EP1112069A2 - Medicament utilization and combination - Google Patents

Medicament utilization and combination

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Publication number
EP1112069A2
EP1112069A2 EP99953570A EP99953570A EP1112069A2 EP 1112069 A2 EP1112069 A2 EP 1112069A2 EP 99953570 A EP99953570 A EP 99953570A EP 99953570 A EP99953570 A EP 99953570A EP 1112069 A2 EP1112069 A2 EP 1112069A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
compositions according
phosphodiesterase
agents
sildenafil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99953570A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Michael STOETER
Eberhard BASSENGE
Dietrich Wilhelm SCHACHT
Gerd König
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanol Schwarz GmbH
UCB Pharma GmbH
Puren Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Sanol Schwarz GmbH
Schwarz Pharma AG
Alpharma Isis GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998138542 external-priority patent/DE19838542A1/en
Priority claimed from DE1998138541 external-priority patent/DE19838541A1/en
Application filed by Sanol Schwarz GmbH, Schwarz Pharma AG, Alpharma Isis GmbH and Co KG filed Critical Sanol Schwarz GmbH
Publication of EP1112069A2 publication Critical patent/EP1112069A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of medicinally active substances. It can be used in the pharmaceutical industry
  • GTN in particular also pentaerythritol tetranitrate (PETN, Penetrate ® ), isosorbide-5-mononetrate (ISMN), isosorbide dinitrate (ISDN) and others, the most severe interactions, which often lead to the death of the patient This prohibits the simultaneous application of sildenafil and organic nitrates (Siegal, company publication Pfizer Ine, USA, May 1998).
  • the official product information for Viagra ® approved and distributed by the US Food and Drug Administration (FDA), is for the Time for simultaneous treatment with organic nitrates as a contraindication.
  • the object of the invention is to (A) antianginose agents based on organic nitrates with simultaneous indication and / or systemic presence of phosphodiesterase inhibitors, and
  • the object (A) of the invention is achieved by using pentaerythritol tetra-,
  • Pentaeryth ⁇ tylt ⁇ -, Pentaerythntyldi- or Pentaeryth ⁇ tylmononitrat for the production of agents as cardiac / circulatory therapies, in particular antianginous agents, given the indication and / or systemic presence of phosphodiesterase inhibitors Invention use when the phosphodiesterase inhibitor
  • Phosphodiesterase V inhibitor in particular sildenafil
  • is phosphodiesterase inhibitor in the sense of the present invention also includes their therapeutically applicable salts such as, for example, the citrate in sildenafil.
  • the agents obtained according to the invention are distinguished in that they can contain the active compounds in a wide range of doses.
  • They contain pentaerythyl tetra -, Pentaeryth ⁇ tyltri-, Pentaerythntyldi- or Pentaeryth ⁇ tylmononitrat in addition to usual galenic auxiliaries in an amount up to 600 mg, preferably in the ranges 10 to 200 mg, 30 to 160 mg, 50 to 100 mg as well as 50 mg or 80 mg an amount of up to 50% by mass, preferably in an amount of 10 to 50% by mass, can be present in the corresponding agent.
  • the means are preferably al s solid peroralia, in the form of powders, granules, pellets, tablets, film-coated tablets, capsules or coated tablets, before These can contain the active ingredient in its total amount in unretarded or retarded form specified amounts or used in amounts that correspond to their therapeutic equivalent to pentaerytyl tetranitrate, based on the number of their nitric acid ester groups contained in the molecule.
  • the solid dosage forms can moreover be provided with an, in particular gastric juice-resistant, coating or film.
  • the agents obtained according to the invention are for Short-term therapy or suitable for long-term therapy
  • the selection of the respective active ingredient is based on general pharmacological principles and the therapeutic requirements which are known to the person skilled in the art.
  • the effect of the state of health, the stage of the disease, the physical condition, the known effects and side effects, contraindications, the frequency of treatment, the duration of use, drug interactions and parallel drug use must be taken into account.
  • the dosage is in each case in therapeutic doses that are based on those in which the active ingredients already for known indications
  • the daily total dose can be up to 600 mg, depending on the active ingredient. In general, daily doses of up to 350 mg will be sufficient. Dosage and dosage interval should be selected accordingly.
  • the compounds used according to the invention can be used themselves or as part of a galenical preparation.
  • the provision of galenical preparations is carried out according to the working methods and rules generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the galenic auxiliaries used being based primarily on the active substance to be processed.These are questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action , the place of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities of particular importance.
  • the drug form in question should be designed so that it contains the respective active ingredient in order to achieve therapeutic plasma levels in an amount that makes it possible to set the daily dose to 1 to 2 in the case of release-controlled systems and to other dosage forms distributing up to 10 single doses Continuous administration by means of long-term infusion is also suitable.
  • the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sub ngually or transdermally.
  • the respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form. Solutions are particularly suitable for this purpose for the preparation of drops, injections or aerosol sprays, also suspensions, emulsions, syrups, tablets,
  • the pharmaceutical preparations contain common galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries, which themselves are chemical against the respective active ingredients are indifferent Suitable for this are, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglycides, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone and similar die preparation sterilized and, if necessary, with auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubil
  • the dosage is in each case based on therapeutic doses , in which the active ingredients, in particular sildenafil, are already used for this indication are dosage and dosage interval to choose accordingly
  • the object (B) of the invention is achieved by products containing a cardiovascular therapeutic, in particular a coronary therapeutic, on the basis of pentaerythyl tetra-, pentaerythrynylt ⁇ -, pentaerythryldi or pentaerythryl mononitrate and a phosphodiesterase inhibitor, in particular as described under (A) Combination preparation for simultaneous, separate or graduated use in the treatment of erectile dysfunctions and / or in the therapy of cardiovascular diseases with simultaneous presence of the other indication.
  • the therapeutic agents formulated as described above are either individually or jointly prepacked and then to the products according to the invention summarized
  • the presented invention thus also opens up a new therapeutic possibility, since the agents produced according to the invention allow for the first time the use of antianginous agents which ensure that they can be taken simultaneously of phosphodiesterase inhibitors, in particular sildenafil, and organic nitrates, even when prescribed by different doctors and without knowing the other regulation.
  • phosphodiesterase inhibitors in particular sildenafil, and organic nitrates
  • sildenafil 4 mg kg "1 KG was administered orally.
  • sildenafil under PETN called a significantly (p ⁇ 0.01) lower mean blood pressure drop of 7 ⁇ 1 mmHg with an increase in Heart rate of 11 min "1 emerged than in group A under GTN, where an average blood pressure drop of 28 + 3 with an increase in
  • a typical tablet has the composition a) pentaerythyl tetranitrate 10 mg, or b) 20 mg, or c) 50 mg, or d) 80 mg, Lactose DAB 10 137 mg
  • the granules are converted into tablets with a nominal weight of 1050 at a compressive force of 10-30 kN mg pressed c) 900 g lactose, 300 g corn starch, 30 g silicon dioxide and 300 g PETN are mixed in a suitable mixer until homogeneous. The mixture is packed in sachets with 1530 mg
  • Filling weight filled d) 450 g of PETN, 1350 g of lactose, 300 g of microcrystalline cellulose and 400 g of potato starch are mixed in a fluidized bed granulator. 36 g of gelatin and 18 g of sorbitol, dissolved in 350 g of water, are sprayed onto the mixture. The resulting granules are dried and sieved 80 g of talc, 25 g of magnesium stearate and 41 g of silicon dioxide are added to the raw granules and mixed until homogeneous. Compacts with a nominal weight of 900 mg are produced on a rotary tablet press with a pressing force of 10-30 kN.
  • PETN and galenic are mixed in a mixer Auxiliary substances mixed homogeneously in defined quantities.
  • the material to be mixed is processed on a tablet press into comparatives (table 1).
  • F) The substances PETN and galenic auxiliary substances in defined quantities are mixed in a mixer until homogeneous and then (A) in bags and (B) in Capsules filled (Table 2)
  • the components are homogenized with a sieving machine to a uniform particle size.
  • the material to be sieved is (A) in bags and (B) in
  • Capsules filled (Table 3) h) PETN and defined amounts of galenic auxiliaries are mixed in a fluidized bed granulator and then granulated with an aqueous binder solution. The dried granules are sieved and mixed with galenic feed regulators, lubricants and lubricants. Comparatives are produced on a tablet press (A) The compounds obtained in this way are (B) filmed in a coating system (Table 4)
  • a typical tablet has the composition a) sildenafil citrate (corresponding to mg sildenafil) (25 mg), b) or (50 mg), c) or (100 mg), microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, sodium croscarmellose, magnesium stearate, hydroxypropylmethyl cellulose, Titanium dioxide, lactose, T ⁇ acetin and FD & C Blau Nr 2
  • Tablets according to Example 3 a) and 5 a) are blistered separately, for example, provided with instructions for use and combined spatially separated in a packaging unit

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Abstract

The invention relates to the utilization of medicaments for producing heart/circulatory therapeutic agents with the simultaneous indication of phosphodiesterase inhibitors.

Description

ARZNEISTOFFVERWENDUNG UND KOMBINATION DRUG USE AND COMBINATION
Anwendungsgebiet der Erfindung Vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von arzneilich wirksamen Stoffen Sie ist in der pharmazeutischen Industrie einsetzbarField of application of the invention The present invention relates to the use of medicinally active substances. It can be used in the pharmaceutical industry
Bekannter technischer Hintergrund Die Verbindung 1-[[3-(6,7-Dιhydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrrazolo[4,3-d]pyrιmιdιn-5-yl)-4- ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpιperazιn, ein Phosphodiesterase-V-hemmer mit dem Internationalen Freinamen (INN) Sildenafil, sowie deren Herstellung und Verwendung als antianginoser Wirkstoff ist bekannt (EP-A1 -0463756) Weiterhin ist bekannt, diese Verbindung zur Behandlung erektiler Dysfunktionen einzusetzen (Viagra®) Obwohl für diese Indikation erst seit kurzem amtlich als Arzneimittel zugelassen, erfahrt diese Verwendung breiteste Medienprasenz und allgemeine Bekanntheit In kürzester Zeit hat sich die Meinung gefestigt, daß bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil und Vasodilatatoren wie organischen Nitraten, namentlich Glyceroltπnitrat (GTN), insbesondere auch Pentaerythrιtyltetranιtrat (PETN, Peπtrate®), lsosorbιd-5-mononιtrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN) u a , schwerste Wechselwirkungen, die nicht selten zum Tode des Patienten führten, auftreten Dies verbiete die gleichzeitige Applikation von Sildenafil und organischen Nitraten (Siegal, Firmenschrift Pfizer Ine , USA, Mai 1998) Die von der Arzneimittelzulassungsbehorde der USA (Food and Drug Administration, FDA) genehmigte und verbreitete offizielle Produktinformation zu Viagra® benennt zur Zeit die gleichzeitige Behandlung mit organischen Nitraten als Kontraindikation Dennoch sind laut FDA-Bencht zur Postmarketing- Uberwachung (Summary of Death Reports in Viagra® Users Received from Marketing (late March) through June 1998) 77 Todesfälle unter Viagra® bekannt geworden, bei denen bereits in mindestens 6 Fällen eine gleichzeitige Verwendung von organischen Nitraten vorlag Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und organischen Nitraten kann überdies nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da jede der beiden Verordnungen durch verschiedene Arzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung getätigt werden kann Eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten ist jedoch auf die Einnahme von antianginos wirksamen Mitteln auf der Basis von organischen Nitraten angewiesen, da eine Substitution dieser Mittel z B durch ACE-Hemmer, Betabiocker oder Kalziumantagonisten nicht alle Vorteile einer Nitrattherapie zu ersetzen vermag Überdies ist bekannt, daß zumindest auch die ACE-Hemmer (V A Briner et al , Am J Physiol 264 F322-F327 (1993), Keim et al , Biochem Biophys Res Commun 154 236-244 (1988)), Kalziumantagonisten (Günther et al , Basic Res Cardiol 87 452-460 (1992)) und hochgradig kardioselektive Betabiocker in gleichem Sinne wie die organischen Nitrate in den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel eingreifen, so daß auch sie schwere Arzneimittelwechselwirkungen mit Sildenafil hervorrufen können Dosierung, Dosierungsintervall, Anwendungsgebiete, Neben- und Wechselwirkungen sowie Kontraindikationen der Wirkstoffe Pentaerythπtyltetranitrat oder Sildenafil sowie deren spezielle galenische Formulierung in den Produkten Pentalong® bzw Viagra®, insbesondere deren Arzneiform und in ihnen enthaltene Hilfsstoffe, sind dem Fachmann im einzelnen aus den dem jeweiligen Produkt zugehörigenKnown Technical Background ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpιperazιn, a phosphodiesterase V inhibitor with the international free name (INN) sildenafil, and their production and use as an antianginoser active ingredient is known (EP-A1-0463756). It is also known that this compound is more erectile for the treatment Use of dysfunctions (Viagra ® ) Although it has only recently been officially approved as a medicinal product, this use is gaining the widest media presence and general awareness. GTN), in particular also pentaerythritol tetranitrate (PETN, Penetrate ® ), isosorbide-5-mononetrate (ISMN), isosorbide dinitrate (ISDN) and others, the most severe interactions, which often lead to the death of the patient This prohibits the simultaneous application of sildenafil and organic nitrates (Siegal, company publication Pfizer Ine, USA, May 1998). The official product information for Viagra ® , approved and distributed by the US Food and Drug Administration (FDA), is for the Time for simultaneous treatment with organic nitrates as a contraindication. According to the FDA's postmarketing surveillance report (Summary of Death Reports in Viagra ® Users Received from Marketing (late March) through June 1998), 77 deaths with Viagra ® have already been reported In at least 6 cases, there was simultaneous use of organic nitrates. The simultaneous use of sildenafil and organic nitrates cannot be ruled out with certainty, since each of the two prescriptions can be made by different doctors and without knowing the other prescription However, a number of patients rely on the use of anti-angino active agents based on organic nitrates, since substitution of these agents with ACE inhibitors, beta blockers or calcium channel blockers, for example, cannot replace all the advantages of nitrate therapy the ACE inhibitors (VA Briner et al, Am J Physiol 264 F322-F327 (1993), Keim et al, Biochem Biophys Res Commun 154 236-244 (1988)), calcium channel blockers (Günther et al, Basic Res Cardiol 87 452- 460 (1992)) and highly cardioselective beta blockers intervene in the nitrogen monoxide metabolism in the same sense as the organic nitrates, so that they too can cause severe drug interactions with sildenafil as well as their special galenic formulation in the products Pentalong ® respectively Viagra ® , in particular their medicinal form and auxiliary substances contained in them, are known to the person skilled in the art from those belonging to the respective product
Gebrauchsinformationen und wissenschaftlich / technischen Veröffentlichungen, sowie Patent- und Firmenschriften, bekanntInstructions for use and scientific / technical publications, as well as patent and Company writings, known
Darlegung der Erfindung Aufgabe der Erfindung ist es, (A) antianginose Mittel auf der Basis von organischen Nitraten, bei gleichzeitiger Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern, sowieDISCLOSURE OF THE INVENTION The object of the invention is to (A) antianginose agents based on organic nitrates with simultaneous indication and / or systemic presence of phosphodiesterase inhibitors, and
(B) Erzeugnisse, die bei gleichzeitigem Vorliegen von Herz- / Kreislauferkrankungen und erektiler Dysfunktion die Therapie der jeweils anderen Indikation sicher gewährleisten, bereitzustellen(B) To provide products that guarantee the therapy of the other indication in the presence of cardiovascular diseases and erectile dysfunction
Die Aufgabe (A) der Erfindung wird gelost durch die Verwendung von Pentaerythπtyltetra-,The object (A) of the invention is achieved by using pentaerythritol tetra-,
Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat zur Herstellung von Mitteln als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere von antianginosen Mitteln, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern Die Wirkstoffe Pentaerythπtyltetra-, Pentaerythntyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat eignen sich vor allem für ihren erfmdungsgemaßen Einsatz, wenn der Phosphodiesterasehemmer einPentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- or Pentaerythπtylmononitrat for the production of agents as cardiac / circulatory therapies, in particular antianginous agents, given the indication and / or systemic presence of phosphodiesterase inhibitors Invention use when the phosphodiesterase inhibitor
Phosphodiesterase-V-hemmer, insbesondere Sildenafil, ist Phosphodiesterasehemmer im Sinne vorliegender Erfindung umfaßt auch deren therapeutisch anwendbaren Salze wie beispielsweise das Citrat bei Sildenafil Die erfindungsgemäß erhaltenen Mittel zeichnen sich dabei dadurch aus, daß sie die Wirkstoffe in einem breiten Dosierungsspektrum enthalten können Sie beinhalten Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat neben übliche galenischen Hilfsstoffen in einer Menge bis 600 mg, vorzugsweise in den Bereichen 10 bis 200 mg, 30 bis 160 mg, 50 bis 100 mg sowie 50 mg oder 80 mg Der jeweilige Wirkstoff kann dabei in einer Menge bis 50 Masse-%, bevorzugt in einer Menge von 10 bis 50 Masse-%, im entsprechenden Mittel enthalten sein Er liegt allgemein homogen verteilt vor, jedoch ist die Aufteilung der Wirkstoffmenge in eine Initialdosis und eine Retarddosis, beispielsweise verteilt in Hülle und Kern, möglich Vorzugsweise liegen die Mittel als feste Peroralia, in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vor Diese können den Wirkstoff in seiner Gesamtmenge in unretardierter oder retardierter Form enthalten Die Wirkstoffe Pentaerythntyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat können dabei sowohl in den oben angegebenen Mengen oder aber in Mengen angewandt werden, die ihrem therapeutischem Äquivalent zu Pentaerythntyltetranitrat, bezogen auf die Anzahl ihrer im Molekül enthaltenen Salpetersäureestergruppen, entsprechen Die festen Arzneiformen können darüber hinaus mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sein Die erfindungsgemaß erhaltenen Mittel sind zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie geeignet Die Auswahl des jeweiligen Wirkstoffes richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen verwendet werden Die tägliche Gesamtdosis kann wirkstoffabhangig bis zu 600 mg betragen Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählen Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Praparation ihrer Verwendung zugeführt werden Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel, den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion Erfindungsgemaß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sub ngual oder transdermal appliziert werden Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flussiger oder fester Form bereitgestellt Hierfür geeignet sind Losungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, weiterhin Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten,Phosphodiesterase V inhibitor, in particular sildenafil, is phosphodiesterase inhibitor in the sense of the present invention also includes their therapeutically applicable salts such as, for example, the citrate in sildenafil. The agents obtained according to the invention are distinguished in that they can contain the active compounds in a wide range of doses. They contain pentaerythyl tetra -, Pentaerythπtyltri-, Pentaerythntyldi- or Pentaerythπtylmononitrat in addition to usual galenic auxiliaries in an amount up to 600 mg, preferably in the ranges 10 to 200 mg, 30 to 160 mg, 50 to 100 mg as well as 50 mg or 80 mg an amount of up to 50% by mass, preferably in an amount of 10 to 50% by mass, can be present in the corresponding agent. It is generally distributed homogeneously, but the active ingredient is divided into an initial dose and a prolonged-release dose, for example distributed in shell and Core, possible The means are preferably al s solid peroralia, in the form of powders, granules, pellets, tablets, film-coated tablets, capsules or coated tablets, before These can contain the active ingredient in its total amount in unretarded or retarded form specified amounts or used in amounts that correspond to their therapeutic equivalent to pentaerytyl tetranitrate, based on the number of their nitric acid ester groups contained in the molecule. The solid dosage forms can moreover be provided with an, in particular gastric juice-resistant, coating or film. The agents obtained according to the invention are for Short-term therapy or suitable for long-term therapy The selection of the respective active ingredient is based on general pharmacological principles and the therapeutic requirements which are known to the person skilled in the art. In addition to the desired pharmacological The effect of the state of health, the stage of the disease, the physical condition, the known effects and side effects, contraindications, the frequency of treatment, the duration of use, drug interactions and parallel drug use must be taken into account.The dosage is in each case in therapeutic doses that are based on those in which the active ingredients already for known indications The daily total dose can be up to 600 mg, depending on the active ingredient. In general, daily doses of up to 350 mg will be sufficient. Dosage and dosage interval should be selected accordingly. The compounds used according to the invention can be used themselves or as part of a galenical preparation. The provision of galenical preparations is carried out according to the working methods and rules generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the galenic auxiliaries used being based primarily on the active substance to be processed.These are questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action , the place of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities of particular importance. It is therefore incumbent on the person skilled in the art, based on known substance and process parameters, in itself trivia ler way to choose drug form, excipients and manufacturing technology The drug form in question should be designed so that it contains the respective active ingredient in order to achieve therapeutic plasma levels in an amount that makes it possible to set the daily dose to 1 to 2 in the case of release-controlled systems and to other dosage forms distributing up to 10 single doses Continuous administration by means of long-term infusion is also suitable. According to the invention, the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sub ngually or transdermally. The respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form. Solutions are particularly suitable for this purpose for the preparation of drops, injections or aerosol sprays, also suspensions, emulsions, syrups, tablets,
Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositonen, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Trager- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind Geeignet hierfür sind, ohne darauf beschrankt zu sein, Wasser, Salzlosungen, Alkohole, Pflanzenole, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsauremono- und diglyceπde, Cellulosedeπvate, Polyvmylpyrrolidon und ähnliche Die Zubereitung kann sterilisiert und, wenn notwendig, mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibi taten treffen Die Auswahl des Therapeutikums zur Behandlung erektiler Dysfunktionen richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sindFilm-coated tablets, coated tablets, capsules, pellets, powders, lozenges, implants, suppositons, creams, gels, ointments, plasters or other transdermal systems. The pharmaceutical preparations contain common galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries, which themselves are chemical against the respective active ingredients are indifferent Suitable for this are, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglycides, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone and similar die preparation sterilized and, if necessary, with auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts to influence the osmotic pressure, buffer solutions, Coloring -, fragrances, aromas or sweeteners are offset The pharmaceutical expert will make a suitable selection based on known substance parameters to avoid drug-auxiliary incompatibilities. The selection of the therapeutic agent for the treatment of erectile dysfunctions is based on general pharmacological principles and the therapeutic requirements, which are familiar to the expert
Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe, insbesondere Sildenafil, bereits für diese Indikation verwendet werden Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählenIn addition to the desired pharmacological effect, the state of health, the stage of the disease, the physical condition, the known effects and side effects, contraindications, the frequency of treatment, the duration of use, drug interactions and parallel drug use must also be taken into account.The dosage is in each case based on therapeutic doses , in which the active ingredients, in particular sildenafil, are already used for this indication are dosage and dosage interval to choose accordingly
Die Aufgabe (B) der Erfindung wird gelost, durch Erzeugnisse enthaltend ein Herz- / Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat und einen Phosphodiesterasehemmer, insbesondere wie unter (A) beschrieben, als Kombinationspraparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder in der Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation Die wie vorstehend beschrieben formulierten Therapeutika werden wahlweise einzeln oder gemeinsam vorverpackt sowie anschließend zu den erfmdungsgemaßen Erzeugnissen zusammengefaßtThe object (B) of the invention is achieved by products containing a cardiovascular therapeutic, in particular a coronary therapeutic, on the basis of pentaerythyl tetra-, pentaerythrynyltπ-, pentaerythryldi or pentaerythryl mononitrate and a phosphodiesterase inhibitor, in particular as described under (A) Combination preparation for simultaneous, separate or graduated use in the treatment of erectile dysfunctions and / or in the therapy of cardiovascular diseases with simultaneous presence of the other indication. The therapeutic agents formulated as described above are either individually or jointly prepacked and then to the products according to the invention summarized
Überraschenderweise zeigte es sich, daß die erfindungsgemaße Verwendung der Arzneistoffe Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltn-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat zu Mitteln (A) fuhrt, die geeignet sind, eine Wechselwirkung von Phosphodiesterasehemmern mit organischen Nitraten so stark abzusenken bzw zu verhindern, obwohl aufgrund des Standes der medizinischen Wissenschaften eine solche überaus starke Wechselwirkung zwangsläufig auftreten sollte, sich daher verbieten mußte Mit der dargelegten Erfindung wird somit auch eine neue therapeutische Möglichkeit eröffnet, da die erfindungsgemaß hergestellten Mittel erstmals die Anwendung von antianginosen Mitteln erlauben, die sicher gewährleisten, daß eine gleichzeitige Einnahme von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere Sildenafil, und organischen Nitraten, auch bei Verordnungen durch verschiedene Arzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung, getätigt werden kann Es handelt sich dabei also um eine neuartige Anwendung, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form vom Fachmann auch nicht zu erwarten war Aufgrund der erfindungsgemäßen Erzeugnisse (B) ist es möglich, Medikamente zur Verfugung zu stellen, die die Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen mit organischen Nitraten oder die Therapie von erektilen Dysfunktionen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation erstmals ermöglichen, ohne daß der Therapeut die nach dem Stand der medizinischen Wissenschaften zu erwartenden schwersten Nebenwirkungen befurchten muß, da er durch Ruckgriff auf die erfindungsgemäßen Erzeugnisse die Therapie der beiden Indikationen durch getrennte Verordnung durch sich selbst oder andere vermeidetSurprisingly, it was found that the use according to the invention of the medicaments pentaerythntyltetra-, pentaerythrityltn-, pentaerythntyldi or pentaerythntyl mononitrate leads to agents (A) which are suitable for reducing or preventing an interaction of phosphodiesterase inhibitors with organic nitrates so strongly, although due to the level such an extremely strong interaction should inevitably occur in the medical sciences, and therefore had to be prohibited. The presented invention thus also opens up a new therapeutic possibility, since the agents produced according to the invention allow for the first time the use of antianginous agents which ensure that they can be taken simultaneously of phosphodiesterase inhibitors, in particular sildenafil, and organic nitrates, even when prescribed by different doctors and without knowing the other regulation. This is a new type Use that has not yet been described and in this form was also not to be expected from a person skilled in the art. Because of the products (B) according to the invention, it is possible to provide medications for the therapy of cardiovascular diseases with organic nitrates or the therapy of erectile dysfunctions in the presence of the other indication for the first time without the therapist having to fear the most serious side effects to be expected from the state of the medical sciences, since by resorting to the products according to the invention the therapy of the two indications by separate prescription by himself or avoid others
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausfuhrung naher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken AusfuhrungsbeispieleThe following examples are intended to explain the invention in more detail in terms of its nature and design, but without restricting its scope Practical examples
Beispiel 1example 1
Der Einfluß der Kombination von PETN und Sildenafil bzw ISDN und Sildenafil auf die Hamodynamik wurde beim Hund in einer offenen, zweiarmig-parallelen Studie untersuchtThe influence of the combination of PETN and sildenafil or ISDN and sildenafil on hamodynamics was investigated in the dog in an open, two-arm parallel study
Gruppe A (10 Hunde) erhielt PETN 10 mg kg"1 KG (Korpergewicht) über 2 Tage und anschließend Sildenafil in stufenweise aufsteigender Dosierung, insgesamt 5 mg kg"1 KG, Gruppe B (10 Hunde) erhielt ISDN 5 mg kg"1 KG über 2 Tage, gefolgt von Sildenafil nach dem gleichen Dosierungsschema Bestimmt wurden a) der mittlere arterielle Druck (MAD) vor Gabe von Sildenafil und bei jedem Dosierungsschritt, wobei relevante Abfälle des MAD unter ISDN häufiger und bei niedrigeren Sildenafil- Dosierungen auftraten als unter PETN, b) der linksventπkulare enddiastohsche Druck, c) die Herzfrequenz, wobei der Anstieg der Herzfrequenz in der PETN-Gruppe moderater war als in der ISDN-Gruppe, sowie d) die arteπovenose p02-Dιfferenz in den Koronarien zu den o a Meßzeitpunkten, wobei die arteπovenose p02-Dιfferenz unter ISDN anstieg, nicht jedoch unter PETNGroup A (10 dogs) received PETN 10 mg kg "1 KG (body weight) over 2 days and then sildenafil in gradually increasing doses, a total of 5 mg kg " 1 KG, group B (10 dogs) received ISDN 5 mg kg "1 KG over 2 days, followed by sildenafil according to the same dosing schedule a) the mean arterial pressure (MAD) before administration of sildenafil and at each dosing step was determined, with relevant drops in MAD occurring more frequently under ISDN and at lower doses of sildenafil than under PETN, b) the left ventricular end-diastolic pressure, c) the heart rate, the increase in heart rate in the PETN group being more moderate than in the ISDN group, and d) the arteπovenose p0 2 difference in the coronaries at the above measurement times, the arteπovenose p0 2 difference under ISDN, but not under PETN
Die Gabe der gesamten Sildenafil-Dosis ist daher unter PETN im Gegensatz zu ISDN möglichIn contrast to ISDN, the entire dose of sildenafil can therefore be administered under PETN
Beispiel 2Example 2
Die akute Wechselwirkung zwischen GTN und Sildenafil bzw zwischen PETN und Sildenafil wurde beim Hund untersucht Gruppe A (6 Hunde) erhielt GTN und Sildenafil, Gruppe B (6 Hunde) erhielt PETN und Sildenafil Die Tiere wurden dauerhaft instrumentiert und bei Bewußtsein die Starke des Blutdruckabfalls sowie die kompensatoπsche Steigerung der Herzfrequenz während einer 5- stundigen Nitratapplikation (Infusion) verfolgt Die Nitrate wurden in halbmaximalen Dosierungen (EC50) bezogen auf die koronararteπelle Vasodilatation angewandt (GTN 1 ,5 μg kg"1 min"1, PETN 0,75 μg kg"1 min"1) 4 Stunden nach Infusionsbeginn wurde Sildenafil (4 mg kg"1 KG) oral verabreicht In Gruppe B rief Sildenafil unter PETN einen signifikant (p < 0,01) geringeren mittleren Blutdruckabfall von 7 ± 1 mmHg bei einer Steigerung der Herzfrequenz von 11 min"1 hervor, als in Gruppe A unter GTN, wo ein mittlerer Blutdruckabfall von 28 + 3 bei einer Steigerung derThe acute interaction between GTN and sildenafil or between PETN and sildenafil was investigated in the dog. Group A (6 dogs) received GTN and sildenafil, group B (6 dogs) received PETN and sildenafil. The animals were permanently instrumented and the intensity of the drop in blood pressure as well as conscious the compensatory increase in heart rate during a 5-hour nitrate application (infusion) was followed. The nitrates were used in half-maximum doses (EC 50 ) based on the coronary artery vasodilation (GTN 1, 5 μg kg "1 min " 1 , PETN 0.75 μg kg "1 min " 1 ) 4 hours after the start of the infusion, sildenafil (4 mg kg "1 KG) was administered orally. In group B, sildenafil under PETN called a significantly (p <0.01) lower mean blood pressure drop of 7 ± 1 mmHg with an increase in Heart rate of 11 min "1 emerged than in group A under GTN, where an average blood pressure drop of 28 + 3 with an increase in
Herzfrequenz von 23 min"1 festgestellt wurde Die Verwendung von Sildenafil unter Nitrateinfluß ruft daher bei äquieffektiven Dosen der Nitrate einen signifikant geringeren Blutdruckabfall unter PETN im Vergleich zu GTN hervorHeart rate of 23 min "1 was determined. The use of sildenafil under the influence of nitrates therefore causes a significantly lower drop in blood pressure under PETN compared to GTN at equieffective doses of the nitrates
B Beeiissppiieell 33B Example 33
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung a) Pentaerythntyltetranitrat 10 mg, oder b) 20 mg, oder c) 50 mg, oder d) 80 mg, Laktose DAB 10 137 mgA typical tablet has the composition a) pentaerythyl tetranitrate 10 mg, or b) 20 mg, or c) 50 mg, or d) 80 mg, Lactose DAB 10 137 mg
Kartoffelstarke DAB 10 80 mgPotato starch DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mgGelatin DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mgTalc DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mgMagnesium stearate DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mgSilicon dioxide, highly dispersed DAB 10 6 mg
Beispiel 4 a) In einem geeigneten Mischer werden 160 g Pentaerythntyltetranitrat (PETN), 300 g Laktose, 80 g mikrokristalline Cellulose, 76 g Maisstärke, 20 g Talkum, 20 g Siliziumdioxid undExample 4 a) 160 g of pentaerythyl tetranitrate (PETN), 300 g of lactose, 80 g of microcrystalline cellulose, 76 g of corn starch, 20 g of talc, 20 g of silicon dioxide and
4 g Magnesiumstearat homogen gemischt Das Mischgut wird bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 600 mg verpreßt b) 350 g PETN, 1000 g Laktose, 323 g mikrokristalline Cellulose und 273 g Kartoffelstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 1050 ml einer 4%ιgen wäßrigen Stärkelosung granuliert, anschließend getrocknet, gesiebt und mit 60 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat sowie 32 g Siliziumdioxid homogen gemischt Auf einer Rundlauftablettenpresse wird das Granulat bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 1050 mg verpreßt c) In einem geeigneten Mischer werden 900 g Laktose, 300 g Maisstarke, 30 g Siliziumdioxid und 300 g PETN bis zur Homogenitat gemischt Die Mischung wird in Beutel (Sachets) mit 1530 mg4 g of magnesium stearate mixed homogeneously. The material to be mixed is pressed at a compression force of 10 - 30 kN into tablets with a nominal mass of 600 mg. B) 350 g of PETN, 1000 g of lactose, 323 g of microcrystalline cellulose and 273 g of potato starch are mixed in a fluidized bed granulator 1050 ml of a 4% strength aqueous starch solution are granulated, then dried, sieved and mixed homogeneously with 60 g of talc, 20 g of magnesium stearate and 32 g of silicon dioxide. On a rotary tablet press, the granules are converted into tablets with a nominal weight of 1050 at a compressive force of 10-30 kN mg pressed c) 900 g lactose, 300 g corn starch, 30 g silicon dioxide and 300 g PETN are mixed in a suitable mixer until homogeneous. The mixture is packed in sachets with 1530 mg
Füllgewicht abgefüllt d) In einem Wirbelschichtgranulator werden 450 g PETN, 1350 g Laktose, 300 g mikrokristalline Cellulose und 400 g Kartoffelstärke gemischt 36 g Gelatine und 18 g Sorbitol, gelöst in 350 g Wasser, werden auf die Mischung gesprüht Das entstandene Granulat wird getrocknet und gesiebt 80 g Talkum, 25 g Magnesiumstearat und 41 g Siliziumdioxid werden zum Rohgranulat gegeben und bis zur Homogenität gemischt Auf einer Rundlauftablettenpresse werden bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN Kompπmate mit einer Sollmasse von 900 mg hergestellt e) In einem Mischer werden PETN und galenische Hilfsstoffe in definierten Mengen homogen gemischt Das Mischgut wird auf einer Tablettenpresse zu Kompπmaten verarbeitet (Tabelle 1 ) f) Die Stoffe PETN und in definierten Mengen galenische Hilfsstoffe werden in einem Mischer bis zur Homogenität gemischt und anschließend (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 2) g) In einem Mischer werden PETN und eine definierte Menge galenischer Hilfsstoffe gemischt Anschließend erfolgt eine Kompaktierung Die Kompπmate werden mit einer Siebmaschine auf eine einheitliche Teilchengröße homogenisiert Das Siebgut wird (A) in Beutel und (B) inFilling weight filled d) 450 g of PETN, 1350 g of lactose, 300 g of microcrystalline cellulose and 400 g of potato starch are mixed in a fluidized bed granulator. 36 g of gelatin and 18 g of sorbitol, dissolved in 350 g of water, are sprayed onto the mixture. The resulting granules are dried and sieved 80 g of talc, 25 g of magnesium stearate and 41 g of silicon dioxide are added to the raw granules and mixed until homogeneous. Compacts with a nominal weight of 900 mg are produced on a rotary tablet press with a pressing force of 10-30 kN. e) PETN and galenic are mixed in a mixer Auxiliary substances mixed homogeneously in defined quantities. The material to be mixed is processed on a tablet press into comparatives (table 1). F) The substances PETN and galenic auxiliary substances in defined quantities are mixed in a mixer until homogeneous and then (A) in bags and (B) in Capsules filled (Table 2) g) PETN and a defined amount ga Mixed lenic auxiliaries Then there is a compaction. The components are homogenized with a sieving machine to a uniform particle size. The material to be sieved is (A) in bags and (B) in
Kapseln gefüllt (Tabelle 3) h) In einem Wirbelschichtgranulator werden PETN und definierte Mengen galenischer Hilfsstoffe gemischt und anschließend mit einer wäßrigen Bindemittellosung granuliert Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit galenischen F eßregu er-, Schmier- und Gleitmitteln gemischt Auf einer Tablettenpresse werden Kompπmate hergestellt (A) Die so erhaltenen Kompπmate werden (B) in einer Coatinganlage befilmt (Tabelle 4)Capsules filled (Table 3) h) PETN and defined amounts of galenic auxiliaries are mixed in a fluidized bed granulator and then granulated with an aqueous binder solution. The dried granules are sieved and mixed with galenic feed regulators, lubricants and lubricants. Comparatives are produced on a tablet press (A) The compounds obtained in this way are (B) filmed in a coating system (Table 4)
Beispiel 5Example 5
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung a) Sildenafilcitrat (entspr mg Sildenafil) (25 mg), b) oder (50 mg), c) oder (100 mg), mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calziumphosphat, Na-Croscarmellose, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Laktose, Tπacetin und FD & C Blau Nr 2A typical tablet has the composition a) sildenafil citrate (corresponding to mg sildenafil) (25 mg), b) or (50 mg), c) or (100 mg), microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, sodium croscarmellose, magnesium stearate, hydroxypropylmethyl cellulose, Titanium dioxide, lactose, Tπacetin and FD & C Blau Nr 2
Beispiel 6Example 6
Tabletten gemäß Beispiel 3 a) und 5 a) werden z B separat verblistert, mit Gebrauchsinformation/en versehen und räumlich getrennt in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt Tablets according to Example 3 a) and 5 a) are blistered separately, for example, provided with instructions for use and combined spatially separated in a packaging unit
Tabelle 1:Table 1:
Tabelle 2:Table 2:
Tabelle 3:Table 3:
Tabelle 4: Table 4:

Claims

Patentansprüche claims
1 Pharmazeutische Mittel, enthaltend Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat, als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere als antianginose Mittel, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von1 Pharmaceutical compositions containing pentaerythntyl tetra, pentaerythin ttyl, pentaerythntyl di or pentaerythntyl mononitrate, as cardiovascular therapeutics, in particular as antianginous agents, for a given indication and / or systemic presence of
Phosphodiesterasehemmern, insbesondere von Phosphodiesterase-V-hemmern, speziell von SildenafilPhosphodiesterase inhibitors, especially phosphodiesterase V inhibitors, especially sildenafil
2 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in einer Menge bis 600 mg, insbesondere n) von 30 bis 160 mg, iv) von 50 mg oder 80 mg, sowie übliche galenische Hilfsstoffe enthalten2 Pharmaceutical compositions according to claim 2, characterized in that they Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- or Pentaerythntylmononitrat in an amount up to 600 mg, in particular n) from 30 to 160 mg, iv) of 50 mg or 80 mg, as well as conventional pharmaceutical auxiliaries
3 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in einer Menge bis 50 Masse-%, insbesondere 10 bis 50 Masse-%, enthalten3 Pharmaceutical compositions according to claim 1 and 2, characterized in that they contain pentaerythyl tetra, pentaerythritol ti, pentaerythryl di- or pentaerythryl mononitrate in an amount of up to 50% by mass, in particular 10 to 50% by mass
4 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltn-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat homogen verteilt enthalten4 Pharmaceutical compositions according to claim 1 to 3, characterized in that they contain pentaerythryl tetra, pentaerythrynyl, pentaerythyl di- or pentaerythryl mononitrate homogeneously distributed
5 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als feste Perora a, insbesondere in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vorliegen5 Pharmaceutical compositions according to claims 1 to 4, characterized in that they are present as solid perora a, in particular in the form of powders, granules, pellets, tablets, film-coated tablets, capsules or dragees
6 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie6 Pharmaceutical compositions according to claim 1 to 5, characterized in that they
Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in unretardierter und/oder retardierter Form enthaltenContain Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- or Pentaerythntylmononitrate in unretarded and / or retarded form
7 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sind7 Pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that they are provided with a, in particular enteric, coating or film
8 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie verwendbar sind8 Pharmaceutical compositions according to claim 1 to 7, characterized in that they can be used for short-term therapy or for long-term therapy
9 Verwendung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 1 bis 8, als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere als antianginose Mittel, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere von Phosphodiesterase-V- hemmern, speziell von Sildenafil.9 Use of pharmaceutical agents according to claims 1 to 8, as cardiovascular therapeutic agents, in particular as antianginose agents, for a given indication and / or systemic Presence of phosphodiesterase inhibitors, in particular phosphodiesterase V inhibitors, especially sildenafil.
10. Verwendung von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat zur Herstellung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 1 bis 8.10. Use of Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythntyldi- or Pentaerythntylmononitrate for the production of pharmaceutical compositions according to claims 1 to 8.
11. Erzeugnisse enthaltend a) ein Herz- / Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat und b) einen Phosphodiesterasehemmer, insbesondere einen Phosphodiesterase-V-hemmer, speziell Sildenafil, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung c) in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder d) in der Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.11. Products containing a) a cardiovascular therapeutic, in particular a coronary therapeutic, on the basis of pentaerythryltetra-, pentaerythrityltri-, pentaerythntyldi- or pentaerythntylmononitrate and b) a phosphodiesterase inhibitor, in particular a phosphodiesterase-V-inhibitor, especially as a combination inhibitor, as a combination inhibitor, especially for combinations simultaneous, separate or chronologically graded use c) in the therapy of erectile dysfunctions and / or d) in the therapy of cardiovascular diseases when the other indication is present at the same time.
12. Methode zur Behandlung des menschlichen Organismus mit pharmazeutischen Mitteln nach Anspruch 1 bis 8.12. Method for the treatment of the human organism with pharmaceutical agents according to claims 1 to 8.
13. Methode zur Behandlung des menschlichen Organismus unter Verwendung von Erzeugnissen nach Anspruch 11. 13. Method for treating the human organism using products according to claim 11.
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