EP2411367A1 - Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number
EP2411367A1
EP2411367A1 EP10715960A EP10715960A EP2411367A1 EP 2411367 A1 EP2411367 A1 EP 2411367A1 EP 10715960 A EP10715960 A EP 10715960A EP 10715960 A EP10715960 A EP 10715960A EP 2411367 A1 EP2411367 A1 EP 2411367A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
pyridin
ylmethyl
methyl
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10715960A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jérôme ARIGON
Claude Bernhart
Monsif Bouaboula
Romain Combet
Sandrine Hilairet
Samir Jegham
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2411367A1 publication Critical patent/EP2411367A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel anticancer compounds, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anticancer agents.
  • the invention also relates to the process for the preparation of these compounds as well as to some of the intermediate products.
  • WO 99/31064 discloses anticancer compounds of formula (A):
  • G represents in particular the group - (CRgRio) m -R8 in which m is 0 or 1, Rg and R 10 may represent a hydrogen atom or an alkyl group and R 8 represents an aralkyl group, a monocyclic aromatic or heteroaromatic group may contain 1 to 3 heteroatoms (N, O or S) or a bicyclic or tricyclic aromatic group.
  • R 8 may be optionally substituted with: halogen, - CN, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy (-Oalkyl), aryloxy (-Oaryl), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyl) ), arylthio (-Saryl), carboxy (-COOH), carboxyalkyl (alkyl-COOH), carboxyalkényle (-alkenyl-COOH), alkoxycarbonyl (- COOalkyl), nitro (-NO2), amino (-NH 2), aminoalkyl (-alkyl-NH 2 ), monoalkylamino (-NHalkyl), di-alkylamino (-N (alkyl) 2 ).
  • US 2006/0040956 discloses anti-cancer compounds of formula (B): in which A can represent the ring and R 2 represents a group chosen from H, halogen, -OR 3 , oxo, -SR 3 , -CO 2 R 3 , -COR 3 , -CONR 3 R 3 , -NR 3 R 3 , -SO 2 NR 3 R 3 , - NR 3 COOR 3 , -NR 3 COR 3 , cycloalkyl, optionally substituted phenyl, alkyl, cyano, nitro, ...
  • WO 00/50399 discloses biologically active compounds, usable as anticancer agents, of formula (C):
  • Z is CH or N and R 1-4 are carbohydrate groups.
  • R 4 may be the group 6 wherein A is a single bond or a carbohydrate group and R 7 is a carbohydrate group.
  • the 8 compounds described are characterized by one of the following reasons:
  • halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • Alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 10 carbon atoms (advantageously from 1 to 6 carbon atoms) of formula C n H 2n + 1 -, obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
  • the alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups;
  • Alkylene group a divalent group of formula -CH 2n- , obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane on two different carbon atoms of said alkane;
  • Alkoxy group an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
  • Cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl groups.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • W represents:
  • k is an integer that is 0 or 1;
  • n is an integer that is 0, 1 or 2;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl or phenyl group optionally substituted by the trifluoromethyl group;
  • R'i represents a hydrogen atom or a group (CrC ⁇ Jalkyl
  • R 2 represents: a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group
  • R3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group, a cyano or -NR c R d in which R c and Rd represent a hydrogen atom or a (CrC 4 ) alkyl group.
  • Z and Z ' represent N or CH. More particularly, Z and Z 'may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
  • the group - (C 1 -C 4 ) alkylene-CH CH- may be E or Z.
  • n is an integer which can be 0, 1 or 2.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, for example cyclopropyl, or the phenyl group optionally substituted by the trifluoromethyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or the group (CrC 2) alkyl, more particularly R 1 represents a hydrogen atom, R 1 and / or R 1 may be chosen from those described in Table I.
  • R 2 represents:
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b may be, for example, the pyrrolidinyl group
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b may be optionally substituted by one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (CrC 4 ) alkoxy: for example methoxy; (CrC 4 ) alkyl: for example methyl.
  • the substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group
  • the pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group, a cyano or -NR c R d in which R c and R d represent a hydrogen atom or a (CrC 4 ) alkyl group R 3 may be chosen from those described in Table I
  • R 3 is in the 5 and / or 6 position on the py ⁇ dine ring. 3 is 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the pyndine nucleus as shown below position 6 position 5
  • R 3 is even more preferably in the 6-position.
  • R 3 represents a hydrogen atom, -NH 2 or CN
  • R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl
  • the (CrC 4 ) alkylene group of W denotes more particularly the group - (CH 2 ) I-4 -
  • R 1 is phenyl optionally substituted with trifluoromethyl
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
  • the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
  • the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention as well as some of the reaction intermediates.
  • step (i) a Sonogashira type coupling between Pi and P 2 is performed to obtain P 3 .
  • HaI represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine)
  • ALK represents the group (Cr
  • C 4 ) alkylene and PG represents a group protecting the amine function, for example BOC.
  • the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (0) or
  • the palladium complex may be for example
  • Pd (PPh 3 ) 4 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
  • a copper (I) salt such as cuprous chloride, is generally required as a cocatalyst of the palladium complex.
  • a copper salt such as, for example, the Pd 2 (dba) 3 , P (t-Bu) 3 , and 3 N system in THF (Eur J. Org Chem 2000, 3679).
  • the coupling is carried out in the presence in a basic medium, which may be, for example, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3.
  • the coupling can be conducted in a mixture of a polar solvent, for example DMF.
  • the temperature is between 50 and 120 ° C.
  • the duration of the reaction may in some cases exceed long (see conditions of ex.1.3.).
  • step (ii) P 3 is deprotected, for example by treatment in acidic medium when PG represents BOC.
  • the solvent may be THF.
  • Step (i) Sonogashira is coupled in step (i) between P 5 and P 2 to obtain P 6 , then in step (ii), and P 6 is reacted with the amine R 2 NH 2 to obtain P 3 .
  • Steps (iii) and (iv) are similar to steps (ii) and (iii) of Scheme 1.
  • partial hydrogenation means not completely hydrogenating all the -C ⁇ C- bonds of the starting material; for this purpose, it is possible to use, for example, a deactivated or partially deactivated hydrogenation catalyst, such as for example the Lindlar catalyst (typically it is Pd / CaCO 3 deactivated with quinoline or lead acetate). ).
  • a deactivated or partially deactivated hydrogenation catalyst such as for example the Lindlar catalyst (typically it is Pd / CaCO 3 deactivated with quinoline or lead acetate).
  • the partial hydrogenation thus leads to a mixture of the starting material and the products comprising the double and the triple bond which can then be separated by chromatography.
  • step (i) P 8 and the Pg acrylate are reacted to obtain P 10 (Bohlmann-Ratz reaction, in this regard, see Bagley Synthesis 2007, 2459).
  • step (ii) the ester function of P 10 is saponified and acidified to obtain the acid equivalent of Pi 0 , which then reacts in step (iii) with the amine R 2 NH 2 for d obtain P 11 (amidification).
  • An acid activator such as BOP or (O-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) may be used.
  • Steps (iv) and (v) are similar to steps (ii) and (iii) of Scheme 1.
  • step (i) P 12 is reacted with the acrylate Pg to obtain P 13 (Bohlmann-Ratz reaction).
  • step (ii) the ester function of P 13 is saponified and acidified to obtain the acid equivalent of P 13 , which then reacts in step (iii) with the amine R 2 NH 2 to give obtain P 14 (amidification).
  • An acid activator such as BOP or (O-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) may be used.
  • Steps (iv) and (v) are similar to steps (ii) and (iii) of Scheme 1.
  • a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF (see also ex.1.1. ).
  • aniline a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat (see also ex.3.3).
  • LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2
  • P 16 can also be obtained from the commercial compound 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloroethyl ester:
  • Pi is obtained from amide Pie acid using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
  • Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF). See ex.1.2.
  • P 2 is obtained from P 17 according to Scheme 12 by converting the alcohol function to the amine function via the intermediary Pie carrying the mesyl leaving group, and then protecting P 19 with PG.
  • Sodium azide can also be used in place of NH 3 to give an azide function, which is then converted to an amino function (see Tetrahedron Scheme II, 1987, 43 (21), 5145-58 and Scheme 1 of Tetrahedron 2008, 64, 3578-3588). See prep.1.
  • Pi 7 can be either commercially available (for example, 3-Butyn-1 -ol CAS No. 927-74-2 or 2-Propyn-1 -ol CAS No. 107-19-7) is prepared according to known methods. of the man of the art.
  • P 4 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the hydrogenation conditions may be those described in Examples 19 and 20 of WO 00/46179 or in Synlett 2001, 10, 1623-1625.
  • the compounds 3-picolylamine (CAS No. 3731-52-0), 3- (2-aminoethyl) pyridine (CAS No. 20173-24-4), 2-amino-5-aminomethylpyridine (CAS No. 156973-09- 0), 2-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 56622-54-9), 3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 771574-45-9), 2- (BOC-amino) -5-aminomethyl -pyridine (CAS No. 187237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS No. 4318-76-7) are commercial products.
  • 2-Amino-5-aminomethylpyridine can also be prepared according to EP 0607804.
  • 5-Aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 354824-17-2) is commercially available or can be prepared according to the Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2008, 56 (1), 204-212.
  • 2-Amino-3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 187163-76-4) can be obtained by catalytic hydrogenation of the 6-amino-5-methyl-nicotinonitrile compound (CAS No. 183428-91-3), the amino function being doubly protected by the BOC.
  • the catalytic hydrogenation of 6-methylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS No. 261715-36-0) provides access to 2-methylamino-5-aminomethylpyridine.
  • Case 1 is reacted with triphosgene 6 Pi for Pi 7.
  • Pi 7 is then reacted with a halide R 1 HaI in the presence of a strong base, e.g. NaH, in a polar solvent, e.g. DMF.
  • the halide is more particularly an iodide (eg ethyl iodide).
  • the reaction with triphosgene can be carried out in refluxing dioxane for a long time (see ex.2.1.).
  • Another approach is described in Scheme 15 and consists in reacting the acyl azide P 20 with the amine P 4 according to a Curtius rearrangement. The conditions of the reactions are illustrated by those of ex.3.2.
  • Ps is obtained by reaction between the Weinberg P 22 amide and an ethynyl magnesium HC ⁇ CMgHal halide, for example bromide.
  • P 22 can be obtained from P 21 and O, N-dimethylhydroxylamine according to the conditions detailed in Synth. Comm. 2003, 33 (23), 4013-4018 or in Synth. Comm. 2001, 37 (13), 201 1-2019 or in the presence of an acid activator such as BOP as detailed in ex.5.1.
  • 4-Amino cyclohexanecarboxylic acid (cis or trans) is a commercial product.
  • PG represents more particularly the BOC.
  • the Pg acrylate is either commercially available or can be obtained as described on page 945 of Helv.Chim.Acta 1973, 56 (3), 944-958.
  • the preparation of Pg from imino ethers (the synthesis of which is itself described in JACS 1945, 67, 1017) is also described on page 8 of DE 2406198 or on page 11 of DE 2239815.
  • compound P12 is also described on page 8 of DE 2406198 or on page 11 of DE 2239815.
  • P 24 corresponds to the compound P 23 which is protected on the function
  • P 23 can be a commercial product, for example 3,3-dimethyl-2-pyrrolidinone (CAS No. 4831-43-0), 3,3-dimethyl-piperidinone
  • Amines R 2 NH 2 are commercial products or already described in published documents:
  • N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
  • a method for obtaining the compounds for which R 2 represents a group (CrC 6 ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (dC 4 ) alkyl is described in Scheme 18 and is inspired by scheme 3 of Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378-1381:
  • a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
  • PG protecting group
  • R 3 and R b both represent a hydrogen atom
  • the amidification of Schemes 8, 9 or 10 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (CrC ⁇ ) alkyl-NH-PG, where PG is advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .Also, when the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b represents the group
  • the chemical function (s) is / are then obtained (s) by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
  • a deprotection step final or intermediate
  • the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid.
  • the corresponding salt (hydrochloride or trifluoroacetate) is thus obtained, if appropriate.
  • the salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
  • N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic acids, trifluoroperacetic acids, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 0 C and 90 0 C, preferably at temperatures below 50 0 C.
  • organic peracids such as peracetic acids, trifluoroperacetic acids, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
  • the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above as well as the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
  • the drug (as well as a compound the invention) can be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
  • the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. hydrates or solvates.
  • the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
  • the apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
  • the liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • the ionization parameters are as follows: cone voltage: 20 V; capillary voltage: 3 kV; source temperature: 120 ° C. desolvation temperature: 450 ° C .; gas desolvation: N 2 at 450 L / h.
  • HPLC conditions are selected from one of the following methods
  • Example 1 6- ⁇ 4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -butyl-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide (Compound No. 5, Scheme 1) 1.1. 6-chloro-2-ethylamino-nicotinic acid
  • Example 2 6-r4 - ( ⁇ R (6-Aminopyridin-3-yl) methyl-carbamoyl ⁇ amino) butyll- ⁇ K2- (1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl) ethyl-2-ethylamino-nicotinamide (Compound No. 19, illustrates diagram 2) 2.1. 7-chloro-1-ethyl-2H-pyridor-2,3-c / iri, 3-oxazin-2,4 (1H) -d-one
  • Example 4 6- (4- (3 - ((6-Aminopyridin-3-yl) methyl) ureido) -2-methylbutan-2-yl) -N-methyl-2- (phenylamino) nicotinamide (Compound No. 34 illustrates diagram 9)
  • a solution of 1.07 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise. in 25 ml of THF, a solution of 500 mg of DMAP, 0.54 ml of triethylamine and 1 g of DSC in 20 ml of THF. After stirring for 5 minutes at RT, 1.27 g of bis-but-butyl 5- (aminomethyl) pyridin-2-ylcarbamate are added. After 12 h at RT, the medium is concentrated and then taken up in DCM. The organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution and then with brine then dried over MgSO 4 and then evaporated. 3.89 g of a crude product are obtained which is purified by chromatography on silica gel to give 2 g of the desired compound.
  • Example 5 6 - ((1s, 4s) -4- (3 - ((6-aminopyridin-3-yl) methyl) ureido) cyclohexyl) -2-
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 1 .6. from the compound of Preparation 2 and the compound of Example 1.5.
  • n-Bu n-butyl
  • t-Bu tert-butyl
  • i-Pr isopropyl
  • Cy cyclopropyl
  • Table II Chemical name of certain compounds of Table I (obtained from the Autonom ® software):
  • HCT116 ATCC-CCL247
  • PC3 ATCC-CRL1435.
  • Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al.

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Abstract

L'invention est relative à des dérivés de nicotinamide pouvant être utilisés comme anticancéreux.

Description

DERIVES ANTICANCEREUX, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés anticancéreux, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.
[Art antérieur] WO 99/31064 décrit des composés anticancéreux de formule (A) :
dans laquelle A représente notamment un groupe alkylène dans lequel une unité méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2 dans toute position non adjacente au motif amide -C(=O)-NR3-. D représente un groupe alkylène, alkénylène, alkinylène contenant au moins 3 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 3 unité(s) méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2. G représente notamment le groupe -(CRgRio)m-R8 dans lequel m vaut O ou 1 , Rg et R10 peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R8 représente un groupe aralkyle, un groupe aromatique ou hétéroaromatique monocyclique pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes (N, O ou S) ou un groupe aromatique bi- ou tricyclique. R8 peut être éventuellement substitué par : halogène, - CN, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, -OH, hydroxyalkyle, alcoxy (-Oalkyle), aryloxy (-Oaryle), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyle), arylthio (-Saryle), carboxy (-COOH), carboxyalkyle (-alkyle-COOH), carboxyalkényle (-alkényle-COOH), alkoxycarbonyle (- COOalkyle), nitro (-NO2), amino (-NH2), aminoalkyle (-alkyle-NH2), mono-alkylamino (- NHalkyle), di-alkylamino (-N(alkyle)2). Cette demande ne décrit pas la liaison urée -NH- C(=O)-NH- ni la substitution du noyau comprenant Z et Z' par les groupes -C(=O)NHR2 et - NR1RV
US 2006/0040956 décrit des composés anticancéreux de formule (B) : dans laquelle A peut représenter le cycle et R2 représente un groupe choisi parmi H, halogène, -OR3, oxo, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, - NR3COOR3, -NR3COR3, cycloalkyle, phényle éventuellement substitué, alkyle, cyano, nitro,...
WO 00/50399 décrit des composés biologiquement actifs, utilisables comme anticancéreux, de formule (C) :
dans laquelle Z représente CH ou N et R1-4 représentent des groupes carbohydrates. En
— A— (N)a—(C fi)b— (Nl)0-R7
particulier, R4 peut être le groupe 5 6 dans lequel A représente une liaison simple ou un groupe carbohydrate et R7 représente un un groupe carbohydrate. Les 8 composés décrits se caractérisent par l'un des motifs suivants :
Aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère les composés de l'invention.
[Description de l'invention] Définitions utilisées
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
• atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 6 atomes de carbone) de formule CnH2n+1-, obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ;
• groupe alkylène : un groupe divalent de formule brute -CH2n-, obtenu en enlevant deux atomes d'hydrogène d'un alcane sur deux atomes de carbone différents dudit alcane ;
• groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;
• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle ou cyclopentyle ; • groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Cr C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo- thiomorpholinyle.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
dans laquelle :
• lorsque Z et Z' représentent N ou CH, W représente un groupe -(CrC4)alkylène- CH2CH2-, -(CrC4)alkylène-CH=CH- ou -(CrC4)alkylène-C≡C- dans lequel le groupe (Cr C4)alkylène est rattaché au groupe -C(=O)-NH- ; • lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH, W représente :
- un groupe 1 ,4-cyclohexylène
- un groupe -(CH2)1-4CRR'- dans lequel le groupe (CH2)1-4 est rattaché au groupe - C(=O)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle ;
• k est un nombre entier qui vaut 0 ou 1 ;
• n est un nombre entier qui vaut 0, 1 ou 2 ; • Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle ;
• R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ;
• R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrCβJalkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle, un cyano ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.
Z et Z' représentent N ou CH. Plus particulièrement, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :
C1
Pour les trois cycles Ci-3, W peut représenter un groupe -(Ci-C4)alkylène-CH2CH2-, -(Cr C4)alkylène-CH=CH- ou -(CrC4)alkylène-C≡C-, le groupe (CrC4)alkylène étant rattaché au groupe -C(=O)-NH-. Le groupe -(Ci-C4)alkylène-CH=CH- peut être E ou Z.
Pour le cycle Ci, W peut représenter un groupe 1 ,4-cyclohexylène (cis ou trans) ou bien un groupe -(CH2)I-4CRR'- dans lequel le groupe (CH2)i-4 est rattaché au groupe -C(=O)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle.
n est un nombre entier pouvant valoir 0, 1 ou 2. De préférence, n vaut 1. Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, ou le groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle. R'i représente un atome d'hydrogène ou le groupe (CrCβJalkyle. Plus particulièrement, R'i représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir R1 et/ou R'i parmi ceux décrits dans le tableau I.
R2 représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; - un groupe (CrCβJalkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (CrC4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle-. q représente plus particulièrement 1 ou 2.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle
( ), pipérazinyle ) ou N-(CrC4)alkyle-pipérazinyle
), azépanyle ( ), thiomorpholinyle ), 1-oxo-thiomorpholinyle
).
Le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (CrC4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (CrC4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle
( ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle c/s-3,5-dιméthyl-pιpérιdιnyle ( cιs-2,6-dιméthyl-pιpérιdιnyle ( * )
On pourra choisir R2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choιsι(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle, un cyano ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyπdine De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyndine comme cela est représenté ci-dessous position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6 De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène, -NH2 ou CN
On distingue le sous-groupe de formule (T)
dans laquelle k, R1, R'1, R2, R3 sont tels que définis précédemment
On distingue le sous-groupe de formule (I")
dans laquelle k est 0 ou 1 , Ri représente un groupe (CrC4)alkyle, R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe - NH- ou -N(d-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6.
Le groupe (CrC4)alkylène de W désigne plus particulièrement le groupe -(CH2)I-4--
On distingue le sous-groupe de formule (I'") :
dans laquelle k est 0 ou 1 , Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle, R2 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe - NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention.
Selon un 2ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels W= (Ci-Cdïalkylène-C≡C- Ces composés peuvent être préparés selon le Schéma 1 , 2 ou 3. Schéma 1
On réalise à l'étape (i), un couplage de type Sonogashira entre Pi et P2 pour obtenir P3. HaI représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode), ALK représente le groupe (Cr
C4)alkylène et PG représente un groupe protecteur de la fonction aminé, par exemple le BOC.
Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou
(M)) dans un solvant en milieu basique. Le complexe de palladium peut être par exemple
Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf) ou le bis(di-fert-butyl(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(ll).
Un sel de cuivre (I), comme le chlorure cuivreux, est généralement requis comme cocatalyseur du complexe de palladium. Cependant, il a été découvert récemment que certains systèmes catalytiques ne nécessitent pas de sel de cuivre, comme par exemple le système Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Et3N dans le THF (Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679).
Il est préférable d'opérer dans un milieu desoxygéné pour préserver le système catalytique lorsque celui-ci est sensible à l'oxygène.
Le couplage est réalisé en présence en milieu basique, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant polaire, par exemple DMF. La température est comprise entre 50 et 1200C. La durée de la réaction peut dans certains cas dépasser être longue (voir conditions de l'ex.1.3.).
On trouvera plus de détails sur le couplage de Sonogashira (schéma 1 de Chem.Rev.), sur les conditions opératoires, les complexes de palladium, sels de cuivre et bases utilisables dans : Chem. Rev. 2007, 707(3), 874 ; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129-7133 ; K. Sonogashira dans "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421 -X.
A l'étape (ii), on déprotège P3, par exemple par un traitement en milieu acide lorsque PG représente le BOC. A l'étape (iii), on fait réagir P3 et P4 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle DSC). La réaction permettant d'introduire "C=O" est conduite de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. Le solvant peut être le THF.
Schéma 2
Selon le Schéma 2, on réalise à l'étape (i), un couplage de Sonogashira entre P5 et P2 pour obtenir P6, puis à l'étape (ii), et on fait réagir P6 avec l'aminé R2NH2 pour obtenir P3. Les étapes (iii) et (iv) sont similaires aux étape (ii) et (iii) du Schéma 1.
Schéma 3
Selon le Schéma 3, on réalise un couplage de Sonogashira entre Pi et P7 dans les conditions détaillées ci-dessus. Schéma 4
Selon le Schéma 4 (qui est similaire au Schéma 1 ), on ∞uple P'3 et P4 en présence de l'agent permettant d'introduire le motif "C=O". P'3 est obtenu par hydrogénation de P3.
Schéma 5 (nouveau schéma pour tenir compte de l'ex.3)
Une alternative consiste à hydrogéner un composé de formule (I) pour lequel W= (d- C4)alkylène-C≡C-.
L'hydrogénation des Schémas 4 et 5 est conduite en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique, par exemple du palladium déposé sur support solide (par ex. Pd/C). L'hydrogénation peut être conduite par exemple à température ambiante, avec de l'hydrogène sous une pression de l'ordre de 1 atm en présence de palladium sur charbon, pendant une durée de l'ordre de 20-30 min. Voir par exemple les conditions de l'ex.3.6. Il existe d'autres techniques d'hydrogénation de liaisons -C≡C- qui sont connues de l'homme du métier. Préparation des composés de formule (I) pour lesquels W= (Ci-Cdïalkylène-CH≈CH- Schéma 6
Selon le Schéma 6 (qui est similaire au Schéma 1), on ∞uple en présence de l'agent permettant d'introduire le motif "C=O" P"3 et P4. P"3 est obtenu par hydrogénation partielle de P3.
Schéma 7
Une alternative consiste à hydrogéner partiellement un composé de formule (I) pour lequel W= (CrC4)alkylène-C≡C-.
Pour les Schémas 6 et 7, on entend par hydrogénation partielle le fait de ne pas hydrogéner complètement toutes les liaisons -C≡C- du produit de départ ; pour ce faire, on peut utiliser par exemple un catalyseur d'hydrogénation désactivé ou partiellement désactivé, tel que par exemple le catalyseur de Lindlar (typiquement il s'agir de Pd/CaCO3 désactivé avec de la quinoline ou de l'acétate de plomb). L'hydrogénation partielle conduit donc à un mélange du produit de départ et des produits comprenant la double et la triple liaison que l'on peut ensuite séparer par chromatographie. Selon le type d'hydrogénation, il est possible d'obtenir une double liaison dont l'une des forme (Z ou E) est favorisée. Préparation des composés de formule (I) pour lesquels Z=N, Z=CH et W= 1,4- cyclohexylène
Schéma 8
A l'étape (i), on fait réagir P8 et l'acrylate Pg pour obtenir P10 (réaction de Bohlmann-Ratz ; à ce propos, voir Bagley Synthesis 2007, 2459). A l'étape (ii), on saponifie la fonction ester de P10 et on acidifie pour obtenir l'équivalent acide de Pi0, lequel réagit ensuite à l'étape (iii) avec l'aminé R2NH2 pour d'obtenir P11 (amidification). On peut utiliser un activateur d'acide tel que le BOP ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tetrafluoroborate (TBTU). Les étapes (iv) et (v) sont similaires aux étapes (ii) et (iii) du Schéma 1.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels Z=N, Z=CH et W= (CH2)^aCRR'- Schéma 9
-(CH2J1 ,
PGNH-
R R1
P. PGNH-
(M) : saponification (iii) : R2NH2
A l'étape (i), on fait réagir P12 et l'acrylate Pg pour obtenir P13 (réaction de Bohlmann-Ratz). A l'étape (ii), on saponifie la fonction ester de P13 et on acidifie pour obtenir l'équivalent acide de P13, lequel réagit ensuite à l'étape (iii) avec l'aminé R2NH2 pour d'obtenir P14 (amidification). On peut utiliser un activateur d'acide tel que le BOP ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- 5 tétramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU). Les étapes (iv) et (v) sont similaires aux étapes (ii) et (iii) du Schéma 1.
préparation de P1 Schéma 10
R1R^NH. Dans le cas d'une aminé aliphatique ou cycloaliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF (voir aussi ex.1.1.). Dans le cas d'une aniline, on ajoute une 15 base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud (voir aussi ex.3.3.). La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres ZIT.
Z=N, Z'=CH : P15 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6- dichloronicotinique qui est commercial ; 20 Z=N, Z'=N : P15 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide
2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ;
Z=CH, Z'=CH : P15 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4- dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0).
25
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et HaI représente un atome de chlore, P16 peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5- pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester :
CAS 51940-64-8 P16
30 Schéma 11 Le Schéma 11 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2).
Pi est obtenu à partir de l'acide Pie par amidification utilisant l'aminé R2NH2 ou un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Voir ex.1.2.
préparation de P2 Schéma 12
0 χ—^-^→- P2
P2 est obtenu à partir de P17 selon le Schéma 12 par transformation de la fonction alcool en fonction aminé via l'intermédiaire Pie porteur du groupe partant mésyle, puis protection de P19 par PG. On peut aussi utiliser de l'azoture de sodium à la place de NH3 pour conduire à une fonction azide, qui est ensuite transformée en fonction aminé (voir schéma II de Tetrahedron 1987, 43(21 ), 5145-58 et schéma 1 de Tetrahedron 2008, 64, 3578-3588). Voir prép.1.
composés P17
Pi7 peut être soit commercial (par exemple, le 3-Butyn-1 -ol CAS N°927-74-2 ou le 2- Propyn-1 -ol CAS N° 107-19-7) soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
composés P4
P4 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P4 avec n=1 :
Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les exemples 19 et 20 de WO 00/46179 ou dans Synlett 2001 , 10, 1623-1625.
Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173- 24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS N° 156973-09-0), 2-méthyl-5- aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574- 45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS N°187237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon Journal of Agricultural and Food Chemistry 2008, 56(1 ), 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°187163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5- méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428-91-3), la fonction aminé étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715- 36-0) permet d'accéder au 2-méthylamino-5-aminométhylpyridine.
La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5- aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate est également décrite en page 106 de WO 2007/044449 (exemples 207 et 208).
composes Ps
Schéma 14
P16 avec R \=H
P5 est obtenu selon le Schéma 14 à partir de Pi6 avec R1=R^=H ou bien à partie de Pi6 avec R'-ι=H. Dans le 1er cas, on fait réagir Pi6 avec le triphosgene pour obtenir Pi7. Puis, on fait réagir Pi7 avec un halogénure R1HaI en présence d'une base forte, par ex. NaH, dans un solvant polaire, par ex. le DMF. L'halogénure est plus particulièrement un iodure (par ex. l'iodure d'éthyle). Dans le 2nd cas, on fait réagir le triphosgene avec Pi6 avec R'-ι=H. La réaction avec le triphosgene peut être conduite dans le dioxane au reflux pendant une longue durée (voir ex.2.1 . ). composés P7 Schéma 15
P7 peut être obtenu par couplage entre P4 et P19 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O". Une autre voie d'accès est décrite sur le Schéma 15 et consiste à faire réagir l'acyl azide P20 avec l'aminé P4 selon un réarrangement de Curtius. Les conditions des réactions sont illustrées par celles de l'ex.3.2.
composés P« Schéma 16
HCI /\^-A. NMe-OMe
Ps est obtenu par réaction entre l'amide de Weinberg P22 et un halogénure d'éthynyle magnésium HC≡CMgHal, par exemple le bromure. P22 peut être obtenu à partir de P21 et de O,Λ/-diméthylhydroxylamine selon les conditions détaillées dans Synth. Comm. 2003, 33(23), 4013-4018 ou dans Synth. Comm. 2001 , 37(13), 201 1-2019 ou encore en présence d'un activateur d'acide tel que le BOP comme détaillé à l'ex.5.1. L'acide 4-amino cyclohexanecarboxylique (cis ou trans) est un produit commercial. PG représente plus particulièrement le BOC.
composés P3
L'acrylate Pg est soit commercial soit il peut être obtenu comme indiqué en page 945 de Helv.Chim.Acta 1973, 56(3), 944-958. La préparation de Pg à partir d'imino éthers (dont la synthèse est elle-même décrite dans JACS 1945, 67, 1017) est aussi décrite en page 8 de DE 2406198 ou en page 1 1 de DE 2239815. composé P12
Schéma 17
P12 est obtenu par la réaction entre un halogénure d'éthynyle magnésium HC=CMgHaI, par exemple le bromure avec P24. P24 correspond au composé P23 qui est protégé sur la fonction
NH par un groupe protecteur PG tel que le BOC. P23 peut être un produit commercial, comme par exemple la 3,3-diméthyl 2-pyrrolidinone (CAS N°4831-43-0), la 3,3-diméthyl-pipéridinone
(CAS N°23789-83-5), la 5-azaspiro[2.4]heptan-4-one (CAS N°3697-70-9). Une méthode d'obtention de P23 avec (CH2)3 est décrite sur le schéma 1 de J.Med.Chem. 1997, 40, 44-49. Une méthode d'obtention de P23 avec (CH2)2 est décrite sur le schéma 1 de J.Med.Chem.
1996, 39(9), 1898-1906. Voir également US 5776959.
composés R2NH2
Les aminés R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés :
• 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;
• 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ; • 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ;
• 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°91 1300-69-1 , décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ;
• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno,
CA94066, USA ;
• azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ;
• 2-(1 ,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 18 et s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378-1381 :
NH2-(C1-C5)AIk-NR3R,
Schéma 18
Une autre méthode décrite sur le Schéma 19 s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : bggg hydrogénation NC-(C1-C5)AIk-Br + NHR3Rb NC-(C1-C5)AIk-NR3R, - NH2-(C1-C5)AIk-NR3R,
Schéma 19
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque R3 et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification des Schémas 8, 9 ou 10 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN- (CrCβJalkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb représente le groupe
pipérazinyle ), on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisant
2HN-(C,-Cβ)alkylΘ— N N-PG le composé suivant ^ — / , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRC, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC. On peut par exemple
utiliser le composé P suivant : (B0C)2N N
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4eme éd., isbn = 978-0-471-69754-1 , notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou triflluoroacétate).
Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Obtention des N-oxydes Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des peracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 00C et 900C, de préférence à des températures inférieures à 500C.
Selon un 3ΘmΘ aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un 4ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un 5ΘmΘ aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
[Exemples]
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.
conditions de spectrométrie de masse
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc .. Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 1200C ; température désolvatation: 4500C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes
TFA acide tπfluoroacétique
Conditions de RMN
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSO-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large.
préparation 1 prép.1.1. : Methanesulfonic acid but-3-vnyl ester o
— s—o — ^ ==
O
Dans un ballon, diluer 10 mL (132, 12 mmoles) de But-3-yn-1-ol et 28 mL (201 ,16 mmoles) de triétylamine dans 500 mL de CH2CI2 (DCM), refroidir à 00C puis ajouter 1 1 ,3 mL (145,4 mmoles) de méthanesulfonyl chloride. Agiter le mélange pendant 4 h en conservant la température à 00C. Laver la phase organique avec de l'eau, une solution de HCI 1 N, une solution saturée en Na2HCOs, puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. On obtient 19,15 g (rdt = 97%) d'une huile translucide.
prép.1.2 : But-3-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester
Dans un ballon, diluer 20 g (134,97 mmoles) de methanesulfonic acid but-3-ynyl ester dans 100 mL d'EtOH. Ajouter 200 mL (3344,49 mmoles) d'une solution à 32% d'amoniaque dans l'eau. Chauffer le mélange à 500C pendant 3 h. Ramener le mélange à température ambiante (TA) puis ajouter 32,4 g (148,47 mmoles) de BoC2O préalablement dissous dans 250 ml d'acétonitrile. Agiter 72 h le mélange à TA. Filtrer le mélange puis évaporer le filtrat. Reprendre le résidu dans DCM, laver la phase organique avec une solution en NaCI saturée, décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Evaporé les solvants à sec. Purifier par chromatoflash DCM-100%. On obtient 17,2 g (rdt = 55,2%) d'une huile translucide. préparation 2 prép.2.1. : Pyridin-3-ylméthyl-carbamic acid tert-butyl ester
Dissoudre 3,24g (3OmM) Pyridin-3-yl-methylamine dans 10OmL de DCM ; ajouter 7,20g 5 (33mM) de BOC2O et 4,59ml (33mM) de triethylamine. Agiter à température ambiante 3H. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM. Laver avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur sulfate de sodium, filrer puis évaporer le filtrat. Le résidu est purifié par chromatoflash (DCM/CH3OH 99/1 - DCM/CH3OH 95/5). On obtient 5,64g (90%). LCMS(NEUTRE) MH+ = 209 ; tr = 5,99 0 prép.2.2. : (1-Oxy-pyridin-3-ylméthyl)-carbamic acid tert-butyl ester Dissoudre 5,64g (27,08mM) de Pyridin-3-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester dans 4OmL de methanol ; ajouter 4,55g (54,1 mM) de bicarbonate de sodium puis 5OmL d'eau et ajouter goûte à goutte 12,24g (19,9mM) de Potassium peroxymonosulfate préalablement solubilisé5 dans 5OmL d'eau. Agiter à température ambiante 18H. Diluer avec 10OmL de DCM, filtrer et décanter. Extraire la phase aqueuse avec du DCM, laver avec une solution saturée en NaCI. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer puis évaporer le filtrat. On obtient 5,74g (95%). LCMS(NEUTRE) MH+ = 225 ; tr = 5,72 0 prép.2.3. : (1-Oxy-pyridin-3-yl)-méthylamine dichlorhydrate
Refroidir à 00C 5mL (2OmM) de HCI 4M dans le dioxane. Ajouter 1 ,49g (6,64mM) de (1-Oxy- pyridin-3-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester. Ramener le mélange à TA puis agiter pendant 2H. Ajouter 1 OmL (2OmM) de HCI 4M dans le dioxane et agiter pendant 2H supplémentaire. Evaporer à sec. On obtient 1 ,3g (100%). 5 LCMS(N EUTRE) M H+ = 125.
Exemple 1 : 6-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido1-butyl>-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide (composé n°5 ; illustre le schéma 1) 1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique
Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à TA pendant 5 j. Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 mL d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH 3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 24,93 g (91 ,4%) de solide blanc. PF=157-159°C.
1.2. 6-chloro-2-methylamino-nicotinamide
Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 300 ml_ de THF. Ajouter 10,41 ml_ (74,77 mM) de triéthylamine, puis 14,95 ml_ (29,91 mM) d'une solution à 2N de méthyle aminé dans le THF et ensuite 13,22 g (29,91 mM) de BOP. Agiter 15 h à TA. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SU4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 10%). On obtient 4,1g (rdt : 77%) (LCMS(TFA3) tr=1 ,19 min).
1.3. r4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-vnvn-carbamic acid tert- butyl ester
Dissoudre 2,9 g (3 mM) de 6-chloro-2-methylamino-nicotinamide dans 20 mL de DMF. Ajouter 2,29 g (13,57 mM) de terf-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 6,61 mL (47,50 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,47 g (0,68 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,13 g (0,068 mM) de CuI. Agiter en chauffant à 900C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 90-10. On obtient 2,5 g (rdt=45%) (LCMS(TFA3) : tr=2,15)
1.4. 6-(4-Amino-but-1-vnyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide sous forme de trifluoroacétate
Dissoudre 2,5 g (7,22 mM) de [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-ynyl]- carbamic acid tert-butyl ester dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 11 ,12 mL de TFA. Agiter 15 h à TA. Evaporer le solvant. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. On obtient 0,8 g (rdt=45%) (LCMS(TFA3) : tr=1 ,62 min). 1.5. 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide sous forme de de trifluoroacétate
Dissoudre 0,8 g (3,25 mM) de 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 5OmL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,07 g (0,06 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. On obtient 0,76 g (rdt= 93,8%) (LCMS(TFA3) : tr= 1 ,52 min)
Îj3. 6-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido1-butyl>-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide
Dissoudre 0,3 g (1 ,20 mM) de 6-(4-amino-butyl)-2-éthylamino-N-methyl-nicotinamide dans 30 ml_ de THF ; ajouter successivement 0,50 ml_ (3,6 mM) de triéthylamine, 0,175 g (1 ,44 mM) de DMAP et 0,368 g (1 ,44 mM) de DSC. Agiter 4 h à TA. Ajouter ensuite 0,465 g (1 ,44 mM) de di-fert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate et agiter 12 h à TA. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et de la saumure. Décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Purifier par chromatoflash DCM-MeOH 99-1 / 80- 20. Dissoudre le résidu dans 20 ml_ de DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 30 éq de TFA. Agiter 12 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2C03 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,33 g du produit (rdt=70%). LCMS(TFA3) tr=0,53 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1 ,14 (t, 3 H), 1 ,27 - 1 ,49 (m, 2 H), 1 ,52 - 1 ,75 (m, 2 H), 2,51 -2,60 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 3,01 (q, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,83 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,39 (d, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,70 - 7,85 (m, 2 H), 8,20 - 8,41 (m, 2 H).
Exemple 2 : 6-r4-({r(6-aminopyridin-3-yl)methyllcarbamoyl}amino)butyll-ΛK2-(1,1- dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyll-2-(ethylamino)nicotinamide (composé n°19 ; illustre le schéma 2) 2.1. 7-chloro-1 -ethyl-2H-pyridor2,3-c/iri ,3loxazine-2,4(1 H)-d\one
Dissoudre 2 g (10 mM) d'acide 6-chloro-2-(éthylamino)nicotinique dans 25 ml_ de dioxane puis ajouter 1 ,48 g (5 mM) de triphosgène. Porter à reflux pendant 48 h. Après retour à température ambiante (TA), filtrer, laver le précipité avec de l'eau et sécher sous vide sur P2O5. On obtient 1 ,70 g rdt=75,2%
2.2. tert-butyl {4-r5-{r2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethvncarbamoyl>-6-
(ethylamino)pyridin-2-yllbut-3-vn-1-yl}carbamate
Dissoudre 0,680 g (3 mM) du composé obtenu étape 1 dans 20 ml_ de DMF. Ajouter 1 ,05 g (6 mM) de fert-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 3 ml_ de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min, puis ajouter 0,105 g (0,15 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,04 g (0,21 mM) de CuI. Agiter à TA pendant 16 h. Ajouter 1 ,07 g (6 mM) de 2-(1 ,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanamine dans 3 ml_ de DMF et agiter 3 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 0,91 g (rdt=61 %) LCMS(TFA3): tr=2,06 min
2.3. tert-butyl {4-r5-{r2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyllcarbamoyl>-6- (ethylamino)pyridin-2-yllbutyl}carbamate
Dissoudre 0,9 g (1 ,82 mM) de composé étape 2.2 dans 40 ml_ d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,04 g de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. Purifier par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 0,77 g (rdt = 85%) (LCMS (TFA3) : tr= 1 ,95 min) 2.4. Di-trifluoroacetate de 6-(4-aminobutyl)-Λ/-r2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethvn-2- (ethylamino)nicotinamide
Dissoudre 0,754 g (1 ,52 mM) de composé étape 2.3 dans 30 ml_ de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 2,57 ml_ de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer ; reprendre le résidu par Et2O et évaporer à nouveau. On obtient 0,945 g (rdt = 99,7%) (LCMS(TFA3): tr=1 ,56 min).
2.5. tert-butyl (5-{r({4-r5-{r2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethvncarbamoyl>-6- (ethylamino)pyridin-2-vnbutyl>carbamoyl)amino1methyl>pyridin-2-yl)carbamate
Dissoudre 0,944 g (1 ,51 mM) de composé obtenu étape 2.4 dans 50 ml_ de THF ; ajouter successivement 0,84 ml_ (6,04 mM) de triéthylamine, 0,277 g (2,26 mM) de DMAP et 0,582 g (2,26 mM) de DSC. Agiter 2 h à TA. Ajouter ensuite 25 ml_ de DMF et 0,405 g (1 ,81 mM) de fert-butyl [5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]carbamate et agiter 18 h à TA. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et filtrer un insoluble. Décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Purifier par chromatoflash DCM-MeOH 95-5/90-10. On obtient 0,54 g (rdt = 55,2%) (LCMS (TFA3) : tr=1 ,87 min)
2.6. 6-r4-({r(6-aminopyridin-3-yl)methvncarbamoyl>amino)butvn-Λ/-r2-(1,1- dioxidothiomorpholin-4-yl)ethvn-2-(ethylamino)nicotinamide
Dissoudre 0,513 g de composé obtenu étape 5 dans 20 ml_ de DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 1 ,34 ml_ (17,45 mM) de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2COs 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,37 g (rdt=85,2%) ; LCMS(TFA3) tr=0,53 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1 ,14 (t, 3 H), 1 ,30 - 1 ,49 (m, 2 H), 1 ,52 - 1 ,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,64 (t, 2 H), 2,88 - 3,17 (m, 10 H), 3,22 - 3,50 (m, 4 H), 3,98 (d, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 5,82 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,34 - 6,46 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 2 H), 8,19 - 8,37 (m, 2 H).
Exemple 3 : N-Methyl-2-phenylamino-6-r4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyll- nicotinamide (composés n°3 et n°10 ; illustre les schémas 3 et 6) 3.1. Pent-4-ynoyl chloride
Dissoudre 10 g (101 ,94 mM) d'acide 4-pentynoique dans 100 ml de DCM, ajouter 0,4 ml (5,2 mM) de DMF puis 1 1 ml (126,1 mM) de chlorure d'oxalyle gouttes à gouttes. Agiter à TA pendant 2h. Evaporer à sec puis distiller sous PR (trompe à eau) (40±2°C). On obtient 10,4 g (Rdt=87%) d'une huile translucide.
3.2. 1-But-3-yrtyl-3-pyridin-3-ylmethyl-urea Diluer 9,1 g (78,77 mM) de chlorure d'acide 4-pentynoique dans 130 ml d'acetonitrile. Ajouter 5,6 g (86,64 mM) de NaN3 puis chauffer le mélange à 700C pendant 2h. Ajouter 9,3 g (86,64 mM) de 3-(aminométhyl) pyridine préalablement solubilisé dans 15 ml d'acetonitrile puis chauffer à 700C pendant 3 h. Evaporer les solvants, reprendre le résidu dans DCM, laver successivement avec H2O et de la saumure. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier le résidu par chromatoflash DCM 100% à DCM/MeOH 90/10. On obtient 7,11 g (Rdt= 44%) d'une poudre blanche. LCMS (TFA15) : tr= 4,1 min.
3.3. 6-Chloro-2-phenylamino-nicotinic acid Dissoudre 1 ,52 g (16,4 mM) d'aniline dans 25 ml de THF, ajouter goûtes à gouttes 25 ml (25 mM) d'une solution de LiHMDS 1 N dans le THF. Agiter le milieu réactionnel à 75°C pendant 1 h. Ajouter goutte à goutte 1 ,5 g (7,8 mM) d'acide dichloronicotinique préalablement dissous dans 25 ml de THF. Agiter à TA pendant 15 h. Diluer avec de l'eau puis acidifier avec HCI 5N jusqu'à pH=2. Extraire avec de l'acétate d'éthyle, laver successivement la phase organique avec H2O et de la saumure. Sécher la phase organique avec Na2SO4, filtré puis évaporé à sec. Purifier le résidu par chromatoflash DCM/MeOH 99/1 à DCM/MeOH 90/10. On obtient 1 ,17 g (rdt = 61 %M) d'un solide blanc. (LCMS (TFA15) : tr= 9,5 min).
3.4. 6-Chloro-N-méthyl-2-phenylamino-nicotinamide Dans un ballon, dissoudre 0,5 g (2,01 mM) d'acide 6-chloro-2-phenylamino-nicotinique dans 20 ml_ de THF. Ajouter 0,84 ml_ (6,03 mM) de triéthylamine, puis 2,01 ml_ (4,02 mM) d'une solution à 2N de méthyle aminé dans le THF et ensuite 0,89 g (2,01 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SU4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient isocratique DCM 100%). On obtient 0,5 g (rdt : 96%) d'un solide blanc (LCMS(TFAI 5) : tr=9,27 min).
3.5. N-Methyl-2-phenylamino-6-r4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynvn- nicotinamide
Dissoudre 0,5 g (1 ,91 mM) de 6-chloro-2-phenylamino-N-methyl-nicotinamide dans 15 mL de DMF. Ajouter 0,38 g (1 ,91 mM) de 1-But-3-ynyl-3-pyridin-3-ylmethyl-urea et 0,93 mL (6,69 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,06 g (0,10 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,02 g (0,10 mM) de CuI. Agiter en chauffant à 900C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 90-10. On obtient 0,4 g (rdt=49%) LCMS(TFAI 5) tr=5,96 min ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,60 (t, 2 H), 2,81 (d, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 4,24 (d, 2 H), 6,26 (t, 1 H), 6,60 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,27 - 7,38 (m, 3 H), 7,59 - 7,71 (m, 3 H), 8,03 (d,1 H), 8,46 (br. s., 2 H), 8,66 - 8,83 (m, 1 H), 11 ,03 (s, 1 H)
3.6. N-Methyl-2-phenylamino-6-r4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butvn-nicotinamide
Dissoudre 0,27 g (0,63 mM) N-methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1- ynyl]-nicotinamide dans 30 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,013 g (0,01 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. Recristalliser le composé dans un minimum d'acétate d'éthyle, filtrer et sécher. On obtient 0,15 g (rdt=57%) d'une poudre blanche. LCMS(TFA15) tr= 5,82 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1 ,38 (qd, 2 H), 1 ,51 - 1 ,82 (m, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,75 (d, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,96 (t, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,17 - 7,36 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 8,42 (d, 2 H), 8,60 (d, 1 H), 1 1 ,04 (s, 1 H).
Exemple 4 : 6-(4-(3-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)ureido)-2-methylbutan-2-yl)-N-methyl- 2-(phenylamino)nicotinamide (composé n° 34 ; illustre le schéma 9)
4.1. tert-butyl 3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate
On ajoute à -700C, 15,3 mL de diisopropylamine à une solution de 44 mL de nBuLi 2,5 M dans l'hexane. On réchauffe le milieu à -100C pendant 5 min puis on refroidit à -700C et on ajoute 10 g de tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate au goutte à goutte en solution dans 100 mL de THF. Le milieu est agité à -700C pendant 1 h30. On additionne 14 mL d'iodure de méthyle et on agite 2 h à -700C. On laisse le milieu remonter à -500C, un solide blanc précipite. On rajoute 830 mg de tBuOK et on laisse le milieu remonter à TA pendant la nuit. Le milieu est hydrolyse, extrait dans I1AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 1 1 g d'une huile brune, mélange du composé monoalkylé et di alkylé. On ajoute à -700C, 8 ml de diisopropylamine à la solution de 22 mL de BuLi 2,5 M dans l'hexane. On réchauffe le milieu à -100C pendant 5 min puis on refroidit à -700C et on ajoute le brut de l'étape précédente en solution dans 100 mL de THF. Le milieu est agité à -700C pendant 1 h30. On additionne 7 mL d'iodure de méthyle et on agite 2 h à -700C. On laisse le milieu remonter à TA pendant la nuit. Le milieu est hydrolyse, extrait dans I1AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 10 g d'une huile brune. Le brut est chromatographié sur silice, éluant : gradient cyclohexane à cyclohexane/AcOEt 50/50 pour donner 7 g du produit attendu.
4.2. tert-butyl 3,3-dimethyl-4-oxohex-5-vnylcarbamate
o J^ cr o 900 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 10 mL de THF. Après refroidissement à -700C, on ajoute au goutte à goutte 25 mL bromure d'éthynylmagnésium en solution à 0,5 M dans le THF. Le milieu est agité à -45°C pendant 30 min puis on laisse la température remonter à 18°C. Le milieu est hydrolyse, extrait dans I1AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 974 mg d'une huile jaune.
4.3. ethyl 6-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methylbutan-2-yl)-2-
(phenylamino)nicotinate
A une solution de 0,974 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 840 mg d'éthyl 3-amino-3-(phénylamino)acrylate. On chauffe à reflux pendant 3 j.
Après retour à TA, le milieu est filtré. Le filtrat est évaporé pour donner 1 ,65 g du produit attendu.
4.4. ethyl 6-(4-amino-2-methylbutan-2-yl)-2-(phénylamino)nicotinate
A une solution de 1 ,65 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 mL de DCM, on ajoute 9,6 mL d'une solution 4M d'HCI dans le dioxane. Après 12 h d'agitation à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCOs puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On obtient 1 ,25 g du composé attendu.
4.5. ethyl 6-(4-(3-((6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-3-yl)methyl)ureido)-2- methylbutan-2-yl)-2-(phenylamino)nicotinate
On ajoute au goutte à goutte une solution de 1 ,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml_ de THF, à une solution de 500 mg de DMAP, 0,54 ml_ de triéthylamine et 1 g de DSC dans 20 mL de THF. Après 5 min d'agitation à TA, on ajoute 1 ,27 g de bis-fert-butyl 5- (aminomethyl)pyridin-2-ylcarbamate. Après 12 h à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCOβ puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On obtient 3,89 g d'un brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner 2 g du composé souhaité.
4.6. 6-(4-(3-((6-(tert-butoxycarbonylamino)pyridin-3-yl)methyl)ureido)-2-methylbutan-2- yl)-2-(phenylamino)nicotinic acid
On ajoute 2 mL de NaOH 5M à une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 mL d'éthanol. Le milieu est agité à TA pendant 12 h puis concentré et repris dans un mélange d'eau et d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH=4 avec du HCI 1 N, puis extraite dans le DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 1 g du composé attendu (un groupe Boc ayant été clivé).
4.7. tert-butyl 5-((3-(3-methyl-3-(5-(methylcarbamoyl)-6-(phenylamino)pyridin-2- yl)butyl)ureido)methyl)pyridin-2-ylcarbamate
On mélange 1 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 123 mg de chlorhydrate de méthylamine, 172 mg de HOBt, 0,95 mL de DIPEA et 1 ,17 g de TBTU dans 5 mL de DCM. Le milieu est agité à TA pendant 2 h. Le milieu est hydrolyse, dilué dans le DCM, lavé à l'eau, à la saumure puis séché sur MgSO4 puis évaporé pour donner 0,9 g d'une huile brune. Le brut est chromatographie sur gel de silice (gradient DCM à DCM/MeOH 95/5) pour donner 284 mg du composé attendu. 4.8. 6-(4-(3-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)ureido)-2-methylbutan-2-yl)-N-methyl-2-
(phenylamino)nicotinamide
284 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 0,5 mL de DCM et on ajoute 1 mL de TFA. Le milieu est agité à TA pendant 2 h. On rajoute de l'eau puis une solution saturée de NaHCOs et on extrait dans le DCM. Les phases organiques sont lavées à l'eau, à la saumure puis séchées sur MgSO4 et évaporées. Le brut est purifié par chromatographie sur silice pour donner 146 mg d'une poudre blanche. PF= 134°C ; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) 1 ,31 (s, 6 H), 1 ,75 - 1 ,86 (m, 2 H), 2,77 - 2,88 (m, 5 H), 3,94 (d, 2H), 5,68 (t, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 6,01 (t, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1
H), 7,30 (t, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,66 (q, 1 H), 1 1 ,05 (s, 1 H)
Exemple 5 : 6-((1s,4s)-4-(3-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)ureido)cvclohexyl)-2-
(phenylamino)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)nicotinamide (composé n° 17 ; illustre le schéma 8)
5.1. tert-butyl (1 s,4s)-4-(methoxy(methyl)carbamoyl)cvclohexylcarbamate
On mélange 3 g de (1 s,4s)-4-(fert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid avec 1 ,22 g de chlorhydrate de O,Λ/-diméthylhydroxylamine, 5,2 mL de triéthylamine et 5,54 g de BOP dans 125 mL de THF. Le milieu est agité à TA pendant 2 j. Le milieu est filtré puis concentré. Le brut est chromatographie sur gel de silice (gradient DCM à DCM/MeOH 98/2) pour donner 2,33 g du composé attendu. MH+ = 309 à tr = 2,3 min.
5.2. tert-butyl (1s,4s)-4-propioloylcvclohexylcarbamate
A 00C, on ajoute 49 mL d'une solution 0,5 M de bromure d'éthynyl magnésium à une solution de 2,33 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 mL de THF. Le milieu est agité à 00C pendant 4 h puis dilué dans l'éther éthylique. Le milieu est coulé sur de l'eau glacée puis décanté. La phase aqueuse est extraite deux fois dans l'éther. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 1 ,86 g du composé attendu.
5.3. ethyl 6-((1s,4s)-4-(teft-butoxycarbonylamino)cvclohexyl)-2-(phenylamino)nicotinate
A une solution de 1 ,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 1 ,51 g d'éthyl 3-amino-3-(phénylamino)acrylate. On chauffe à reflux pendant 24 h. Après retour à TA, le milieu est concentré pour donner 3,07 g d'une huile brune.
5.4. 6-((1s,4s)-4-(teft-butoxycarbonylamino)cvclohexyl)-2-(phenylamino)nicotinic acid
On ajoute 4,9 ml_ de NaOH 5M à une solution de 3,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 23 ml_ d'éthanol. Le milieu est agité à TA pendant 2 h puis concentré et repris dans un mélange d'eau et d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH=5 avec du HCI 6M, puis extraite dans DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 2,11 g du composé attendu
5.5. tert-butyl (1s,4s)-4-(6-(phenylamino)-5-(2-(piperidin-1-yl)ethylcarbamoyl)pyridin-2- vPcvclohexylcarbamate
On mélange 2,11 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 0,66 g de 1-(2- aminoethyl)pipéridine, 1 ,4 mL de triéthylamine et 2,26 g de BOP dans 51 mL de THF. Le milieu est agité à TA pendant 24 h. Le milieu est hydrolyse, dilué dans le DCM, lavé à l'eau, avec une solution de Na2C03 à 10%, à la saumure puis séché sur MgSO4 puis évaporé pour donner 3,14 g d'une gomme. 5.6. 6-((1s,4s)-4-aminocvclohexyl)-2-(phénylamino)-N-(2-(piperidin-1- yl)ethyl)nicotinamide
A une solution de 2,68 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 9 ml_ de dichlorométhane, on ajoute 12,5 ml_ d'une solution 4M d'HCI dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à TA, le milieu est concentré puis repris dans DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de Na2CU3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On obtient 2,35 g d'un mélange du composé attendu et de HMPA (sous-produit de BOP) résiduel provenant de l'étape précédente.
5.7. Bis-tert-butyl (1s,4s)-4-(6-(phenylamino)-5-(2-(piperidin-1- yl)ethylcarbamoyl)pyridin-2-yl)cvclohexylcarbamate
On ajoute au goutte à goutte une solution de 1 ,19 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml_ de THF, à une solution de 430 mg de DMAP, et 0,86 g de DSC dans 10 mL de
THF. Après 15 min d'agitation à TA, on ajoute 1 ,27 g de bis-fert-butyl 5-(aminométhyl)pyridin-
2-ylcarbamate et 0,94 mL de triéthylamine. Après 3 h à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4, puis évaporée. On obtient 2,09 g d'un brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : DCM à DCM/MeOH 9/1 ) pour donner
0,18 g du composé souhaité. 5.8. 6-((1s,4s)-4-(3-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)ureido)cvclohexyl)-2-(phenylamino)-N- (2-(piperidin-1-yl)ethyl)nicotinamide
180 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 0,35 mL de DCM et on ajoute 0,35 mL de TFA. Le milieu est agité à TA pendant 12 h puis concentré. Le brut est trituré dans une solution de NaHCOs à 10%, la gomme obtenue est reprise dans un mélange CHCb/MeOH 1/1 et évaporée. Ce brut est purifié par chromatographie sur silice (gradient : DCM à DCM/MeOH/NH4OH 80/20/1 ) pour donner puis repris dans de l'acétone, filtré est évaporé pour donner 40 mg d'une poudre blanche. PF= 112°C ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1 ,33 - 2,02 (m, 14 H), 2,60 - 2,81 (m, 1 H), 3,17 - 3,42 (m, 6 H), 3,64 (q, 2 H), 3,72 - 3,86 (m, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 6,13 (d, 1 H), 6,20 (t, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,72 - 6,89 (m, 3 H), 6,95 (t, 1 H), 7,30 (t, 2 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,90 (t, 1 H), 10,93 (s, 1 H)
Exemple 6 : 2-éthylamino-N-méthyl-6-{4-r3-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)uréido1butyl> nicotinamide (composé n° 39).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 .6. à partir du composé de la préparation 2 et du composé de l'Exemple 1.5.
1H RMN des composés du tableau 1
Les déplacements chimiques δ sont donnés en ppm.
(250 MHz) 1 ,08 (t, 3 H), 1 ,25 - 1 ,44 (m, 2 H), 1 47 - 1 66 (m, 2 H), 2,47 -2,55 (m, 2 H), 2,67 (d, 3 H), 2,97 (q, 2 H), composé 3,28 - 3,45 (m, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,92 (t, 1 H), 6,24 - 6,39 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,16 n°1 - 8,35 (m, 2 H), 8,35 - 8,46 (m, 2 H)
(250 MHz) 0,25 - 0,41 (m, 2 H), 0,57 - 0,71 (m, 2 H), 1 ,26 - 1 ,46 (m, 2 H), 1 ,60 (quin, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,66 (d, 3 H), 2,73 - 2,86 (m, 1 H), 2,88 - 3,06 (m, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,93 (t, 1 H), 6,30 (t, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,59 (dt, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,19 - 8,33 (m, 1 H), 8,33 - 8,48 (m, 3 H)
(250 MHz) 1 ,38 (qd, 2 H), 1 ,51 - 1 ,82 (m, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,75 (d, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,96 (t, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,17 - 7,36 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 842 (d, 2 H), 8,60 (d, 1 H), 11 ,04 (s, 1 H) Tableau I
n-Bu : n-butyle ; t-Bu : tert-butyle ; i-Pr : isopropyle ; Cy : cyclopropyle
Tableau II : Nom chimique de certains composés du Tableau I (obtenus à partir du logiciel Autonom®) :
2-Ethylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
2 2-Cyclopropylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
3 N-Methyl-2-phenylamιno-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
4 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
5 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
6 6-{4-[3-(6-Amιno-5-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
7 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-methyl-2-phenylamιno-nιcotιnamιde
8 2-Ethylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde
9 2-Cyclopropylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde
10 N-Methyl-2-phenylamιno-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde
11 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ιsopropylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
12 6-{4-[3-(6-Dιmethylamιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ιsopropylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
13 2-lsopropylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(6-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde
14 2-lsopropylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(5-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde
64cιs-4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-cyclohexyl}-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-2-(3-trιfluoromethyl-phenylamιno)- nicotinamide
1G 6-[cιs-4-({[(6-amιnopyrιdιn-3-yl)methyl]carbamoyl}amιno)cyclohexyl]-N-[2-(1 ,1-dιoxιdothιomorpholιn-4-yl)ethyl]-2-{[3- (trιfluoromethyl)phenyl]amιno}nιcotιnamιde
17 6-{cιs-4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-cyclohexyl}-2-phenylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
18 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-methoxy-ethyl)-nιcotιnamιde
19 6-[4-({[(6-amιnopyrιdιn-3-yl)methyl]carbamoyl}amιno)butyl]-N-[2-(1 ,1-dιoxιdothιomorpholιn-4-yl)ethyl]-2-(ethylamιno)nιcotιnamιde
20 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-phenylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
24 6-{4-[3-(6-Amιno-pyπdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-[2-(1-oxo-1 lambda4-thιomoφholιn-4-yl)-ethyl]-nιcotnamιde
27 6-{6-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-hexyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
28 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-hydroxy-ethyl)-nιcotιnamιde
29 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-cyclopropyl-2-ethylamιno-nιcotιnamιde
31 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-butyl-2-ethylamιno-nιcotιnamιde
33 2-Ethylamιno-6-{4-[3-(5-fluoro-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-methyl-nιcotιnamιde
34 6-{3-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-1 ,1-dιmethyl-propyl}-N-methyl-2-phenylamιno-nιcotιnamιde
35 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-yl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
36 6-(4-{3-[2-(6-Amιno-pyrιdιn-3-yl)-ethyl]-ureιdo}-butyl)-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
37 θ-ξfZJ^-IS-fθ-Amino-pyndin-S-ylmethylJ-ureidol-but-i-enylJ^-cyclopropylamino-N-methyl-nicotinamide 2-Ethylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(1-oxy-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde
6-{4-[3-(6-Cyano-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
Les composés décrits dans le Tableau II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al.
Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC5O-
Pour les composés du Tableau I, on trouve une IC5o<1OOO nM (1 μM) sur les lignées HCT116 et PC3.

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule (I) :
dans laquelle :
• lorsque Z et Z' représentent respectivement N ou CH, W représente un groupe -(Cr C4)alkylène-CH2CH2-, -(CrC4)alkylène-CH=CH- ou -(CrC4)alkylène-C≡C- dans lequel le groupe (CrC4)alkylène est rattaché au groupe -C(=O)-NH- ;
• lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH, W représente :
- un groupe 1 ,4-cyclohexylène
- un groupe -(CH2)i-4CRR'- dans lequel le groupe (CH2)i-4 est rattaché au groupe - C(=O)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle ;
• k est un nombre entier qui vaut 0 ou 1 ;
• n est un nombre entier qui vaut 0, 1 ou 2 ;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle ;
• R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ;
• R2 représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrCβJalkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (d-C4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- Cβjhétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (d-C4)alkyle, un cyano ou -NRcRd dans lequel Rc et
Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel Z et Z' représentent respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N lorsque W représente un groupe -(Ci-C4)alkylène- CH2CH2-, -(CrC4)alkylène-CH=CH- ou -(CrC4)alkylène-C≡C-.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que W représente le groupe 1 ,4-cis ou trans-cyclohexylène ou bien le groupe -(CrC4)alkylène-CH=CH- sous forme E ou Z.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R'1 représente un atome d'hydrogène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R2 représente : o le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; ou o un groupe (CrC6)alkyle ; ou o un groupe (CrCβJalkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Cr
C4)alcoxy ; ou o un groupe (CrCβJalkyle substitué par un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle
choisi parmi le groupe pyrrolidinyle ( ^ ), pipéridinyle ( ^ ),
pipérazinyle ) ou N-(d-C4)alkyle-pipérazinyle ), azépanyle
( ), 1-oxo-thiomorpholinyle ( n°Xj ), 1 ,1-
dioxo-thiomorpholinyle ( ) ou 4- hydroxy-pipéridinyle 4-méthoxy-pipéridinyle ), cis-
3,5-diméthyl-pipéridin yle ( \ ) hh\y/ll_-rp\iirp\άérriiHdiinn\y/llαe /
6. Composé selon la revendication 1 à 5 dans lequel Ri représente un groupe cyclopropyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle.
7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel R3 est H, -NH2 OU CN.
9. Composé selon la revendication 1 de formule (I') :
dans laquelle k, R1, R'1 , R2, R3 sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 8.
10. Composé selon la revendication 1 de formule (I") :
dans laquelle k est 0 ou 1 , Ri représente un groupe (CrC4)alkyle, R2 représente un groupe (CrCβJalkyle éventuellement substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-
Cβjhétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle, R3 est positionné en position 5 ou 6.
11. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le groupe (d- C4)alkylène de W désigne le groupe -(CH2)I-4-.
12. Composé selon la revendication 1 de formule (T") :
dans laquelle k est 0 ou 1 , Ri représentent un groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle, R2 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6.
13. Composé selon la revendication 12 dans lequel le groupe cyclohexylène est cis.
14. Composé selon l'une des revendications 10 à 12 dans lequel le groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle formé par le groupe -NRaRb est choisi parmi pyrrolidinyle
( ) ou N-(CrC4)alkyle-
pipérazinyle ), azépanyle ( ), 1-oxo-thiomorpholinyle
(° ), 1 ,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ),3-hydroxypipéridinyle
( 0H ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle (H0 ^-^ ): 4-méthoxy-pipéridinyle ou cis-2,6-diméthyl-
pipéridinyle (
15. Composé choisi dans la liste suivante : • 2-Ethylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
• 2-Cyclopropylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
• N-Methyl-2-phenylamιno-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-butyl]-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde • 6-{4-[3-(6-Amιno-5-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-methyl-2-phenylamιno-nιcotιnamιde
• 2-Ethylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde
• 2-Cyclopropylamιno-N-methyl-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde
• N-Methyl-2-phenylamιno-6-[4-(3-pyrιdιn-3-ylmethyl-ureιdo)-but-1-ynyl]-nιcotιnamιde • 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ιsopropylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Dιmethylarnιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ιsopropylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• 2-lsopropylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(6-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde
• 2-lsopropylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(5-methyl-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde
• 6-{cιs-4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-cyclohexyl}-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-2-(3-trιfluoromethyl- phenylamιno)-nιcotιnamιde
• 6-[cιs-4-({[(6-amιnopyrιdιn-3-yl)methyl]carbamoyl}amιno)cyclohexyl]-N-[2-(1 , 1 -dιoxιdothιomorpholιn-4-yl)ethyl]-2- {[3-(trιfluoromethyl)phenyl]amιno}nιcotιnamιde
• 6-{cιs-4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-cyclohexyl}-2-phenylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-methoxy-ethyl)-nιcotιnamιde • 6-[4-({[(6-amιnopyrιdιn-3-yl)methyl]carbamoyl}amιno)butyl]-N-[2-(1 , 1 -dιoxιdothιomorpholιn-4-yl)ethyl]-2-
(ethylamιno)nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-phenylamιno-N-(2-pιperιdιn-1-yl-ethyl)-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-[2-(1 -oxo-1 lambda4-thιomorpholιn-4-yl)-ethyl]- nicotinamide • 6-{6-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-hexyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-(2-hydroxy-ethyl)-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-cyclopropyl-2-ethylamιno-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-butyl-2-ethylamιno-nιcotιnamιde
• 2-Ethylamιno-6-{4-[3-(5-fluoro-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-N-methyl-nιcotιnamιde • 6-{3-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-1 , 1 -dιmethyl-propyl}-N-methyl-2-phenylamιno-nιcotιnamιde
• 6-{4-[3-(6-Amιno-pyrιdιn-3-yl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• 6-(4-{3-[2-(6-Amιno-pyrιdιn-3-yl)-ethyl]-ureιdo}-butyl)-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde
• θ-ξfZJ^-IS-fθ-Amino-pyndin-S-ylmethylJ-ureidol-but-i-enylJ^-cyclopropylamino-N-methyl-nicotinamide
• 2-Ethylamιno-N-methyl-6-{4-[3-(1-oxy-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-nιcotιnamιde • 6-{4-[3-(6-Cyano-pyrιdιn-3-ylmethyl)-ureιdo]-butyl}-2-ethylamιno-N-methyl-nιcotιnamιde sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
16. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 15.
17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 15 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Composé selon la revendication 1 à 15 comme anticancéreux.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.
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