DE19838541A1 - Safe combination preparation containing pentaerythrityl nitrate and phosphodiesterase inhibitor, useful for treating cardiovascular disorders and/or erectile dysfunction - Google Patents
Safe combination preparation containing pentaerythrityl nitrate and phosphodiesterase inhibitor, useful for treating cardiovascular disorders and/or erectile dysfunctionInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von arzneilich wirksamen Stoffen. Sie ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.The present invention relates to the combination of pharmaceutically active substances. She is in the pharmaceutical industry applicable.
Die Verbindung 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4- ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin, ein Phosphodiesterase-V-hemmer mit dem Internationalen Freinamen (INN) Sildenafil, sowie deren Herstellung und Verwendung als antianginöser Wirkstoff ist bekannt (EP-A1-0463756).The compound 1 - [[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4- ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine, a phosphodiesterase V inhibitor with the International Non-proprietary name (INN) Sildenafil, as well as its manufacture and use as an antianginal agent known (EP-A1-0463756).
Weiterhin ist bekannt, diese Verbindung zur Behandlung erektiler Dysfunktionen einzusetzen (Viagra®). Obwohl für diese Indikation erst seit kurzem amtlich als Arzneimittel zugelassen, erfährt diese Verwendung breiteste Medienpräsenz und allgemeine Bekanntheit.It is also known to use this compound for the treatment of erectile dysfunction (Viagra®). Although only recently officially approved as a medicinal product for this indication, this is found out Use of the widest media exposure and general awareness.
In kürzester Zeit hat sich die Meinung gefestigt, daß bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil und Vasodilatatoren wie organischen Nitraten, namentlich Glyceroltrinitrat (GTN), insbesondere auch Pentaerythrityltetranitrat (PETN, Peritrate®), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN) u. a., schwerste Wechselwirkungen, die nicht selten zum Tode des Patienten führten, auftreten. Dies verbiete die gleichzeitige Applikation von Sildenafil und organischen Nitraten (Siegal, Firmenschrift Pfizer Inc., USA, Mai 1998). Die von der Arzneimittelzulassungsbehörde der USA (Food and Drug Administration, FDA) genehmigte und verbreitete offizielle Produktinformation zu Viagra® benennt zur Zeit die gleichzeitige Behandlung mit organischen Nitraten als Kontraindikation. Dennoch sind laut FDA- Bericht zur Postmarketing-Überwachung (Summary of Death Reports in Viagra® Users Received from Marketing (late March) through June 1998) 77 Todesfälle unter Viagra® bekannt geworden, bei denen bereits in mindestens 6 Fällen eine gleichzeitige Verwendung von organischen Nitraten vorlag. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und organischen Nitraten kann überdies nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da jede der beiden Verordnungen durch verschiedene Ärzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung getätigt werden kann.In a very short time the opinion has solidified that with simultaneous intake of Sildenafil and Vasodilators such as organic nitrates, namely glycerol trinitrate (GTN), in particular also Pentaerythrityl tetranitrate (PETN, Peritrate®), isosorbide-5-mononitrate (ISMN), isosorbide dinitrate (ISDN) and others, the most severe interactions, which often lead to patient death, occur. this prohibit the simultaneous application of sildenafil and organic nitrates (Siegal, company publication Pfizer Inc., USA, May 1998). The Food and Drug Administration, FDA) approved and distributed official product information for Viagra® names for Time the simultaneous treatment with organic nitrates as a contraindication. Nevertheless, according to the FDA Post Marketing Monitoring Report (Summary of Death Reports in Viagra® Users Received from Marketing (late March) through June 1998) 77 deaths became known under Viagra® in which Simultaneous use of organic nitrates was already present in at least 6 cases. the Moreover, simultaneous intake of sildenafil and organic nitrates cannot be guaranteed Ruled out as each of the two prescriptions by different doctors and in ignorance the other regulation can be made.
Jedoch ist eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten auf die Einnahme von antianginös wirksamen Mitteln auf der Basis von organischen Nitraten angewiesen, da eine Substitution dieser Mittel z. B. durch ACE-Hemmer, Betablocker oder Kalziumantagonisten nicht alle Vorteile einer Nitrattherapie zu ersetzen vermag. Überdies ist bekannt, daß zumindest auch die ACE-Hemmer (V. A. Briner et al., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Kelm et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154: 236-244 (1988)), Kalziumantagonisten (Günther et al., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)) und hochgradig kardioselektive Betablocker in gleichem Sinne wie die organischen Nitrate in den Stickstoffmonoxid- Stoffwechsel eingreifen, so daß auch sie schwere Arzneimittelwechselwirkungen mit Sildenafil hervorrufen können.However, a not inconsiderable number of patients are on the intake of antianginal drugs Agents based on organic nitrates instructed, since a substitution of these agents z. B. by ACE inhibitors, beta blockers, or calcium channel blockers do not replace all of the benefits of nitrate therapy able. In addition, it is known that at least the ACE inhibitors (V. A. Briner et al., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Kelm et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154: 236-244 (1988)), Calcium channel blockers (Günther et al., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)) and high cardioselective beta blockers in the same sense as the organic nitrates in the nitric oxide Metabolism intervene so that they too have severe drug interactions with Sildenafil can evoke.
Dosierung, Dosierungsintervall, Anwendungsgebiete, Neben- und Wechselwirkungen sowie Kontraindikationen der Wirkstoffe Pentaerythrityltetranitrat oder Sildenafil sowie deren spezielle galenische Formulierung in den Produkten Pentalong® bzw. Viagra®, insbesondere deren Arzneiform und in ihnen enthaltene Hilfsstoffe, sind dem Fachmann im einzelnen aus den dem jeweiligen Produkt zugehörigen Gebrauchsinformationen und wissenschaftlich/technischen Veröffentlichungen, sowie Patent- und Firmenschriften, bekannt.Dosage, dosage interval, areas of application, side effects and interactions as well Contraindications for the active ingredients pentaerythrityl tetranitrate or sildenafil and their special ones galenic formulation in the products Pentalong® and Viagra®, especially their dosage form and auxiliaries contained in them, the person skilled in the art is in detail from the respective product related instructions for use and scientific / technical publications, as well as Patent and company documents, known.
Aufgabe der Erfindung ist es, Erzeugnisse bereitzustellen, die bei gleichzeitigem Vorliegen von Herz- /Kreislauferkrankungen und erektiler Dysfunktion die Therapie der jeweils anderen Indikation sicher gewährleisten.The object of the invention is to provide products that, with the simultaneous presence of cardiac / Circulatory diseases and erectile dysfunction the therapy of the other indication safely guarantee.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst, durch Erzeugnisse enthaltend ein Herz-/Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat und einen Phosphodiesterasehemmer als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder in der Therapie von Herz-/Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation. Der Phosphodiesterasehemmer ist bevorzugt ein Phosphodiesterase-V-hemmer, insbesondere Sildenafil. Die Bezeichnung Sildenafil umfaßt im Sinne vorliegender Erfindung auch dessen therapeutisch anwendbare Salze wie beispielsweise das Citrat.The object of the invention is achieved by products containing a cardiovascular therapeutic agent, in particular a coronary therapeutic agent based on pentaerythrityl tetra-, pentaerythrityltri-, Pentaerythrityl di or pentaerythrityl mononitrate and a phosphodiesterase inhibitor as Combination preparation for simultaneous, separate or staggered use in the Therapy of erectile dysfunctions and / or in the therapy of cardiovascular diseases simultaneous presence of the other indication. The phosphodiesterase inhibitor is preferred a phosphodiesterase V inhibitor, especially sildenafil. The name Sildenafil includes im For the purposes of the present invention, its therapeutically applicable salts such as the Citrate.
Aufgrund der erfindungsgemäßen Erzeugnisse ist es möglich, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, das geeignet ist, eine Wechselwirkung von Phosphodiesterasehemmern mit organischen Nitraten so stark abzusenken bzw. zu verhindern, obwohl aufgrund des Standes der medizinischen Wissenschaften eine solche überaus starke Wechselwirkung zwangsläufig auftreten sollte, und sich daher verbieten müßte. Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse erlauben erstmals die Anwendung von antianginösen Mitteln, die in der Lage sind zu gewährleisten, daß eine gleichzeitige Einnahme von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere Sildenafil, und organischen Nitraten, auch bei Verordnungen durch verschiedene Ärzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung, getätigt werden kann. Es handelt sich dabei also um eine unerwartete, neuartige Anwendung, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form vom Fachmann auch nicht zu erwarten war.On the basis of the products according to the invention, it is possible to provide a medicament that is suitable for an interaction of phosphodiesterase inhibitors with organic nitrates so to be greatly reduced or prevented, although due to the state of the art of medical science such an extremely strong interaction should inevitably occur, and is therefore prohibited would have to. The products according to the invention allow for the first time the use of antianginal Means that are able to ensure that a simultaneous intake of Phosphodiesterase inhibitors, especially sildenafil, and organic nitrates, also with prescriptions by different doctors and in ignorance of the other prescription. It So this is an unexpected, novel application that has not been described before and was not to be expected in this form by a person skilled in the art.
Das Herz-/Kreislauftherapeutikum enthält die Wirkstoffe in einem breiten Dosierungsspektrum. Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat sind neben üblichen galenischen Hilfsstoffen in einer Menge bis 600 mg, vorzugsweise in den Bereichen 10 bis 200 mg, 30 bis 160 mg, 50 bis 100 mg sowie 50 mg oder 80 mg enthalten. Der jeweilige Wirkstoff kann dabei in einer Menge bis 50 Masse-%, bevorzugt in einer Menge von 10 bis 50 Masse-%, enthalten sein. Er liegt allgemein homogen verteilt vor, jedoch ist die Aufteilung der Wirkstoffmenge in eine Initialdosis und eine Retarddosis, beispielsweise verteilt in Hülle und Kern, möglich. Vorzugsweise liegt das Therapeutikum in Form fester Peroralia, als Pulver, Granulat, Pellet, Tablette, Filmtablette, Kapsel oder Dragee, vor. Diese enthalten den Wirkstoff in seiner Gesamtmenge in unretardierter und/oder retardierter Form. Die Wirkstoffe Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat können dabei sowohl in den oben angegebenen Mengen oder aber in Mengen angewandt werden, die ihrem therapeutischem Äquivalent zu Pentaerythrityltetranitrat, bezogen auf die Anzahl ihrer im Molekül enthaltenen Salpetersäureestergruppen, entsprechen. Die festen Arzneiformen können darüber hinaus mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sein. Dieses Therapeutikum ist zur Kurzzeit- oder zur Langzeittherapie geeignet.The cardiovascular therapeutic contains the active ingredients in a wide range of doses. Pentaerythrityl tetra, pentaerythrityl tri, pentaerythrityl or pentaerythrityl mononitrate are next customary pharmaceutical auxiliaries in an amount of up to 600 mg, preferably in the ranges from 10 to 200 mg, 30 to 160 mg, 50 to 100 mg and 50 mg or 80 mg. The respective active ingredient can contained in an amount of up to 50% by mass, preferably in an amount of 10 to 50% by mass be. It is generally homogeneously distributed, but the amount of active ingredient is divided into one Initial dose and a sustained-release dose, for example distributed in the shell and core, are possible. Preferably lies the therapeutic agent in the form of solid peroralia, as powder, granulate, pellet, tablet, film-coated tablet, capsule or dragee, before. These contain the active ingredient in its total amount in unretarded and / or retarded form. The active ingredients pentaerythrityl tri-, pentaerythrityl or pentaerythrityl mononitrate can be used both in the amounts given above or in amounts that their therapeutic equivalent to pentaerythrityl tetranitrate, based on the number of them in the molecule contained nitric acid ester groups. The solid dosage forms can also be provided with a coating or film, in particular an enteric coating. This Therapeutic agent is suitable for short-term or long-term therapy.
Die Auswahl des Therapeutikums zur Behandlung erektiler Dysfunktionen richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen. Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe, insbesondere Sildenafil, bereits für diese Indikation verwendet werden. Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählen. Gleiches gilt analog für die Dosierung und das Dosierungsintervall des Herz-/Kreislauftherapeutikums.The selection of the therapeutic agent for the treatment of erectile dysfunction is based on general pharmacological principles and the therapeutic requirements which the skilled person are common. Furthermore, in addition to the desired pharmacological effect, the State of health, the stage of the disease, the physical condition, the known effects and Side effects, contraindications, the frequency of treatment, the duration of use, Drug interactions and parallel drug applications to be taken into account. The dosage takes place in therapeutic doses, which are based on those in which the active ingredients, especially sildenafil, already being used for this indication. Dosage and Dosage intervals are to be selected accordingly. The same applies to the dosage and that Dosing interval of the cardiovascular therapeutic agent.
Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen selbst erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich bekannter Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen. The provision of galenic preparations itself takes place in accordance with the pharmaceutical one A person skilled in the art generally familiar working methods and rules, with the selection of the one to be used Technologies and galenic auxiliaries used primarily according to the process to be processed Active ingredient aimed. Here are questions of its chemical-physical properties, the chosen one Form of application, the desired duration of action, the place of action and the avoidance of Drug-excipient incompatibilities of particular concern. It is therefore up to the person skilled in the art on the basis of known substance and process parameters in a manner known per se, drug form, excipients and manufacturing technology.
Die wie vorstehend beschrieben formulierten Therapeutika werden wahlweise einzeln oder gemeinsam vorverpackt sowie anschließend zu den erfindungsgemäßen Erzeugnissen zusammengefaßt.The therapeutic agents formulated as described above are optionally used individually or together prepackaged and then combined to form the products according to the invention.
Damit wird die Therapie von Herz-/Kreislauferkrankungen mit organischen Nitraten oder die Therapie von erektilen Dysfunktionen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation erstmals ermöglicht, ohne daß der Therapeut die nach dem Stand der medizinischen Wissenschaften zu erwartenden schwersten Nebenwirkungen befürchten muß, da er durch Rückgriff auf die erfindungsgemäßen Erzeugnisse die Therapie der beiden Indikationen durch getrennte Verordnung durch sich selbst oder andere vermeidet.This is the therapy of cardiovascular diseases with organic nitrates or the therapy erectile dysfunctions with the simultaneous presence of the other indication for the first time made possible without the therapist having to comply with the state of the art medical sciences expected severe side effects must be feared, since he has to resort to the products according to the invention the therapy of the two indications by separate prescription avoids by himself or others.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. The following examples are intended to elaborate on the nature and execution of the invention explain without, however, limiting their scope.
Der Einfluß der Kombination von PETN und Sildenafil bzw. ISDN und Sildenafil auf die Hämodynamik
wurde beim Hund in einer offenen, zweiarmig-parallelen Studie untersucht:
The influence of the combination of PETN and sildenafil or ISDN and sildenafil on the haemodynamics was investigated in an open, two-armed parallel study in dogs:
Gruppe A (10 Hunde) erhielt PETN 10 mg/kg KG über 2 Tage und anschließend Sildenafil in
stufenweise aufsteigender Dosierung, insgesamt 5 mg/kg KG;
Group A (10 dogs) received PETN 10 mg / kg body weight for 2 days and then sildenafil in gradually increasing doses, a total of 5 mg / kg body weight;
Gruppe B (10 Hunde) erhielt ISDN 5 mg/kg KG über 2 Tage, gefolgt von Sildenafil nach dem gleichen Dosierungsschema.Group B (10 dogs) received ISDN 5 mg / kg body weight for 2 days, followed by sildenafil after the same Dosing regimen.
Bestimmt wurden:
The following were determined:
- a) der mittlere arterielle Druck (MAD) vor Gabe von Sildenafil und bei jedem Dosierungsschritt, wobei relevante Abfälle des MAD unter ISDN häufiger und bei niedrigeren Sildenafil-Dosierungen auftraten, als unter PETN,a) the mean arterial pressure (MAD) before administration of sildenafil and at each dosing step, where relevant wastes of MAD under ISDN more frequently and with lower sildenafil doses occurred when under PETN,
- b) der linksventrikuläre enddiastolische Druck,b) the left ventricular end-diastolic pressure,
-
c) die Herzfrequenz,
wobei der Anstieg der Herzfrequenz in der PETN-Gruppe moderater war als in der ISDN-Gruppe,
sowiec) the heart rate,
the increase in heart rate in the PETN group was more moderate than in the ISDN group,
as -
d) die arteriovenöse pO2-Differenz in den Koronarien zu den o.a. Meßzeitpunkten,
wobei die arteriovenöse pO2-Differenz unter ISDN anstieg, nicht jedoch unter PETN.d) the arteriovenous pO 2 difference in the coronary arteries at the above measurement times,
the arteriovenous pO 2 difference increased under ISDN, but not under PETN.
Die Gabe der gesamten Sildenafil-Dosis ist daher unter PETN im Gegensatz zu ISDN möglich.The administration of the entire sildenafil dose is therefore possible under PETN in contrast to ISDN.
-
a) Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
a) A typical tablet has the composition:
- b) In einem geeigneten Mischer werden 160 g Pentaerythrityltetranitrat (PETN), 300 g Laktose, 80 g mikrokristalline Cellulose, 76 g Maisstärke, 20 g Talkum, 20 g Siliziumdioxid und 4 g Magnesiumstearat homogen gemischt. Das Mischgut wird bei einer Preßkraft von 10-30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 600 mg verpreßt.b) In a suitable mixer, 160 g of pentaerythrityl tetranitrate (PETN), 300 g of lactose, 80 g microcrystalline cellulose, 76 g corn starch, 20 g talc, 20 g silicon dioxide and 4 g magnesium stearate mixed homogeneously. The mix is closed at a pressing force of 10-30 kN Compressed tablets with a nominal weight of 600 mg.
- c) 350 g PETN, 1000 g Laktose, 323 g mikrokristalline Cellulose und 273 g Kartoffelstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 1050 ml einer 4%igen wäßrigen Stärkelösung granuliert, anschließend getrocknet, gesiebt und mit 60 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat sowie 32 g Siliziumdioxid homogen gemischt. Auf einer Rundlauftablettenpresse wird das Granulat bei einer Preßkraft von 10-30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 1050 mg verpreßt.c) 350 g PETN, 1000 g lactose, 323 g microcrystalline cellulose and 273 g potato starch are in mixed in a fluidized bed granulator, with 1050 ml of a 4% strength aqueous starch solution granulated, then dried, sieved and filled with 60 g talc, 20 g magnesium stearate and 32 g silicon dioxide mixed homogeneously. On a rotary tablet press, the granules are processed in a Compression force of 10-30 kN pressed into tablets with a nominal weight of 1050 mg.
- d) In einem geeigneten Mischer werden 900 g Laktose, 300 g Maisstärke, 30 g Siliziumdioxid und 300 g PETN bis zur Homogenität gemischt. Die Mischung wird in Beutel (Sachets) mit 1530 mg Füllgewicht abgefüllt.d) In a suitable mixer, 900 g of lactose, 300 g of corn starch, 30 g of silicon dioxide and 300 g PETN mixed until homogeneous. The mixture is in sachets (sachets) containing 1530 mg Filling weight filled.
- e) In einem Wirbelschichtgranulator werden 450 g PETN, 1350 g Laktose, 300 g mikrokristalline Cellulose und 400 g Kartoffelstärke gemischt. 36 g Gelatine und 18 g Sorbitol, gelöst in 350 g Wasser, werden auf die Mischung gesprüht. Das entstandene Granulat wird getrocknet und gesiebt. 80 g Talkum, 25 g Magnesiumstearat und 41 g Siliziumdioxid werden zum Rohgranulat gegeben und bis zur Homogenität gemischt. Auf einer Rundlauftablettenpresse werden bei einer Preßkraft von 10-30 kN Komprimate mit einer Sollmasse von 900 mg hergestellt.e) 450 g of PETN, 1350 g of lactose and 300 g of microcrystalline are in a fluidized bed granulator Cellulose and 400 g potato starch mixed. 36 g gelatin and 18 g sorbitol, dissolved in 350 g Water, are sprayed on the mixture. The resulting granules are dried and sieved. 80 g of talc, 25 g of magnesium stearate and 41 g of silicon dioxide are added to the raw granulate and mixed until homogeneous. On a rotary tablet press, a compression force of 10-30 kN compressed products with a nominal weight of 900 mg.
- f) In einem Mischer werden PETN und galenische Hilfsstoffe in definierten Mengen homogen gemischt. Das Mischgut wird auf einer Tablettenpresse zu Komprimaten verarbeitet (Tabelle 1).f) In a mixer, PETN and pharmaceutical auxiliaries become homogeneous in defined quantities mixed. The mix is processed into compacts on a tablet press (Table 1).
- g) Die Stoffe PETN und in definierten Mengen galenische Hilfsstoffe werden in einem Mischer bis zur Homogenität gemischt und anschließend (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 2).g) The substances PETN and galenic auxiliaries in defined amounts are mixed in a mixer up to Homogeneity mixed and then filled (A) in bags and (B) in capsules (Table 2).
- h) In einem Mischer werden PETN und eine definierte Menge galenischer Hilfsstoffe gemischt. Anschließend erfolgt eine Kompaktierung. Die Komprimate werden mit einer Siebmaschine auf eine einheitliche Teilchengröße homogenisiert. Das Siebgut wird (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 3).h) PETN and a defined amount of pharmaceutical excipients are mixed in a mixer. A compaction then takes place. The compressed products are opened with a sieve machine homogenized a uniform particle size. The material to be sieved is (A) in bags and (B) in capsules filled (Table 3).
- i) In einem Wirbelschichtgranulator werden PETN und definierte Mengen galenischer Hilfsstoffe gemischt und anschließend mit einer wäßrigen Bindemittellösung granuliert. Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit galenischen Fließregulier-, Schmier- und Gleitmitteln gemischt. Auf einer Tablettenpresse werden Komprimate hergestellt (A). Die so erhaltenen Komprimate werden (B) in einer Coatinganlage befilmt (Tabelle 4).i) In a fluidized bed granulator, PETN and defined amounts of pharmaceutical auxiliaries are used mixed and then granulated with an aqueous binder solution. The dried one Granules are sieved and mixed with galenic flow regulators, lubricants and lubricants. on Compresses are produced using a tablet press (A). The compressed products thus obtained are (B) filmed in a coating system (Table 4).
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
A typical tablet has the composition:
mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calziumphosphat, Na-Croscarmellose, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Laktose, Triacetin und FD & C Blau Nr. 2.microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, sodium croscarmellose, Magnesium stearate, hydroxypropylmethyl cellulose, titanium dioxide, lactose, triacetin and FD&C blue no. 2.
Tabletten gemäß Beispiel 2a) und 3 werden z. B. separat verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich getrennt in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt. Tablets according to Example 2a) and 3 are z. B. separately blistered, with instructions for use provided and spatially separated in a packaging unit.
Claims (3)
- a) ein Herz-/Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat und
- b) einen Phosphodiesterasehemmer
als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung - c) in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder
- d) in der Therapie von Herz-/Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.
- a) a cardiovascular therapeutic agent, in particular a coronary therapeutic agent, based on pentaerythrityl tetra, pentaerythrityl tri-, pentaerythrityl or pentaerythrityl mononitrate and
- b) a phosphodiesterase inhibitor
as a combination preparation for simultaneous, separate or staggered use - c) in the therapy of erectile dysfunction and / or
- d) in the therapy of cardiovascular diseases with the simultaneous presence of the other indication.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998138541 DE19838541A1 (en) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | Safe combination preparation containing pentaerythrityl nitrate and phosphodiesterase inhibitor, useful for treating cardiovascular disorders and/or erectile dysfunction |
| DE29980117U DE29980117U1 (en) | 1998-08-25 | 1999-08-24 | Pharmaceutical agents as circulatory drugs |
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| PCT/DE1999/002636 WO2000010542A2 (en) | 1998-08-25 | 1999-08-24 | Utilization of pentaerythrityl nitrates together with phosphodiesterase-v-inhibitors, e.g. sildenafil |
| EP99953570A EP1112069A2 (en) | 1998-08-25 | 1999-08-24 | Medicament utilization and combination |
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ALPHARMA-ISIS GMBH & CO. KG, 40764 LANGENFELD, DE |
|
| 8130 | Withdrawal |