EP2244707A1 - Dérivés de tétrahydrocyclopentaýc¨acridines inhibiteurs de kinases et leurs applications biologiques - Google Patents

Dérivés de tétrahydrocyclopentaýc¨acridines inhibiteurs de kinases et leurs applications biologiques

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EP2244707A1
EP2244707A1 EP09702789A EP09702789A EP2244707A1 EP 2244707 A1 EP2244707 A1 EP 2244707A1 EP 09702789 A EP09702789 A EP 09702789A EP 09702789 A EP09702789 A EP 09702789A EP 2244707 A1 EP2244707 A1 EP 2244707A1
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EP
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tetrahydro
cyclopenta
hydroxy
trimethylsilanyl
defined above
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09702789A
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German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Olivier Belmont
Laurent Meijer
Philip Cohen
Amaury Patin
Johann Bosson
Peter Gregory Goekjian
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Publication date
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    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the invention relates to tetrahydrocyclopenta [c] acridines derivatives as kinase inhibitors and targets their use as pharmacological tools and as medicaments.
  • the invention further relates to a process for their manufacture.
  • the inventors have a great expertise concerning acridine derivatives which led them to develop a particularly interesting synthetic route, with a reduced number of steps starting, most generally, commercial products.
  • these derivatives are particularly useful as active ingredients of drugs for the treatment of serious pathologies associated with deregulation of these kinases.
  • the invention thus aims, as kinase inhibitors, derivatives of tetrahydrocyclopenta [c] acridines.
  • the invention also relates, as products, to those of these drifts which are new.
  • the invention aims, as kinase inhibitors, of tetrahydrocydopenta [c] ac ⁇ dine derivatives corresponding to formula (I)
  • R 1 to R 4 which may be identical or different, represent H; an ether radical or polyether - (OR ') n -OR, R and R', which may be identical or different, representing a linear or branched, optionally substituted C 1 -C 12 alkyl radical; an amino group NH 2 or N (R 9 , R 10 ); NO 2 ; NH-carbamate of -NH-CO-OM type, with M representing R (or R ') as defined above or a salt; NH-CO-R, with R as defined above; N 3 and its derivatives of type 1, 2, 3-t ⁇ azole;
  • Rs is -OH; halogen; -OR with R as defined above; OH-carbamate of the type -O-CO-NHM, with M representing R (or R ') as defined above; OH-carbonate of the type -O-CO-OM, with M representing R (or R '), as defined above; NH 2 , NH-carbamate -NH-CO-OM, with M representing R (or R ') as defined above or a salt; NH-CO-R, with R as defined above; N 3 and its 1,2,3-t ⁇ azole derivatives; N (R 9 , Rio), M and R being as defined above;
  • Re represents H; the radrcal R; a group (R or R ') 3 -Si, R being as defined above; an optionally substituted aryl radical, a heteroaryl radical; halogen (iodine); or an alkynyl radical -C ⁇ CR, with R as defined above;
  • Alkyl refers to a hydrocarbon chain, linear or branched, optionally substituted, of 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms;
  • Halogen represents F, Cl, Br, I as well as the group CF 3 ;
  • Aryl represents one or more aromatic rings, optionally substituted, preferably a phenyl radical.
  • Heteroaryl represents a heterocycle with N, O or S as heteroatom, where appropriate substituted, preferably a py ⁇ dyl or py ⁇ dmyle radical.
  • the invention also relates to the racemic forms of the above derivatives as well as their enantiomeric forms taken individually, more particularly the isomers in position 5, 7 and / or 8.
  • these derivatives are capable of blocking the ATP site of abnormally activated and therefore deregulated target kinases, thus preventing their phosphorylation activity.
  • these derivatives exhibit a selectivity towards these kinases during tests performed on a panel of 70 kinases.
  • kinase inhibitors make it possible to study the functions of kinases in cellular models and the effects resulting from their deregulation (overexpression or abnormal activation) in pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases.
  • diabetes including type II diabetes, inflammatory diseases, depression and bipolar disorder or viral infections.
  • Preferred derivatives for use as kinase inhibitors correspond to selective inhibitors of CDKs and have IC 5 Q below 20 microM vis-à-vis cdkl and CDK5, in particular less than 10 .mu.M, particularly advantageous derivatives having IC50 less than 2 ⁇ M.
  • Derivatives corresponding to these characteristics are chosen from the group comprising 5-hydroxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] ac ⁇ dm-2-one, - 5-hydroxy-8 methoxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acdin-2-one, 5-hydroxy-8,9-dimethoxy-1-trimethylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] ac ⁇ dm-2-one, 5-hydroxy-9-methoxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acdin-2-one 5-hydroxy-1-tert-butyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] ac ⁇ dm-2-one 5-hydroxy-8-methoxy-1-tert
  • 5-hydroxy-l-t ⁇ méthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2I / - cyclopenta [c] acridin-2-one, is a particularly preferred kinase inhibitor with values of IC 5 O 0.56 at 0.74 ⁇ M against CDK1 and from 1.6 to 2.3 ⁇ M against CDK5.
  • This derivative was co-crystallized in the ATP site of CDK2-cyclin A (see FIG. 1).
  • This co-crystal constitutes a new product and as such is within the scope of the invention.
  • the representation given in FIG. 1 was carried out with the tert-butyl group R 6 instead of the group actually present trimethylsilanyl since the silicon atom (Si) is not available in the processing software used.
  • Equally advantageous derivatives of this group exhibit an IC 5 O vis-à-vis GSK-3 of less than 10 .mu.M.
  • the inhibitory activity of the derivatives defined above makes them of great interest for the treatment of pathologies related to kinase deregulation.
  • compositions are advantageously in a form suitable for a given treatment according to the state of the patient and the pathology to be treated. More particularly, galenic forms for oral, parenteral, or injectable administration.
  • the active ingredients used in therapeutically effective amounts, are mixed with the pharmaceutically acceptable carriers for the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical compositions are more particularly in the form of tablets, capsules, capsules, pills, dragees, drops and the like.
  • compositions may contain from 1 to 100 mg of active ingredient per unit dose, in particular from 40 to 60 mg.
  • the pharmaceutical compositions are advantageously in the form of sterile or sterilizable solutions. They contain from 10 to 50 mg of active ingredient, in particular from 20 to 30 mg.
  • compositions are particularly effective in blocking the ATP site of CDKs and thus can in particular stop the anarchic cellular division of the cancer cells.
  • these pharmaceutical compositions are also effective in treating neurodegenerative diseases, diabetes, including type II diabetes, inflammatory diseases, depression and bipolar disorders.
  • the invention relates to the derivatives of formula (I) above corresponding to new products.
  • These are derivatives in which R 1 to R 9 are as defined above with the exception of 5-hydroxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acridine -
  • Preferred derivatives include: 5-hydroxy-8-methoxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] ac ⁇ dm-2-one, 5-hydroxy-8,9- dimethoxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acdin-2-one, 5-hydroxy-9-methoxy-1-trimethylsilanyl-3, 3a, 4, 5-Tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acdin-2-one
  • the derivatives of the invention are advantageously obtained according to the methodology described by Patin and Belmont (1) and illustrated by the scheme given in FIG. 2. This process is also applied in principle to obtain the new derivatives of the invention. .
  • the invention thus aims at a synthesis process comprising: the reaction of a derivative of formula (II)
  • R1 to R7 are as defined above, and
  • R8 defined as above, can be dé ⁇ vatisé by cross-metathesis reaction from allyl or R8 represents H, in the presence of a catalyst such as C ⁇ 2 (CO) s (or a complex of rhodium or molybdenum), according to the Pauson-Khand (1) reaction (abbreviated PKR), under conditions making it possible to produce a derivative of formula (I)
  • the compound of formula (II) is advantageously obtained by reaction of Sonogashira or Negishi, from a 2-chloro-3-quinoline carboxaldehyde derivative (Rs' represents H or a C1-C12 alkyl radical as defined above ) of formula (III)
  • the derivative (III) is itself preferably obtained from a derivative of formula (V)
  • it is 1- (2-trimethylsilanylethynyl-quinolin-3-yl) -but-3-en-1-ol, 1- (6-methoxy-2-trimethylsilanylethynyl-quinolin-3-yl) - but-3-en-1-ol, 1- (6,7-dimethoxy-2-trimethylsilanylethynyl-quinolin-3-yl) but-3-en-1-ol, and 1- (7-methoxy-2- tetramethylsilanylethynyl-quinolin-3-yl) -but-3-en-1-ol.
  • Figures 1 and 2 show, respectively, the structure of the co-crystal of 5-hydroxy-1-trimethylsilanyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2f / -cyclopenta [c] ac ⁇ dm-2-one with the site ATP of CDK2 - cyclin A, and a synthetic scheme of tetrahydrocyclopenta [c] acridine derivatives.
  • the 2-ethynylquinoline-3-carbaldehyde derivative (1.00 mmol) is dissolved in 10 mL of freshly distilled THF under an argon atmosphere.
  • the reaction medium is cooled to -78 ° C.
  • the commercial solution of allyl magnesium bromide IM in Et 2 O (1.50 mL, 1.50 mmol) is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred for 4 hours at -78 ° C.
  • the reaction medium is then poured into a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phase thus obtained is rinsed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over Na 2 SO 3. 4 , filtered and evaporated.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography.
  • IR 3367, 3077, 3003, 2959, 2929, 2851, 2159, 1621, 1497, 1244, 1213, 1008, 840cm -1 .
  • the quinoline quinene derivative of formula (II) (1.00 iranol) is dissolved in 10 ml of freshly distilled DCM under an argon atmosphere. Then the Co 2 (CO) 8 (420 mg, 1.20 mmol) is added. The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature and the complexation of the metal on the alkyne is monitored by TLC. Then the NMO (1171 mg, 10.00 mmol) is added portionwise and the reaction medium is stirred for 12 hours at room temperature. Then, the reaction medium is filtered through silica and then evaporated. The residue obtained is purified by flash chromatography.
  • IR 2968, 2950, 2894, 1686, 1273, 1157, 856cm -1 .
  • IR 3357, 3001, 2955, 2888, 2825, 1659, 1490, 1216, 851; 840
  • the tests are carried out as follows: The enzyme to be assayed has been purified, for example by affinity chromatography on agarose beads. Catalytic activity was measured using radiolabelled ATP at a standard final concentration. The test compounds were added at different concentrations to establish dose-response curves (activity of the enzyme as a function of concentration) and the IC 50 values were calculated from these curves and given in ⁇ M. They represent the value at which a 50% inhibition of the enzyme is observed.
  • 5-hydroxy-l-t ⁇ méthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acridm-2-one has an IC 5 O 5 O with IC values of 0.54 .mu.M with respect to CDK1 and 1.6 ⁇ M vis-à-vis CDK5.
  • HT29 cells human colon adenocarcinoma, ATCC deposit HTB 38
  • the tests are performed on HT29 cells (human colon adenocarcinoma, ATCC deposit HTB 38) by operating as follows:
  • the HT29 cells are cultured in Dulbecco's MEM medium supplemented with 10% FCS.
  • the cells from a log phase culture are seeded in microwell plates (1mL-5x10 4 cells / well) and incubated for 2 days.
  • the compounds tested, in solution in DMSO (dimethylsulfoxide), are added, in a minimum volume (5 ⁇ L) in increasing concentration.
  • the control cells receive only 5 ⁇ L of DMSO alone.
  • the plates are incubated 24h, then the medium is removed and the cells washed twice with PBS (phosphate buffered saline) before before adding fresh medium without medication.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the plates are incubated for 3 days before evaluation of cell survival using the MTT test (5) which comprises a 30 min incubation in wells, at a rate of 100 ⁇ g / well, of bromide of 3- [4,5,5].
  • MTT test (5) which comprises a 30 min incubation in wells, at a rate of 100 ⁇ g / well, of bromide of 3- [4,5,5].
  • the formazan crystals are recovered with 100 ⁇ l of DMSO and the absorbance is measured at 540 nm with a microplate reader (Model 450 Bio-Rad).
  • the survival of the cells is expressed in% of the controls treated with DMSO.
  • Table 2 Table 2
  • Example 4 MTS Tests The viability of SHSY cells is determined by measuring the reduction of MTS as described in (6).

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Abstract

Inhibiteurs de kinases de formule (I) R1 à R4 = H; éther ou polyéther, amino; NO2; NH-carbamate; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus; N3 et ses dérivés de type 1, 2, 3-triazole;- R5 = -OH; halogène; -OR avec R tel que défini ci-dessus; OH-carbamate; OH-carbonate; NH2, NH-carbamate; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus; N3 et ses dérivés de type 1, 2, 3-triazole; N(R9, R10);- R5' = H ou un alkyle C1-C12,- R5 = H; R; (R ou R')3-Si, R étant tel que défini ci-dessus; aryle le cas échéant substitué, hétéroaryle; halogène (iode); alcynyle; - R7 et R3 = H, alkyle C1-C12 ; - R9 et R10 = H, R (ou R') tel que défini ci-dessus. Application comme inhibiteurs de kinases notamment pour le traitement de cancers.

Description

Dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acridines inhibiteurs de kinases et leurs applications biologiques
L'invention a pour objet des dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acridines en tant qu'inhibiteurs de kinases et vise leur utilisation comme outils pharmacologiques et comme médicaments.
Elle se rapporte également à ceux de ces dérivés qui constituent des produits nouveaux.
L' invention porte en outre sur un procédé pour leur fabrication .
Les inventeurs disposent d'une grande expertise concernant les dérivés d' acridine qui les ont amenés à développer une voie de synthèse particulièrement intéressante, avec un nombre réduit d'étapes à partir, le plus généralement, de produits commerciaux .
Le développement de leurs travaux a conduit à élargir la famille de ces dérivés en synthétisant de nouvelles tétrahydrocyclopenta [c] acridines .
L'étude de l'ensemble de ces dérivés a permis de mettre en évidence, de manière inattendue, des propriétés inhibitrices vis-à-vis de kinases qui contrôlent la division cellulaire, comme les kinases dépendantes de cyclines (CDKs) et les kinases Aurora, mais aussi la glycogène synthase kmase-3 (GSK-3) .
Grâce à ces activités d'inhibition, ces dérivés sont particulièrement utiles comme principes actifs de médicaments pour le traitement de pathologies graves associées à des dérégulations de ces kinases.
L'invention vise donc, en tant qu'inhibiteurs de kinases, des dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acridines .
Elle porte également sur ces inhibiteurs pour une utilisation comme médicaments. L'invention se rapporte en outre, en tant que produits, à ceux de ces dérives qui sont nouveaux.
Elle vise aussi un procédé de préparation de ces dérives.
Selon un premier aspect, l'invention vise, en tant qu'inhibiteurs de kinases, des dérivés de tetrahydrocydopenta [c] acπdines répondant a la formule (I)
dans laquelle
Ri à R4, identiques ou différents, représentent H ; un radical éther ou polyéther -(OR')n-OR, R et R', identiques ou différents, représentant un radical alkyle en Ci-Ci2, linéaire ou branché, éventuellement substitué ; un groupe amino NH2 ou N (R9, Ri0) ; NO2 ; NH- carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1, 2, 3-tπazole ;
Rs représente un groupe -OH ; halogène ; -OR avec R tel que défini ci-dessus ; OH-carbamate de type -0-CO-NHM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ; OH-carbonate de type -O-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ; NH2, NH-carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2,3- tπazole ; N(R9, Rio), M et R étant tels que définis ci- dessus ;
R5' représente H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus, ou l'ensemble R5/R5' représente un groupe =0 Re représente H ; le radrcal R ; un groupe (R ou R')3-Si, R étant tel que défini ci-dessus ; un radical aryle le cas échéant substitué, un radical hétéroaryle ; un halogène (iode) ; ou un radical alcynyle -C≡C-R, avec R tel que défini ci-dessus ;
R7 et Rg, identiques ou différents représentant un H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus ; R9 et Rio, identiques ou différents, représentant H ou le radical R (ou R') tel que défini ci-dessus, à l'exception des composés dans lesquels Ri-R4, R7 et Re=H ; R5 et R5' forment un groupe -C=O, ou R5 = OH et R5-= H (ou l'inverse); R6 = - (CH3) 3-S1 , - C6H5 , alkyle en Ci ou C4 ; et du composé dans lequel R1-R4 ,R7 et R8=H, R5 = -OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4.
Dans la description et les revendications,
« alkyle » se rapporte à une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou branchée, le cas échéant substituée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone ;
« halogène » représente F, Cl, Br, I ainsi que le groupe CF3 ;
« aryle » représente un ou plusieurs cycles aromatiques, le cas échéant substitués, de préférence un radical phényle.
« hétéroaryle » représente un hétérocycle avec N, O ou S comme hétéroatome, le cas échéant substitué, de préférence un radical pyπdyle ou pyπdmyle. L'invention vise aussi les formes racémiques des dérives ci-dessus ainsi que leurs formes énantiomères prises individuellement, plus particulièrement les isomères en position 5, 7 et/ou 8. De manière avantageuse, ces dérivés sont capables de bloquer le site ATP de kinases cibles anormalement activées et donc dérégulées, empêchant ainsi leur activité de phosphorylation . De plus, ces dérivés présentent une sélectivité vis-à-vis de ces kinases lors de tests réalisés sur un panel de 70 kinases.
Dans cette application comme inhibiteurs de kinases, les dérivés définis ci-dessus permettent d'étudier les fonctions des kinases dans des modèles cellulaires et les effets résultant de leur dérégulation (surexpression ou activation anormale) dans des pathologies telles que les cancers, les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires ou les infections virales. Des dérivés préférés pour une utilisation comme inhibiteurs de kinases correspondent à des inhibiteurs sélectifs des CDKs et présentent des IC5Q inférieures à 20 μM vis-à-vis de CDKl et CDK5, notamment inférieures à 10 μM, des dérivés particulièrement avantageux ayant des IC50 inférieures à 2 μM.
Des dérivés répondant à ces caractéristiques sont choisis dans le groupe comprenant la 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4 , 5-tétrahydro-2ff- cyclopenta [c] acπdm-2-one, - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2if-cyclopenta [c] acπdin-2-one, la 5-hydroxy-8, 9-diméthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acπdm-2-one, la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï- cyclopenta [c] acπdm-2-one la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro- 2H-cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acridm-2-one - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3-méthyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-chloro-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï- cyclopenta [c] acridm-2-one la 5-céto-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2- one
- la 5-hydroxy-l-butanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2#- cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-céto-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acπdin-2-one - la 5-hydroxy-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin- 2-one
La 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2I/- cyclopenta [c] acridin-2-one, constitue un inhibiteur de kinases particulièrement préféré avec des valeurs de IC5O de 0,56 à 0,74 μM vis-à-vis de CDKl et de 1,6 à 2,3 μM vis-à-vis de CDK5. Ce dérivé a été co-cπstallisé dans le site ATP de la CDK2-cycline A (voir figure 1). Ce co-cristal constitue un produit nouveau et à ce titre entre dans le champ de l'invention. La représentation donnée en figure 1 a été effectuée avec le groupement en R6 de type tertiobutyle à la place du groupement réellement présent triméthylsilanyle étant donné que l'atome de silicium (Si) n'est pas disponible dans les logiciels de traitements utilisés.
Des dérivés également avantageux de ce groupe présentent une IC5O vis-à-vis de GSK-3 inférieure à 10 μM.
L'activité inhibitrice des dérivés définis ci-dessus leur confère un grand intérêt pour le traitement de pathologies liées a des dérégulations de kinases. L'invention vise donc selon un second aspect, les dérivés de formule (I) ci-dessus pour une utilisation comme médicaments, y compris ceux dans lesquels Ri-R4, R7 et Rs=H ; R5 et R5' forment un groupe -C=O, ou R5 = OH et R5'= H (ou l'inverse); R6 = - (CH3) 3-Si , - C6H5 , alkyle en Ci ou C4 ; et le composé dans lequel Ri-R4 ,R7 et Rs=H, R5 = -OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4.
L'invention vise ainsi plus particulièrement des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un dérivé de tétrahydrocyclopenta [c] acπdine tel que défini ci-dessus, ainsi que les composés dans lesquels Rx-R4, R7 et Rs=H ; R5 et R5' forment un groupe -C=O, ou R5 = OH avec et R5 R5-'= H (ou l'inverse); R5 = - (CH3) 3-Si , - C6H5 , alkyle en Ci ou C4 ; et du composé dans lequel Ri-R4 ,R7 et Rs=H, R5 = -OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions pharmaceutiques se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour un traitement donné selon l'état du patient et la pathologie à traiter. On citera plus particulièrement des formes galéniques pour une administration par voie orale, parentérale, ou injectable.
Pour préparer ces formes galéniques, les principes actifs, utilisés en quantités thérapeutiquement efficaces, sont mélangés avec les véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le mode d'administration choisi.
Pour une administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques se présentent plus particulièrement sous forme de comprimés, gélules, capsules, pilules, dragées, gouttes et analogues .
De telles compositions peuvent renfermer de 1 à 100 mg de principe actif par unité de prise, notamment de 40 à 60 mg. Pour l'administration par voie injectable, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, les compositions pharmaceutiques sont avantageusement sous forme de solutions stériles ou stérilisables . Elles contiennent de 10 à 50 mg de principe actif, notamment de 20 à 30 mg .
Ces compositions sont particulièrement efficaces pour bloquer le site ATP des CDKs et ainsi peuvent notamment arrêter la division cellulaire anarchique des cellules cancéreuses .
Outre le traitement de cancers, ces compositions pharmaceutiques sont également efficaces pour traiter les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires.
Selon un troisième aspect, l'invention vise les dérivés de formule (I) ci-dessus correspondant à des produits nouveaux. Il s'agit de dérivés dans lesquels Ri à R9 sont tels que définis ci-dessus à l'exception de la 5-hydroxy-l- triméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-
2-one, la 5-hydroxy-l-butanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï- cyclopenta [c] acπdm-2-one et la 5-céto-l-tπméthylsilanyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2fl-cyclopenta [c] acπdin-2-one.
Des dérivés préférés comprennent : la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2J/-cyclopenta [c] acπdm-2-one, la 5-hydroxy-8, 9-diméthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2.ff-cyclopenta [c] acπdin-2-one, - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2fl-cyclopenta [c] acπdin-2-one
- la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2#- cyclopenta [c] acπdm-2-one la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro- 2fl-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3-méthyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acridm-2-one - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3-méthyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-chloro-l-tπmethylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï- cyclopenta [c] acridm-2-one la 5-hydroxy-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin- 2-one.
Les dérivés de l'invention sont avantageusement obtenus selon la méthodologie décrite par Patin et Belmont (1) et illustrée par le schéma donné sur la figure 2. Ce procédé est également appliqué dans son principe pour l'obtention des nouveaux dérivés de l'invention.
Selon un quatrième aspect, l'invention vise ainsi un procédé de synthèse comprenant : la réaction d'un dérivé de formule (II)
dans laquelle
Rl à R7 sont tels que définis ci-dessus, et
R8, défini comme ci-dessus, peut être déπvatisé par réaction de métathèse croisée à partir de l'allyle ou R8 représente H, en présence d'un catalyseur tel que Cθ2(C0)s, (ou un complexe de rhodium ou de molybdène) , selon la réaction de Pauson-Khand (1) (PKR en abrégé), dans des conditions permettant de conduire à un dérivé de formule (I)
Les dérivés dans lesquels R5 représente un groupe OM peuvent être soumrs à une étape d' oxydation pour obtenir un dérivé de formule (I) dans lequel R5/R5' représentent une fonction cétone .
Les dérivés dans lesquels l'un des substituants Rl à R5, représente un dérivé de N3 de type 1, 2, 3-triazole sont avantageusement obtenus par réactions 1, 3-dipolaires de type « click chemistry » (3) .
Le composé de formule (II) est avantageusement obtenu par réaction de Sonogashira ou de Negishi, à partir d'un dérivé de 2-chloro-3-quinoléine carboxaldéhyde (Rs' représente H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus) de formule (III)
avec un alcyne de formule (IV) R6-C≡CH, suivie d'une réaction de Grignard avec addition de bromure d' allylmagnésium ou d'un autre réactif de Grignard substitué sur la fonction allyle (R8) .
Le dérivé (III) est lui-même préférentiellement obtenu à partir d'un dérivé de formule (V)
(V) où Ac = CH3CO-, en opérant dans un solvant organique tel que le DMF en présence de POCI3 dans les condrtrons décrrtes par Meth-Cohn et al (2) .
Les dérivés de quinoléine-carbaldéhyde intermédiaires de synthèse de formule (II) sont des produits nouveaux et sont donc à ce titre également visés par l'invention.
Des dérivés intermédiaires comprennent le 2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde, le
6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde, le 6, 7-diméthoxy-2-tπméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3- carbaldéhyde, le 7-méthoxy-2-tπméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-carbaldéhyde. De préférence, il s'agit du 1- (2- triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3-èn-l-ol, 1- (6- méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3-en- 1- ol, 1- (6, 7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) - but-3-èn-l-ol, et 1- (7-méthoxy-2-tπméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-yl) -but-3-èn-l-ol .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent. Les figures 1 et 2 représentent, respectivement, la structure du co-cristal de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2f/-cyclopenta [c] acπdm-2-one avec le site ATP de la CDK2 - cycline A, et un schéma de synthèse de dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acridines .
Exemple 1 : Synthèse de dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acridines selon l'invention.
Réaction de Sonogashira : Le dérivé de type quinoléine halogénée de formule (III) (1.00 mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (35 mg, 0.05 mmol) et CuI (9 mg, 0.05 mmol) sont mélangés sous une atmosphère d'argon. Une fois le système dégazé, le DMF (1 mL) et la TEA (0.6 mL) sont ajoutés au milieu réactionnel. Puis l'alcyne (1.10 mmol) est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Puis le milieu réactionnel est filtré sur silice puis évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash.
2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde
P. F. 125°C
IR: 2954, 2850, 2359, 2338, 1694, 1579, 1369, 1149, 1096 cm"1. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 10.70 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.16
(dd, IH, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.95 (dd, IH, J = 8.1, 1.4 Hz),
7.85 (ddd, IH, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz), 7.63 (ddd, IH, J = 8.1,
7.0, 1.0 Hz) , 0.34 (s, 9H) ;
13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ = 191.0 (CH) , 150.0 (C) , 143.6 (C) , 136.8 (CH) , 133.0 (CH) , 129.7 (CH) , 129.4 (CH), 128.8 (C) ,
128.4 (CH) , 126.5 (C) , 102.5 (C) , 100.1 (C) , -0.3 (CH3) ;
SM: m/z (%) = 286 (81) [MNa+], 254 (100) [MH+], 180 (17) [MH+-
TMS] .
SM-HR: m/z [MH+] calcd for Ci5Hi5NOSi: 254.1001; found: 254.0997.
6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde
P. F. 155-156°C
IR: 3051, 3001, 2964, 2840, 2158, 1694, 1243, 1226, 837 cm"1. 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 10.69 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.05 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.49 (dd, IH, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.16 (d,
IH, J = 2 Hz: 3.96 (s, 3H), 0.33 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 191.3 (CH) , 159.1 (C) , 146.4 (C) , 141.2 (C) , 135.0 (CH) , 130.8 (CH) , 129.1 (C) , 127.9 (C), 126.3 [CH) , 106.2 [CH) , 101.4 (C) , 100.2 (C) , 55.8 (CH3) , -0.2 (CH3) ; SM: m/z (%) = 284 (28) [MH+] , 316 (100) [M+CH3OH+H+] . MSHR: m/z [MH+] calculé pour Ci6Hi7NO2Si: 284.1107; trouvé : 284.1112
6, 7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3- carbaldéhyde
P. F. 188°C
IR: 3015, 2957, 2931, 2860, 2830, 2163, 1688, 1257, 1215,
1113, 1008, 841cm"1.
1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ = 10.65 (s, IH) , 8.54 (s, IH) , 7.47 (s, IH) , 7.12 (s, IH) , 4.05 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 0.33 (s,
9H) ; 13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 191.2 (CH) , 155.6 (C), 151.3 (C) ,
148.0 (C) , 142.1 (C), 134.1 (CH) , 127.9 (C) , 122.8 (C) , 107.9
(CH) , 106.2 (CH) , 101.4 (C), 100.4 (C) , 56.6 (CH3) , 56.4 (CH3) , 0.2 (CH3) ;
SM: m/z (%) = 314 (100) [MH+] , 346 (85) [M+CH3OH+H+] .
MSHR: m/z [MH+] calculé pour Ci7Hi9NO3Si: 314.1212; trouvé:
314.1207.
7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde
P. F. 142°C
IR: 3008, 2959, 2896, 2856, 2830, 1687, 1495, 1210, 1131,
1016, 841cm"1. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ = 10.60 (s, IH) , 8.56 (s, IH) , 7.75 (d, IH, J = 9.0 Hz) , 7.40 (d, IH, J = 2.3 Hz) , 7.20 (dd, IH, J = 9. , 2.3 Hz) , 3.92 (s, 3H) , 0.31 (s, 9H) ;
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 190.8 (CH) , 163.7 (C) , 152.2 (C) , 144.3 (C) , 136.0 (CH) , 130.8 (CH) 1 127.4 (C) , 122.1 (C), 122.0 (CH) , 107.2 (CH) , 102.1 (C) , 100.2 (C) , 55.9 (CH3) , 0.2 (CH3) ; SM: m/z (%) = 284 (58) [MH+] , 316 (100) [M+CH3OH+H+] . MSHR: m/z [MH+] calculé pour Ci5Hi7NO2Si: 284.1107; trouvé: 284.1111.
Réaction de Grignard :
Le dérivé de type 2-éthynylquinoléine-3-carbaldéhyde (1.00 mmol) est dissout dans 10 mL de THF fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à -78°C. Puis la solution commerciale de bromure d'allyl magnésium IM dans Et2O (1.50 mL, 1.50 mmol) est additionnée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à - 78°C. Puis le milieu réactionnel est verse dans une solution aqueuse saturée en NH4Cl, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d' éthyle et la phase organique ainsi obtenue est rincée avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sechée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie flash.
1- (2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3-èn-l-ol
P. F. 111°C
IR: 3232, 3074, 2958, 2899, 2161, 1247, 1060 cm1. 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.29 (s, IH), 8.09 (dd, IH, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.79 (d, IH, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.69 (ddd, IH, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz), 7.53 (ddd, IH, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz), 5.97-5.83 (m, IH), 5.36-5.33 (m, IH), 5.24 (dd, IH, J = 7.0, 1.1 Hz) , 5.20 (s, IH) , 2.85 (m, IH) , 2.44 (m, 2H) , 0.31 (s,
9H) ;
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 147.3 (C) , 141.2 (C) , 138.8 (C) ,
134.4 (CH) , 132.7 (CH) , 129.9 (CH) , 129.3 (CH), 129.2 (C) , 127.8 (CH) , 127.6 (CH) , 119.1 (CH2) , 102.1 (C) , 77.5 (C) , 70.2
(CH) , 42.9 (CH2) , 0.1 (CH3) ; SM: m/z (%) = 296 (100) [MH+] .
MSHR: m/z [MH+] calculé pour Ci8H2iNOSi: 296.1474; trouvé: 296.1474.
1- (6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3- èn-l-ol
P. F. 149°C IR: 3252, 3075, 3012, 2961, 2937, 2901, 2830, 2161, 1621,
1492, 1239, 1027, 827cm"1.
1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.19 (s, IH), 8.00 (d, IH, J = 8.8
Hz), 7.32 (dd, IH, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.05 (d, IH, J = 2.7 Hz),
5.97-5.83 (m, IH), 5.33-5.30 (m, IH), 5.24 (d, IH, J = 6.4 Hz), 5.20 (s, IH), 3.93 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 2.44 (m, 2H),
0.31 (s, 9H);
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 147.3 (C) , 141.2 (C) , 138.8 (C) ,
134.5 (CH) , 132.7 (CH) , 129.9 (CH) , 129.3 (CH), 129.2 (C) , 127.8 (CH) , 127.6 (CH) , 119.2 (CH2) , 105.2 (CH) , 102.1 (C) , 77.5 (C) , 70.3 (CH) , 55.8 (CH3) , 43.0 (CH2) , 0.1 (CH3) ; SM: m/z (%) = 326 (100) [MH+] .
MSHR m/z [MH+] calculé pour Ci9H23NO2Si: 326.1576; trouvé : 326.1571.
1- (6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) - but-3-èn-l-ol
P. F. 65-67°C
IR: 3367, 3077, 3003, 2959, 2929, 2851, 2159, 1621, 1497, 1244, 1213, 1008, 840cm"1.
1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.10 (s, IH), 7.40 (s, IH), 7.00 (s, IH), 5.97-5.82 (m, IH), 5.33-5.27 (m, IH), 5.24 (dd, IH, J = 6.4, 1.5 Hz), 5.19 (s, IH), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, IH), 2.50-2.40 (m, IH), 2.36 (s, IH), 0.30 (s, 9H) ;
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 152.4 (C) , 150.2 (C) , 143.8 (C) , 138.1 (C) , 137.6 (C) , 134.6 (CH) , 130.7 (CH) , 123.2 (C), 117.9 (CH2) , 107.1 (CH) , 104.6 (CH) , 102.1 (C) , 99.2 (C) , 69.9 (CH) , 55.9 (CH3) , 55.8 (CH3) , 42.7 (CH2) , -0.3 (CH3) ; SM: m/z (%) = 356 (100) [MH+] .
MSHR m/z [MH+] calculé pour C2OH25NO3Si: 356.1682; trouvé: 356.1677.
1- (7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3- èn-l-ol
P. F. 176-177°C
IR: 3196, 3078, 3013, 2958, 2901, 2840, 2160, 1622, 1497,
1234, 1215, 1026, 839, 816cm"1. 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.21 (s, IH), 7.68 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.32 (d, IH, J = 2.5 Hz), 7.19 (dd, IH, J = 9.0, 2.5 Hz), 5.97-5.83 (m, IH), 5.34-5.29 (m, IH), 5.24 (d, IH, J = 6.0 Hz), 5.19 (s, IH), 3.92 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, IH), 2.50-2.39 (m, IH), 2.35 (d, IH, J = 3.6 Hz), 0.31 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 161.0 (C) , 149.0 (C) , 141.1 (C) , 136.7 (C) , 134.4 (CH) , 132.4 (CH) , 128.7 (CH) , 122.9 (C) , 121.0 (CH) , 119.0 (CH2) , 106.9 (CH) , 102.2 (C), 100.3 (C) , 70.2 (CH) , 55.6 (CH3) , 43.0 (CH2) , -0.1 (CH3) ; SM: m/ z (%) = 326 (100) [MH+] .
MSHR m/ z [MH+] calculé pour Ci9H23NO2Si: 326.1576; trouvé : 326.1582.
Réaction de Pauson-Khand :
Le dérivé quinoléine ènyne de formule (II) (1.00 iranol) est dissout dans 10 mL de DCM fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon. Puis le Co2(CO)8 (420 mg, 1.20 mmol) est additionné. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante et la complexation du métal sur l'alcyne est suivi par CCM. Puis la NMO (1171 mg, 10.00 mmol) est additionnée par portions et le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Ensuite, le milieu réactionnel est filtré sur silice puis évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash.
5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2ff- cyclopenta [c] acridin-2-one
P. F. 167-168°C
IR: 2968, 2950, 2894, 1686, 1273, 1157, 856cm"1.
1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.22 (s, IH), 8.12 (dd, IH, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.85 (dd, IH, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.70 (ddd, IH, J = 8.4, 6.9, 0.9 Hz), 7.59 (ddd, IH, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz), 5.21-5.18 (m, IH), 3.72-3.64 (m, IH), 2.84 (dd, IH, J = 11.4, 6.6 Hz), 2.55-2.48 (m, IH), 2.27 (dd, IH, J = 18.0, 3.9 Hz), 1.95 (ddd, IH, J = 13.5, 13.5, 3.3 Hz), 1.68 (m, IH), 0.35 (s, 9H) ;
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 212.1 (C) , 179.3 (C) , 149.9 (C) , 147.6 (C) , 142.7 (C) , 137.4 (CH) , 132.7 (C) , 130.6 (CH), 129.5 (CH) , 128.4 (C) , 128.0 (CH) , 127.8 (CH) , 67.7 (CH) , 43.7 (CH2) , 37.9 (CH2) , 35.4 (CH) , 0.9 (CH3) ;
SM: m/ z (%) = 324 (68) [MH+] , 306 (100) [MH+-H2O] . MSHR m/ z [MH+] calculé pour Ci9H2INO2Si: 324.1420; trouvé : 324.1422.
Analyse élémentaire : trouvé (calculé) C: 70.02 (70.55); H: 6.42 (6.54) ; N: 4.12 (4.33) ;
5-hydroxy-8-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2ff- cyclopenta [c] acridin-2-one
P. F. 186°C
IR: 3357, 3001, 2955, 2888, 2825, 1659, 1490, 1216, 851; 840,
827cm"1. RMN (300MHz, CDCl3): δ = 8.05 (s, IH), 7.95 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.35 (dd, IH, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.01 (d, IH, J = 2.6 Hz), 5.10-5.06 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, IH), 2.72 (dd, IH, J = 17.8, 6.8 Hz), 2.47-2.42 (m, IH), 2.17 (dd, IH, J = 17.9, 4.1 Hz), 1.85 (ddd, IH, J = 13.5, 13.5, 3.2 Hz), 1.25 (m, IH), 0.35 (s, 9H);
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 212.5 (C) , 180.5 (C) , 159.0 (C) , 147.3 (C) , 143.8 (C), 141.0 (C) , 136.0 (CH) , 133.3 (C) , 130.8 (CH) , 129.7 (C) , 123.7 (CH) , 104.9 (CH3) , 67.4 (CH) , 55.7 (CH) , 43.6 (CH2) , 37.9 (CH2) , 35.4 (CH) , 0.9 (CH3) ; SM: m/ z (%) = 338 (84) [MH-CH4 +] , 354 (100) [MH+] , 729 (33) [2MNa+] .
MSHR m/ z [MH+] calculé pour C20H23NO3Si: 354.1525; trouvé : 354.1519. Analyse élémentaire : trouvé (calculé) C: 68.16 (67.96) ; H: 6.58 (6.56) ; N: 3.92 (3.96) ;
5-hydroxy-8 , 9-diméthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4 , 5- tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one
P. F. 221-222°C IR: 3388, 2962, 2936, 2891, 2825, 1691, 1497, 1240, 846, 830cm" i
1H RMN (300MHz, CDCl3): δ = 7.99 (s, IH), 7.28 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.11-5.07 (m, IH,), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64- 3.59 (m, IH), 2.77 (dd, IH, J = 17.9, 6.8 Hz), 2.58-2.44 (m, IH), 2.21 (dd, IH, J = 17.9, 4.1 Hz), 1.88 (ddd, IH, J = 13.5, 13.5, 3.2 Hz), 1.24 (m, IH), 0.35 (s, 9H);
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 212.2 (C) , 180.4 (C) , 153.5 (C) , 151.2 (C) , 147.5 (C), 144.8 (C) , 140.8 (C) , 135.3 (CH) , 131.3 (C) , 124.6 (C) , 107.2 (CH3) , 104.9 (CH3) , 67.7 (CH) , 56.3 (CH) , 56.2 (CH) , 43.7 (CH2) , 38.1 (CH2) , 35.4 (CH) , 1.0 (CH3) ;
SM: m/ z (%) = 368 (79) [MH-CH4 +] , 384 (100) [MH+] , 789 (29) [2MNa+] .
MSHR m/z [MH+] calculé pour C2IH25NO3Si: 384.1631; trouvé: 384.1636. Analyse élémentaire : trouvé (calculé +0.5 H2O) C: 63.82 (64.26) ; H: 6.36 (6.68) ; N: 3.57 (3.57) ;
5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4 , 5-tétrahydro-2H- cyclopenta[c] acridin-2-one
P. F. 187°C
IR: 3440, 2962, 2947, 2903, 2851, 1693, 1621, 1228, 1140,
1019, 848, 835, 819cm"1. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ = 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH, J = 9.0 Hz) , 7.31 (d, IH, J = 2.2 Hz) , 7.19 (dd, IH, J = 9.0, 2.2 Hz) , 5.10-5.08 (m, IH) , 3.95 (s, 3H) , 3.66-3.56 (m, IH) , 2.75 (dd, IH, J = 18.0, 6.7 Hz) , 2.48-2.42 (m, IH) , 2.17 (dd, IH, J = 18.0, 4.0 Hz) , 1.85 (ddd, IH, J = 13.5, 13.5, 3.3 Hz) , 0.35
(s, 9H) ;
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 212.3 (C) , 180.3 (C) , 161.4 (C) ,
149.9 (C) , 149.3 (C), 142.0 (C) , 137.1 (CIf) , 130.8 (C) , 128.8
(CH) , 123.8 (C) , 121.3 (CH) , 106.8 (CH3) , 67.5 (CH) , 55.6 (CH) , 43.7 (CH2) , 38.1 (CH2) , 35.4 (CH) , 0.9 (CH3) ;
SM: m/ z (%) = 338 (66) [MH-CH4 +] , 354 (100) [MH+] , 729 (17)
[2MNa+] .
MSHR m/z [MH+] calculé pour C20H23NO3Si: 354.1525; trouvé : 354.1531.
5-chloro-l-triméthylsilanyl-3 , 3a, 4 , 5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one
La 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one (323 mg, 1.00 mmol) est dissoute dans 10 mL de DCM fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon à 00C. Puis le SOCl2 (182 μL, 2.5 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel gui est agité à 00C pendant 15 min. Puis le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en NaHCO3, la phase aqueuse est extraite avec du DCM et la phase organique ainsi obtenue est rincée avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur
Na2SÛ4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash. P. F. 169-1700C
IR: 3038, 2952, 2897, 1687, 1491, 1219, 1195, 1157, 841, 770cm" i 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ = 8.24 (s, IH), 8.11 (dd, IH, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.85 (dd, IH, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.78 (ddd, IH, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz) , 7.61 (ddd, IH, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz) , 5.64 (dd, IH, J = 3.5, 2.2 Hz) , 3.87-3.77 (m, IH) , 2.90 (dd, IH, J = 17.9, 6.9 Hz) , 2.71 (ddd, IH, J = 14.2, 3.9, 2.2 Hz) , 2.34-2.24 (m, 2H), 0.37 (s, 9H);
13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ = 211.2 (C), 178.1 (C), 148.9 (C), 147.7 (C), 143.4 (C) , 138.0 (CH), 131.3 (C) , 131.0 (CH) 1 129.5 (CH) , 128.3 (C) , 128.2 (CH) , 128.0 (CH), 57.1 (CH) , 43.3 (CH*), 38.7 (CH2), 35.8 (CH), 0.9 (CHj) ;
SM: m/z (%) = 326 (92) [MH-CH4 +], 342 (100) [MH+] .
MSHR m/z [MH+) calculé pour Ci9H20ClNOSi: 342.1081; trouvé:
342.1079.
Obtention des όnantiomères de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl- 3 , 3a, 4 , 5-tétrahydro-2fl-cyclopenta [c] acridin-2-onβ
Les formes énantiomères sont obtenues selon le schéma 1 suivant :
Svnthèaβa de composa» énanHonura
Anγlboratlontnantteaéleci™» a) SMo93 SNm b) Réaction de Pauson Khand
2 énantlomèrea obtenue séparément Variante de synthèse de dérivés selon l'invention
Cette variante est illustrée par le schéma 2 suivant portant sur la synthèse de la 5-hydroxy- 7-amino -8 -méthoxy-1- triméthylsilyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2- one :
Exemple 2 : Teβts d'inhibition enzymatique
Les tests sont réalisés comme suit : L'enzyme à doser a été purifiée, par exemple par chromatographie d'affinité sur billes d'agarose. L'activité catalytique a été mesurée à l'aide d'ATP radiomarqué, à une concentration finale standard. Les composés à tester ont été ajoutés à différentes concentrations permettant d'établir des courbes dose-réponse (activité de l'enzyme en fonction de la concentration. Les valeurs de IC50 ont été calculées à partir de ces courbes et sont données en μM. Elles représentent la valeur à laquelle on observe une inhibition de 50% de l'enzyme.
Le mode opératoire des tests, attestant de la sélectivité des composés de type (I) pour les kinases cibles (versus 70 autres kinases), a été récemment rapporté (4).
Les valeurs @es~~\ IC50 mesurés avec des composés de l'invention vis-à-vis de CDKl et CDK5 sont rapportées dans le tableau 1 suivant :
Tableau 1
La 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acridm-2-one, présente une IC5O avec des valeurs de IC5O de 0,54 μM vis-a-vis de CDKl et de 1,6 μM vis-à-vis de CDK5.
Exemple 3 : Tests d'activité cytotoxique
Les tests sont réalisés sur des cellules HT29 (adénocarcinome de colon humain, dépôt ATCC HTB 38) en opérant comme suit : Les cellules HT29 sont cultivées dans un milieu MEM de Dulbecco supplémenté avec 10% de SVF. Les cellules provenant d'une culture de phase log sont ensemencées dans des plaques de 24 micro-puits (lmL-5xlO4 cellules/puits) et incubées 2 jours. Les composés testés, en solution dans DMSO (diméthylsulfoxyde) , sont ajoutés, dans un volume minimum (5μL) en concentration croissante. Les cellules témoins reçoivent seulement 5μL de DMSO seul. Les plaques sont incubées 24h, puis le milieu est éliminé et les cellules lavées 2 fois avec du PBS (solution saline tamponnée avec du phosphate) avant d'avant d'ajouter du milieu frais sans médicament. Les plaques sont remises à incuber pendant 3 jours avant évaluation de la survie cellulaire en utilisant le test MTT (5) qui comporte une incubation de 30 min dans des puits, à raison de lOOμg/puit, de bromure de 3- [4, 5-diméthylthiazol-2- yl] -2, 5-diphényl tetrazolium (MTT, Sigma). Après élimination du milieu, les cristaux de formazan sont récupérés avec 100 μL de DMSO et l'absorbance est mesurée à 540 nm avec un lecteur de microplaques (Modèle 450 Bio-Rad).La survie des cellules est exprimée en % des témoins traités par le DMSO. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 suivant : Tableau 2
Exemple 4 : Tests MTS La viabilité de cellules SHSY est déterminée en mesurant la réduction de MTS comme décrit dans (6) .
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 suivant :
Tableau 3
REFERENCES
1. Patin A. et Belmont P., Synthesis, 2005, 2400-2406 2.Meth-Cohn 0., Narine B., Tarnowski B., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 1981, 1520 et 1531.
3. KoIb H. C, Finn M. G. et Sharpless K. B., 2001, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2004-2021.
4. Bain J., Plater L., Elliott M., Shpiro N., Hastie C. J., Mdauchlan H., Klevernic I., Arthur J. S. C, Alessi D.
R. et Cohen P., Biochem. J., 2007, 408, 297-315.
5. Mossmann T . , J. Immunol .Meth . , 1983, 65, 55-63.
6. Ribas J. et Boix J., 2004, Exp . CeIl Res . , 295, 9-24.

Claims

REVENDICATIONS
1- Inhibiteurs de kinases, caractérisés en ce qu'il s'agit de dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acπdmes répondant à la formule (I)
dans laquelle
Ri à R4, identiques ou différents, représentent H ; un radical éther ou polyéther -(OR')n-OR, R et R', identiques ou différents, représentant un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou branché, éventuellement substitué ; un groupe amino NH2 ou N (R9, Ri0) ; NO2 ; NH- carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2, 3-tπazole ;
R5 représente un groupe -OH ; halogène ; -OR avec R tel que défini ci-dessus ; OH-carbamate de type -O-CO-NHM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ; OH-carbonate de type -O-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ; NH2, NH-carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R' ) , comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2,3- triazole ; N(R9, Rio), M et R étant tels que définis ci- dessus ;
Rs' représente H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus, ou l'ensemble R5/R5' représente un groupe =0 Re représente H ; le radrcal R ; un groupe (R ou R')3-Si, R étant tel que défini ci-dessus ; un radical aryle le cas échéant substitué, un radical hétéroaryle ; un halogène (iode) ; ou un radical alcynyle -C≡C-R, avec R tel que défini ci-dessus ;
R7 et Rg, identiques ou différents représentant un H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus ; R9 et Rio, identiques ou différents, représentant H ou le radical R (ou R') tel que défini ci-dessus, à l'exception des composés dans lesquels Ri-R4, R7 et Re=H ; R5 et R5' forment un groupe -C=O, ou R5 = OH et R5-= H (ou l'inverse); R6 = - (CH3) 3-Si , - C6H5 , alkyle en Ci ou C4 ; et du composé dans lequel R1-R4 ,R7 et R8=H, R5 = -OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4.
2 - Les formes racémiques ainsi que les formes énantiomères prises individuellement des inhibiteurs selon la revendication 1.
3 - Inhibiteurs selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit d'inhibiteurs sélectifs de CDKs.
4- Inhibiteurs selon la revendication 3, caractérisés par le fait qu'ils présentent, vis-à-vis de CDKl et de CDK5, des
IC50 inférieures à 20 μM, notamment inférieures à 10 μM, des dérivés particulièrement avantageux ayant des IC5O inférieures à 2 μM.
5 - Inhibiteurs selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant : la 5-hydroxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4 , 5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acπdm-2-one, la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2if-cyclopenta [c] acridm-2-one, la 5-hydroxy-8, 9-diméthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acπdin-2-one, - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acridm-2-one
- la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2tf- cyclopenta [c] acridm-2-one la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro- 2H-cydopenta [c] acridin-2-one la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2if-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3-méthyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one - la 5-chloro-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2ff- cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-céto-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2- one la 5-hydroxy-l-butanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acridm-2-one la 5-céto-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2J/- cyclopenta [c] acridin-2-one
6 - Les inhibiteurs de kinase selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour une utilisation comme médicaments, y compris ceux dans lesquels Ri-R4, R7 et R8=H ; R5 et R5' forment un qroupe -C=O, ou R5 = OH et R5-= H (ou l'inverse); R6 = - (CH3) 3-Si ,- C6H5 , alkyle en Ci ou C4 ; et le composé dans lequel R1-R4 , R7 et R8=H, R5 = -OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4.
7 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un dérive de tétrahydrocyclopenta [c] acridme tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que les composés dans lesquels Ri-R4, R7 et Rs=H ; R5 et R5' forment un groupe -C=O, ou R5 = OH avec et R5 R5''= H (ou l'inverse); R6 = - (CH3) 3-S1 , - CeH5 , alkyle en Ci ou C4 ; et du composé dans lequel Ri-R4 ,R7 et Rs=H, R5 = - OCH3 et R5' =H (ou l'inverse), R6= alkyle en C4, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
8 - Compositions selon la revendication I1 caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme pour une administration par voie orale, parentérale, ou injectable.
9 - Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que pour une administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques se présentent sous forme de comprimes, gélules, capsules, pilules, dragées, gouttes et analogues.
10 - Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que pour l'administration par voie injectable, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, les compositions pharmaceutiques sont avantageusement sous forme de solutions stériles ou stéπlisables .
11 - Compositions selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 pour le traitement de cancers, les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires.
12 - Dérivés de tétrahydrocyclopenta [c] acπdine de formule
(I) selon la revendication 1, dans laquelle
Ri à Rg, sont tels que définis dans la revendication 1, à l'exception de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one, la 5-hydroxy-l-butanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï- cyclopenta [c] acridin-2-one et la 5-céto-l- triméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2.ff- cyclopenta [c] acπdin-2-one .
13 - Dérivés selon la revendication 12, choisis dans le groupe comprenant : la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acπdm-2-one, la 5-hydroxy-8, 9-diméthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2fl-cyclopenta [c] acπdin-2-one, la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-227-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2β"- cyclopenta [c] acπdin-2-one - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-
2H-cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3, 3a, 4, 5- tétrahydro-2fl"-cyclopenta [c] acπdin-2-one la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-tπméthylsilanyl-3-méthyl- 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2iï-cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-chloro-l-tπméthylsilanyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2fl"- cyclopenta [c] acπdm-2-one la 5-hydroxy-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin- 2-one .
14 - Procède d'obtention des dérivés selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé de formule (II)
dans laquelle
Rl à R7 sont tels que définis dans la revendication 1, et R8, défini comme dans la revendication 1, peut être déπvatisé par réaction de métathèse croisée à partir de l'allyle ou R8 représente H, en présence d'un catalyseur tel que Co2(CO)8, un complexe de rhodium ou de molybdène, selon la réaction de Pauson-Khand (1) (PKR en abrégé) , dans des conditions permettant de conduire a un dérive de formule (I)
les dérivés dans lesquels R5 représente -OH étant éventuellement soumis à une étape d'oxydation pour obtenir un dérivé de formule (I) dans lequel R5 représente une fonction cétone.
15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est obtenu par réaction de Sonogashira ou de Negishi, à partir d'un dérivé de 2-chloro-3- quinoléine carboxaldéhyde (R5' représente H ou un radrcal alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus) de formule (III)
avec un alcyne de formule (IV) R6-C≡CH, suivie d'une réaction de Grignard avec addition de bromure d' allylmagnésium ou d'un autre réactif de Grignard substitué sur la fonction allyle (R8) .
16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le dérivé (III) est lui-même obtenu à partir d'un dérivé de formule (V)
où Ac = CH3CO-, en opérant dans un solvant organique tel que le DMF en présence de POCl3.
17 - En tant que produits nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formule (II) .
18 - Intermédiaires de synthèse selon la revendication 17, caractérisés en ce qu'il s'agit du 1- (2- triméthylsilanyléthynyl-quinolém-3-yl) -but-3-èn-l-ol, 1- (6- méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl) -but-3-en- 1- ol, 1- (6, 7-diméthoxy-2-tπméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3- yl) -but-3-èn-l-ol, 1- (7-méthoxy-2-tπméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-yl) -but-3-èn-l-ol .
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