EP2054717A2 - Verfahren zum nachweis von elektrisch leitfähigen makromolekülen - Google Patents

Verfahren zum nachweis von elektrisch leitfähigen makromolekülen

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EP2054717A2
EP2054717A2 EP07801589A EP07801589A EP2054717A2 EP 2054717 A2 EP2054717 A2 EP 2054717A2 EP 07801589 A EP07801589 A EP 07801589A EP 07801589 A EP07801589 A EP 07801589A EP 2054717 A2 EP2054717 A2 EP 2054717A2
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macromolecules
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Holger MÜHLBERGER
Werner Hoffmann
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Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
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Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis von einzelnen oder einigen wenigen elektrisch leitfähigen Makromolekülen, vorzugsweise von Nukleinsäuren oder Proteinen, die sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Nachweis der Makromoleküle bereitzustellen, ohne dass die Makromoleküle zuvor mit einem magnetischen Marker oder Label versehen werden müssen. Ebenso soll dieses Verfahren die Manipulation der Makromoleküle ermöglichen, vor allem um diese zur Analyse zu transportieren, zu separieren oder anzureichern. Diese Aufgabe wird durch das folgende Verfahren gelöst. Zunächst wird ein ionenleitendes Fluid, in dem sich das Makromolekül (4), das frei von magnetischen Markern ist, befindet, in ein Volumen (4) eingebracht. Anschließend wird ein elektrisches Feld über das Volumen angelegt, wodurch um das Makromolekül ein erstes magnetisches Feld erzeugt wird. Schließlich wird mittels eines Magnetfeldsensors (5) das magnetische Feld oder dessen zeitliche Änderung ermittelt, wodurch sich das Makromolekül nachweisen lässt.

Description

Verfahren zum Nachweis von elektrisch leitfähigen Makromolekülen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis von elektrisch leitfähigen Makromolekülen, die frei von magnetischen Markern sind und sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden.
M. Tondra, A. Popple, A. Jander, R. L. Milien, N. Pekas und M. D. Porter stellen in Microfabricated tools for manipulation and analysis of magnetic microcarriers, Journal of Magnetism and Magnetic Materials, Band 293, S. 725-730, 2005, eine Vorrichtung mit mikrostrukturierten Sensoren und Drähten, die auf dem Riesenmagnetwiderstand (Giant Magneto Resistance, GMR) basieren, zum Nachweis und zur Manipulation von magnetischen Mikroträgern vor.
Aus H. Brückel und J. Schotter, Magnetoresistiver Nachweis von Biomolekülen, Technisches Messen, Band 70, S. 577-581, 2003, ist ein Biochip auf der Basis magnetoresistiver Sensoren zum Nachweis von magnetischen Markern (Beads) bekannt. Zur Durchführung dieses Verfahrens ist es erforderlich, dass die nachzuweisenden Moleküle mit einem Marker versehen sind.
Aus B. Xu, P. Zhang, X. Li und N. Tao, Direct Conductance Measurement of Single DNA molecules in Aqueous Solution, Nanoletters 2004, Band 4, S. 1105-1008 ist bekannt, dass isolierte Desoxyribonukleinsäure (DNA) Moleküle elektrische Leitfähigkeit zeigen. Hierbei wurden für verschiedene Sequenzen unterschiedliche Leitfähigkeitsmechanismen beobachtet. Das hierin beschriebene Verfahren erfordert eine aufwändige Präparation und ist für den Routineeinsatz nicht geeignet.
H. W. Fink und C. Schönenberger in Nature 398, S. 407, 1999, sowie A. Y. Kasumov, M. Kociak, S. Gueron, B. Reulet, V.T. Volkov, D. V. KIi- nov und H. Bouchiat in Science 291, S. 280, 2001, wiesen jeweils eine hohe Leitfähigkeit von λ-DNA auf einer Skala von 0,5 μm nach. Für ein einzelnes DNA-Molekül mit einer Länge von 500 nm beobachteten sie typische Widerstände von 300 kΩ bzw. 3 MΩ. M. -I. Park, J. Hong,D. S. Yoon, C-O. Park und G. Im berichten in A microfluidic device with integrated detection for λ-DNA, Mat . Res. Soc. Symp. Proc. Vol. 773, S. N6.5.1 - N6.5.6, 2003, über Ergebnisse von Impedanzuntersuchungen an in Lösung frei beweglicher λ-DNA als Funktion der Frequenz des angelegten elektrischen Felds. Es zeigten sich hohe Leitfähigkeiten und eine nahezu konstante Impedanz der K- DNA über einen weiten Bereich von 1 Hz bis 10 kHz.
Demnach ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Nachweis von Makromolekülen, die sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden, vorzuschlagen, das die genannten Nachteile und Einschränkungen nicht aufweist. -
Insbesondere soll ein derartiges Verfahren den Nachweis einzelner oder einiger weniger Makromoleküle, vorzugsweise von Nukleinsäuren oder Proteinen, routinemäßig ermöglichen, ohne dass diese zuvor mit einem magnetischen Marker oder Label versehen werden müssen.
Weiterhin soll ein derartiges Verfahren die Manipulation einzelner oder einiger weniger Makromoleküle ermöglichen, vor allem um diese zur Analyse zu transportieren, zu separieren oder anzureichern.
Diese Aufgabe wird durch die Schritte des Anspruchs 1 gelöst. Die Unteransprüche beschreiben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Nachweis mindestens eines Makromoleküls basiert auf der Anregung eines Stromflusses über das elektrische leitfähige Makromolekül, so dass um das Makromolekül ein Magnetfeld induziert wird.
Durch Anlegen eines elektrischen Felds über ein flüssiges oder gasförmiges Medium (Fluid) , in dem sich mindestens ein elektrisch leitfähiges Makromolekül befindet, wird hierüber elektrische Ladung transportiert. Diese induziert ein magnetisches Feld um das Makromolekül, das proportional zum Strom über das Makromolekül und umge- kehrt proportional zum Abstand vom Makromolekül ist. Das auf diese
Weise entstehende Magnetfeld ist in makroskopischer Entfernung äußerst gering. Erfolgt die Erfassung des Signals des Magnetfelds jedoch in einem geringen Abstand vom erzeugenden Molekül, wie es z.B. in einer mikrofluidischen Messzelle der Fall ist, so nimmt die Größe des Magnetfelds mit abnehmendem Abstand entsprechend zu.
Moderne elektronische Messtechnik erlaubt es heute, kleinste Magnetfelder mit hoher Auflösung zu detektieren. Magnetfeldsensoren auf Basis des Riesenmagnetwiderstands (GMR) und des Tunnelmagnetwiderstands (TMR, Tυnneling Magneto Restistance) sind darauf optimiert, sehr kleine Manetfelder mit einer örtlichen Auflösung im Nanometer- bereich nachzuweisen.
Das auf diese Weise messtechnisch erfasste erste Magnetfeld dient dem Nachweis des Vorhandenseins der Makromoleküle in einem Volumen. Vorzugsweise wird hierbei die Stärke des magnetischen Felds annähernd senkrecht zur Richtung des elektrischen Felds erfasst und gemessen.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung werden die Makromoleküle aufgrund ihrer elektrisch induzierten magnetischen Eigenschaften durch Beaufschlagung mit einem zweiten magnetischen Feld manipuliert. Dadurch wird z.B. ein Transport der Makromoleküle, eine Separation der Makromoleküle nach ihrer Magnetfeldstärke entsprechend einem Mas- senspektrometer oder eine Fokussierung der Makromoleküle verwirklicht, die der Analyse der nachzuweisenden Makromoleküle dient.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird das mindestens eine Makromolekül zusätzlich mit einem elektrischen Wechselfeld beaufschlagt, wodurch es sich periodisch bewegt, so dass über die Form des Signals des aufgenommenen Magnetfelds auf zusätzliche Informationen zur Charakterisierung des Makromoleküls geschlossen werden kann. Befindet sich während des Nachweises nur noch ein einzelnes Makromolekül im Volumen, so erfolgt die Bestimmung der zusätzlichen Informationen direkt. Auf diese Weise entfällt die sonst übliche Separa- tion der Moleküle z.B. über die Laufzeit bei der Elektrophorese.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Nachweis von elektrisch leitfähigen Makromolekülen, die sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden, weist die nachfolgend im Einzelnen erläuterten Schritte a) bis c) auf.
Gemäß Schritt a) wird zunächst das mindestens eine nachzuweisende Makromolekül in einer ionenleitenden Lösung (Fluid) z.B. in einer Matrix in Form eines Gels in ein Volumen eingebracht.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in erster Linie zum Nachweis von Makromolekülen wie Desoxyribonukleinsäure (DNA) , Ribonukleinsäuren (RNA) wie Transfer-Ribonukleinsäure (t-RNA) , Messenger-Ribonukleinsäure (in-RNA) , ribosomaler Ribonukleinsäure (r-RNA) , small nuclear Ribonukleinsäure (sn-RNA), von Proteinen natürlichen oder synthetischen Derivaten davon, oder einer Mischung dieser Makromoleküle .
Hieran anschließend werden die Makromoleküle innerhalb des Volumens gemäß Schritt b) mit einem elektrischen Gleich- oder Wechselfeld beaufschlagt. Das Einbringen des elektrischen Felds in das Volumen erfolgt vorzugsweise über ein oder mehrere Elektrodenpaare, die inner- oder außerhalb des Volumens angebracht sind. Wie bereits erläutert, wird hierdurch ein erstes magnetisches Feld im Makromolekül erzeugt (induziert) .
Schließlich wird gemäß Schritt c) das Signal des auf diese Weise im Makromolekül erzeugten ersten magnetischen Felds bzw. die hierdurch hervorgerufenen Änderung des ersten magnetischen Felds mit einem geeigneten Sensor erfasst und ausgewertet.
In einer besonderen Ausgestaltung wird das Volumen, in dem sich das Makromolekül befindet, derart mit einem zweiten magnetischen Feld beaufschlagt, dass das mindestens eine Makromolekül eine Kraft erfährt, hierdurch in Richtung des Sensors bewegt und so zum Nachweis gebracht wird.
Eine zur Durchfuhrung des erfmdungsgemaßen Verfahrens geeignete Vorrichtung zum Nachweis von Makromolekülen, die frei von magnetischen Markern sind und sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden, weist mindestens die folgenden Bestandteile auf:
- mindestens ein Volumen zum Einbringen des ionenleitenden Fluids mit dem mindestens einen Makromolekül,
- mindestens ein Mittel zur Erzeugung eines elektrischen Felds über das Volumen, und
- mindestens ein Mittel zum Nachweis oder zum Anlegen eines Magnetfelds.
In einer bevorzugten Ausgestaltung wird hierzu mindestens ein Elektrodenpaar als Mittel zur Erzeugung eines elektrischen Gleich- oder Wechselfeldes inner- oder außerhalb des Volumens angebracht.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung umfasst die zur Durchfuhrung des erfmdungsgemaßen Verfahrens geeignete Vorrichtung
- eine Vielzahl von Volumina zum Einbringen von ionenleitenden Fluiden mit jeweils mindestens einem Makromolekül,
- eine oder mehrere Mittel zur Erzeugung eines elektrischen Feldes, und
- mindestens ein Mittel zum Nachweis oder zum Anlegen eines Magnetfelds, das mittels des so genannten Multiplexens kurz hintereinander über mehrere oder alle Volumina eingesetzt wird.
Das erfmdungsgemaße Verfahren ist hochempfindlich, da die Erzeugung des Magnetfeldes durch die Leitfähigkeit des Moleküls bedingt ist, so dass bereits mit kleinen Mengen an Makromolekülen innerhalb des Volumens gearbeitet werden kann. Verunreinigungen etwa durch kleine Ionen stellen kein Problem dar, da sie keinen wesentlichen Beitrag zum magnetischen Signal liefern. Die Nachweisgrenzen sind gering, obwohl auf das Markieren bzw. Labein der Makromoleküle verzichtet wird. Da die heutigen Detektoren in Leseköpfen für Computer-Festplatten bereits mit räumlichen Auflösungen im Nanometerbereich arbeiten, können auch Unterschiede im Magnetfeld über ein einzelnes Molekül ausgewertet werden, um dessen Molekülstruktur zu analysieren. Bei einer weiteren Erhöhung der Empfindlichkeit der Detektoren sind so Aussagen über die Struktur des Makromoleküls möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren arbeitet berührungslos. Das Anlegen eines elektrischen Feldes über ein Messvolumen ist einfach zu durchzuführen.
Als Sensoren lassen sich für Festplatten entwickelte Detektoren einsetzen. Wird zusätzlich der Sensor entsprechend einem Festplatten- Lesekopf beweglich gestaltet, so kann sich der Detektor mit einer sehr hohen Positionierungsgenauigkeit und Geschwindigkeit zwischen mehreren Messzellen bewegen. Damit wird Multiplexen über eine sehr große Anzahl von Messzellen möglich. Miniaturisierte hochparalleli- sierte Systeme z.B. zur Genomsequenzierung werden so realisierbar.
Neben dem Einsatz zum quantitativen Nachweis von Molekülen z.B. am Ende einer elektrophoretischen Trennung lassen sich mit dem vorliegenden Verfahren auch direkt Informationen über die Struktur des Moleküls gewinnen. Ebenso wird eine direkte Manipulation von Molekülen möglich .
Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels und der Figur näher erläutert.
Die Figur zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens. An ein Volumen 1 in einem offenen (z.B. Gel-Pad) oder geschlossenen (z.B. Kapillare) Behälter 10, in dem sich ein Fluid, d.h. eine Flüssigkeit, ein Gas oder eine Matrix z.B. in Form eines Gels befindet, ist ein Elektrodenpaar 2, 2' zum Anlegen eines elektrischen Felds angebracht. Wird nun über ein Mittel 3 zum Anlegen eines elektrischen Felds ein elektrisches Feld über das Volumen 1 angelegt, so fließt durch das elektrisch leitfähige Makromolekül 4, das sich frei beweglich im Volumen 1 befindet, ein Strom, der ein erstes magnetisches Feld über das Makromolekül 4 induziert. Das erste magnetische Feld bzw. dessen zeitliche Änderung lässt sich mit einem Magnetfeldsensor 5 ermitteln.
Das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderliche Auflösungsvermögen lässt sich wie folgt abschätzen:
Die magnetische Feldstärke H im Radius r um einen elektrischen Leiter, in dem ein Strom I fließt, beträgt H = I/(2πr). Die Größe des Stroms I durch den Leiter beträgt I = U/R, wobei sich der elektrische Widerstand R des Leiters im Falle einer zylinderförmigen Geometrie durch seine Länge 1, seine Querschnittsfläche A und seinen spezifischen Widerstand p mit R = (p-l)/A beschreiben lässt.
Betrachtet man das zu erfassende Makromolekül als einen 100 nm langen zylinderförmigen Leiter mit einem Querschnitt von 1 nm2 und wird ein spezifischen Widerstand des Makromoleküls in der Größenordnung von Kohle mit p = 40 (Ωτnm2)/m angenommen, so ergibt sich der elektrische Widerstand zu R = 4 • 106 Ω, ein Wert der sehr gut mit H. W. Fink und C. Schönenberger, Nature 398, S. 407, 1999, übereinstimmt.
Wird nun eine Spannung in Höhe von 0,1 V an den Leiter angelegt, fließt ein sehr kleiner Strom der Größe I = 2,5-10~8 A durch den Leiter. Dieser ruft im Abstand von 1 μm eine magnetische Feldstärke in Höhe von H = 4-10"3 A/m hervor. Wird dagegen eine Spannung in Höhe von 1 V an den Leiter angelegt, fließt ein Strom durch den Leiter, der im Abstand von 0, 1 μm sogar eine magnetische Feldstärke in Höhe von H = 0,4 A/m hervorruft.
Es sind bereits GMR Sensoren erhältlich, die Auflösungen von 0,1 nT (~ l-10~4 A/m) bei einer Reproduzierbarkeit von 1 nT (~ 1-10"3 A/m) zeigen. Bei einer elektrischen Leitfähigkeit von Makromolekülen, die vergleichbar mit der des Kohlenstoffs ist, ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren den Nachweis einzelner Moleküle. Dabei ist zu beachten, dass das abgeschätzte Nachweislimit für die GMR um 3 Größenordnungen geringer ist als gegenwärtig erhältliche Sensoren. Werden GMR Sensoren durch TMR Sensoren ersetzt, so lässt sich die Nachweisempfindlichkeit sogar noch weiter steigern.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Nachweis von elektrisch leitfähigen Makromolekülen, die frei von magnetischen Markern sind und sich frei beweglich in einem ionenleitenden Fluid befinden, mit den Schritten a) Einbringen des ionenleitenden Fluids, in dem sich mindestens ein Makromolekül (4), das frei von magnetischen Markern ist, befindet, in ein Volumen (1), b) Anlegen eines elektrischen Felds über das Volumen (1), wodurch um das mindestens eine elektrisch leitfähige Makromolekül (4), das sich frei beweglich im Volumen (1) befindet, ein erstes magnetisches Feld erzeugt wird, und c) Ermitteln des ersten magnetischen Felds oder dessen zeitlicher Änderung mittels eines Magnetfeldsensors (5) zum Nachweis des mindestens einen Makromoleküls (4) .
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zwischen Schritt b) und c) das Volumen (1), in dem sich das mindestens eine Makromolekül (4) befindet, derart mit einem zweiten magnetischen Feld beaufschlagt wird, dass das mindestens eine Makromolekül (4) eine Kraft erfährt und hierdurch in Richtung des Magnetfeldsensors (5) bewegt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Volumen (1), in dem sich das mindestens eine Makromolekül (4) befindet, zusätzlich mit einem elektrischen Wechselfeld beaufschlagt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Desoxyribonukleinsäure (DNA) , eine Ribonukleinsäure (RNA) , ein Protein, eines ihrer Derivate, oder eine Mischung hiervon in einem ionenleitenden Fluid als Makromolekül (4) in das Volumen (1) eingebracht wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Anlegen des elektrischen Felds über das Volumen (1) über mindestens ein Elektrodenpaar (2, 2'), das inner- oder außerhalb des Volumens (1) angebracht ist, erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Magnetfeld- sensor (5) auf Basis des Riesenmagnetwiderstands oder des Tunnelmagnetwiderstands zur Ermittlung des ersten magnetischen Felds oder dessen zeitlicher Änderung eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei weitere Volumina eine Vielzahl von elektrisch leitfähigen Makromolekülen, die sich frei beweglich im ionenleitenden Fluid befinden, aufnehmen, weitere Mittel elektrische Felder über die Volumina erzeugen und der Magnetfeldsensor (5) zum Nachweis von einzelnen Makromolekülen aus der Vielzahl der Makromoleküle nacheinander über mehrere oder alle Volumina bewegt wird.
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