EP2120941A1 - Use of folic acid, vitamin b6, and vitamin b12 - Google Patents

Use of folic acid, vitamin b6, and vitamin b12

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EP2120941A1
EP2120941A1 EP08708160A EP08708160A EP2120941A1 EP 2120941 A1 EP2120941 A1 EP 2120941A1 EP 08708160 A EP08708160 A EP 08708160A EP 08708160 A EP08708160 A EP 08708160A EP 2120941 A1 EP2120941 A1 EP 2120941A1
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EP
European Patent Office
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vitamin
osteoporosis
folic acid
acid
use according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08708160A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Martin GÖRNE
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Phrontier Sarl
Original Assignee
Phrontier Sarl
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Filing date
Publication date
Application filed by Phrontier Sarl filed Critical Phrontier Sarl
Publication of EP2120941A1 publication Critical patent/EP2120941A1/en
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 for the preventive and acute treatment of osteoporosis. Described are in particular pharmaceutical agents and dietary supplements with a corresponding combination of active ingredients and agents in the form of commercial packs with corresponding combination preparations or mono-preparations for combined use.
  • Osteoporosis is a disease characterized by excessive degradation of the bone (quantitative deterioration) and bone structure (deterioration of quality) resulting in increased fracture susceptibility affecting the whole skeleton, but especially stressed bones such as the spine, femoral neck and wrist. It is therefore also referred to as bone loss.
  • Known risk factors include genetic factors, estrogen deficiency, plasmocytoma, hyperthyroidism, nutritional deficiencies, lack of exercise and consumption of stimulants.
  • osteoporosis can be triggered by a variety of factors, as well as "primary osteoporosis" occur without apparent underlying disease, and in these cases, also affect younger patients.
  • WO 2006/092294 relates to agents which contain folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, and their use for regulating homocysteine levels.
  • the weight ratio of folic acid to vitamin B6 and vitamin B12 to vitamin B6 is given in a range of about 1: 33-75 and the weight ratio of folic acid to vitamin B12 is in a range of about 1: 0.67-1.50.
  • These agents have a homocysteine-lowering effect and are therefore useful in the treatment of vascular diseases such as arteriosclerosis, venous thrombosis and arterial occlusions, fetal damage such as neural tube defects, and neurodegenerative diseases such as certain forms of Alzheimer's disease. see dementia, useful.
  • vascular diseases such as arteriosclerosis, venous thrombosis and arterial occlusions
  • fetal damage such as neural tube defects
  • neurodegenerative diseases such as certain forms of Alzheimer's disease. see dementia, useful.
  • the present invention therefore relates to the use of folic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (also referred to for simplicity as “folic acids” or “folic acid component”), vitamin B6, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (for the sake of simplicity also as “B6 Vitamins or vitamin B6 component) and vitamin B12, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (for the sake of simplicity also referred to as "B12 vitamins” or “vitamin B12 component”) for the treatment of osteoporosis, wherein the Ratios of folic acid to vitamin B6 and vitamin B12 to vitamin B6 in a range from about 1:33 to about 1:75, and the ratio of folic acid to vitamin B12 in a range from about 1: 0.67 to about 1: 1 , 50 lies.
  • the present invention also relates to corresponding compositions based on the combination according to the invention of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 or physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof for the treatment of osteoporosis.
  • the ratio of folic acid to vitamin B6 to vitamin B12 is about 1 to 50 to 1.
  • the stated proportions relate to weight amounts of the active ingredients folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, so that for salts and derivatives, if necessary, a corresponding conversion has to be made.
  • the ratios can be molar amounts, so that assuming that 1 mole of the derivative or salt concerned contains 1 mole of folic acid, vitamin B6 or vitamin B12, the molar ratios for folic acid, vitamin B6, vitamin B12 and their derivatives and / or salts can be uniformly expressed.
  • Frolic acid refers according to the invention N-pteroylglutamic acid of the formula
  • the folic acid derivatives mainly include folic acid metabolites as well as amides and esters of folic acid as well as the metabolites.
  • Amides and esters which are hydrolyzable under physiological conditions such as amides with C 1 -C 10 -alkylamines or esters with C 1 -C 10 -hydroxy alcohols, are advantageous.
  • a particular form of the amides are N-pteroylpolyglutamic acids.
  • the folic acid metabolites mainly include H 4 -foluenes of the formula Ib O COOH
  • the optical isomers covered by this formula are correspondingly included above, the L-glutamic acid derivatives being preferred here as well.
  • tetrahydrofolic acid 5-methyltetrahydrofolic acid, 5,10-methylenetetrahydrofolic acid, 5-formyltetrahydrofolic acid, 10-formyltetrahydrofolic acid, 5-formiminotetrahydrofolic acid and 5,10-methenyltetrahydrofolic acid.
  • Physiologically acceptable salts of folic acid or folic acid derivatives include acid and base addition salts as well as corresponding mixed forms.
  • the acid addition salts include salts of folic acid or folic acid derivatives with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or organic acids, especially carboxylic acids, e.g. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.g. Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • organic acids especially carboxylic acids, e.g. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.
  • the base addition salts include salts of folic acid or folic acid derivatives with inorganic bases, for example metal hydroxides or carbonates of alkali metals, alkaline earth metals or transition metals, or with organic bases, for example ammonia or basic amino acids, such as arginine and lysine, amines, for example Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol or hexamethylenetetramine, saturated cyclic amines having 4 to 6 ring carbon atoms, such as piperidine, piperazine, pyrrolidine and morpholine, and other organic bases, for example N-methylglucamine, creatine and tromethamine, and quaternary ammonium compounds, such as tetramethylammonium and the like.
  • Vitamin B6 denotes according to the invention 4,5-bis (hydroxymethyl) -2-methyl-3-pyridinol of the formula II
  • the vitamin B6 derivatives include, in particular, pyridoxals and pyridoxamines, as well as pyridoxine, pyridoxale and pyridoxamine esters. Also advantageous here are esters which are hydrolyzable under physiological conditions.
  • R3 is CH 2 OH, CHO or CH 2 NH 2 and R4 is OH or OPO 3 H 2 .
  • Physiologically acceptable salts of vitamin B6 or vitamin B6 derivatives include, in particular, acid addition salts, e.g. with the above-mentioned inorganic and organic acids.
  • the hydrochloride, especially pyridoxine HCl, to call are particularly preferred.
  • Vitamin B12 is also called cyanocobalamin or cobalamin.
  • the vitamin B12 derivatives include cobalamins in which the cyano group of cyanocobalamin is replaced by other cobalt coordination partners is. These include, in particular, hydroxocobalamin, aquocobalamin, nitrosocobalamin, methylcobalamin and adenosylcobalamin (coenzyme B12).
  • Physiologically acceptable salts of vitamin B12 or vitamin B12 derivatives include, in particular, acid addition salts, e.g. with the above-mentioned inorganic and organic acids.
  • acid addition salts e.g. with the above-mentioned inorganic and organic acids.
  • acetate of Hydroxocobalamins be mentioned.
  • Folic acids, B6 and B12 vitamins are well known and can either be obtained or made available in a manner known per se.
  • compositions according to the invention may include further active ingredients.
  • active substances may in particular be those whose action is similar to or supplements the folic acid, vitamin B6 or vitamin B12-mediated action and which in particular corresponds to the uses according to the invention.
  • the use according to the invention is directed in particular to the treatment of one or more of the following clinical pictures:
  • Type 2 Primary osteoporosis, preferably: 1. Idiopathic osteoporosis 2. Postmenopausal osteoporosis (Type 1) 3. Senile osteoporosis (Type 2)
  • Metabolic / endocrine conditional especially by: a. Hyperthyroidism and hyperparathyroidism b. Cushing's disease c. Diabetes mellitus d. Hypogonadism e. Acromegaly f. Homocysteinemia / homocystinuria
  • hereditary connective tissue diseases especially: a. Osteogenesis imperfecta b. Marfan syndrome c. Ehlers-Danlos Syndrome
  • One aim of the prophylactic treatment is to prevent the degradation of bone substance and / or bone structure and to avoid bone instability and / or fracture susceptibility resulting from the degradation.
  • One goal of the acute treatment is to slow down the degradation of bone structure and / or bone structure and to reduce bone instability and / or fracture susceptibility resulting from the degradation of the substance, as well as to improve healing and regeneration.
  • the T-value refers to the ratio of the measured value to the standard deviation of an osteolo- o healthy healthy reference population (typically 20-year-old of the same sex). According to the WHO guidelines, a T-value of -1, 0 or higher is still considered normal, a T-value between -1, 0 and -2.5 is considered to be "osteopenia" and a value of less than -2.5 as manifest osteoporosis.
  • the agents and applications of the invention are gaining importance in adults with increasing age.
  • the treatment brings special benefits.
  • the treatment according to the invention is indicated in particular when there is evidence or a risk of a degradation of bone substance or a change in the bone structure.
  • the individual to be treated preferably a mammal, in particular a human and also a useful or pet, an effective amount of the active ingredient combination of folic acid component, vitamin B6 component and vitamin B12 component of the invention, usually the pharmaceutical veterinary or food technology practice.
  • An amount is effective according to the invention in particular if it slows down the qualitative and quantitative deterioration of the bone material, for.
  • a slowdown in the further reduction of the T value preferably a qualitative and / or quantitative improvement of the bone material, for. B. causes an increase in the T value compared to the state before the start of treatment.
  • the treatment is usually carried out by administering a suitable dose once or several times, if appropriate together or alternately with other active substances or active substance-containing preparations, so that an individual to be treated with the weight of an average adult of about 75 kg usually has a minimum daily dose about 0.8 mg, preferably about 0.9 mg and advantageously about 1 mg folic acid, about 40 mg, preferably about 45 mg and advantageously about 50 mg vitamin B6, and about 0.8 mg, preferably about 0 , 9 mg and advantageously about 1 mg of vitamin B12 is administered.
  • the maximum daily dose is typically about 1.2 mg, preferably about 1.1 mg and advantageously about 1 mg folic acid, about 60 mg, preferably about 55 mg, and advantageously about 50 mg vitamin B6, and about 1.2 mg, preferably about 1, 1 mg and advantageously about 1 mg of vitamin B12.
  • the daily dose should be adjusted accordingly. This adjustment is usually carried out by the skilled person, if necessary taking account of analytical control investigations. Furthermore, deviations in the Daily dose by the prescribing physician also due to the state of health of the individual to be treated.
  • Treatment usually takes a reasonable amount of weeks or months. Useful are increases in bone density, decrease in fracture frequency, and diminution of quantifiable subjective complaints (eg, pain, immobilization) within a treatment period of about 1 to 12 months. If necessary, treatment will continue even after normalization of the individual's condition.
  • the invention also relates to the preparation of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human and also a useful or pet.
  • the means include, in particular, pharmaceutical agents, nutritional supplements and foods, e.g. functional or dietary foods.
  • the foods according to the invention additionally have an active ingredient-related function, which relates in particular to the active ingredient combination according to the invention. They are therefore referred to as functional or dietary foods or foods.
  • Nutritional supplements serve to supplement the daily diet with the combination of active substances according to the invention, whereby the nutrition-related function of the dietary supplement alone takes a back seat.
  • the present invention relates to formulations comprising i) at least one active ingredient from the folic acid group (folic acid, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof), ii) at least one active ingredient from the vitamin B6 group (vitamin B6, physiologically acceptable Derivatives and / or salts thereof), and iii) at least one active ingredient from the vitamin B12 group (vitamin B12, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof), and optionally at least one further active ingredient and a formulation base, in the quantitative ratios indicated according to the invention.
  • the active ingredient combination according to the invention as active ingredient component i) comprises folic acid, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Mixtures of these forms are possible, but only in certain cases to be considered. According to a particular embodiment, the active ingredient component i) consists of at least 90% by weight of folic acid.
  • the active ingredient combination according to the invention as active ingredient component ii) vitamin B6, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Gemi- see these forms are also possible, but only in certain cases into consideration.
  • the active ingredient component ii) consists of at least 90% by weight of pyridoxine HCl.
  • active ingredient combination according to the invention as active ingredient component iii) vitamin B12, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Mixtures of these forms are also possible, but only considered in certain cases.
  • the active ingredient component iii) consists of at least 90% by weight of cobalamin.
  • the proportion of the active ingredient combination in the formulation is greater than a proportion which may be present in natural sources, in particular foods. In this sense, the agents according to the invention are enriched with regard to the active ingredient combination.
  • the proportion of the active ingredient combination of i), ii) and iii) in the formulation is preferably at least about 0.01 wt .-%, advantageously at least about 0.05 wt .-% and in particular at least about 0.1 wt .-%.
  • the proportion is usually about 1 to 60 wt .-%, preferably about 5 to 35 wt .-% and in particular about 10 to 30 wt .-%, in the case of a dietary supplement and especially if appropriate, correspondingly lower for foods if the formulation is supplied in larger quantities.
  • the formulations contain the stated daily dose.
  • the formulation base of pharmaceutical formulations according to the invention contains physiologically acceptable excipients.
  • physiologically acceptable excipients which are known to be useful in the field of pharmacy, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other excipients whose properties do not preclude physiological application .
  • Excipients in the sense of the invention may also have a nutritional value and therefore be commonly used as a nutritional component. Also nutrients, especially essential nutrients, can belong to it.
  • Suitable adjuvants may be: wetting agent; emulsifying and suspending agents; conserving agents; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents;
  • Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often plant or animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectars, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, maize flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of said cereals; Dairy products such as milk protein, whey, yoghurt, lecithin and lactose.
  • fruit preparations such as fruit juices, nectars, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree
  • Cereal products such as wheat flour, rye flour, oatmeal, maize flour, barley flour, spelled flour, corn syrup,
  • the essential nutrients include, in particular, vitamins, provitamins, trace elements, amino acids and fatty acids.
  • Essential amino acids include isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and VaNn. These also include semi-essential amino acids, which have to be supplied, for example, during growth phases or deficiencies, such as arginine, histidine, cysteine and tyrosine.
  • Trace elements are: essential trace elements whose need for humans has been proven and whose deficiency leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, potassium, lithium, cobalt, molybdenum, iodine, Silicon, fluorine, manganese. Similarly, elements whose function is not sufficiently secured for humans: tin, nickel, vanadium, arsenic, manganese. As for humans essential fatty acids may be mentioned: linoleic acid and linolenic acid. A comprehensive list of vitamins can be found in "Reference Values for the supply of nutrients ", 1st edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, published by the German Nutrition Society.
  • the sum of active ingredient component and formulation base is generally 100% by weight.
  • suitable formulations for nutritional supplements are capsules, tablets, pills, powder pouches, liquid ampoules and vials with dropping inserts, and the remainder of the dosage forms mentioned below.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid dosage forms such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, lozenges, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal dosage forms, semisolid dosage forms such as ointments, creams, Hydrogels, pastes or patches, as well as liquid dosage forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops. Implanted delivery devices may also be used to deliver drugs of the invention. Furthermore, liposomes or microspheres may also be used.
  • Food-grade formulations usually have the usual form and are preferably in the form of infant food, breakfast preparations, especially in the form of cereals or bars, sports drinks, complete meals, especially in the context of total balanced diets, dietary preparations such as diet drinks, diet meals and Slide bars, offered.
  • the formulations are preferably oral, but may also be administered, in particular in the pharmaceutical field, by rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal routes.
  • the active ingredients will usually be mixed or diluted with a suitable excipient, in this case also referred to as an excipient.
  • Excipients may be solid, semi-solid or liquid materials which serve as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. If necessary, the admixing of further auxiliaries takes place in a manner known per se. Shaping steps, optionally in conjunction with blending operations, may be performed, eg granulation, compression and the like.
  • the active ingredient components can be formulated together. However, they can also initially be processed separately and then combined in a compartmentalised, for example multi-layer drug form. As a result, possible drug incompatibilities and different active ingredient properties, such as bioavailability, stability, solubility and the like, can be taken into account.
  • a 22-year-old male patient with osteogenesis imperfecta with condition following multiple bone fractures (more than 20 individual fractures) was treated according to the invention for 12 months.
  • the therapy consisted of the daily oral administration of a capsule with the following active ingredient mixture: 1 mg folic acid, 1 mg vitamin B12, 50 mg vitamin B6.
  • a 78-year-old male patient with senile osteoporosis and multiple fractures was initially exposed for 6 months to one capsule of a drug mixture daily 10 mg of vitamin B6, 0.8 mg of folic acid and 1 mg of vitamin B12, taking measurements as in Example 1 (Table 2). During this therapy a spontaneous rib fracture occurred.
  • the patient was treated for a further 12 months according to the invention with one capsule daily with an active ingredient mixture of 50 mg vitamin B6, 1 mg folic acid and 1 mg vitamin B12, measurements being carried out as in Example 1 (Table 3, times relative to the beginning of the invention Therapy). During this second therapy phase there was no further fracture.

Abstract

The present invention relates to the use of folic acid, vitamin B6, and vitamin B12, for the preventive and acute treatment of osteoporosis. The invention describes, in particular, pharmaceutical agents and nutritional supplements with a corresponding combination of active ingredients, and agents in the form of commercial packages with corresponding combined preparations or monopreparations for combined use.

Description

Verwendung von Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12. Use of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12.
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 zur vorbeugenden und akuten Behandlung von Osteoporose. Beschrieben werden insbesondere pharmazeutische Mittel und Nahrungsergänzungsmittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.The present invention relates to the use of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 for the preventive and acute treatment of osteoporosis. Described are in particular pharmaceutical agents and dietary supplements with a corresponding combination of active ingredients and agents in the form of commercial packs with corresponding combination preparations or mono-preparations for combined use.
Osteoporose ist eine Erkrankung, die durch übermäßigen Abbau der Knochensubstanz (quantitative Verschlechterung) und Knochenstruktur (qualitative Verschlechterung) und daraus resultierende erhöhte Frakturanfälligkeit, die das ganze Skelett betrifft, insbesondere jedoch belastete Knochen wie Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Handgelenk, gekennzeichnet ist. Sie wird daher auch als Knochenschwund bezeichnet. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören genetische Faktoren, Östrogenmangel, Plasmozytom, Hyperthyreoidismus, Ernährungsfehler, Bewegungsmangel und Abusus von Genussmitteln.Osteoporosis is a disease characterized by excessive degradation of the bone (quantitative deterioration) and bone structure (deterioration of quality) resulting in increased fracture susceptibility affecting the whole skeleton, but especially stressed bones such as the spine, femoral neck and wrist. It is therefore also referred to as bone loss. Known risk factors include genetic factors, estrogen deficiency, plasmocytoma, hyperthyroidism, nutritional deficiencies, lack of exercise and consumption of stimulants.
Es handelt sich um ein häufiges Krankheitsbild im Alter, das rund 1/3 aller über 70- Jährigen betrifft. Aufgrund der im Alter allgemein verlangsamten Heilung bedingt dies eine hohe Morbidität (Schmerzen, Bettlägerigkeit und zuweilen dauerhafte Immobilisierung) und ein entsprechendes volkswirtschaftliches Problem (die durch senile Osteoporose bedingten Kosten werden alleine in Deutschland gegenwärtig auf etwa 3 Milliar- den Euro pro Jahr geschätzt). Jedoch kann Osteoporose durch eine Vielzahl von Faktoren ausgelöst werden, ebenso auch als „primäre Osteoporose" ohne erkennbare Grunderkrankung auftreten, und in diesen Fällen auch jüngere Patienten befallen.It is a common disease in old age, affecting around one third of all over 70s. Due to the generally slowed healing of aging, this causes a high morbidity (pain, bedtime and sometimes permanent immobilization) and a corresponding economic problem (the costs caused by senile osteoporosis are currently estimated at about 3 billion euros per year in Germany alone). However, osteoporosis can be triggered by a variety of factors, as well as "primary osteoporosis" occur without apparent underlying disease, and in these cases, also affect younger patients.
Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 wurden bereits zur Regulation von Homo- cysteinspiegeln vorgeschlagen. So betrifft beispielsweise WO 2006/092294 Mittel, die Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 enthalten, sowie deren Verwendung zur Regulation von Homocysteinspiegeln. Das Gewichtsmengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B6 und von Vitamin B12 zu Vitamin B6 wird in einem Bereich von etwa 1 : 33-75 und das Gewichtsmengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1 : 0,67-1 ,50 angegeben. Diese Mittel besitzen eine den Homocysteinspiegel senkende Wirkung und sind damit zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen, wie Arteriosklerose, venösen Thrombosen und arteriellen Verschlüsse, foetalen Schäden, wie Neuralrohrdefekten, und neurodegenerativen Erkrankungen, wie bestimmten Formen der Alzheimer- sehen Demenz, brauchbar.Folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 have already been proposed for the regulation of homocysteine levels. For example, WO 2006/092294 relates to agents which contain folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, and their use for regulating homocysteine levels. The weight ratio of folic acid to vitamin B6 and vitamin B12 to vitamin B6 is given in a range of about 1: 33-75 and the weight ratio of folic acid to vitamin B12 is in a range of about 1: 0.67-1.50. These agents have a homocysteine-lowering effect and are therefore useful in the treatment of vascular diseases such as arteriosclerosis, venous thrombosis and arterial occlusions, fetal damage such as neural tube defects, and neurodegenerative diseases such as certain forms of Alzheimer's disease. see dementia, useful.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass derartige Mittel auch zur Behandlung von Osteoporose geeignet sind, ohne dass es dazu einer Beeinflussung des Homo- cysteinspiegels bedarf.It has now surprisingly been found that such agents are also suitable for the treatment of osteoporosis, without the need for influencing the homocysteine level.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Folsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon (zwecks Vereinfachung auch als "Folsäuren" oder "Folsäure-Komponente" bezeichnet), Vitamin B6, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon (zwecks Vereinfachung auch als "B6-Vitamine" oder "Vitamin B6-Komponente" bezeichnet) und Vitamin B12, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon (zwecks Vereinfachung auch als "B12-Vitamine" oder "Vitamin B12-Kompo- nente" bezeichnet) zur Behandlung von Osteoporose, wobei die Mengenverhältnisse von Folsäure zu Vitamin B6 und von Vitamin B12 zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1 :33 bis etwa 1 :75, und das Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1 :0,67 bis etwa 1 :1 ,50 liegt.The present invention therefore relates to the use of folic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (also referred to for simplicity as "folic acids" or "folic acid component"), vitamin B6, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (for the sake of simplicity also as "B6 Vitamins or vitamin B6 component) and vitamin B12, physiologically acceptable derivatives or salts thereof (for the sake of simplicity also referred to as "B12 vitamins" or "vitamin B12 component") for the treatment of osteoporosis, wherein the Ratios of folic acid to vitamin B6 and vitamin B12 to vitamin B6 in a range from about 1:33 to about 1:75, and the ratio of folic acid to vitamin B12 in a range from about 1: 0.67 to about 1: 1 , 50 lies.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch entsprechende Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Kombination aus Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 bezie- hungsweise physiologisch akzeptablen Derivaten und/oder Salzen davon zur Behandlung von Osteoporose.The present invention also relates to corresponding compositions based on the combination according to the invention of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 or physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof for the treatment of osteoporosis.
Bevorzugt sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1 :33 bis etwa 1 :66, das Mengenverhältnis von Vitamin B12 zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1 :33 bis etwa 1 :66, und das Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1 :0,67 bis etwa 1 :1 ,50 liegt.Preferred are agents and uses in which the ratio of folic acid to vitamin B6 ranges from about 1:33 to about 1:66, the ratio of vitamin B12 to vitamin B6 ranges from about 1:33 to about 1:66 and the ratio of folic acid to vitamin B12 ranges from about 1: 0.67 to about 1: 1, 50.
Von Vorteil sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis von Folsäu- re zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1 :41 bis etwa 1 :61 , das Mengenverhältnis von Vitamin B12 zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1 :41 bis etwa 1 :61 , und das Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1 :0,82 bis etwa 1 :1 ,22 liegt.Agents and uses in which the ratio of folic acid to vitamin B6 in a range from about 1:41 to about 1:61, the quantitative ratio of vitamin B12 to vitamin B6 in a range from about 1:41 to about are advantageous 1: 61, and the ratio of folic acid to vitamin B12 ranges from about 1: 0.82 to about 1: 1.22.
Von besonderem Vorteil sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B6 zu Vitamin B12 etwa 1 zu 50 zu 1 beträgt. Dabei beziehen sich die angegebenen Mengenverhältnisse auf Gewichtsmengen der Wirkstoffe Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, so dass für Salze und Derivate erforderlichenfalls eine entsprechende Umrechnung zu erfolgen hat. Dies gilt analog für die in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Wirkstoffanteile. Alternativ kann man die Verhältnisse auch auf molare Mengen beziehen, so dass unter der Annahme, dass 1 Mol des betreffenden Derivats oder Salzes 1 Mol Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12 enthält, die Molmengenverhältnisse für Folsäure, Vitamin B6, Vitamin B12 und deren Derivate und/oder Salze einheitlich ausgedrückt werden können.Of particular advantage are agents and uses in which the ratio of folic acid to vitamin B6 to vitamin B12 is about 1 to 50 to 1. In this case, the stated proportions relate to weight amounts of the active ingredients folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, so that for salts and derivatives, if necessary, a corresponding conversion has to be made. This applies analogously to the active ingredient proportions given in the present description. Alternatively, one can relate the ratios to molar amounts, so that assuming that 1 mole of the derivative or salt concerned contains 1 mole of folic acid, vitamin B6 or vitamin B12, the molar ratios for folic acid, vitamin B6, vitamin B12 and their derivatives and / or salts can be uniformly expressed.
"Folsäure" bezeichnet erfindungsgemäß N-Pteroylglutaminsäure der Formel"Folic acid" refers according to the invention N-pteroylglutamic acid of the formula
O COOHO COOH
die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.B. als Ra- cemat, als auch in Reinform, z.B. R- oder S-Enantiomere, eingeschlossen. Bevorzugt ist N-Pteroyl-L-glutaminsäure der Formel Iathe optical isomers falling within this formula both as mixtures, e.g. as racemate, as well as in pure form, e.g. R or S enantiomers included. Preference is given to N-pteroyl-L-glutamic acid of the formula Ia
O COOHO COOH
Zu den Folsäure-Derivaten gehören vor allem Folsäure-Metabolite sowie Amide und Es- ter der Folsäure wie auch der Metabolite. Vorteilhaft sind Amide und Ester, die unter physiologischen Bedingungen hydrolisierbar sind, wie Amide mit d-Cio-Alkylaminen oder Ester mit Ci-Cio-Alkoholen. Eine besondere Form der Amide sind N- Pteroylpolyglutaminsäuren.The folic acid derivatives mainly include folic acid metabolites as well as amides and esters of folic acid as well as the metabolites. Amides and esters which are hydrolyzable under physiological conditions, such as amides with C 1 -C 10 -alkylamines or esters with C 1 -C 10 -hydroxy alcohols, are advantageous. A particular form of the amides are N-pteroylpolyglutamic acids.
Zu den Folsäure-Metaboliten gehören vor allem H4-Folsäuren der Formel Ib O COOHThe folic acid metabolites mainly include H 4 -foluenes of the formula Ib O COOH
worin R1 für Wasserstoff, Methyl, -HC=O (Formyl) oder -HC=NH (Formimino) steht und R2 für Wasserstoff oder -HC=O (Formyl) steht, oder R1 und R2 zusammen genommen eine Methylen oder Methenylbrücke bilden. Die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sind obigen Ausführungen entsprechend eingeschlossen, wobei auch hier die L- Glutaminsäure-Derivate bevorzugt sind. Insbesondere sind Tetrahydrofolsäure, 5- Methyltetrahydrofolsäure, 5,10-Methylentetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure, 10-Formyltetrahydrofolsäure, 5-Formiminotetrahydrofolsäure und 5,10- Methenyltetrahydrofolsäure zu nennen.wherein R 1 is hydrogen, methyl, -HC = O (formyl) or -HC = NH (formimino) and R 2 is hydrogen or -HC = O (formyl), or R 1 and R 2 taken together form a methylene or methenyl bridge. The optical isomers covered by this formula are correspondingly included above, the L-glutamic acid derivatives being preferred here as well. In particular, mention may be made of tetrahydrofolic acid, 5-methyltetrahydrofolic acid, 5,10-methylenetetrahydrofolic acid, 5-formyltetrahydrofolic acid, 10-formyltetrahydrofolic acid, 5-formiminotetrahydrofolic acid and 5,10-methenyltetrahydrofolic acid.
Zu physiologisch akzeptablen Salzen von Folsäure bzw. Folsäure-Derivaten gehören Säure- und Basenadditionssalze sowie entsprechende Mischformen.Physiologically acceptable salts of folic acid or folic acid derivatives include acid and base addition salts as well as corresponding mixed forms.
Zu den Säureadditionssalzen zählen Salze von Folsäure bzw. Folsäure-Derivaten mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Benzolsul- fonsäure und Toluolsulfonsäure, und dergleichen.The acid addition salts include salts of folic acid or folic acid derivatives with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or organic acids, especially carboxylic acids, e.g. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.g. Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and the like.
Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze von Folsäure bzw. Folsäure-Derivaten mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak oder basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Aminen, z.B. Methylamin, Di- methylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Etha- nolamin, Diethanol-amin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexamethylen- tetramin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperi- din, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Methylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen. Bevorzugt sind Salze mit anorganischen Basen, z.B. Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-, Cr- und Fe- Folate.The base addition salts include salts of folic acid or folic acid derivatives with inorganic bases, for example metal hydroxides or carbonates of alkali metals, alkaline earth metals or transition metals, or with organic bases, for example ammonia or basic amino acids, such as arginine and lysine, amines, for example Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol or hexamethylenetetramine, saturated cyclic amines having 4 to 6 ring carbon atoms, such as piperidine, piperazine, pyrrolidine and morpholine, and other organic bases, for example N-methylglucamine, creatine and tromethamine, and quaternary ammonium compounds, such as tetramethylammonium and the like. Preference is given to salts with inorganic bases, for example Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr and Fe folates.
"Vitamin B6" bezeichnet erfindungsgemäß 4,5-Bis(Hydroxymethyl)-2-methyl-3-pyridinol der Formel Il"Vitamin B6" denotes according to the invention 4,5-bis (hydroxymethyl) -2-methyl-3-pyridinol of the formula II
auch als Pyridoxin (INN) bezeichnet. also referred to as pyridoxine (INN).
Zu den Vitamin B6-Derivaten gehören vor allem Pyridoxale und Pyridoxamine sowie Es- ter der Pyridoxine, Pyridoxale und Pyridoxamine. Vorteilhaft sind auch hier Ester, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind.The vitamin B6 derivatives include, in particular, pyridoxals and pyridoxamines, as well as pyridoxine, pyridoxale and pyridoxamine esters. Also advantageous here are esters which are hydrolyzable under physiological conditions.
Insbesondere zu nennen sind in diesem Zusammenhang die Pyridoxine, Pyridoxale und Pyridoxamine der Formel IIaParticular mention should be made in this connection of the pyridoxines, pyridoxals and pyridoxamines of the formula IIa
R3 R3
worin R3 für CH2OH, CHO oder CH2NH2 steht und R4 für OH oder OPO3H2 steht.wherein R3 is CH 2 OH, CHO or CH 2 NH 2 and R4 is OH or OPO 3 H 2 .
Zu physiologisch akzeptablen Salzen von Vitamin B6 bzw. Vitamin B6-Derivaten gehören insbesondere Säureadditionssalze, z.B. mit den oben genannten anorganischen und organischen Säuren. Insbesondere ist das Hydrochlorid, vor allem Pyridoxin-HCI, zu nennen.Physiologically acceptable salts of vitamin B6 or vitamin B6 derivatives include, in particular, acid addition salts, e.g. with the above-mentioned inorganic and organic acids. In particular, the hydrochloride, especially pyridoxine HCl, to call.
"Vitamin B12" wird auch als Cyanocobalamin oder Cobalamin bezeichnet."Vitamin B12" is also called cyanocobalamin or cobalamin.
Zu den Vitamin-B12-Derivaten gehören insbesondere Cobalamine, in denen die Cya- nogruppe des Cyanocobalamins durch andere Koordinationspartner des Cobalts ersetzt ist. Hierzu zählen vor allem Hydroxocobalamin, Aquocobalamin, Nitrosocobalamin, Me- thylcobalamin und Adenosylcobalamin (Coenzym B12).In particular, the vitamin B12 derivatives include cobalamins in which the cyano group of cyanocobalamin is replaced by other cobalt coordination partners is. These include, in particular, hydroxocobalamin, aquocobalamin, nitrosocobalamin, methylcobalamin and adenosylcobalamin (coenzyme B12).
Zu physiologisch akzeptablen Salzen von Vitamin B12 bzw. Vitamin B12-Derivaten ge- hören insbesondere Säureadditionssalze z.B. mit den oben genannten anorganischen und organischen Säuren. Insbesondere ist das Acetat des Hydroxocobalamins zu nennen.Physiologically acceptable salts of vitamin B12 or vitamin B12 derivatives include, in particular, acid addition salts, e.g. with the above-mentioned inorganic and organic acids. In particular, the acetate of Hydroxocobalamins be mentioned.
Folsäuren, B6- und B12-Vitamine sind hinlänglich bekannt und können entweder bezo- gen oder in an sich bekannter Weise zur Verfügung gestellt werden.Folic acids, B6 and B12 vitamins are well known and can either be obtained or made available in a manner known per se.
Neben den Folsäure-, Vitamin B6- und Vitamin-B12-Komponenten können die erfindungsgemäßen Mittel weitere Wirkstoffe mit einbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um solche handeln, deren Wirkung der Folsäure-, Vitamin B6- bzw. Vitamin B12-vermittelten Wirkung ähnlich ist oder diese ergänzt und die insbesondere den erfindungsgemäßen Verwendungszwecken entspricht. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombination, Calciumverbindungen, Vitamin D3 und ähnliches zu verabreichen.In addition to the folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 components, the compositions according to the invention may include further active ingredients. These active substances may in particular be those whose action is similar to or supplements the folic acid, vitamin B6 or vitamin B12-mediated action and which in particular corresponds to the uses according to the invention. Thus, it may be advantageous, in addition to the combination according to the invention, to administer calcium compounds, vitamin D3 and the like.
Die erfindungsgemäße Verwendung richtet sich insbesondere auf Behandlung eines oder mehrerer der folgenden Krankheitsbilder:The use according to the invention is directed in particular to the treatment of one or more of the following clinical pictures:
- Primäre Osteoporose, vorzugsweise: 1. Idiopathische Osteoporose 2. Postmenopausale Osteoporose (Typ 1 ) 3. Senile Osteoporose (Typ 2)- Primary osteoporosis, preferably: 1. Idiopathic osteoporosis 2. Postmenopausal osteoporosis (Type 1) 3. Senile osteoporosis (Type 2)
- Sekundäre Osteoporose, vorzugsweise:- Secondary osteoporosis, preferably:
1. Metabolisch/endokrin bedingt, insbesondere durch: a. Hyperthyreoidismus und Hyperparathyreoidismus b. Morbus Cushing c. Diabetes mellitus d. Hypogonadismus e. Akromegalie f. Homocysteinämie/Homocysteinurie1. Metabolic / endocrine conditional, especially by: a. Hyperthyroidism and hyperparathyroidism b. Cushing's disease c. Diabetes mellitus d. Hypogonadism e. Acromegaly f. Homocysteinemia / homocystinuria
2. Medikamentös/iatrogen bedingt, insb. durch Therapie mit: a. Schilddrüsenhormonen b. Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden c. Heparin d. GnRH-Agonisten e. Danazol f. Glutethimid g. Laxantien h. Colestyramin2. Drug / iatrogenically conditioned, esp. By therapy with: a. Thyroid hormones b. Glucocorticoids and mineralocorticoids c. Heparin d. GnRH agonists e. Danazol f. Glutethimide g. Laxatives h. cholestyramine
3. Onkologisch/myelogen bedingt, insbesondere durch: a. Knochenmarkskarzinom b. Plasmozytom c. Mastozytose d. lymphoproliferative Erkrankungen3. Oncologically / myelogenically conditioned, in particular by: a. Bone marrow carcinoma b. Plasmocytoma c. Mastocytosis d. lymphoproliferative disorders
4. Parainfektiös/immunogen bedingt, insbesondere durch: a. rheumatoide Arthritis b. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa c. Morbus Paget4. Parainfektiös / immunogenic conditioned, in particular by: a. rheumatoid arthritis b. Crohn's disease and ulcerative colitis c. Paget's disease
5. durch Immobilisation (Bettruhe, Lähmungen)5. by immobilization (bed rest, paralysis)
6. traumatisch (Osteochondrosis dissecans)6. traumatic (osteochondritis dissecans)
7. infolge erblicher Bindegewebserkrankungen, vor allem: a. Osteogenesis imperfecta b. Marfan-Syndrom c. Ehlers-Danlos-Syndrom7. as a result of hereditary connective tissue diseases, especially: a. Osteogenesis imperfecta b. Marfan syndrome c. Ehlers-Danlos Syndrome
8. infolge komplexer Osteopathien, insbesondere der renalen und der intestinalen Osteopathie.8. as a result of complex osteopathies, especially renal and intestinal osteopathy.
Der Fachmann erkennt hierbei, dass im Falle sekundärer Osteoporose eine parallele Behandlung der Grunderkrankung sinnvoll sein kann.The skilled artisan recognizes that in the case of secondary osteoporosis a parallel treatment of the underlying disease may be useful.
Ein Ziel der prophylaktischen Behandlung ist es, dem Abbau von Knochensubstanz und/oder Knochenstruktur vorzubeugen und eine aus dem Abbau resultierende Kno- cheninstabilität und/oder Frakturanfälligkeit zu vermeiden. Ein Ziel der akuten Behandlung ist es, den Abbau von Knochensubstanz und/oder Knochenstruktur zu verlangsamen und eine aus dem Substanzabbau resultierende Knocheninstabilität und/oder Frakturanfälligkeit zu verringern sowie die Heilung und Regeneration zu verbessern.One aim of the prophylactic treatment is to prevent the degradation of bone substance and / or bone structure and to avoid bone instability and / or fracture susceptibility resulting from the degradation. One goal of the acute treatment is to slow down the degradation of bone structure and / or bone structure and to reduce bone instability and / or fracture susceptibility resulting from the degradation of the substance, as well as to improve healing and regeneration.
Zur Diagnose wird die Knochendichtemessung, z. B. durch Dualröntgenabsorptiometrie, durch quantitative Computertomographie oder seltener durch quantitative Ultraschallmessung, herangezogen, bei der der T-Wert ermittelt wird. Der T-Wert bezeichnet hierbei das Verhältnis des gemessenen Wertes zu der Standardabweichung einer osteolo- o gisch gesunden Referenzpopulation (typischerweise 20-Jährige des gleichen Geschlechts). Nach den WHO-Richtlinien gilt hierbei ein T-Wert von -1 ,0 oder höher als noch normal, ein T-Wert zwischen -1 ,0 und -2,5 als „Osteopenie" und ein Wert von weniger als -2,5 als manifeste Osteoporose.For diagnosis, the bone density measurement, z. B. by dual X-ray absorptiometry, by quantitative computed tomography or, more rarely, by quantitative ultrasound measurement, used in which the T-value is determined. The T-value refers to the ratio of the measured value to the standard deviation of an osteolo- o healthy healthy reference population (typically 20-year-old of the same sex). According to the WHO guidelines, a T-value of -1, 0 or higher is still considered normal, a T-value between -1, 0 and -2.5 is considered to be "osteopenia" and a value of less than -2.5 as manifest osteoporosis.
Die erfindungsgemäßen Mittel und Anwendungen gewinnen bei Erwachsenen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über 40-Jährigen und vor allem der über 50-Jährigen bringt die Behandlung besondere Vorteile mit sich. Die erfindungsgemäße Behandlung ist insbesondere dann angezeigt, wenn Hinweise auf einen Abbau von Knochensubstanz oder eine Veränderung der Knochenstruktur vorliegen, oder ein Risiko hierfür besteht.The agents and applications of the invention are gaining importance in adults with increasing age. In the group of over-40s and especially the over-50s, the treatment brings special benefits. The treatment according to the invention is indicated in particular when there is evidence or a risk of a degradation of bone substance or a change in the bone structure.
Erfindungsgemäß wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus Folsäure-Komponente, Vitamin B6-Komponente und Vitamin B12-Komponente, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Wirksam ist eine Menge erfindungsgemäß insbesondere dann, wenn sie eine Verlangsamung der qualitativen und quantitativen Verschlechterung des Knochenmaterials, z. B. eine Verlangsamung der weiteren Verringerung des T-Wertes, bevorzugt eine qualitative und/oder quantitative Verbesserung des Knochenmaterials, z. B. eine Erhöhung des T-Wertes gegenüber dem Zustand vor Behandlungsbeginn, bewirkt.According to the invention, the individual to be treated, preferably a mammal, in particular a human and also a useful or pet, an effective amount of the active ingredient combination of folic acid component, vitamin B6 component and vitamin B12 component of the invention, usually the pharmaceutical veterinary or food technology practice. An amount is effective according to the invention in particular if it slows down the qualitative and quantitative deterioration of the bone material, for. As a slowdown in the further reduction of the T value, preferably a qualitative and / or quantitative improvement of the bone material, for. B. causes an increase in the T value compared to the state before the start of treatment.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges oder mehrmaliges tägliches Vera- breichen einer geeigneten Dosis gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum mit dem Gewicht eines durchschnittlichen Erwachsenen von etwa 75 kg in der Regel eine Tagesmindestdosis von etwa 0,8 mg, vorzugsweise etwa 0,9 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Folsäure, von etwa 40 mg, vorzugsweise etwa 45 mg und vorteil- hafterweise etwa 50 mg Vitamin B6, sowie von etwa 0,8 mg, vorzugsweise etwa 0,9 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Vitamin B12 verabreicht wird. Einem anderen Aspekt zufolge beträgt die Tageshöchstdosis in der Regel etwa 1 ,2 mg, vorzugsweise etwa 1 ,1 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Folsäure, etwa 60 mg, vorzugsweise etwa 55 mg und vorteilhafterweise etwa 50 mg Vitamin B6, sowie etwa 1 ,2 mg, vorzugsweise etwa 1 ,1 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Vitamin B12. Bei Abweichungen vom Durchschnittsgewicht sollte die Tagesdosis entsprechend angepasst werden. Diese Anpassung erfolgt in üblicher weise durch den Fachmann, erforderlichenfalls unter Berücksichtigung analytischer Kontrolluntersuchungen. Weiterhin können sich Abweichungen in der Tagesdosis durch den verordnenden Arzt auch aufgrund des Gesundheitszustandes des zu behandelnden Individuums ergeben.The treatment is usually carried out by administering a suitable dose once or several times, if appropriate together or alternately with other active substances or active substance-containing preparations, so that an individual to be treated with the weight of an average adult of about 75 kg usually has a minimum daily dose about 0.8 mg, preferably about 0.9 mg and advantageously about 1 mg folic acid, about 40 mg, preferably about 45 mg and advantageously about 50 mg vitamin B6, and about 0.8 mg, preferably about 0 , 9 mg and advantageously about 1 mg of vitamin B12 is administered. In another aspect, the maximum daily dose is typically about 1.2 mg, preferably about 1.1 mg and advantageously about 1 mg folic acid, about 60 mg, preferably about 55 mg, and advantageously about 50 mg vitamin B6, and about 1.2 mg, preferably about 1, 1 mg and advantageously about 1 mg of vitamin B12. In case of deviations from the average weight, the daily dose should be adjusted accordingly. This adjustment is usually carried out by the skilled person, if necessary taking account of analytical control investigations. Furthermore, deviations in the Daily dose by the prescribing physician also due to the state of health of the individual to be treated.
Die Behandlung erfolgt in der Regel über einen angemessenen Zeitraum im Bereich von Wochen oder Monaten. Zweckmäßig sind Zunahme der Knochendichte, Abnahme der Frakturhäufigkeit und Nachlassen der quantifizierbaren subjektiven Beschwerden (z. B. Schmerzen, Immobilisierung) innerhalb eines Behandlungszeitraums von etwa 1 bis 12 Monaten. Erforderlichenfalls wird die Behandlung auch nach Normalisierung des Zu- standes des Individuums fortgesetzt.Treatment usually takes a reasonable amount of weeks or months. Useful are increases in bone density, decrease in fracture frequency, and diminution of quantifiable subjective complaints (eg, pain, immobilization) within a treatment period of about 1 to 12 months. If necessary, treatment will continue even after normalization of the individual's condition.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen und auch eines Nutz- oder Haustieres.The invention also relates to the preparation of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human and also a useful or pet.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nahrungsergänzungsmit- tel und Lebensmittel, z.B. funktionale oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion, welche insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt.The means include, in particular, pharmaceutical agents, nutritional supplements and foods, e.g. functional or dietary foods. In addition to a predominantly nutrition-related function, the foods according to the invention additionally have an active ingredient-related function, which relates in particular to the active ingredient combination according to the invention. They are therefore referred to as functional or dietary foods or foods. Nutritional supplements serve to supplement the daily diet with the combination of active substances according to the invention, whereby the nutrition-related function of the dietary supplement alone takes a back seat.
Einem Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung Formulierungen, enthaltend i) wenigstens einen Wirkstoff aus der Folsäure-Gruppe (Folsäure, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon), ii) wenigstens einen Wirkstoff aus der Vitamin B6-Gruppe (Vitamin B6, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon), und iii) wenigstens einen Wirkstoff aus der Vitamin B12-Gruppe (Vitamin B12, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon), sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage, in den erfindungsgemäß angegebenen Mengenverhältnissen.In one aspect, the present invention relates to formulations comprising i) at least one active ingredient from the folic acid group (folic acid, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof), ii) at least one active ingredient from the vitamin B6 group (vitamin B6, physiologically acceptable Derivatives and / or salts thereof), and iii) at least one active ingredient from the vitamin B12 group (vitamin B12, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof), and optionally at least one further active ingredient and a formulation base, in the quantitative ratios indicated according to the invention.
Somit umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente i) Folsäure, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente i) aus wenigstens 90 Gew.-% Folsäure.Thus, the active ingredient combination according to the invention as active ingredient component i) comprises folic acid, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Mixtures of these forms are possible, but only in certain cases to be considered. According to a particular embodiment, the active ingredient component i) consists of at least 90% by weight of folic acid.
Weiterhin umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente ii) Vitamin B6, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon. Gemi- sehe dieser Formen sind ebenfalls möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente ii) aus wenigstens 90 Gew.-% Pyridoxin-HCI.Furthermore, the active ingredient combination according to the invention as active ingredient component ii) vitamin B6, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Gemi- see these forms are also possible, but only in certain cases into consideration. According to a particular embodiment, the active ingredient component ii) consists of at least 90% by weight of pyridoxine HCl.
Weiterhin umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkompo- nente iii) Vitamin B12, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon. Gemische dieser Formen sind ebenfalls möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente iii) aus wenigstens 90 Gew.-% Cobalamin.Furthermore, the active ingredient combination according to the invention as active ingredient component iii) vitamin B12, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof. Mixtures of these forms are also possible, but only considered in certain cases. According to a particular embodiment, the active ingredient component iii) consists of at least 90% by weight of cobalamin.
Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist größer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen, insbesondere Lebensmitteln, vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die erfindungsgemäßen Mittel im Hinblick auf die Wirkstoffkombination angereichert. Der Anteil der Wirkstoffkombination aus i), ii) und iii) an der Formulierung beträgt vorzugsweise mindestens etwa 0,01 Gew.-%, vorteilhafterweise mindestens etwa 0,05 Gew.-% und insbesondere mindestens etwa 0,1 Gew.-%. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%, im Falle eines Nahrungsergänzungsmittels und vor allem bei Lebensmitteln gegebenenfalls entsprechend niedriger, wenn die Formulierung in größeren Mengen zugeführt wird. Vorzugs- weise enthalten die Formulierungen die angegebene Tagesdosis.The proportion of the active ingredient combination in the formulation is greater than a proportion which may be present in natural sources, in particular foods. In this sense, the agents according to the invention are enriched with regard to the active ingredient combination. The proportion of the active ingredient combination of i), ii) and iii) in the formulation is preferably at least about 0.01 wt .-%, advantageously at least about 0.05 wt .-% and in particular at least about 0.1 wt .-%. In the case of a pharmaceutical agent, the proportion is usually about 1 to 60 wt .-%, preferably about 5 to 35 wt .-% and in particular about 10 to 30 wt .-%, in the case of a dietary supplement and especially if appropriate, correspondingly lower for foods if the formulation is supplied in larger quantities. Preferably, the formulations contain the stated daily dose.
Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.In% by weight, unless stated otherwise, are based on the total weight of the formulation.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer pharmazeutischer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können dazu gehören.The formulation base of pharmaceutical formulations according to the invention contains physiologically acceptable excipients. Physiologically acceptable excipients which are known to be useful in the field of pharmacy, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other excipients whose properties do not preclude physiological application , Excipients in the sense of the invention may also have a nutritional value and therefore be commonly used as a nutritional component. Also nutrients, especially essential nutrients, can belong to it.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel;Suitable adjuvants may be: wetting agent; emulsifying and suspending agents; conserving agents; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents;
Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutrali- sierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, darge- stellt ist.masking flavors; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agent; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and superfatting agents; Ointment, cream or oil bases; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils. A related embodiment is based on expert knowledge, as shown for example in Fiedler, H.P., Encyclopedia of adjuvants for pharmacy, cosmetics and related fields, 4th edition, Aulendorf: ECV Editio Cantor Verlag, 1996, is shown.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, ins- besondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker.Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often plant or animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectars, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, maize flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of said cereals; Dairy products such as milk protein, whey, yoghurt, lecithin and lactose.
Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und VaNn. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Arginin, Histidin, Cystein und Ty- rosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Li- thium, Cobalt, Molybdän, lod, Silicium, Fluor, Mangan. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Mangan. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.The essential nutrients include, in particular, vitamins, provitamins, trace elements, amino acids and fatty acids. Essential amino acids include isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and VaNn. These also include semi-essential amino acids, which have to be supplied, for example, during growth phases or deficiencies, such as arginine, histidine, cysteine and tyrosine. Trace elements are: essential trace elements whose need for humans has been proven and whose deficiency leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, potassium, lithium, cobalt, molybdenum, iodine, Silicon, fluorine, manganese. Similarly, elements whose function is not sufficiently secured for humans: tin, nickel, vanadium, arsenic, manganese. As for humans essential fatty acids may be mentioned: linoleic acid and linolenic acid. A comprehensive list of vitamins can be found in "Reference Values for the supply of nutrients ", 1st edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, published by the German Nutrition Society.
Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage beträgt in der Regel 100 Gew.-%.The sum of active ingredient component and formulation base is generally 100% by weight.
Beispiele geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und Fläschchen mit Tropfeinsätzen, im Übrigen die nachfolgend genannten Arzneiformen.Examples of suitable formulations for nutritional supplements are capsules, tablets, pills, powder pouches, liquid ampoules and vials with dropping inserts, and the remainder of the dosage forms mentioned below.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Ca- chets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl- in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.Examples of suitable pharmaceutical formulations are solid dosage forms such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, lozenges, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal dosage forms, semisolid dosage forms such as ointments, creams, Hydrogels, pastes or patches, as well as liquid dosage forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops. Implanted delivery devices may also be used to deliver drugs of the invention. Furthermore, liposomes or microspheres may also be used.
Lebensmitteltechnische Formulierungen haben in der Regel die übliche Form und werden bevorzugt in Form von Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diät- mahlzeiten und Diätriegel, angeboten.Food-grade formulations usually have the usual form and are preferably in the form of infant food, breakfast preparations, especially in the form of cereals or bars, sports drinks, complete meals, especially in the context of total balanced diets, dietary preparations such as diet drinks, diet meals and Slide bars, offered.
Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem, sie können aber auch, insbesondere im Bereich der Arzneimittel, auf rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.The formulations are preferably oral, but may also be administered, in particular in the pharmaceutical field, by rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal routes.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zumischung weiterer Hilfs- Stoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvorgängen, durchgeführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches. Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und anschließend in einer kompartimentier- ten, z.B. mehrschichtigen Arzneiform, zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirkstoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigenschaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit und ähnlichem, Rechnung getragen werden.In preparing the compositions, the active ingredients will usually be mixed or diluted with a suitable excipient, in this case also referred to as an excipient. Excipients may be solid, semi-solid or liquid materials which serve as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. If necessary, the admixing of further auxiliaries takes place in a manner known per se. Shaping steps, optionally in conjunction with blending operations, may be performed, eg granulation, compression and the like. In particular, the active ingredient components can be formulated together. However, they can also initially be processed separately and then combined in a compartmentalised, for example multi-layer drug form. As a result, possible drug incompatibilities and different active ingredient properties, such as bioavailability, stability, solubility and the like, can be taken into account.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.The present invention will be further illustrated by the following examples, without being limited thereto.
Beispiel 1example 1
Pharmazeutische Mittel a) Weichgelatine-KapselPharmaceutical agents a) Soft gelatin capsule
(Folsäure 1 mg + Vitamin B6 50 mg + Vitamin B12 1 mg)(Folic acid 1 mg + vitamin B6 50 mg + vitamin B12 1 mg)
Füllung: Folsäure 1 mgFilling: folic acid 1 mg
Vitamin B6 50 mgVitamin B6 50 mg
Vitamin B12 1 mgVitamin B12 1 mg
Sojaöl (raff.) 440 mgSoybean oil (raff.) 440 mg
Sojalecithin (E322) 50 mg Hochdisperses Siliciumdioxid 5 mgSoy Lecithin (E322) 50 mg Fumed Silica 5 mg
Kapselhülle:Capsule shell:
Gelatine 303 mgGelatin 303 mg
Glycerol 85 % 87 mgGlycerol 85% 87 mg
Sorbitol 70 % 77 mg gereinigtes Wasser 52 mgSorbitol 70% 77 mg purified water 52 mg
Eisenoxidpigment Braun 75 ( E 172) 3 mgIron oxide pigment Braun 75 (E 172) 3 mg
b) Tabletteb) tablet
(Folsäure 1 mg + Vitamin B6 50 mg + Vitamin B12 1 mg) Folsäure 1 mg(Folic acid 1 mg + Vitamin B6 50 mg + Vitamin B12 1 mg) Folic acid 1 mg
Vitamin B6 50 mgVitamin B6 50 mg
Vitamin B12 1 mgVitamin B12 1 mg
Milchzucker 127 ,5 mgMilk sugar 127, 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg Talcum 23 ,75 mgMagnesium Stearate 5 mg Talcum 23, 75 mg
Mikrokristalline Cellulose 81 mg Beispiel 2Microcrystalline cellulose 81 mg Example 2
Patient mit Osteogenesis imperfectaPatient with osteogenesis imperfecta
Ein 22-jähriger männlicher Patient mit Osteogenesis imperfecta mit Zustand nach multiplen Knochenfrakturen (mehr als 20 einzelne Brüche) wurde über 12 Monate erfindungsgemäß behandelt. Die Therapie bestand aus der täglichen oralen Verabreichung einer Kapsel mit dem folgenden Wirkstoffgemisch: 1 mg Folsäure, 1 mg Vitamin B12, 50 mg Vitamin B6.A 22-year-old male patient with osteogenesis imperfecta with condition following multiple bone fractures (more than 20 individual fractures) was treated according to the invention for 12 months. The therapy consisted of the daily oral administration of a capsule with the following active ingredient mixture: 1 mg folic acid, 1 mg vitamin B12, 50 mg vitamin B6.
Zu Therapiebeginn sowie 6 Wochen, 12 Wochen, 6 Monate und 12 Monate nach Therapiebeginn wurden jeweils der Bluthomocysteinspiegel (Hey) sowie der T-Wert bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.At the start of therapy as well as 6 weeks, 12 weeks, 6 months and 12 months after initiation of therapy, the blood homocysteine level (Hey) and the T value were determined. The results are shown in Table 1.
Im ersten Halbjahr kam es zu einer Spontanfraktur, im zweiten Halbjahr zu keiner Fraktur, wohingegen in den letzten beiden Jahren vor der Therapie 4 bis 7 Frakturen jährlich aufgetreten waren.There was a spontaneous fracture in the first half of the year and no fracture in the second half of the year, whereas in the last two years before the treatment, there were 4 to 7 fractures per year.
TABELLE 1TABLE 1
Es zeigte sich somit unter der Therapie eine deutliche Verbesserung der Knochenstruktur bis in den minderkritischen Bereich von T > -2,5 („Osteopenie"), die mit einer starken Verringerung der Bruchanfälligkeit einherging. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Therapie keinen Einfluss auf den (im Normalbereich befindlichen) Homocystein-Blut- spiegel ausübte und der Effekt somit nicht einer Verringerung des Homocysteinspiegels zuzuschreiben war.Thus, a significant improvement in bone structure was observed during the therapy up to the dermatological area of T> -2.5 ("osteopenia"), which was associated with a strong reduction in the susceptibility to breakage and at the same time it could be shown that the therapy had no influence (normal) homocysteine blood levels and the effect was therefore not due to a reduction in homocysteine levels.
Beispiel 3Example 3
Patient mit seniler OsteoporosePatient with senile osteoporosis
Ein 78-jähriger Patient mit seniler Osteoporose und multiplen Frakturen wurde zunächst über einen Zeitraum von 6 Monaten mit täglich einer Kapsel eines Wirkstoffgemischs aus 10 mg Vitamin B6, 0,8 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12 behandelt, wobei Messungen wie in Beispiel 1 stattfanden (Tabelle 2). Während dieser Therapie kam es zu einer spontanen Rippenfraktur.A 78-year-old male patient with senile osteoporosis and multiple fractures was initially exposed for 6 months to one capsule of a drug mixture daily 10 mg of vitamin B6, 0.8 mg of folic acid and 1 mg of vitamin B12, taking measurements as in Example 1 (Table 2). During this therapy a spontaneous rib fracture occurred.
TABELLE 2TABLE 2
Anschließend wurde der Patient weitere 12 Monate lang erfindungsgemäß, mit einer Kapsel täglich mit einem Wirkstoffgemisch von 50 mg Vitamin B6, 1 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12 behandelt, wobei Messungen wie in Beispiel 1 stattfanden (Tabelle 3; Zeiten relativ zum Beginn der erfindungsgemäßen Therapie). Während dieser zweiten Therapiephase kam es zu keiner weiteren Fraktur.Subsequently, the patient was treated for a further 12 months according to the invention with one capsule daily with an active ingredient mixture of 50 mg vitamin B6, 1 mg folic acid and 1 mg vitamin B12, measurements being carried out as in Example 1 (Table 3, times relative to the beginning of the invention Therapy). During this second therapy phase there was no further fracture.
TABELLE 3TABLE 3
Es zeigte sich somit unter der erfindungsgemäßen Therapie eine deutliche Verbesserung der Knochenstruktur bis in den minderkritischen Bereich von T > -2,5 („Osteope- nie"), die mit einer starken Verringerung der Bruchanfälligkeit einherging, während die Behandlung mit 10 mg Vitamin B6, 0,8 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12 erkennbar keine Verbesserung erbrachte. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Therapie keinen Einfluss auf den (im Normalbereich befindlichen) Homocystein-Blutspiegel ausübte und der Effekt somit nicht einer Verringerung des Homocysteinspiegels zuzuschreiben war. Thus, under the therapy according to the invention, there was a marked improvement in the bone structure down to the inferior critical range of T> -2.5 ("osteoporosis"), which was accompanied by a strong reduction in the susceptibility to breakage, while treatment with 10 mg of vitamin B6 , 0.8 mg folic acid and 1 mg vitamin B12 showed no improvement, and at the same time it could be shown that the therapy had no influence on the (normal) homocysteine blood level and thus the effect was not attributable to a reduction in the homocysteine level.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 beziehungsweise physiologisch akzeptabler Derivate und/oder Salze davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtsmengenverhältnisse von Folsäure : Vitamin B6 und von Vitamin B12 : Vitamin B6 in einem Bereich von 1 : 33-75, sowie von Folsäure : Vitamin B12 in einem Bereich von 1 : 0,67-1 ,50 liegen.1. Use of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 or physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof for the preparation of an agent for the treatment of osteoporosis, characterized in that the weight ratio of folic acid: vitamin B6 and vitamin B12: vitamin B6 in one area of 1: 33-75, as well as of folic acid: Vitamin B12 in a range of 1: 0.67-1, 50 are.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtsmengenverhältnisse von Folsäure : Vitamin B6 und von Vitamin B12 : Vitamin B6 in einem Bereich von 1 : 41-61 , sowie von Folsäure : Vitamin B12 in einem Bereich von 1 : 0,82-1 ,22 liegen.2. Use according to claim 1, characterized in that the weight ratio of folic acid: vitamin B6 and vitamin B12: vitamin B6 in a range of 1: 41-61, and of folic acid: vitamin B12 in a range of 1: 0.82 -1, 22 lie.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsmengenverhältnis von Folsäure : Vitamin B6 : Vitamin B12 etwa 1 : 50 : 1 beträgt.3. Use according to claim 1, characterized in that the weight ratio of folic acid: vitamin B6: vitamin B12 is about 1: 50: 1.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Tagesdosis 0,8 mg bis 1 ,2 mg Folsäure, 40 mg bis 60 mg Vitamin B6 sowie 0,8 mg bis 1 ,2 mg Vitamin B12 beträgt.4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the daily dose is 0.8 mg to 1, 2 mg of folic acid, 40 mg to 60 mg of vitamin B6 and 0.8 mg to 1, 2 mg of vitamin B12.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Tagesdosis 0,9 mg bis 1 ,1 mg Folsäure, 45 mg bis 55 mg Vitamin B6 sowie 0,9 mg bis 1 ,1 mg Vitamin B12 beträgt.5. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the daily dose is 0.9 mg to 1, 1 mg folic acid, 45 mg to 55 mg of vitamin B6 and 0.9 mg to 1, 1 mg of vitamin B12.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Tagesdosis 1 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B6 sowie 1 mg Vitamin B12 beträgt.6. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the daily dose is 1 mg of folic acid, 50 mg of vitamin B6 and 1 mg of vitamin B12.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Osteoporose eine primäre Osteoporose ist.Use according to any one of claims 1 to 6, wherein the osteoporosis is a primary osteoporosis.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die primäre Osteoporose ausgewählt ist unter idiopathischer, postmenopausaler und seniler Osteoporose.Use according to claim 7, wherein the primary osteoporosis is selected from idiopathic, postmenopausal and senile osteoporosis.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Osteoporose eine sekundäre Osteoporose ist. Use according to any one of claims 1 to 6, wherein the osteoporosis is a secondary osteoporosis.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die sekundäre Osteoporose ausgewählt ist unter metabolisch/endokrin bedingter Osteoporose; medikamentös/iatrogen bedingter Osteoporose; onkologisch/myelogen bedingter Osteoporose; parainfekti- ös/immunogen bedingter Osteoporose; durch Immobilisation bedingter Osteoporose; traumatisch bedingter Osteoporose; Osteoporose infolge erblicher Bindege- webserkrankungen; und Osteoporose infolge komplexer Osteopathien. Use according to claim 9, wherein the secondary osteoporosis is selected from metabolic / endocrine-related osteoporosis; drug / iatrogenic osteoporosis; oncological / myelogenous osteoporosis; parainfectively / immunogenic osteoporosis; immobilized osteoporosis; traumatic osteoporosis; Osteoporosis due to hereditary connective tissue diseases; and osteoporosis due to complex osteopathies.
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