the Ser1 12 specific residue in the Bad protein, which has been shown to be a natural substrate of Pim kinases in cells.
  • the following reagents are used: Hisim-tagged recombinant full-length human Pim-protein, Pim-1, Pim-2, or Pim-3 (prepared according to J. Mol., Biol.
  • the assay is based on PerkinElmer's LANCE TM technology: the Eu-labeled antibody binds to phospho-Ser1 12 and generates a TR-FRET signal by interaction with PCA-labeled His6 antibody bound to His6 tag of Bad.
  • the fluorescence signal ratio at 665 nm on fluorescence signal at 615 nm is used as the signal reading for Cl 50 (calculations based on the 4-parameter logistic model).
  • the assay is implemented in a 384-well format; liquid handling is carried out using a Beckman 3000 liquid handling station.
  • the compounds under test are tested at 10 concentration points in duplicate; the highest compound concentration is typically 30 ⁇ M.
  • the concentration of ATP is equal to 40 ⁇ M.
  • Representative compounds of the invention are also screened for their effects on cell proliferation and viability using a variety of tumor cell lines from humans, representative of various pathological indications. These cell lines include:
  • TF-1 acute myelogenous leukemia, AML M6 at the time of diagnosis
  • KG-1 erythroleukemia evolving in AML
  • KG-Ia AML, subclone derived from immature KG-1
  • EOL-1 AML, eosinophilic leukemia
  • HL-60 (AML, M3); Kasumi-1 (AML);
  • K-562 CML - chronic myelogenous leukemia, blast crisis
  • JURL-MK1 CML blast crisis
  • T-ALL T-cell acute lymphoblastic leukemia
  • Jurkat T-ALL
  • NALM-6 B-ALL-ALL to B-cells
  • Jeko-1 B-NHL - B-cell non-Hodgkin's lymphoma, large cell variant leukemia-derived mantle cell lymphoma
  • WSU-DLCL2 B-NHL, diffuse large B-cell lymphoma
  • RPMI-8226 MM - multiple myeloma
  • JVM-2 B-CLL - B-cell chronic lymphocytic leukemia
  • JVM-3 (B-CLL).
  • HCT-116 colon cancer
  • HT-29 colon cancer
  • HC-15 colon cancer
  • H460 lung cancer, non-small cell lung cancer
  • B16F10 (melanoma); MDA-A1 (breast cancer);
  • MDA-MB231 (breast cancer)
  • MDA-MB231 adr breast cancer
  • PANC-1 pancreatic cancer
  • PC-3 prostate cancer
  • the tumor cells are incubated in a 96-well or 384-well format for 48, 72 or 96 hours, preferably 72 hours, with a compound of the invention at 3-fold dilutions with in general, nine doses in total, the highest dose being equal to 10 ⁇ M or 30 ⁇ M.
  • Cell viability is assessed by adding CelITiter-Blue ® (Promega, Madison, Wisconsin, USA) for 4 hours and end point readings are performed using a SpectraMax Genmini EM plate reader (Molecular Devices, Sunnyvale , California, United States).
  • the CelITiter-Blue ® cell viability assay measures the ability of cultured cells to effect reduction of resazurin to resorufin, wherein the intensity of the fluorescence signal is directly proportional to the number of living cells.
  • EC 50 represents the concentration of compound that leads to a 50% reduction in proliferative cell viability / expansion.
  • Example 3 The activity of the molecules is evaluated on the JEKO cell line or DND-41 by measuring the level of phosphorylation of Bad and the total Bad rate, and this, by the Elisa technique.
  • the JEKO or DND-41 cells are resuspended at a concentration of 500,000 cells per ml.
  • the cells are then diluted in RPMI-1640 medium containing 20% fetal calf serum. 225 ⁇ l of cells are placed in a plate.
  • the serial dilutions of the molecules are then carried out (8 points, dilution to 1/3, start of range to 10 mM). Each dilution point is then diluted 1/100 in medium.
  • 25 .mu.l of each of the concentrations are added to the cells and then incubated for 3 hours at 37.degree. 100 ⁇ l of the cells are transferred to a poly-D-Lysine treated plate. The plate is then incubated for 5-10 minutes at 37 ° C.
  • washing buffer 100 ⁇ l of quenching buffer are added and then incubated for 15 minutes at room temperature. After washing, 100 ⁇ l of stop buffer are added followed by incubation for 1 hour at room temperature. After washing, 50 ⁇ l of the primary antibody diluted to 1/250 for pBAD (CeII Signaling Cat # 5284) and 1/500 for Bad (MBL Cat # 591) are added to each of the plates. Each of the plates is incubated for 2 hours at room temperature.
  • Class B IC50 between 100 nM and 1000 nM (or 1 ⁇ M)
  • Class C IC50 between 1 ⁇ M and 5 ⁇ M
  • Class D IC50 greater than 5 ⁇ M
  • the cell proliferation results are expressed according to the following classification:
  • Class A EC50 or IC50 less than 100 nM
  • Class B EC50 or IC50 between 100 nM and 1000 nM (or 1 ⁇ M)
  • Class C EC50 or IC50 between 1 ⁇ M and 5 ⁇ M

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Abstract

Nouvelles azacarbolines 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']dipyridine de formule (I) : avec Z2, Z3, Z4 représentent CH, CRa, CRs ou N; R3 représente H, HaI; CF3, CHF2;0H, alkoxy;NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2; C(O)Oalkyle; C0NH(alkyle),C0N(alkyle)2; C1 -C10 alkyle; aryle; hétéroaryle; R6 représente hétéroaryle; Ra représente CONH2, CONHalkyle,CONHcycloalkyle; CONHhétérocycloalkyle; CON(alkyle)2; CON(alkyle)(hétérocycloalkyle); CONHN(alkyle)2; C(O)hétérocycloalkyle; Rs représente H;Hal, OH; 0-alkyle(C1 - C10); NH2; N(alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2; NHC(O)R3a; N(alkyle(C1 - C10)C(O)R3a; NHS(O2)R3a; N(alkyle(C1 -C10)S(O2)R3a; CO2R3a; SR3a; S(O)R3a;S(O2)R3a; Ra et Rs forment éventuellement un cycle; ??R3a étant choisi parmi HaI, CF3, C1 -C10 alkyle; C3-C7 cycloalkyle; C2-C6 alkenyle; C2-C6 alkynyle; OH; O-alkyle(C1 -C10); (C3-C7); hétérocycloalkyle (C3-C7); NH2; NH- (alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7)); N(alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2; NH-(alkyle(C1 -C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); N(alkyle(C1 -C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; ainsi que les isomères et sels desdits produits de formule (I) et leur application en thérapeutique pour le traitement du cancer.

Description

DERIVES D'AZACARBOLINES 9H-PYRROLθr2,3-b:5,4-c'1DIPYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'α-aza-β-carbolines 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']dipyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. On définit les α-aza-β-carbolines par les dérivés du 1 ,7 diaza carbazole ou de la 8- aza -β-carboline ; en nomenclature IUPAC française (utilisation de ACD/Name 12.00) le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple : CHK1 , CDK1 , CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1 , PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1 , Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains :
Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies {Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Hϋttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie {Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)).
Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001 , p. 341-346 (2001 )) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) {The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives {The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1 L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques {Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain {Cancer Res. 66 (13), 6741- 6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)). Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants : La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ou α-aza-β-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée :
Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et
- Z et Z2 peuvent aussi représenter C,
- Z1 peut enfin représenter C ou N et - R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(C1-C5)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles. Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 5.
Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante :
Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, mais R7 ne représente jamais un hétéroaryle. L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques. La présente invention concerne des composés de formule générale suivante (I):
dans laquelle - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N ; - R3 est choisi parmi :
1. H ;
2. halogène (F, Cl, Br, I) ;
3. -CF31 -CHF2 ; 4. -OH
5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -NH2, -NH(alkyle), -N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 7. -C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
8. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
9. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué; - Ra étant obligatoirement choisi parmi :
1. -CONH2,
2. -CONHalkyle,CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
3. -CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
4. -CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué; 5. -CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
7. -C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants :
1. H ;
2. F ; Cl ; Br ; I
3. -OH ; 4. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
5. -NH2 ;
6. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué; 7. -NHC(O)R3a;
8. -N(alkyle(CrCio)C(0)R3a;
9. -NHS(O2)R3a ; 10. -N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
1 1. -CO2R3a ; 12. -SR3a ; -S(O)R3a ;-S(O2)R3a
Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 4 à 7 chainons, comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 ; R3a étant choisi parmi :
1. F ; Cl ; Br ; I
2. -CF3 ; 3. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. -C3-C7 cycloalkyle;
5. -C2-C6 alkenyle;
6. -C2-C6 alkynyle ;
7. -OH ; 8. -O-alkyle(C1 -C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 10. -NH2 ;
1 1. -NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. -N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2; 13. -NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. -N(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention sont tels que le cycle ci- après :
ne porte qu'un seul substituant Ra et un seul substituant Rs tels que définis ci- dessus, Ra et Rs étant liés aux chaînons carbonés ou à Z2, Z3 ou Z4 lorsque ceux représentent un chaînon carboné.
La présente invention a ainsi pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les éventuels substituants de R3, R6 et Ra sont choisis parmi les groupes R2a, R2b ou R2c choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ; 4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué ;
7. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
8. -OH ; 9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué ;
1 1. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
15. -NO2 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(O)substitué; 21. -N(alkyle(CrCio)C(0)substitué;
22. -NHS(O2)substitué ;
23. -N(alkyle(CrCio)S(02)substitué ;
24. -CO2substitué ;
25. -Ssubstitué ; 26. -S(O2)substitué ;
27. -S(O) substitué ;
28. oxo (double liaison O) ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les éventuels substituants de tous les groupes substitués et des groupes Rs, R2a, R2b et R2c ou les groupes sont choisis parmi :
1. F ; Cl ; Br ; I
2. -CF3 ;
3. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. -C3-C7 cycloalkyle; 5. -C2-C6 alkenyle;
6. -C2-C6 alkynyle ;
7. -OH ;
8. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 10. -NH2 ;
1 1. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. -N(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
- Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N ;
- R3 est choisi parmi :
1. H ;
2. halogène (F, Cl, Br, I) ; 3. -CF3, -CHF2 ;
4. -OH
5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. -NH2, -NH(alkyle), -N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
8. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c ; - Ra étant obligatoirement :
1. -CONH2,
2. -CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
3. -CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. -CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. -CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
6. -CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
7. -C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué; Rs étant choisi parmi les groupes suivants :
1. H ;
2. F ; Cl ; Br ; I 3. -OH ;
4. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
5. -NH2 ; 6. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. -NHC(O)R3a;
8. -N(alkyle(CrCio)C(0)R3a; 9. -NHS(O2)R3a ;
10. -N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
1 1. -CO2R3a ;
12. -SR3a ; -S(O)R3a ; -S(O2)R3a
Ra et Rs peuvent éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 5 à 6 chainons et comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 ; Les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
I . F ; 2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(C-ι-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
I 1. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
15. -NO2
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents; 19 NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents
20. NHC(O)R3a;
21. N(alkyle(Ci-do)C(0)R3a;
22. NHS(O2)R3a ; 23. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
24. CO2R3a ;
25. SR3a ; S(O)R3a ; S(O2)R3a ;
26. N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
27. oxo (double liaison O) ;
Les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c ou les groupes R3a sont choisis parmi : 2. F ; Cl ; Br ; I
3. -CF3 ;
4. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
5. -C3-C7 cycloalkyle;
6. -C2-C6 alkenyle; 7. -C2-C6 alkynyle ;
8. -OH ;
9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
10. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 1 1. -NH2 ;
12. -NH-(alkyle(Ci-do) ou cycloalkyle(C3-C7));
13. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
14. -NH-(alkyle(CrCio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
15. -N(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur. Les substituants Ra et Rs tels que définis ci-dessus sont respectivement et indifféremment liés à l'un quelconque des carbones du cycle ci-dessous :
dans lequel Z2, Z3 et Z4 ont les significations indiquées ci dessus
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule I appartenant à la formule la :
la dans laquelle Z2 représente CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6, Ra et Rs ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus et Z3 représente CH ou N, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule I appartenant à la formule Ib :
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule I appartenant à la formule Ic :
Ic dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyridyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule I appartenant à la formule Id :
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyrazolyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les termes ci-après utilisés ci-dessus ou ci-dessous ont les significations suivantes :
- Alkyle, alkyle(Ci-Ci0) ou CrCi0 alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
- Aryle signifie phényle ou naphtyle. - Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène, quinoléïne, tétrazole
- Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde, dioxane, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, azétidine, azépine, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole, 2,7- diazaspiro[4,4]nonane, 2,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,7- diazaspiro[4,4]nonane, 3,8-diazaspiro[4,4]nonane, 3,9-diazaspiro[4,4]nonane, 4,6- diazaspiro[4,4]nonane, 4,7-diazaspiro[4,4]nonane, 4,8-diazaspiro[4,4]nonane, 4,9- diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,6-diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,7-diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,8- diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,9-diazaspiro[4,4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]piridine, octahydropyrrolo[3,4-d]piridine, octahydropyrrolo[3,4-e]piridine, octahydropyrrolo[2,3- c]piridine, octahydropyrrolo[2,3-d]piridine, octahydropyrrolo[2,3-e]piridine, et notamment hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4,4]nonane et octahydropyrrolo[3,4-c]piridine. - Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, bicyclo[2.2.1]heptane.
- C1-C10 alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
- C1-C10 alkoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
- C1-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction aminé (primaire, secondaire ou tertiaire).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide - [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)- 5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone
- N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2- oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[3-(diméthylamino)-2!2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2S)-1 -éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2- méthylpipéridin-1 -yl)éthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1- méthylazétidin-3-yl)benzamide
[3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2-
(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide
N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide
- N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1- méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide
N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1 - méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide
N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide
{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2- méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide
{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2- méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-imidazol-2- ylméthyl)benzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl- 2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide
N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1- méthylpyrrolidin-3-yl)méthyl]benzamide - 1 ,3'-bipyrrolidin-1 '-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanone
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1- méthylpipéridin-4-yl)benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2- hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide
- N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (méthylamino)éthyl]benzamide N-[(1-aminocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-(3-amino-2!2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(2-amino-3!3,3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 R,2R)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 R,2R)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4- méthylpipérazin-1 -yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 - méthylpipéridin-4-yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2- hydroxyéthyl)benzamide - N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzamide
- 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazoM-yO-S-fluoro-ΘH-pyrrolo^S-biδ^-c'Ppyridin^- yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide.
La présente invention a encore pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
N-(2-aminoéthyl)-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(2-aminoéthyl)-4-[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(oxétan-3-yloxy)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclopentyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1 -méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[6-(1 -éthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-(cyclopropylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(oxétan-3-yloxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]-N-[(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide
- 4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-{[(2R,3R)-3- hydroxypyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide
N-[(3R,4R)-4-aminotétrahydrofuran-3-yl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 R,2R)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2R!3R!4S)-3!4-dihydroxypyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-({4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}carbonyl)-bêta-D-galactopyranosylamine
- N-[(3R,4R)-4-aminotétrahydrofuran-3-yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2R!3S!4S)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxyméthyl)cyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3S,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzamide - N-[(1 R)-7-azaspiro[3.5]non-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S)-7-azaspiro[3.5]non-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol^-yO-gH-pyrroloP^-biô^-c^dipyridin^-yO-N- [(3S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R,4S)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R,4R)-4-hydroxy-1 ,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R,4S)-4-hydroxy-1 ,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(2R)-2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyιïdin-4-yl]-N-{2- [(2S)-2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,3R)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 R,3R)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclopentyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,2R)-2-(hydroxyméthyl)-1 -méthylcyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2S,3R)-3-(hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2R,3S)-3-(hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(2R)-2-(hydroxyméthyl)pipéridin-1 -yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(2S)-2-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3S)-3-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazoM-ylJ-ΘH-pyiTolop.S-biS^-c'ldipyridin^-yll-N^- [(3R)-3-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3S)-3-hydroxypipéridin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3R)-3-hydroxypipéridin-1 -yl]éthyl}benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 S,2S)-2-(hydroxyméthyl)cyclohexyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(1 R,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclohexyl]benzamide 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyπOlo[2,3-b:5,4-c']dipyιïdin-4-yl]-N- [(2R!3R)-3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]benzamide
- N-[(1 R,3R)-5-azaspiro[2.4]hept-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,3S)-5-azaspiro[2.4]hept-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,3R)-5-azaspiro[2.4]hept-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,3S)-5-azaspiro[2.4]hept-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 R,3R)-5-azaspiro[2.5]oct-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 R,3S)-5-azaspiro[2.5]oct-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,3R)-5-azaspiro[2.5]oct-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,3S)-5-azaspiro[2.5]oct-1 -yl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R)-pyrrolidin-3-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol^-yO-gH-pyrroloP^-biô^-c^dipyridin^-yO-N- [(3S)-pyrrolidin-3-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2S)-pipéridin-2-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(2R)-pipéridin-2-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3R)-pipéridin-3-ylméthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- [(3S)-pipéridin-3-ylméthyl]benzamide 3,4-dihydro-1 ,8-naphtyιïdin-i (2H)-yl{4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
1 -({4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}carbonyl)-2,3-dihydro-1 ,8-naphtyridin-4(1 H)-one - {4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}(octahydroquinoxalin-1 (2H)-yl)méthanone
4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- (1 ,3-thiazol-2-ylméthyl)benzamide
N-[(5-cyano-1 ,3-thiazol-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2>b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[1 - (1 ,3-thiazol-2-yl)éthyl]benzamide
{4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}[2-(1 ,3-thiazol-2-yl)pipéridin-1 -yl]méthanone - {4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}[2-(1 ,3-thiazol-2-yl)pyrrolidin-1 -yl]méthanone
[(3S)-3-aminopipéridin-1 -yl]{4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- [(3R,4R)-3-amino-4-hydroxypipéridin-1 -yl]{4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- N-[(3R,4R)-4-hydroxypipéridin-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(3S,4S)-4-hydroxypipéridin-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(3R,4S)-4-hydroxypipéridin-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(3S,4R)-4-hydroxypipéridin-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(3S,5R)-5-hydroxypipéridin-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclopentyl]-4-[3-méthyl-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S)-pyrrolidin-2- ylméthyl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-
[(3S,4S)-4-hydroxypipéridin-3-yl]benzamide
- N-{2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}-4-[3-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
2-(3-aminopropyl)-5-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -one
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables
(P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs isotopes des atomes décrits ci-dessus, notament le deutérium D, le tritium T, le 11C, 13C le 14C, le
15O, le 15N, le 18F, 123I, 124I et 135I. Ces composés, quelles que soient leurs compositions isotopiques, font partie de l'invention.
Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie de l'invention.
La stratégie est de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée entre deux pyridines convenablement choisies, conduisant aux intermédiaire de formule Bn, puis la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine (intermédiaire de formule Cn voir schéma 1 ci- dessous).
La présente invention a également pour objet tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier permettant de préparer les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet un procédé général de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général : Couplage (Stille, Suzuki, )
SEM,
Schéma général
La présente invention a notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (la) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma 1.
tosyle, SEM, ia ,v
^ ^; v o -. u ^ - s ' Λ o H Î ^ <v est- : H H t" :
>"V O Sk ^v^ I K l ^ >X Ko tO v, 0 v.»"1* "> v Λ ,! t '
Schéma 1
Les conditions opératoires pour obtenir les produits de formule la tels que définis ci- dessus, à partir des intermédiaires de formule An, Bn et Cn dans lesquels X, M, R, R4, GP ont les définitions indiquées dans le schéma général tels que définis ci- dessus, sont décrites ci-après.
Par exemple, le procédé de préparation des composés possédant un motif (3'- pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape à préparer le 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1 à partir du 2-(3'- pyridyl)-5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 2002, (16), 1847-1849) (schéma 2)
Schéma 2
Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3- (bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 5 (intermédiaire B1 schéma 3):
Schéma 3
Dans une troisième étape, le motif tricyclique (intermédiaire de type C1 ) est obtenu par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) (schéma 4) :
Pd(OAc)2, Josiphos
Schéma 4 où le Josiphos est un composé de formule suivante :
Dans une quatrième étape à réaliser la fonctionnalisation de la position 4 (C1 →C2→C3) (schéma 5) :
Schéma 5
La fin de la synthèse s'effectue en 4 étapes : un couplage de type Suzuki (C3→C4), une déprotection par action de lithine (C4→C5), une activation de la fonction acide par le chlorure de thionyle ou bien par un réactif connu d'activation d'acide carboxylique, suivie de la réaction avec l'aminé choisie (C5→lb) (schéma 6):
Schéma 6 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 6.
Selon la disponibilité commerciale des dérivés boroniques, les produits de formule I de structure Ic peuvent être obtenus avec un dérivé boronique comportant déjà un motif carboxamide Ra (Schéma 7) :
Schéma 7
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Ic) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 7.
Le réactif boronique, avec la fonction carboxamido, pouvant également être préparé avant condensation comme pour un dérivé commercial.
Le procédé de préparation des composés possédant un motif (1 '-methyl-1 Η-pyrazol- 4'-yle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape en la préparation de l'intermédiaire A2 (schéma 8):
Schéma 8
Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille (A2→B2) avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire (B2→C7), catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) (schéma 9) :
Schéma 9
L'installation du motif (1 '-methyl-1 Η-pyrazol-4'-yle) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation (C7→C8), la formation d'un dérivé triflate (C8→C9) et une réaction de couplage de type Suzuki (C9→C10) (schéma 10):
Schéma 10
L'introduction du motif phénylcarboxamido a lieu comme précédemment par un couplage pallado-catalysé de type Suzuki à partir d'un triflate ou d'un iodure (intermédiaire C11 , schéma 11 ):
Schéma 1 1 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Id) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 1 1.
Une synthèse alternative pour l'obtention des composés Id possédant le groupe (V- methyl-1 Η-pyrazol-4'-yle) a également été utilisée. La première étape est la préparation du 2,5-dichloro-4-(triméthylstannanyl)-pyridine A3 par une méthode analogue à celle décrit plus haut. Le couplage de Stille (A3→B3) avec un dérivé 2- amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine substitué en position 5, est dans ce cas suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire (B3→C12), catalysée par un sel de cuivre au degré d'oxidation (I) ou (II) (schéma 12) :
!
Schéma 12
Dans une deuxième étape à réaliser, la fonctionnalisation de la position 4 se fait par la même séquence (C1 →C2→C3→C6) que pour les composés portant un groupe 3'- pyridyle (schéma 13).
Fl
Schéma 13 La fin de la synthèse met tout d'abord en jeu deux couplages consécutifs chimiosélectifs de type Suzuki (C15→C16→C17). Après saponification de l'ester, l'amide final D2 est formé par des méthodes classiques d'activation des acides carboxyliques (schéma 14). Les intermédiaires de type C5 et les produits de formule (I) de formule Ic sont également accessibles par cette voie de synthèse.
Schéma 14
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Id) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 14.
L'introduction de groupement alkoxy en position 3 (intermédiaire C18) est effectuée à partir du dérivé 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine obtenu par action du dibrome dans l'acide acétique sur le 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridine. Par exemple un motif méthoxy ou éthoxyméthoxy peut être introduit en présence d'iodure de cuivre (I) (schéma 15).
Schéma 15
Les étapes suivantes, à savoir l'introduction de l'atome d'iode en position 4 ainsi que la formation de la chaine phénylcarboxamido sont identiques à celles décrites plus haut (C18→C2→C3→C6→lc avec R3 = alcoxy).
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide
- [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)- 5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2- oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide
- N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2!2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(1 -éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2- méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1- méthylazétidin-3-yl)benzamide
- [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2- (pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide
- N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1 - méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide
- N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1- méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide
- N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2- méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2- méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone
- N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-imidazol-2- ylméthyl)benzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl- 2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide - N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 - méthylpyrrolidin-3-yl)méthyl]benzamide
- 1 ,3'-bipyrrolidin-1 '-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1- méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2- hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide
- N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (méthylamino)éthyl]benzamide
- N-[(1-aminocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(3-amino-2!2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(2-amino-3!3!3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 R!2R)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S!2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 R!2R)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4- méthylpipérazin-1 -yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 - méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2>b:5^c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2>b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2- hydroxyéthyl)benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzamide
- 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]-N-(4-méthylpipérazin-1 -yl)benzamide
- 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM. Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Parmi les exemples de préparation des produits de formule I tels que définis ci- dessus, certains exemples constituent des produits de formule I tels que définis ci- dessus ou encore des intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir les dits produits de formule I, comme défini ci-après : Les exemples 7, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 12, 1 13, 120 constituent les produits de formule I Les composés A1 , A2 et A3 constituent les intermédiaires de synthèse de formule
An
dans lesquels X, M et R ont les définitions indiquées dans le schéma général
Les exemples 1 , 29, 39, 92, 1 14 constituent les intermédiaires de synthèse de formule Bn
dans lesquels R et R4 ont les définitions indiquées dans le schéma général Les exemples 2, 3, 4, 5, 6, 8, 18, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41 , 42, 43, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 1 10, 11 1 , 1 15, 116, 1 17, 118, 1 19 constituent les intermédiaires de Cn
dans lesquels R, R3, R4 et GP ont les définitions indiquées dans le schéma général Ainsi X, M, R, R3, R4 et GP représentent les définitions indiquées dans la préparation des exemples selon la présente invention et notamment ci-dessous : X = Br ou I °^i<
M = SnMe3 ou B(OH)2 ou HB' J^
R = Cl, -OMe, -OH, -OSO2CF3 R4 = H, I, -OMe, -OH, -OSO2CF3,
GP groupe protecteur tosyle, SEM, Piv, Ac,
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule (I) décrits dans les schémas ci-dessus général et 1 à 15.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn et Cn tels que définis dans le schéma général ci-dessus et ci-après :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule An décrits dans les schémas ci-dessus :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Bn décrits dans les schémas ci-dessus : La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Cn décrits dans les schémas ci-dessus :
GENERALITES :
Abréviations :
1 H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton
DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde
DCM : dichlorométhane DME : 1 ,2-diméthoxyéthane
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
ELSD : détecteur à diffusion de lumière
HATU : O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate
HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance LC : chromatographie liquide LDA : diisopropylamidure de lithium
LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine MS : spectrométrie de masse THF : tétrahydrofuranne Tr : temps de rétention
^ Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice VWR-MERCK (Silica gel 60 15- 40μm). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil Ci8) avec des éluants appropriés.
^ Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Waters ZQ; electrospray mode +/-; domaine de masse m/z=100-1200; LC= Agilent HP 1 100; colonne LC= X Bridge 18 C Waters 3.0 x 50 mm -2,5 μm; four LC=60 0C; débit =1 ,1 ml/min. Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%
0.0 95 5 5.0 0 100
5.5 0 100
6.5 95 5
7.0 95 5 θ Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Platform II Waters Micromass; electrospray +/-; domaine de masse m/z=100-1 100; LC Alliance 2695 Waters; colonne X Terra 18C Waters 4.6 mm x 75 mm - 2,5 μm; four LC=60 0C; débit=1.0 ml/min. Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B= Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%
0 95 5
6.0 5 95
8.0 5 95
9.0 95 5
13.0 95 5 ^ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters; electrospray +/- ; domaine de masse m/z=100-1 100; UPLC Waters; colonne Acquity UPLC BeH C18 2,1 mm x 50 mm - 1 ,7 μm; four UPLC=70 0C; débit=0,7 ml/min. Eluants: A= Eau +0,1 % Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%
0 95 5
5 0 100
5.5 95 5
6.0 95 5 θ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z=100-1 100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2.1 mm x 50 mm - 1 ,7 μm; four UPLC=70 0C; débit =1 ml/min.
Eluants: A= Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%
0 95 5
0.8 50 50
1.2 0 100
1.85 0 100
1.95 95 5
2.00 95 5
Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 0C ; pression de nébulisation =3,7 bars
N. B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
EXEMPLES
5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1
Un mélange de 15 ml de diisopropylamine et 40 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -74 0C puis sont ajoutés 64 ml de n-butyllithium 1 ,6 N dans l'hexane en 20 min en maintenant la température inférieure à -70 0C. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 16,2 g de 2-(3'-pyridyl)-5-chloropyridine préparé selon la référence Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 16, 1847-1849 eu solution dans 170 ml de tétrahydrofuranne en maintenant toujours la température inférieure à -70 0C. Le mélange est agité à -74 0C pendant 1 h 30 min puis sont ajoutés progressivement 19,47 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température inférieure à -70 0C. Le mélange réactionnel est agité de nouveau 1 h à une température inférieure à -72 0C puis sont ajoutés 100 ml d'eau. Le mélange revenu à température ambiante est versé sur 300 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de potassium puis extrait par 2 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié sur cartouche VARIAN SCX en éluant par du méthanol pur puis du méthanol ammoniacal 2 N puis par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 / 0 à 50 / 50 pour donner 19,22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1 sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=4,29 ; [M+H]+ : m/z 355 ; pureté : 98% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J= 1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
Exemple 1 : 51-chloro-5"-fluoro-3,2':41,3"-terpyridin-2"-amine
Un mélange de 10 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 19,2 g de 5-chloro-4- (triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1 , 4,24 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2,095 g d'iodure de cuivre (I) dans 120 ml de 1 ,4-dioxanne est porté au reflux 18 heures. Le milieu réactionnel est traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, puis est essoré pour donner 11 ,67 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis repris dans le dichlorométhane et additionné de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 90 / 10 pour donner 1 ,98 g de 5'-chloro-5"- fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=2,71 ; [M+H]+ : m/z 301 ; pureté : 95% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6):ppm : 5.78 (s, 2 H) 7.47 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 8.06(s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.35 (br. s., 1 H)
Exemple 2 : 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un réacteur de 100 ml, on place 1 ,574 g de (R)-(-)-1-[(S)-2- (dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 0,558 g d'acétate de palladium (II) dans 40 ml de 1 ,4-dioxanne anhydre sous atmosphère d'argon et agite 10 min à 40 0C.
Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 1 1 ,6 g de 5'-chloro-5"-fluoro- 3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine dans 160 ml de 1 ,4-dioxanne anhydre et ajoute la solution préparée précédemment puis 5,97 g de terbutylate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux 18 h. Le mélange est dilué par un mélange dichlorométhane / méthanol 71 : 29 puis est filtré sous vide. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 92 / 8 pour donner 6,5 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide brun.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,42 ; [M+H]+ : m/z 265 ; [M-H]" : m/z 263 ; pureté : 98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 7.54 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.65 - 8.68 (m, 1 H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.2 Hz,1 H) 9.34 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H)
Exemple 3 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 3,20 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 80 ml de diméthylformamide et 0,847g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 4,61 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante puis traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 95 / 5 pour donner 4,75 g de 3-fluoro- 9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,90 ; [M+H]+ : m/z 419 ; pureté : 98 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm : 2.32 (s, 3 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.1 , 4.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.51 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (dd, J=8.3, 2.9
Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.9, 1.2 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.70 (d, J=0.7 Hz,1 H)
Exemple 4 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un ballon, on charge 0,43 ml de diisopropylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 0C, on ajoute 1 ,15 ml de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -78 0C puis est ajouté 0,800 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 0C, on ajoute 0,776 g d'iode dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 150 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 50 ml d'eau, extrait par deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1 ,03 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1 ,05 ; [M+H]+ : m/z 545 ; pureté : 66 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm : 2.33 (s, 3 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.47 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) Exemple 5 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle
eau Dans un réacteur, on place 800 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine! 847 mg de 4- methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester, 170 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 718 mg de carbonate de césium dans 12 ml de 1 ,4-dioxanne et 3 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 120 0C pendant 1 h. Au milieu réactionnel sont ajoutés 3 ml de méthanol et 100 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 5 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 97 / 3 pour donner 793 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1 ,10 ; [M+H]+ : m/z 553 ; pureté : 40 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm : 2.35 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.47 - 7.52 (m,2 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.59 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.77 (s, 1 H)
Exemple 6 : acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzoïque
Dans un ballon, on place 790 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne puis 479 mg d' hydroxyde de lithium dissous dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis sont ajoutés 30 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M. Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 340 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,56 ; [M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]" : m/z 383 ; pureté :
95 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm : 7.48 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H)
7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=4.4
Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 12.65 (s, 1 H) 13.24 (br. s.,
1 H)
Exemple 7 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- (4-méthylpipérazin-1 -yl)benzamide
Dans un ballon, un mélange de 150 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 928 mg de chlorure de thionyle est chauffé au reflux pendant 12 h puis évaporé sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 450 mg de 1-amino-4-méthylpipérazine dissous dans 5 ml de dichlorométhane. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, repris dans le dichlorométhane et additionné de 150 g de silice. Le dépôt est concentré sous pression réduite puis est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 90 / 10 pour donner 34 mg de 4-[3-fluoro-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1- yl)benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,38 ; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]" : m/z 480 ; pureté :
98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm : 2.21 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 4 H) 2.96 (t,
J=4.6 Hz, 4 H) 7.46 (dd, J=8.1 , 4.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
8.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H)
8.54 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s,
1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)
Exemple 8 : 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un ballon, on place 2,2 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 50 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne puis 2,1 g d' hydroxyde de lithium dissous dans 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante puis sont ajoutés 200 ml d'eau et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M jusqu'à pH 6. Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 1 ,16 g de 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,91 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]" : m/z 389 ; pureté : 98% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 7.56 (dd, J=8.1 , 4.6 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (s,1 H) 8.62 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.1 1 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.63 (br. s., 1 H)
Exemple 9 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
Dans un réacteur de 20 ml, on place 1 ,1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 1 ,9 g N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 326 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1 ,84 g de carbonate de césium dans 15 ml de 1 ,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 1 heure à 130 0C. Le mélange réactionnel est filtré puis versé sur 100 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueux à 28 % 100 / 0 / 0 à 90 / 10 / 0,2 ; le produit est mis en suspension dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Après 16 h sous forte agitation à température ambiante, le solide est essoré sous vide pour donner 1 ,02 g de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,41 ; [M+H]+ : 455 m/z ; [M-H]" : 453 m/z ; pureté : 95%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 2.22 (s, 6 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.44 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 7.46(dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.1 1 - 8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.61 (br. s., 1 H)
Exemple 10 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
De façon analogue à l'exemple 9, l'exemple 10 est obtenu à partir de 150 mg de 3- fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine et de 383 mg de N-(3- dimethylaminopropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,21 ; [M+H]+ : m/z 469 ; [M-H]" : m/z 467 ; pureté:
98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 1.72 (quin, J=7.1 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 2.31 (t,
J=7.1 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.1 Hz, 1
H) 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 8.12 -8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.6,
1.5 Hz, 1 H) 8.73 - 8.77 (m, 1 H) 8.77 (d, J=2.4Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.09
(d, J=0.9 Hz, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)
Exemples 11 à 17
Procédure générale pour les exemples 11 à 17:
Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 0,4 mmol de réactif boronique dans 2 ml de 1 ,4- dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, sous argon 0,02 mmol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et mis sous agitation à 110 0C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 6 ml de 1 ,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice pendant 4 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1 ,4-dioxanne / méthanol 4/1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative.
Les amides 11 à 17 sont détaillés dans le tableau 1.
Tableau 1 :
-
Exemple 18 : chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoyle
Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 12 ml de chlorure de thionyle est chauffé à 70 0C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune. Le produit est caractérisé par ajout de méthanol pour donner l'ester correspondant.
Exemples 19 à 28
Procédure générale pour les exemples 19 à 28 :
Un mélange de 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle, 10 équivalents d'aminé (cf tableau 2) et 10 ml de dichlorométhane est agité à température ambiante pendant 20 h puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous pression réduite.
Les amides sont détaillés dans le tableau 2 (rendement entre 10 et 79 % selon les réactifs). Tableau 2
: : : (d, J=A.2 Hz, 1 H) 8.62 (t.
J=5. 7 Hz 1 H) 8.74 - 8 .77 (m,
1 H) 8.92 (d, J=M Hz, 1 H)
9.08 (s, 1 H)
5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2 :
Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 0C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 0C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2 sous forme d' une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1 ,24 ; [M+H]+ : m/z 308 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t,
J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H)
Exemple 29 : S'-chloro-S-fluoro^'-méthoxy-S^'-bipyridin^-amine
Un mélange de 13,2 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine , 7,5 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 3,1 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 1 ,6 g d'iodure de cuivre dans 100 ml de 1 ,4-dioxanne est chauffé au reflux pendant 18 h. Le mélange réactionnel est hydrolyse par un mélange de 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % et de 100 ml d'eau puis est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans 120 ml d'acétate d'éthyle pour donner 8,7 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'- bipyridin-2-amine sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,94 ; [M+H]+ : m/z 253 ; pureté : 72% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): ppm 3.89 (s, 3 H) 5.65 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H)
Exemple 30 : 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un tube sec, on place sous atmosphère d'argon 1 ,12 g de (R)-(-)-1-[(S)-2- (dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-terbutylphosphine et 0,40 g d'acétate de palladium (II) dans 15 ml de 1 ,2-dimethoxyéthane anhydre et agite pendant 10 min à 40 0C.
Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 6,38 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'- méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine dans 80 ml de 1 ,2-diméthoxyéthane anhydre et ajoute la solution préparée précédemment puis 5,64 g de terbutylate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 h puis sont rajoutés 3 ml d'une solution de catalyseur fraîchement préparée de même concentration et 1 ,41 g de terbutylate de potassium. Après 6 heures à reflux, sont ajoutés au mélange réactionnel 10 ml de méthanol et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans 100 ml d'acétate d'éthyle pour donner 2,23 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,58 ; [M+H]+ : m/z 218 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 3.91 (s, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.54 -
8.61 (m, 2 H) 11.85
(br. s., 1 H)
Exemple 31 : 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol
Dans un réacteur, on place 600 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine dans 3 ml d'acide acétique et 2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 30 min à 130 0C. Le mélange réactionnel est essoré sous vide puis lavé par de l'éther éthylique pour donner 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 0,45 ; [M+H]+ : m/z 204 ; pureté : 91 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 5.47 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=2.7, 1.7Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 12.52 (s, 1 H)
Exemple 32 : trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-6-yle
Un mélange de 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol dans 15 ml de pyridine et 4,32 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique est agité à température ambiante pendant 30 min. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour donner 978 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle sous forme de solide brun.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,22 ; [M+H]+ : m/z 336; [M-H]" : m/z 334 ; pureté : 98 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) ppm 8.41 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.71 - 8.78 (m, 3 H) 12.69 (br. s., 1 H)
Exemple 33 3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine
Dans un réacteur, on place 960 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, 43,7 mg de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll), 372 mg de 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 1 ,17 g de carbonate de césium dans 10 ml de 1 ,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 125 0C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,24 ; [M+H]+ : m/z 268; [M-H]" : m/z 266 ; pureté :
98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : ppm 3.91 (s, 3 H) 7.96 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1
H) 8.41 (d, J=LOHz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.59 - 8.61 (m, 1 H) 8.86 (d,
J=1.2 Hz, 1 H) 12.14 (br. S., 1 H)
Exemple 34 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un ballon de 100 ml, on place, sous argon 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 10 ml de diméthylformamide et ajoute 1 1 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante puis sont ajoutés 240 mg de chlorure de paratoluènesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à température ambiante puis est versé sur un mélange d'eau et de solution d'hydrogénocarbonate de sodium : un précipité blanc apparaît. Après agitation, celui-ci est essoré sous vide puis lavé par de l'éther diéthylique. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 225 mg de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1 ,26 ; [M+H]+ : m/z 422,26; pureté : 93 % Exemple 35 : 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1 -méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Un mélange de 53 μl de 2,2,6,6-tetramethylpiperidine et 2 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 0C puis sont ajoutés 100 μl de n-butyllithium 2,7 N dans l'hexane. Après 15 min sont ajoutés au mélange réactionnel 75 mg de 3-fluoro-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne et celui-ci est agité à -78 0C 1 heure puis sont ajoutés 72 mg d'iode en solution dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1 ,37 ; [M+H]+ : m/z 548; pureté : 71 %
Exemple 36 : 3-fluoro-4-iodo-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine
Dans un ballon, on place 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 5 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne puis ajoute 60 mg d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis sont ajoutés un peu d'eau et quelques ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, à l'acétate d'éthyle et à l'éther diéthylique puis séché sous vide pour donner 25 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): ppm 3.94 (s, 3 H) 8.03 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 12.73 (br. s., 1 H)
Exemple 37 : N-[3-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
Dans un réacteur, on place 55 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 16 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 134 mg de N-(2-dimethylaminoéthyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzamide, 68 mg de carbonate de césium dans 2 ml de 1 ,4-dioxanne et 500 μl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 120 0C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis le précipité jaune formé est essoré sous vide et lavé avec de l'acétate d'éthyle, de l'eau et de l'éther diéthylique pour donner 45 mg N-[3-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,38 ; [M+H]+ : m/z 458; ; [M-H]" : m/z 456; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ ppm 2.23 (s, 6 H) 2.46 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.85 (s,3 H) 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3Hz, 2 H) 8.61 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H)
Exemple 38 : N-[2-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
De façon analogue à l'exemple 37, à partir de 55 mg de produit de l'exemple 36 sont obtenus 35 mg de N-[2-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,39 ; [M+H]+ : m/z 472 ; pureté : 95 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 1.73 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.17 (s, 6 H) 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H)
Exemple 39 : S'-chloro^'^-diméthoxy-S^'-bipyridin^-amine
Pd(PPh3), Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4- (triméthylstannanyl)pyridine B, 250 mg de 3-iodo-4-methoxy-pyridin-2-ylamine, 304 mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 125 0C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'- chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,44 ; [M+H]+ : m/z 266 ; pureté : 98 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H)
Exemple 40 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-1-[(S)- 2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (II) dans 0,35 ml de 1 ,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 0C.
Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy- 3,4'-bipyridin-2-amine et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1 ,4- dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1 ,4- dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation microonde pendant 1 h à 130 0C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane / méthanol 90 / 10 puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine sous forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,40 ; [M+H]+ : m/z 230 ; pureté : 95 % 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ ppm 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=LOHz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H)
Exemple 41 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol
Dans un réacteur de 20 ml, on place 1 ,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 2 heures à 140 0C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 heures pour donner 1 ,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol sous forme de solide beige foncé.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,14 ; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]" : m/z 200 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H)
Exemple 42 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine-4,6-diyle
41 42 Un mélange de 1 ,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 0C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0- 5 0C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100 / 0 à 80 / 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle sous forme de solide rouille.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]" : m/z 464 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H)
Exemple 43 : trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2- (diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle
Dans un réacteur, on place 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle, 85 mg de N-(2-dimethylaminoethyl)-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 130 mg de carbonate de césium dans 1 ,2 ml de 1 ,4-dioxanne puis sous argon 19 mg de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll) et 0,12 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 140 0C pendant 15 min. Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 30 ml de mélange dichlorométhane / méthanol 90 : 10, additionné de 600 mg de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 90 / 10 pour donner 56 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]" : m/z 464 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 2.36 (s, 6 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 3.48 (q,
J=6.5 Hz, 2 H) 7.33 -7.38 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
8.61 - 8.67 (m, 1 H) 8.74 - 8.78 (m, 2 H)
12.86 (br. s., 1 H)
Exemple 44 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
Dans un réacteur, on place 53 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2- (diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, 33 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 51 mg de carbonate de césium dans 0,8 ml de 1 ,4-dioxanne puis sous argon 8 mg de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll) et 85 μl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 140 0C pendant 30 min. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 21 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H- pyrazole et 8 mg de 1 ,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll) puis le mélange est de nouveau soumis à irradiation micro onde à 140 0C pendant 30 min. Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et traité par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 88 / 12 ; le solide obtenu est lavé par 1 ml d'éther diéthylique pour donner 7 mg de N-[2- (diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,01 ; [M+H]+ : m/z 440 ; [M-H]" : m/z 438 ; pureté : 90 %
1 H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) : δ ppm 2.22 (s, 6 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.86 (s,3 H) 7.26 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (d,J=8.2 Hz, 2 H) 8.60 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H)
Exemples 45 à 82
Procédure générale pour les exemples 45 à 82 :
Une solution contenant l'acide carboxylique 6 (2,51 g, 5,6 mmol), HATU (6,16 mmol 1 ,1 eq.) et la diisopropylethylamine (DIPEA, 7 mmol, 1 ,25 eq.) dans 80 mL de DMF est préparée. 2 mL de cette solution sont prélevés puis ajoutés à 0,175 mmol (1 ,25 eq.) de l'aminé D dans un tube. Si l'aminé D est sous forme de chlorhydrate 1 ,25 eq de DIPEA sont ajoutés par molécule de HCI présente dans D. Les tubes sont fermés puis les différents mélanges sont chauffés une nuit sous agitation à 500C. Après refroidissement, 0,1 ml_ de TFA est ajouté. Après filtration les produits attendus 45-
83, présents dans les différents filtrats sont purifiés par HPLC préparative.
Conditions analytiques :
HPLC : YMC-Pack Jshere H80 33*2,1 ; 4u; H2O+0,0,5%TFA / CH3CN : 98/2 (1 min) à 5/95 (5 min). MS : Waters LCT classic TOF-MS, 8-channel Mux, 0.15s scantime for mass 100-1500
Ou
HPLC : Waters UPLC BEH C18XBridge C18 50*2,1 mm; 1 ,7u ; H2O+0,1 % HCOOH
/ CH3CN+0,08% HCOOH : 95/5 (0 min) à 5/95 (1 ,1 min) à 5/95 (1 ,7 min) à 95/5 (1 ,8 min) à 95/5 (2 min). MS : Waters SQQ Single Quadrupol, 0.5s scantime for mass
120-1200.
Les structures obtenues par ce procédé sont décrites dans le tableau 3
Tableau 3
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-
9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-
55 c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2- 2,29 509,33 méthylpipéridin-1- yl)éthyl]benzamide
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-
56 c']dipyridin-4-yl]-N-(1 - 0,77 453,25 méthylazétidin-3- yl)benzamide
[3-(diméthylamino)pipéridin- 1 -yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-
57 yl)-9H-pyιτolo[2,3-b:5,4- 2,17 495,32 c'jdipyridin-4- yl]phényl}méthanone
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-
9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-
58 c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl- 2,25 509,33
2-(pyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide
Exemples 83 à 86
Procédure générale pour les exemples 83 à 86 :
Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzoyle 18 (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 ml_ pour 1 mmol de 18). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de diamine E sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension de 18 est ensuite ajoutée à la solution contenant E sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre 2 et 20 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg de 18) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).
Les exemples 83 à 86 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 4. Tableau 4
Exemples 87 à 91
Synthèse de la 1-aminométhyl-cyclopropylamine :
La synthèse de la 1-aminométhyl-cyclopropylamine est effectuée par hydrogénation tel que décrit dans J.Org.Chem. 1992, 57(22), 6071-6075.
Synthèse de la 2,2-difluoro-propan-1 ,3-diamine :
Dans un tricol de 250 ml_, 45 ml_ de méthanol ammoniacal (7N) sont ajoutés sur 5 g (25 mmol) de difluoromalonate d'éthyle à 00C. Le mélange est agité jusqu'à un retour à température ambiante, puis laissé une nuit sous agitation. Le difluoromalonadiamide est récupéré en évaporant le mélange sous pression réduite (3,35 g ; 95% rdt). 500 mg de ce résidu sont placés dans un tube micro-onde, puis 17 mL d'une solution d'hydrure de bore - tetrahydrofuranne (BH3-THF 1 M dans THF) sont ajoutés lentement à 00C. Après un retour à température ambiante, le mélange est laissé sous agitation jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le tube est scellé puis chauffé sous micro-onde 30 minutes à 120°C. 5 mL de méthanol sont alors ajoutés sur le milieu réactionnel préalablement refroidi à 00C. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 mL de méthanol puis amené à sec, cette opération étant renouvelée deux fois. 291 mg de 2,2-difluoro- propan-1 ,3-diamine sont obtenus et seront utilisés dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Synthèse de la 2-trifluorométhyl-propan-1 ,2-diamine :
La 2-trifluorométhyl-propan-1 ,2-diamine est préparée de façon racémique en suivant la synthèse décrite dans J.Org.Chem. 2006, 71(18), 7075-7079. Pour obtenir le composé racémique, l'alpha-méthyle-benzylamine optiquement pure utilisée dans la publication est juste remplacée par de la benzylamine dans la première étape du procédé. La suite de la synthèse se déroule conformément à la publication.
Procédure générale pour les exemples 87 à 91 : Pyndine, TEA
Aminé D
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 1 ,2 mmol (10 éq.) d'aminé D sont dissous dans 0,5 ml_ de pyridine anhydre (ajout de triéthylamine au cas où l'aminé E soit sous forme de chlorhydrate). Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle 18 (50 mg, 0,124 mmol, 1 eq.) est dissous dans 1 ml_ de pyridine. Cette solution est ensuite ajoutée à la solution contenant D sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre 30 minutes et 2 heures sous agitation, si la réaction est incomplète au bout de 2 heures, elle peut également être chauffée 30 minutes sous micro-ondes à 1400C. La pyridine est ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange CH2CI2ZMeOH et 500 mg de silice sont ajoutés. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).
Les exemples 87 à 91 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5
Exemples 92 à 98
Exemple 92 : 21,5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine
Une solution de 10,45 ml_ (74,32 mmol) de diisopropylamine dans 1000 ml_ de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'argon à -78°C. 28,6 ml (74,32 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane sont additionnés lentement en conservant la température en dessous de -700C. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, une solution de 10 g (67,57 mmol) de 2,5-dichloropyridine dans 200 ml_ de tétrahydrofuranne est additionée en 25 minutes. Après 1 h30 d'agitation à -78°C, 17,5 g (87,84 mmol) de chlorure de triméthylétain et 100 ml_ de tétrahydrofuranne sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à température ambiante puis hydrolyse avec 400 ml_ de solution saturée de chlorure d'ammonium et 350 ml_ d'eau. La suspension est extraite avec 3 fois 500 mL d'acétate d'éthyle. La solution organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif pour donner 27 g d'une huile mobile qui est purifiée par chromatographie sur silice (200 g), éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle = 97,5 / 2,5 en volume. 12,46 g (59%) de 2,5- dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A3 sous forme d'une poudre blanche sont obtenus.
La réaction est réalisée en 4 passes d'environ 1 ,5 g dans un réacteur de 20 mL type vial Biotage et au four micro-ondes Biotage. Une suspension de 1 ,5 g de 5-fluoro-3-iodo-2-aminopyridine (6,3 mmol), 2,15 g (6,93 mmol) de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine, 0,25 g (1 ,32 mmol) de chlorure de cuivre (I), et 0,515 g (0,44 mmol) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 15 mL de dioxane et 0,1 mL de diméthylformamide est chauffée à 1200C pendant 1 h20 aux micro-ondes. Les quatre bruts réactionnels sont ensuite rassemblés et dilués dans 80 mL d'acétate d'éthyle, lavés avec 90 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 90 ml_ d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif puis purifiée par chromatographie sur silice (90 g), éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle = 9 / 1 puis 8 / 2 en volume pour donner 4, 22 g (68%) de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 92 sous forme d'une poudre jaune pâle. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3,35; [M+H]+ : m/z 299,06 et 301 ,08
Exemple 93 : 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Une suspension de 4,2 g (16,27 mmol) de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2- ylamine, 7 g (48,81 mmol) de carbonate de potassium et 0,62 g (3,25 mmol) d'iodure de cuivre dans 100 ml_ de diméthylsulfoxyde est chauffée au bain d'huile à 1700C pendant 3h30. Le mélange réactionnel est alors agité dans 300 g de glace et 250 mL de solution à 28% d'ammoniaque pendant 1 heure puis extrait avec 5 fois 300 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif pour donner un solide ocre qui est trituré dans 80 mL d'éther éthylique. La suspension est filtrée, essorée et séchée pour donner 1 ,75 g (49%) de 6-chloro-3-fluoro-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'- d]pyrrole 93 sous forme d'une poudre ocre. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,73; [M+H]+ : m/z 257,95 et 259,93
Exemple 94 : 6-chloro-3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridine
Le 6-chloro-3-fluoro-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 93 (800 mg, 3,6 mmol) est dissous dans 20 mL de DMF dans un monocol sec et sous argon (un léger chauffage à 35°C peut-être nécessaire dans certains cas pour une dissolution complète). L'hydrure de sodium (245 mg, 6,1 mmol, 1 ,7 eq.) est ajouté en une seule fois, puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte durant 3 heures. Le chlorure de tosyle dissous dans 2 ml_ de DMF est ensuite ajouté (durée d'introduction environ deux minutes). Après une heure le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de NaHCO3 10% (50 ml_) et d'eau (30 ml_). Le précipité est filtré puis essoré avec 50 mL d'eau. Après séchage (une nuit), le précipité est purifié par chromatographie sur gel de silice (pas besoin d'empattage sur silice le produit est suffisamment soluble dans le dichlorométhane 70 g SiO2, CH2CI2/AcOEt : 100/0 à 90/10). On obtient 1 ,02 g (75%) de 6-chloro-3-fluoro-9- (toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 94. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1 ,10; [M+H]+ : m/z 375,99 et 377,95
Exemple 95 : 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
A une solution de 0,37 mL (2,6 mmol) de diisopropylamine dans 6 mL de tétrahydrofuranne est ajoutée sous atmosphère d'argon goutte à goutte en environ deux minutes à -78°C 1 ml (2,5 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, une solution de 94 (620 mg, 1 ,6 mmol) dans 25 mL de THF est ajoutée lentement (durée totale de l'introduction environ 10 minutes). Après 3 heures à -78°C une solution de diiode (670 mg) dans 2 mL de THF est ajoutée rapidement. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle (150 mL) et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium demi-saturée (50 mL de NH4CI aq saturée + 50 mL d'eau). Les phases sont séparées, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 5%. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 615 mg (74%) de 6- chloro-3-fluoro-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 95. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1 ,19; [M+H]+ : m/z 501 ,89 et 503,85
Exemple 96 : 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Le 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 95 (615 mg, 1 ,2 mmol) est dissous dans 40 ml_ de THF et 15 ml_ de MeOH. Une solution aqueuse de lithine monohydratée (503 mg, 12 mmol dans 20 ml_ d'eau) est ajoutée rapidement. Après 2 heures sous agitation, 80 ml_ d'eau sont ajoutés puis le milieu est acidifié par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (environ 12 ml_) jusqu'à pH = 4. Le précipité est filtré sur un verre fritte porosité 4, essoré avec 20 mL d'eau puis séché (une nuit). On obtient 415 mg (97%) de 6-chloro-3- fluoro-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 96. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,93; [M+H]+ : m/z 347,91 et 349,90
Exemple 97 acide 4-[3-fluoro-6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzoïque
Dans un tricol, on place 625 mg de 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'- d]pyrrole 96, 1 ,415 g de 4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester, 208 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1 ,76 g de carbonate de césium dans 40 ml de 1 ,4-dioxanne et 8 ml d'eau, le mélange est ensuite chauffé à reflux durant 18- 20 heures. Au milieu réactionnel sont ajoutés 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, le milieu réactionnel est laissé une heure supplémentaire à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Les phases sont séparées, le pH de la phase aqueuse est ensuite ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le précipité se formant lors de cette acidification est filtré, essoré et séché sous vide. 540 mg (88%) de l'acide 4-[3-fluoro-6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoïque 97 sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,73 ; [M-H]" m/z 340,08 et 342,02
Exemple 98 : acide 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque
dduioxanne/ eau
Dans un réacteur pour micro-onde de 50 ml_, sont placés 440 mg d'acide 4-[3-fluoro- 6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque 97, 148 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 804 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 1 ,26 g de carbonate de césium dans 25 ml de 1 ,4-dioxanne et 5 ml d'eau, le tube est scellé puis soumis à irradiation microonde à 140 0C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2ZMeOH 100/0 à 95/5). 321 mg (64%) de l'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque 98 sont obtenus sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,55 ; [M+H]+ : m/z 388,14 et [M-H]" m/z 386,20 Exemples 99 à 105
Procédure générale pour les exemples 99 à 105 :
Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 12 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune.
Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoyle (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 mL pour 1 mmol de chlorure d'acyle). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de l'aminé D sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension est ensuite ajoutée à la solution contenant D sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre 2 et 20 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg d'acide 98 engagé dans la réaction) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).
Les exemples 99 à 105 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6
Exemples 106 et 107
Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(5-chloro-1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune. Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoyle (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 ml_ pour 1 mmol de chlorure d'acyle). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de l'aminé D sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension est ensuite ajoutée à la solution contenant D sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé 2 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg d'acide 98 engagé dans la réaction) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).
Les exemples 106 et 107 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 7.
Tableau 7
Exemples 108 et 109
Dans un tube sec sous atmosphère d'argon, 13 mg de N-[(1 S,2S)-2- aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide 105 sont dissous dans 2,5 ml_ de méthanol et 0,1 ml_ d'acide acétique glacial. L'acétaldéhyde est ensuite introduit via une seringue (35 μl_ d'une solution méthanolique d'acétaldéhyde 1 M fraichement préparée). Le mélange est laissé 5 minutes sous agitation puis le cyanoborohydrure de sodium est ajouté en une portion. Après 1 h30, le produit de mono réaction 108 est majoritaire, lorsque la réaction est laissée une nuit sous agitation, le dérivé diéthylamino 109 est alors majoritaire. Dans les deux cas, la réaction est hydrolysée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, puis extraite par 40 ml_ d'acétate d'éthyle. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (5g de silice, éluant : CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 98/2). Dans chacun des cas 10 mg des composés 108 et 109 sont obtenus. Les exemples 108 et 109 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 8.
Tableau 8
Exemples 110 à 113
Exemples 1 10 et 11 1 :
Dans un tube micro-onde de 5 ml_, 250 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 4, 3 équivalents du boronate de pinacol approprié, 53 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 300 mg de carbonate de césium et 68 mg de chlorure de cuivre (I) sont mis en suspension dans 4,5 ml de DMF, le tube est scellé et soumis à une irradiation micro-onde à 120 0C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans un mélange de tétrahydrofuranne (2,5 mL) et de méthanol (2,5 mL), puis 2,5 mL une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 2N sont ajoutés. Après disparation totale du produit de départ, de l'eau est ajoutée au milieu réactionnel et le pH est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est isolé par filtration, rincé par de l'eau distillée, essoré puis séché sous vide.
138 mg (74%) de 110 sont ainsi obtenus UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,57 ; [M+H]+ : m/z 386,12 144 mg (69%) de 111 sont ainsi obtenus UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,69 ; [M+H]+ : m/z 403,1 1
Exemples 1 12 et 113 :
0,35 mmol de l'acide approprié (110 ou 111 ) est mis en suspension dans 10 ml de chlorure de thionyle, le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression. Le résidu est mis en suspension dans 5 mL de dichlorométhane, puis 3,5 mmol (10 éq.) de N, N- diméthyléthylènediamine sont ensuite ajoutées. Après une nuit à température ambiante sous agitation, du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (1 à 2 g) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 90/10).
Les exemples 112 et 113 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 9.
Tableau 9
Exemples 114 à 120
2,90 g (13,8 mmol) de 2-amino-3-iodo-pyridine, 4,7 g (13,2 mmol) de 5-chloro-4- (triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1 sont placés dans un tricol de 250 ml_, 1 ,07 g (7% mol) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 531 mg d'iodure de cuivre(l) sont ajouté en une portion ainsi que 80 ml de 1 ,4-dioxanne. Le mélange est porté au reflux durant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, puis est essoré pour donner 1 ,9 g (51 %) de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 114 sous forme d'un solide beige clair qui sera utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. Dans un ballon de 25 ml sec et sous atmosphère d'argon, 237 mg de (R)-(-)-1-[(S)- 2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 85 mg d'acétate de palladium (II) sont dissous dans 4 ml de 1 ,4-dioxanne anhydre sous atmosphère d'argon et le mélange est agité 10 min à 40 0C.
Dans un réacteur de 100 ml, sous argon, 1 ,8 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridin-2"- amine sont dissous dans 30 ml de 1 ,4-dioxanne anhydre avec 1 ,12 g de terbutylate de potassium puis la solution de catalyseur préparée précédemment est ajoutée. Le mélange réactionnel est porté au reflux 18 h. Après concentration sous pression réduite, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 / MeOH : 98/2 à 92/8) pour donner 1 ,06 g (68%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide marron clair. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 7.35 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H) 8.51 (dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.3 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 247
Exemple 116 : 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Dans un ballon, on introduit 360 mg de 115, 15 mL d'acide acétique et 10 mL de diméthylformamide. Après agitation, on ajoute goutte à goutte 0,3 mL de brome. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré puis rincé par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et par de l'eau. Après séchage on obtient 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 116.
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm : 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H)
Exemple 117 : 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'Jdipyridine
Dans un tube micro-onde de 5 ml_, 180 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 116, 169 mg d'iodure de cuivre(l) sont mis en solution dans 4,1 ml de méthoxyethanoate de sodium à 21 % en solution dans le méthoxyéthanol et 0,4 ml de diméthylformamide, le tube est scellé puis soumis à une irradiation micro-onde pendant 45 min à 120 0C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium sous forte agitation. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH : 100 / 0 à 95 / 5) pour donner 132 mg (74%) de 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 117.
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 3.36 (s, 3 H) 3.76 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 - 8.41 (m, 2 H) 8.48 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.1 1 (br. s., 1 H). LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,31 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]" : m/z 319. Exemple 118 : 3-(2-méthoxyéthoxy)-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine
Le 117 (70 mg, 0,22 mmol) est dissous dans 2 ml_ de DMF dans un monocol sec et sous argon. L'hydrure de sodium (15 mg, 1 ,7 eq.) est ajouté en une seule fois, puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte durant 3 heures. Le chlorure de tosyle dissous dans 0,5 mL de DMF est ensuite ajouté (durée d'introduction environ deux minutes). Après une heure le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de NaHCO3 10% (50 mL) et d'eau (50 mL) et extrait par 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur MsSO4 des phases organiques réunies, celles-ci sont filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g SiO2, CH2CI2/Me0H : 100/0 à 95/5). On obtient 77 mg (72%) de 6-chloro-3-(2- méthoxyéthoxy)-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 118. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1 ,18 ; [M+H]+ : m/z 475,33
Exemple 119 : 4-iodo-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'Jdipyridine
Une solution de 34 μL (0,24 mmol) de diisopropylamine dans 1 mL de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'argon à -78°C. 0,1 ml (2,4 mmol) d'une solution de butyllithium (2,4 M) dans l'hexane sont additionnés lentement goutte à goutte en environ deux minutes. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, une solution de 118 (77 mg, 0,16 mmol) dans 3 ml_ de THF est ajoutée lentement (durée totale de l'introduction environ 10 minutes). Après 3 heures à -78°C une solution de diiode (66 mg) dans 0,5 ml_ de THF est ajoutée rapidement. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle (50 ml_) et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium demi-saturée (30 ml_ de NH4CI aq saturée + 30 ml_ eau). Les phases sont séparées, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 5%. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 89 mg (91 %) de 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)- dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Le 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'- d]pyrrole (85 mg, 0,14 mmol) est dissous dans 1 ,5 mL de THF et 1 ,5 mL de MeOH. Une solution aqueuse de lithine monohydratée (61 mg, 2,55 mmol dans 1 ,5 mL d'eau) est ajoutée rapidement. Après 2 heures sous agitation, 10 mL d'eau sont ajoutés puis le milieu est acidifié par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 4. Le précipité est filtré sur un verre fritte porosité 4, essoré avec 5 mL d'eau puis séché une nuit sous vide. On obtient 40 mg (97%) de 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 119. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,85 ; [M+H]+ : m/z 447,00
Exemple 120 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
Dans un réacteur micro onde de 2 ml, 40 mg de 119, 57 mg N-(2- dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 10 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 58 mg de carbonate de césium sont mis en suspension dans 0,5 ml de 1 ,4-dioxanne et 0,1 ml d'eau, le tube est scellé puis soumis à une irradiation microonde 1 heure à 130 0C. Le mélange réactionnel est filtré puis versé sur 25 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) pour donner 30 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,39 ; [M+H]+ : m/z 51 1 ,25
Exemple 121 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 44 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 122: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 87 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 44 et 87 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Procédures de test biochimique In Vitro
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.
Exemple 1 Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved- Fluorescence Résonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Ser1 12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés : Kinase Pim - protéine Pim-1 , Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; α-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLight™ dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ; α-P~Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (CeII Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11 ) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCE™ Eu-WI 024.
Le dosage est basé sur la technologie LANCE™ de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Ser1 12 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : λex = 340 nm, λem1 = 615 nm, λem2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la Cl50 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en œuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 μM. La concentration d'ATP est égale à 40 μM.
Exemple 2
Dosage de la viabilité cellulaire Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :
Modèles de cancers hématologiques :
TF- 1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ; KG-Ia (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) ;
EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ; Kasumi-1 (AML) ;
GDM-1 (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ;
JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ; Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ;
CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ;
Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ; WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ;
RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ;
OCI-LyI O (B-NHL) ;
DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ; JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et
JVM-3 (B-CLL).
Modèles de tumeurs solides :
HCT-116 (cancer du côlon) ; HT-29 (cancer du côlon) ; HC-15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B16F10 (mélanome) ; MDA-A1 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 adr (cancer du sein) ;
PANC-1 (cancer du pancréas) ; et
PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 μM ou 30 μM. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CelITiter-Blue® (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CelITiter-Blue® mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.
Exemple 3 L'activité des molécules est évaluée sur la lignée cellulaire JEKO ou DND-41 en mesurant le niveau de phosphorylation de Bad et le taux de Bad total, et ce, par la technique Elisa.
Les cellules JEKO ou DND-41 sont remises en suspension à une concentration de 500 000 cellules par ml. Les cellules sont ensuite diluées dans du milieu RPMI-1640 contenant 20% de sérum de veau foetal. 225 μl de cellules sont placés dans une plaque. Les dilutions sérielles des molécules sont ensuite effectuées (8 points, dilution au tiers, début de gamme à 10 mM). Chaque point de dilution est ensuite dilué au 1/100 dans du milieu. Ensuite, 25 μl de chacune des concentrations sont ajoutées aux cellules puis incubés pendant 3 heures à 37°C. 100 μl des cellules sont transférés dans une plaque traitée poly-D-Lysine. La plaque est ensuite incubée 5-10 minutes à 37°C puis centrifugée pendant 5 minutes à 1500 rpm. Un volume de 100 μl_ de solution de fixation à 8% (solution de formaldehyde dans du tampon PBS) est ajouté dans chacun des puits. Après avoir été recouverte d'un film autocollant et d'un couvercle, la plaque est incubée 20 minutes à température ambiante puis stockée à 4°C pendant une nuit.
Ensuite, le liquide est éliminé et deux lavages successifs sont effectués avec du tampon de lavage. 100 μl de tampon de quenching sont ajoutés puis incubés pendant 15 minutes à température ambiante. Après un lavage, 100 μl de tampon d'arrêt sont ajoutés suivis d'une incubation de 1 heure à température ambiante. Après un lavage, 50 μl de l'anticorps primaire dilué au 1/250 pour pBAD (CeII Signaling Cat# 5284) et au 1/500 pour Bad (MBL Cat# 591 ) sont ajoutés dans chacune des plaques. Chacune des plaques est incubée pendant 2 heures à température ambiante. Après deux lavages, 50 μl de l'anticorps secondaire (dilué au 1/16) sont ajoutés à la plaque Pbad (tebu-bio ref: FE-021 ) et 50 μl de l'anticorps secondaire IgG conjugué à la HRP (Santa Cruz Cat # SC-2004 ; dilué au 1/1000) sont ajoutés à la plaque Bad. Une incubation de 1 heure à température ambiante est effectuée. 4 lavages avec la solution de lavage sont effectués suivis de 3 lavages au PBS. Enfin, 100 μl de la solution de révélation sont ajoutés suivi d'une incubation de 10 minutes. Finalement, 100 μl de la solution d'arrêt sont ajoutés avant lecture à 450 nm.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante :
Classe A : IC50 inférieur e 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 μM)
Classe C : IC50 compris entre 1 μM et 5 μM
Classe D : IC50 supérieur à 5μM
RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante :
Classe A : EC50 ou IC50 inférieur à 100 nM Classe B : EC50 ou IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 μM) Classe C : EC50 ou IC50 compris entre 1 μM et 5 μM

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle
- Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N ;
- R3 est choisi parmi :
1 1. H ; 12. halogène (F, Cl, Br, I) ;
13. CF3, CHF2 ; 14. OH
15. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
16. NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
17. C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
18. CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
19. C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
20. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; - R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué;
- Ra étant obligatoirement choisi parmi : 8. CONH2,
9. CONHalkyle,CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
10. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
1 1. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué;
12. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué; 13. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
14. C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué; - Rs étant choisi parmi les groupes suivants :
13. H ;
14. F ; Cl ; Br ; I 15. OH ;
16. 0-alkyle(C-ι-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
17. NH2 ;
18. N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. NHC(O)R3a; 20. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
21. NHS(O2)R3a ;
22. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a ;
23. CO2R3a ;
24. SR3a ; S(O)R3a ;S(O2)R3a Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 4 à 7 chainons, comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 ; R3a étant choisi parmi :
1. F ; Cl ; Br ; I
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié 4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ; 9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10. NH2 ;
1 1. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); 14. N(alkyle(C1 -C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les éventuels substituants de R3, R6 et Ra sont choisis parmi les groupes R2a, R2b ou R2c choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F ; 2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ; CHF2
6. C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué ; 7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
8. OH ;
9. O-alkyle(d-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué ;
1 1. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 15. NO2 ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
18. N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. NHC(O)substitué;
21. N(alkyle(CrCio)C(0)substitué;
22. NHS(O2)substitué ; 23. N(alkyle(CrCio)S(02)substitué ;
24. CO2substitué ;
25. Ssubstitué ;
26. S(O2)substitué ;
27. S(O) substitué ; 28. oxo (double liaison O) ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que les éventuels substituants de tous les groupes substitués et des groupes Rs, R2a, R2b et R2c ou les groupes sont choisis parmi :
15. F ; Cl ; Br ; I 16. CF3 ;
17. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
18. C3-C7 cycloalkyle;
19. C2-C6 alkenyle;
20. C2-C6 alkynyle ;
21. OH ;
22. O-alkyle(d-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
23. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
24. NH2 ; 25. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
26. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
27. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
28. N(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4. Composés selon les revendications précédentes caractérisés en ce que - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N ;
- R3 est choisi parmi :
1- H
2- halogène (F, Cl, Br, I) ;
3- CF3, CHF2 ; 4- OH
5- alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
6- NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7- C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
8- CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9-Ci-Cio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; 10-aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b,
R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c ; - Ra étant obligatoirement : 1. CONH2,
2. CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 3. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b,
R2c;
4. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. C0NHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
7 C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants : 1. H ;
2. F ; Cl ; Br ; I
3. OH ;
4. O-alkyle(C-ι-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents; 5. NH2 ;
6. N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. NHC(O)R3a;
8. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a; 9. NHS(O2)R3a ;
10. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ; 1 1. CO2R3a ;
12. SR3a ; S(O)R3a ;S(O2)R3a
Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 5 à 6 chainons et comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 ; les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F ;
2. CI ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ; CHF2 6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
8. OH 9. O-alkyle(C-ι-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
1 1. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
15. NO2
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
18. N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
19 NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents
20. NHC(O)R3a;
21. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a;
22. NHS(O2)R3a ;
23. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
24. CO2R3a ;
25. SR3a ; S(O)R3a ; S(O2)R3a ;
26 N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
27. oxo (double liaison O) ; les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c où les groupes R3a sont choisis parmi :
I . F ; Cl ; Br ; I 2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ; 7. OH ;
8. O-alkyle(d-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10. NH2 ;
I I . NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7)); 12. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. N(alkyle(Ci-Cio) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)J2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule la : dans laquelle Z2 représente CH, Z3 représente CH ou N, Z4 représente -C-Ra et R3, R6, Ra et Rs ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule Ib :
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule Ic :
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyridyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule Id :
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyrazolyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide
- [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)- 5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone
- N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2- oxopyrrolidin-1 -yl)propyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide
- N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2- méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1- méthylazétidin-3-yl)benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1 -yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2- (pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - N-[2-(azépan-1 -yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1- méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1 - méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide
- N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1 - méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide
- N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2- méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2- méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-imidazol-2- ylméthyl)benzamide
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl- 2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide
- N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1- méthylpyrrolidin-3-yl)méthyl]benzamide - 1 ,3'-bipyrrolidin-1 '-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanone
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1- méthylpipéridin-4-yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2- hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide
- N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4-c']dipyridin- 4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (méthylamino)éthyl]benzamide - N-[(1 -aminocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(3-amino-2!2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-(2-amino-3!3!3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R!2R)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S!2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 R!2R)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4- méthylpipérazin-1 -yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5!4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 - méthylpipéridin-4-yl)benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide
- 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2- hydroxyéthyl)benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzamide
- 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']clipyriclin-4- yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide
- 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]-N-(1 -méthylpipéridin-4-yl)benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2!3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide
10 Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après :
Couplage (Stille, Suzuki, )
SEM,
Schéma général
dans lequel les substituants R3, R6 ; Z2, Z3, Z4 Ra et Rs ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications précédentes 1 1 A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 9, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
12 Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
13 Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.
14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn et Cn tels que définis dans le schéma général de la revendication 10 et ci-après :
dans lesquels X, M, R, R3, R4 et GP ont les définitions indiquées ci-dessous : X = Br ou I °^i<
M = SnMe3 ou B(OH)2 ou HB' J^
R = Cl, -OMe, -OH, -OSO2CF3 R4 = H, I, -OMe, -OH, -OSO2CF3,
GP groupe protecteur tosyle, SEM, Piv, Ac,
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI466886B (zh) 2008-06-11 2015-01-01 Genentech Inc 二氮雜咔唑及使用方法
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
JO3363B1 (ar) 2011-04-13 2019-03-13 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
CN102432472A (zh) * 2011-11-03 2012-05-02 浙江工业大学 一种2，2-二氟丙烷-1，3-二胺的制备方法
KR101561330B1 (ko) 2012-09-19 2015-10-16 주식회사 두산 인돌로인돌계 유기 발광 화합물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
PE20150887A1 (es) 2012-10-15 2015-06-04 Epizyme Inc Compuestos de benceno sustituidos
EP4286001A3 (fr) * 2016-04-25 2024-07-17 Duke University Dérivés de benzoylglycine et procédés de production et d'utilisation de ces dérivés
AU2019320773B2 (en) 2018-08-14 2024-12-05 Ossifi Therapeutics Llc Fluoro β-carboline compounds
US10947236B2 (en) * 2018-08-14 2021-03-16 Osteoqc Inc. Pyrrolo-dipyridine compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1209158A1 (fr) * 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Bêta-carbolines subtituées
EP1134221A1 (fr) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Bêta-carbolines substituées comme inhibiteurs de lkB kinase
EP1896472A1 (fr) * 2005-06-09 2008-03-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Alpha-carbolines comme inhibiteurs de cdk-1
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101410385B (zh) * 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
TWI466886B (zh) * 2008-06-11 2015-01-01 Genentech Inc 二氮雜咔唑及使用方法
AR072084A1 (es) * 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim

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