EP2029098A2 - Raucherentwöhnungs-kombinationswafer - Google Patents
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- EP2029098A2 EP2029098A2 EP07725805A EP07725805A EP2029098A2 EP 2029098 A2 EP2029098 A2 EP 2029098A2 EP 07725805 A EP07725805 A EP 07725805A EP 07725805 A EP07725805 A EP 07725805A EP 2029098 A2 EP2029098 A2 EP 2029098A2
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Definitions
- the present invention relates to rapidly disintegrating oral dosage forms for the administration of drug combinations for smoking cessation containing nicotine, a nicotine salt, a nicotine derivative or a substance with nicotinergic activity, in combination with another active ingredient.
- the invention further relates to the use of such dosage forms for the treatment of nicotine dependence, nicotine substitution or smoking cessation, and the use of nicotine or its salts or derivatives for the preparation of dosage forms for the treatment of nicotine dependency.
- Tobacco mainly occurring alkaloid nicotine has a similar addictive effect to other intoxicants, which leads to a physical dependence.
- the toxic effects of nicotine, which is a strong neurotoxin, are pushed back by habituation in smokers.
- Nicotine reaches the brain shortly after inhalation and acts there on acetylcholine receptors, triggering a series of physiological reactions. This leads to an increase in the heart rate, narrowing of blood Vessels with concomitant increase in blood pressure and a significant decrease in skin temperature. In addition, psychomotor performance as well as attention and memory performance are increased via central effects.
- Nicotine consumption is a major cause of vascular disease, hypertension, cancer and asthma and the associated long-term consequences such as stroke, heart attack, chronic bronchitis, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), smoker's leg, atherosclerosis and visual disturbances.
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- the withdrawal from addiction dependence is therefore facilitated if nicotine needs are met in some other way, at least during a weaning phase.
- a nicotine substitution therapy This can be done, for example, by means of so-called nicotine patches, which release nicotine via the skin to the human organism and thus suppress the nicotine withdrawal symptoms, thereby facilitating smoking cessation.
- TTS transdermal therapeutic systems
- the combination of nicotine or nicotinergic agents with an antidepressant in a drug form is therefore desirable because it facilitates the patient's intake and also minimizes the risk of misuse.
- administration to the patient should be as simple as possible and the patient should not have any reservations taking the medication, eg due to the size of the dosage form or the like.
- the disadvantages of known dosage forms should be avoided.
- Dosage forms of a hydrophilic polymer film, which disintegrates in the oral cavity, is dissolved, are incorporated in the at least two active ingredients, wherein at least one of the active ingredients nicotine, a nicotine salt, a nicotine derivative or a substance with nicotine effect, and at least one further active ingredient is included , where this further active ingredient belongs to the group of psychologically active substances.
- the dosage forms of the invention contain a combination of the active ingredient nicotine, or a nicotine salt, a nicotine derivative or a substance with nicotinergic activity, collectively referred to as nicotinic drugs, with at least one other acting on the central nervous system substance.
- the combination of the active ingredients in the dosage form according to the invention makes it easier for the patient to take both active ingredients.
- the combination of nicotine-active substances which of course also includes nicotine, nicotine salts and nicotine derivatives, with a centrally acting active substance, eg an antidepressant, can effectively suppress both the physical and mental withdrawal symptoms.
- a centrally acting active substance eg an antidepressant
- the dosage form according to the invention offers the TTS the advantage that the active ingredients can be dosed so low that the person suffering from withdrawal always applies a dosage form when he would reach for the cigarette.
- the urge to do something active against withdrawal which manifests itself in normal circumstances in the lighting of a cigarette, is also gratified.
- the satisfaction of this urge is in the smoking cessation a not to be underestimated component, since smoking is not only with maintaining nicotine levels, but always associated with a relaxing activity.
- concentration spikes of nicotine are produced in the blood, so that, in contrast to the continuous delivery of nicotine from a TTS with a constant plasma level, a concentration course analogous to smoking is obtained.
- these taste or aroma substances which are particularly pleasant to the touch, may be added.
- the ratio of the active substances to one another it is additionally possible to adapt the dosages to the respective requirements.
- the nicotine content be slowly lowered during weaning, so that the number nicotinic acetylcholine receptors again adapts to the normal physiological conditions.
- the antidepressants given to suppress mental dependency can be gradually dosed.
- the wafer is made of a laminate, then during production e.g. only the layer thickness of an active substance-containing layer or the concentration of the active ingredient can be changed.
- drugs with different concentration e.g. only the layer thickness of an active substance-containing layer or the concentration of the active ingredient can be changed.
- the active substance content but the same active ingredient ratio can be easily produced via different area blanks of the dosage form.
- the wafers according to the invention can easily be carried with the active substance combinations because of their flat form, e.g. in the wallet, and are also immediately available on the go and easy to take.
- Suitable water-soluble or swellable polymers for the hydrophilic water-soluble and / or swellable polymer film are base polymers of polymers from the group comprising dextran, polysaccharides, including starch and starch derivatives, cellulose derivatives, such as carboxymethylcellulose, ethyl or propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (eg Walocel), methylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylethylcellulose, polyvinyl alcohol
- polyethylene glycols polyacrylic acids, polyacrylates, polyvinylpyrrolidones, alginates, pectins, gelatin, alginic acid, collagen, chitosan, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan natural gums, tragacanth, fumed silica, bentonite, and derivatives of aforementioned hydrophilic polymers or combinations of two or more of these polymers.
- the polymer film can also be made of a polyvinyl alcohol
- Polyethylene glycol graft copolymer be prepared.
- the proportion of polymer in a dosage form according to the invention is preferably from 5 to 95% by weight, more preferably from 15 to 75% by weight, based on the dry mass of the administration.
- the substance acting on the central nervous system in addition to nicotine in the dosage forms according to the invention is preferably an active substance from the group of psychotropic drugs which comprises the active ingredient groups of the antidepressants, tranquilizers, nootropics, neuroleptics, psychotonics or psychomimetics.
- the invention also includes nicotine-containing dosage forms of the type mentioned, which contain two or more psychotropic drugs from said active substance groups as additional active ingredients.
- the additional agent acting on the central nervous system may be selected from the group consisting of phenothiazines, azaphenothiazines, thioxanthenes, butyrophenones, diphenylbutylpiperidines, iminodibenzyl derivatives, iminostilbene derivatives, dibenzocycloheptadiene derivatives, dibenzodiazepine derivatives, dibenzoxepine derivatives, benzodiazepines, indole derivatives, phenylethylamine derivatives and hypericin derivatives and pharmaceutically acceptable salts or derivatives of these compounds, wherein the active ingredient from the group comprising chlorproxnazine, perphenazine, sulpiride, clozapine, risperidone, reserpine, lorazepam, mirtazapine, maprotiline, mianserin, tranylcypromine, moclobemide, oxitriptan, viloxa zin
- Brotizolam, triazolam and Buprion are preferably used as antidepressants.
- Nicotine hydrochloride, nicotine dihydrochloride, nicotine sulfate, nicotine bitartrate, nicotine zinc chloride and nicotine salicylate may be used as nicotine salts or nicotine derivatives in the dosage forms according to the invention, either singly or in combination, or else in combination with nicotine.
- the dose of the substance acting on the central nervous system is adjusted to the dose of nicotine present in the dosage form such that both active ingredients build up the respectively therapeutically favorable plasma level as far as possible.
- the pharmaceutical preparation according to the invention contains a combination of two active substances, namely nicotine, a nicotine salt, a nicotine derivative or a nicotine-active substance, and, as further active ingredient component, additionally a substance acting on the central nervous system, which is selected from the abovementioned substances or substance groups can be.
- the drug in another embodiment, the drug
- nicotinic active substances which may also be nicotine, a nicotine salt or a nicotine derivative, and one of the previously defined centrally acting substances, wherein the maximum number of combined active ingredients does not exceed five.
- the drug formulation contains a nicotinic drug, which may also be nicotine, a nicotine salt or a nicotine derivative, and at least two of those previously defined centrally acting substances, the maximum number of combined active substances not exceeding five.
- a nicotinic drug which may also be nicotine, a nicotine salt or a nicotine derivative, and at least two of those previously defined centrally acting substances, the maximum number of combined active substances not exceeding five.
- the dosage forms according to the invention not only enable nicotine substitution, but at the same time permit treatment of the mental dependency component of nicotine addiction.
- moisturizers may be added to the film, e.g. Glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, polyglycerol esters and the like.
- antioxidants may be added to the wafer to stabilize the film and the active agents, e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
- active agents e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
- acidic and basic ion exchangers can also be used as stabilizers.
- buffering systems can be added to the film. Flavors and aromas in particular can mask the often bad taste or smell of the active ingredients and / or give the dosage form a pleasant taste, so that the willingness to take the medication by the patient is significantly improved.
- the addition of buffering systems serves, on the one hand, to stabilize the film and the active ingredients against external influences and during storage, and on the other hand, it is possible to adjust the pH of the administration form to a physiologically acceptable pH, so that mucous membrane irritation is avoided ,
- a buffer system can also improve the solubility of acidic or basic drugs in the matrix.
- the administration forms according to the invention are thin, for example in the form of a wafer.
- the thickness of the dosage form is preferably 0.1 to 5 mm, more preferably 0.5 to 1 mm.
- the lower limit for the thickness of the dosage forms is about 50 microns.
- the area of the dosage form is between 0.09 cm 2 and 12 cm 2 , preferably between 1 cm 2 and 8 cm 2 , and particularly preferably between 3 cm 2 and 6 cm 2 .
- the wafers of the present invention include a disintegrant or wicking agent, e.g. a bicarbonate-acid mixture or an Aerosil, which is activated by contact with liquid and accelerates the disintegration of the wafer after application and thus also the release of active ingredient.
- a disintegrant or wicking agent e.g. a bicarbonate-acid mixture or an Aerosil
- the wafer is present as a foam, so that the Wirkstoffabgäbe due to the increased surface area is even faster.
- one or more of the active ingredients may also be present in liquid form in the cavities of the foam.
- P ⁇ neations managerer eg substances from the groups of fatty alcohols, fatty acids, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettklaklar, fatty alcohol esters and fatty acid esters, especially sorbitan monolaurate or esters of long-chain fatty acids with methyl, ethyl or Isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohols with acetic acid or lactic acid, or else substances such as DMSO (dimethyl sulfoxide) and oleic diethanolamine may be added.
- the proportion of these substances is 0.1 to 25 wt .-%, preferably from 1 to 10
- composition of the wafer may contain compounds that retard drug release (e.g., microencapsulation).
- the wafer has mucoadhesive properties so that it adheres to the mucous membrane until it is completely dissolved.
- At least one of the active ingredients is bound to an ion exchanger so that the hydrophilic polymer disintegrates rapidly in the oral cavity, but the release of the active ingredient is delayed or takes place at a changed pH, for example in the gastrointestinal tract.
- active substances with different mechanisms of action and absorption can be administered in one dosage form, ie at least one of the released active substances is either absorbed at the site of application, eg via the oral mucosa or it is transported on and resorbed at another location.
- the wafer can also be constructed as a laminate with different layers, wherein the active ingredients are contained in discrete layers, which are spatially separated from each other and differ in their construction.
- the active ingredients can be released at different sites of action or even delayed, if the disintegration time of the different layers of the wafer differs.
- the active ingredients may be arranged in layers which disintegrate at different rates so that the entire preparation has a sustained-release effect.
- one of the outer layers may be mucoadhesive to promote adherence of the dosage form to the mucosa and to facilitate drug absorption across the mucosa through direct contact.
- Decay in aqueous medium of the dosage form of the invention is preferably in the range of 1 second to 5 minutes, more preferably in the range of 5 seconds to 1 minute, and most preferably in the range of 10 seconds to 30 seconds.
- administration forms according to the invention are advantageously suitable for administering medicaments in the oral cavity or for rectal, vaginal or intravenous administration. nasal administration. They can be used in human medicine as well as in veterinary medicine.
- the present invention is further directed to the use of one of the active ingredient combination according to the invention for the preparation of an oral dosage form for smoker's reconciliation, wherein the dosage form is preferably formulated as a wafer.
- the present invention is directed to a method for therapeutic smoking cessation, wherein the administration of a previously described Wirkstoffkombinati- on of nicotine and centrally acting substance by means of an orally administered dosage form with transmucosal absorption takes place.
- the present invention is also directed to a process for producing a sheet-like dosage form, which comprises the following steps: preparing a solution comprising at least one polymer and at least two active substances, one of which is a nicotine, a nicotine salt, a nicotine derivative or a nicotine nerg-acting substance and the other is a psychotropic drug contains; - spreading the solution on a coating base; and
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft schnell zerfallende orale Darreichungsformen zur Applikation von Wirkstoffkombinationen zur Raucherentwöhnung mit einem Gehalt an Nikotin, einem Nikotinsalz, einem Nikotinderivat oder einem Stoff mit nikotinerger Wirkung, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff sowie die Verwendung solcher Darreichungsformen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit, zur Nikotinsubstitution oder zur Raucherentwöhnung und die Verwendung von Nikotin bzw. seiner Salze oder Derivate zur Herstellung von Arzneiformen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit. Der in Kombination zu verabreichende Wirkstoff ist dabei ein zentral wirkender Stoff , vorzugsweise ein Antidepressivums zur Bekämpfung der psychischen Abhängigkeit im Rahmen einer Raucherentwöhnungs-Therapie. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination soll für den Patienten auf einfache und zuverlässige Weise erfolgen und Nebenwirkungen weitgehend ausschließen.
Description
Raucherentwöhnungs-Kombinationswafer
Die vorliegende Erfindung betrifft schnell zerfallende ora- Ie Darreichungsformen zur Applikation von Wirkstoffkombina- tionen zur Raucherentwöhnung mit einem Gehalt an Nikotin, einem Nikotinsalz, einem Nikotinderivat oder einem Stoff mit nikotinerger Wirkung, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Darreichungsformen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit, zur Nikotinsubstitution oder zur Raucherentwöhnung, sowie die Verwendung von Nikotin bzw. seiner Salze oder Derivate zur Herstellung von Arzneiformen zur Behandlung der Nikotinab- hängigkeit.
Ca. 30 % der Weltbevölkerung rauchen und konsumieren dabei jährlich etwa 6 Billionen Zigaretten. Rauchen gehört wie der Alkoholgenuss zu den gesellschaftlich akzeptierten und weit verbreiteten Arten des Drogenkonsums , wobei das im
Tabak hauptsächlich vorkommende Alkaloid Nikotin eine anderen Rauschmitteln vergleichbare suchterzeugende Wirkung besitzt, die zu einer physischen Abhängigkeit führt. Die toxischen Effekte des Nikotins, das ein starkes Nervengift ist, werden dabei bei Rauchern durch Gewöhnung zurückgedrängt.
Nikotin erreicht bereits kurz nach der Inhalation das Gehirn und wirkt dort an Acetylcholinrezeptoren, wobei es eine Reihe physiologischer Reaktionen auslöst. Dadurch kommt es zur Zunahme der Herzfrequenz , Verengung der Blut-
gefäße mit einhergehendem Blutdruckanstieg und einer deutlichen Abnahme der Hauttemperatur. Darüber hinaus werden über zentrale Effekte die psychomotorische Leistungsfähigkeit sowie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen ge- steigert.
Das hohe Suchtpotential wird neben der direkten Wirkung auf die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren vor allem der Beeinflussung des Dopaminsystems zugeschrieben, von dem ange- noxnmen wird, das es maßgeblich für den Belohnungseffekt des Rauchens verantwortlich ist. '
Da durch regelmäßigen Nikotinkonsum eine Vermehrung der zentralen nikotinergen Acetylcholinrezeptoren eintritt, führt ein Ausbleiben der Nikotinzufuhr zu Entzugserscheinungen.
Neben Nikotin konnten im Tabakrauch bisher mehr als 4000 Verbindungen identifiziert werden, von denen viele eine cancerogene Wirkung aufweisen oder zumindest im Verdacht stehen, krebserzeugend zu sein.
Nikotinkonsum ist eine wesentliche Ursache für Gefäßerkrankungen, Bluthochdruck, Krebs und Asthma sowie die damit einhergehenden Spätfolgen wie Schlaganfall, Herzinfarkt, chronische Bronchitis, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankungen) , Raucherbein, Arteriosklerose und Sehstörungen.
Statistiken zeigen, daß bestimmte schwerwiegende Erkrankungen unmittelbar ursächlich auf das Rauchen zurückzuführen
sind. So betreffen z.B. 90 % bis 95 % der Lungenkrebserkrankungen, 90 % der Amputationen sowie nahezu alle Herzinfarkte vor dem 40. Lebensjahr Raucher. Insgesamt werden sogar 30 % aller Krebserkrankungen dem Zigarettenkonsum zugeschrieben. Es hat sich weiterhin gezeigt, daß das
Thromboserisiko bei Einnahme oraler Kontrazeptiva bei Raucherinnen 10-fach höher ist, während neuere Studien zeigen sollen, daß erektile Dysfunktion bei rauchenden Männern deutlich häufiger auftritt.
Insgesamt liegt die Lebenserwartung von Rauchern in Deutschland um ca. 10 % unter der von Nichtrauchern und nahezu ein Viertel aller "vorzeitigen" Todesfälle ist auf Folgeerkrankungen des Rauchens zurückzuführen. Darüber hinaus wird die Zahl der vorzeitigen Invaliden durch Rauchen auf 70.000 bis 100.000 pro Jahr geschätzt und die Zahl derer, die an den Folgen des "Passivrauchens" sterben, auf ca. 500 bis 3500.
Die gesamten durch das Rauchen verursachten Kosten belaufen sich nach Schätzungen der Deutschen Gesellschaft für Nikotinforschung auf ca. 75 Milliarden Euro jährlich.
Aufgrund der einleitend diskutierten negativen Folgen und der gesundheitlichen Risiken ist das Rauchen vermehrt in den Fokus der gesundheitspolitischen Diskussion geraten.
Nicht zuletzt auch deshalb, weil mittlerweile nachgewiesen wurde, daß auch Passivrauchen zu ernsthaften Erkrankungen führen kann .
Der Raum für Raucher wird zunehmend eingeschränkt und Rauchen ist an vielen öffentlichen Plätzen und am Arbeitsplatz weitgehend verboten. In den USA, Italien und Irland ist das Rauchverbot in Restaurants und Gaststätten bereits durch entsprechende Gesetze bestätigt.
Hinzu kommt, daß die Kosten für Tabakwaren in Deutschland in den letzten Jahren stark angestiegen sind und weitere Kosten auf Raucher, z.B. durch einen erhöhten Krankenkas- senbeitrag zur Deckung der durch das Rauchen verursachten zusätzlichen Kosten im Gesundheitswesen, zukommen werden. Tabakgenuß wird somit zunehmend ein Luxus mit nicht zu vernachlässigenden finanziellen Aspekten. So verbrennt ein Raucher beispielsweise bei ca. 20 Zigaretten am Tag bei einem Preis von ca. 20 Cent pro Zigarette runde 1.500 Euro pro Jahr .
Angesichts der zuvor genannten Zahlen und der bekannten gesundheitsschädlichen Auswirkungen des Tabakrauchens gibt es demnach viele gute Gründe, außer den ohnehin offenkundigen finanziellen Aspekten, nicht zu rauchen oder aufzuhören.
Dennoch ist für die meisten Nikotinabhängigen eine Beendi- gung der Abhängigkeit nur schwer möglich. Der Hauptgrund dafür liegt in den Entzugserscheinungen, welche sich nach Beendigung des Tabakkonsums einstellen.
Der Ausstieg aus dieser Suchtabhängigkeit wird deshalb er- leichtert, wenn der Nikotinbedarf zumindest während einer Entwöhnungsphase auf andere Weise gedeckt wird, z. B. im
Rahmen einer Nikotin-Substitutionstherapie. Dies kann beispielsweise mittels sogenannter Nikotinpflaster erfolgen, die Nikotin über die Haut an den menschlichen Organismus abgeben und so die Nikotin-Entzugserscheinungen unterdrü- cken, wodurch die Raucherentwöhnung erleichtert wird.
Nachteilig an diesen transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) ist aber, daß diese über einen langen Zeitraum auf der Haut verbleiben und als störend empfunden werden. In ungünstigen Fällen können sowohl durch das Nikotin als auch durch den Kleber Reizungen der Haut und allergische Reaktionen hervorgerufen werden. Darüber hinaus wird über die TTS zwar kontinuierlich Nikotin an den Organismus abgegeben, Spitzenkonzentrationen, wie sie beim Rauchen auftreten und die für die Belohnungseffekte verantwortlich sein können, bleiben aber aus.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß bei vielen Rauchern neben der Wirkstoffbezogenen, d. h. nikotinbezogenen, physischen Abhängigkeit zusätzlich eine psychische Abhängigkeit vorliegt, die durch Nikotinsubstitution alleine nicht behandelt werden kann.
Dieses wird insbesondere deutlich, wenn man die kurze Halbwertzeit des Nikotins berücksichtigt, die zwischen 30 min und 120 min liegt. Demnach müßten Raucher zumindest morgens starke Entzugssymptome zeigen. Die Erfahrung zeigt aber, daß das Bedürfnis nach einer Zigarette und der Zeitraum bis zur nächsten Zigarette oft stark von äußeren Faktoren wie Streß, Sport, Gesellschaft und dergleichen abhängt und nicht von echten physischen Symptomen bestimmt wird. So können sowohl der Tabakkonsum als auch seine Frequenz in
Abhängigkeit von der psychischen Verfassung stark schwanken.
Vielfach ist auch die psychische Abhängigkeit verantwort- lieh für das Auftreten von Rückfällen.
In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, daß sich in klinischen Studien gezeigt hat, daß insbesondere die Kombination von Nikotin mit einem Antidepressivum die Erfolgsra- ten bei der Raucherentwöhnung verbessern kann.
Allerdings ist die unterstützende Verabreichung von Psychopharmaka wegen des Nebenwirkungsrisikos und der Gefahr von Über- bzw. Unterdosierungen nicht unproblematisch.
Die Kombination von Nikotin oder nikotinerg wirkender Stoffe mit einem Antidepressivum in einer Arzneimittelform ist deshalb wünschenswert, da so die Einnahme für den Patienten erleichtert und auch das Risiko fehlerhafter Anwendungen minimiert wird.
Weil Raucher in vielen Situationen des täglichen Lebens das Bedürfnis nach einer Zigarette haben, sollte für diese Art der Therapie eine Applikationsform gewählt werden, die eine einfache und unauffällige Applikation gewährleistet und möglichst nicht an die klassische Arzneiform Tablette erinnert, da die Raucherentwöhnung keine Krankheit im klassischen Sinn darstellt, so daß sichergestellt ist, daß die Darreichungsform eine gute Compliance aufweist.
Zudem sollte die Verabreichung an den Patienten so einfach wie möglich erfolgen und der Patient keine Vorbehalte gegen
die Einnahme der Medikation, z.B. aufgrund der Größe der Darreichungsform oder dergleichen haben . Die Nachteile bekannter Darreichungsformen sollten dabei vermieden werden.
Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Nikotinhaltige pharmazeutische Darreichungsformen bereitzustellen, die gleichzeitig die Verabreichung eines zusätzlichen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Antidepressivums, zur Bekämpfung der psychischen Abhängigkeit im Rahmen einer Raucherentwöhnungs-Therapie ermöglichen. Bei der Verabreichung dieses zusätzlichen Wirkstoffs sollten Nebenwirkungen weitgehend ausgeschlossen werden, und die Anwendung sollte für den Patienten auf einfache und zuverlässige Weise erfolgen können.
Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgabe durch flächenförmige
Darreichungsformen aus einem hydrophilen Polymerfilm, der in der Mundhöhle zerfällt, gelöst wird, in den mindestens zwei Wirkstoffe eingearbeitet sind, wobei mindestens einer der Wirkstoffe Nikotin, ein Nikotinsalz, ein Nikotinderivat oder ein Stoff mit nikotinerger Wirkung ist, und mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, wobei dieser weitere Wirkstoff zur Gruppe der psychisch wirksamen Substanzen gehört .
Demgemäß enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eine Kombination des Wirkstoffs Nikotin, oder eines Nikotinsalzes, eines Nikotinderivates oder eines Stoffes mit nikotinerger Wirkung, zusammenfassend auch als nikotinerge Wirkstoffe bezeichnet, mit mindestens einem weiteren auf das zentrale Nervensystem wirkenden Stoff.
Die Kombination der Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Darreichungsform erleichtert dem Patienten die Einnahme beider Wirkstoffe.
Zudem wird das Risiko von Medikationsfehlern verringert, da der Patient nur ein Medikament für beide Wirkstoffe einnehmen muss. Dadurch werden Compliance und Therapieerfolg verbessert.
Infolge der Möglichkeit der direkten Resorption bestimmter Wirkstoffe über die Schleimhaut wird außerdem die Zeit bis zum Wirkungseintritt deutlich verringert, so daß der Patient innerhalb kürzester Zeit eine Linderung der Entzugs- Symptome spürt .
Durch die Kombination nikotinerg wirkender Substanzen, zu denen selbstverständlich auch Nikotin, Nikotinsalze und Nikotinderivate zählen, mit einem zentral wirkenden Wirkstoff, z.B. einem Antidepressivum, können sowohl die physi- sehen als auch die psychischen Entzugserscheinungen wirksam unterdrückt werden. Darüber hinaus bietet die erfindungsgemäße Darreichungsform gegenüber den TTS den Vorteil, daß die Wirkstoffe so gering dosiert werden können, daß der unter Entzug Leidende immer dann, wenn er zur Zigarette greifen würde, eine Darreichungsform appliziert. Auf diese Weise wird auch der Drang, etwas aktiv gegen den Entzug zu unternehmen, der sich unter normalen Umständen im Anzünden einer Zigarette manifestiert, befriedigt. Die Befriedigung dieses Dranges ist bei der Raucherentwöhnung eine nicht zu unterschätzende Komponente, da das Rauchen nicht nur mit
der Aufrechterhaltung des Nikotinspiegels, sondern auch immer mit einer als entspannend empfundenen Tätigkeit verbunden war.
Darüber hinaus werden bei Applikation des Wafers Konzentrationsspitzen von Nikotin im Blut erzeugt, so daß im Gegensatz zur kontinuierlichen Abgabe von Nikotin aus einem TTS mit einem konstanten Plasmaspiegel ein dem Rauchen analoger Konzentrationsverlauf erhalten wird.
Um die Applikation der Darreichungsform zusätzlich mit einem Belohnungseffekt zu verbinden, können dieser besonders angenehm empfundene Geschmacks- oder Aromastoffe zugesetzt sein.
Da die Applikation der Darreichungsform die Entzugssymptome unterdrückt und die Stimmung verbessert, kann eine gute Compliance und eine optimale Wirksamkeit gewährleistet werden.
Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächen- förmigen Darreichungsfoπnen (Wafern) ermöglicht nicht nur, wie bereits dargelegt, eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinan- der, so daß Fehldosierungen durch vergessenene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs und somit eine unzureichende Therapie einer Suchtkomponente unterbleiben.
Durch die Variation des Verhältnisses der Wirkstoffe zuein- ander können zudem die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse angepaßt werden. So kann z.B. der Nikotingehalt
im Laufe der Entwöhnung langsam gesenkt werden, so daß sich die Zahl nikotinerger Acetylcholinrezeptoren wieder den normalen physiologischen Gegebenheiten anpaßt. Ebenso können die zur Unterdrückung der psychischen Abhängigkeit ge- gebenen Antidepressiva ausschleichend dosiert werden.
Aufgrund der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Wafer ist es möglich, eine große Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzu- stellen.
Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhalti- gen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes verändert werden. Andererseits können Arzneimittel mit unterschiedlichem
Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhältnis einfach über unterschiedliche Flächenzuschnitte der Darreichungs- form hergestellt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Wafer mit den Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht mitgeführt werden, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort verfügbar und einfach einzunehmen.
Als wasserlösliche oder quellfähige Polymere für den hydrophilen wasserlösliche und/oder quellfähige Polymerfilm eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellulosederivate , wie Carboxymethylcellu- lose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcel- lulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl-
cellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkoho-
Ie, Polyethylenglykole , Polyacrylsäuren, Polyacrylate , Po- lyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäu- re, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt. Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Polyvinylalkohol-
Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt sein.
Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungs- form beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevor- zugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsfoπn.
Bei dem in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen zusätzlich zu Nikotin enthaltenen, auf das zentrale Nervensystem wirkenden Stoff handelt es sich vorzugsweise um einen Wirkstoff aus der Gruppe der Psychopharmaka, welche die Wirkstoffgruppen der Antidepressiva, Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Psychotonika oder Psychomimetika umfaßt.
Besonders bevorzugt sind dabei Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva, da sie sich hinsichtlich der Überwindung der psychischen Abhängigkeit als sehr geeignet erwiesen haben. Die Erfindung umfaßt ferner auch nikotinhaltige Darreichungsformen der genannten Art, welche zwei oder xneh- rere Psychopharmaka aus den genannten Wirkstoffgruppen als zusätzliche Wirkstoffe enthalten.
Insbesondere kann der zusätzliche, auf das Zentralnervensystem wirkende Stoff ausgewählt sein aus der Gruppe, die Phenothiazine, Azaphenothiazine, Thioxanthene , Butyropheno- ne, Diphenylbutylpiperidine , Iminodibenzylderivate , Imi- nostilbenderivate, Dibenzocycloheptadienderivate , Dibenzo- diazepinderivate , Dibenzoxepinderivate , Benzodiazepine , Indolderivate, Phenylethylaminderivate und Hypericinderiva- te sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Derivate dieser Verbindungen umfaßt, wobei der Wirkstoff aus der Grup- pe, die Chlorproxnazin , Perphenazin, Sulpirid, Clozapin, Risperidon, Reserpin, Lorazepam, Mirtazapin, Maprotilin, Mianserin, Tranylcypromin, Moclobemid, Oxitriptan, Viloxa- zin, Reboxetin, Meprobamat, Hydroxyzin, Buspiron, Coffein, Fenetyllin, Methylphenidat, Prolintan, Fenfluramin, Meσlo- fenoxat, Nicergolin, Piracetam, Pyritinol sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt, ausgewählt ist.
Bevorzugt werden Brotizolam, Triazolam und Buprion als An- tidepressiva eingesetzt.
Als Nikotinsalze bzw. Nikotinderivate können in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen vorzugsweise Nikotinhydro- chlorid, Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat, Nikotin- bitartrat, Nikotin-Zinkchlorid und Nikotinsalicylat eingesetzt werden, entweder einzeln oder in Kombination, oder auch in Kombination mit Nikotin.
Als Substanzen mit nikotinerger Wirkung, d. h. Substanzen mit Wirkung am Nikotin-Rezeptor, werden neben Nikotin
selbst bevorzugt Lobelin, Succinylcholin und andere periphere Muskelrelaxantien eingesetzt.
Die für eine Behandlung der psychischen Abhängigkeit geeig- neten Wirkstoffdosen und Plasmaspiegel sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise wird die Dosis des auf das Zentralnervensystem wirkenden Stoffes auf die in der Darreichungs- forxn vorhandene Nikotindosis abgestimmt, derartig, daß beide Wirkstoffe möglichst den jeweils therapeutisch günstigen Plasmaspiegel aufbauen.
In einer bevorzugten Darreichungsform enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung eine Kombination aus zwei Wirkstoffen, nämlich Nikotin, einem Nikotinsalz, einem Nikotinderivat oder einem Stoff mit nikotinerger Wirkung, sowie als weitere Wirkstoffkomponente zusätzlich einen auf das Zentralnervensystem wirkenden Stoff, welcher aus den oben genannten Stoffen oder Stoffgruppen ausgewählt werden kann.
In einer anderen Ausführungsform enthält die Arzneimittel-
Zubereitung zwei nikotinerge Wirkstoffe, wobei diese auch Nikotin, ein Nikotinsalz oder ein Nikotinderivat sein können, und einen der vorhergehend definierten zentral wirken- den Stoffe, wobei die maximale Anzahl der kombinierten Wirkstoffe fünf nicht überschreitet.
In einer anderen Ausführungsform enthält die Arzneimittel- Zubereitung einen nikotinergen Wirkstoff, wobei dieser auch Nikotin, ein Nikotinsalz oder ein Nikotinderivat sein kann, und mindestens zwei der vorhergehend definierten zentral
wirkenden Stoffe, wobei die maximale Anzahl der kombinierten Wirkstoffe fünf nicht überschreitet.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen ermöglichen nicht nur eine Nikotinsubstitution, sondern sie gestatten gleichzeitig eine Behandlung der psychischen Abhängigkeitskomponente der Nikotinsucht.
Zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung der Brüchigkeit oder Versprödung, können dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol , Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol , Po- lyglycerinester und dergleichen.
In einer weiteren Ausführungsform können dem Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure) , Ascorbyl- palmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat) , Hydroxybenzoesäure- derivate. Weiterhin können auch saure und basische Ionen- tauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
In weiteren Ausführungsformen können dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, GeschmacksStoffe, natürliche und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacksund Aromastoffe können dabei den oft schlechten Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird.
Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum anderen kann so der pH- Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptab- len pH-Wert eingestellt werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden werden. Durch ein Puffersystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn, beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dicke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 um. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil, daß durch Kontakt mit Flüssigkeit aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt .
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgäbe aufgrund der vergrößerten Oberfläche noch schneller erfolgt. Hierbei können in den Hohlräumen des Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe in flüssiger Form vorliegen.
Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut können in dem Film auch Peπneationsförderer, z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäu- reester, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, oder auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
Darüber hinaus können in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung verzögern (z.B. Mikroverkapselung) .
In einer weiteren Ausführungsform besitzt der Wafer mukoad- häsive Eigenschaften, so daß dieser an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Frei- Setzung des Wirkstoffes aber erst verzögert oder bei verändertem pH-Wert, z.B. im Gastrointestinaltrakt erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirk- und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird entweder am Applikationsort resorbiert,
z.B. über die Mundschleimhaut oder er wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden. Die Wirkstoffe können so an unterschiedlichen Wirkorten oder aber auch verzögert freigesetzt werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers unterscheidet .
Ebenso können die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich schnell zerfallen, so daß die gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine der äußeren Schichten mukoadhäsiv sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu begünstigen und die Wirk- stoffresorption über die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
Der Zerfall in wäßrigem Medium der erfindungsgemäßen Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intra-
nasalen Verabreichung. Sie können in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Raucherentwöho- nung gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer formuliert wird.
Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Raucherentwöhnung gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombinati- on von Nikotin und zentral wirkendem Stoff mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit transmukosaler Resorption erfolgt.
Schließlich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer flächenföπnigen Darreichungsform gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt: - Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe, von denen einer Nikotin, ein Nikotinsalz, ein Nikotinderivat oder eine nikoti- nerg wirkende Substanz und der andere ein Psychopharmakon ist, enthält; - Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge; und
- Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.
Claims
1. Flächenförmige , bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Freisetzung einer Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelzubereitung eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, von denen mindestens einer aus der Gruppe der nikotinergen Wirkstoffe ausgewählt ist.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der nikotinergen Wirkstoffe Nikotin, Nikotinderivate, die korrespondierenden pharmazeutisch akzeptablen Salze von Nikotin und Nikotinderivaten sowie Verbindungen mit nikotinerger Wirkung umfaßt.
3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein zweiter Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die die Psychopharmaka umfaßt.
4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeiohnet, daß die Psychopharmaka aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Antidepressiva, Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Psychotonika und Psychomimetika umfaßt.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe neben Nikotin aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenothiazine, Azaphenothiazine , Thioxanthene , Butyropheno- ne, Diphenylbutylpiperidine , IminodibenzyIderivatβ , Imi- nostilbenderivate , Dibenzocycloheptadienderivate , Dibenzo- diazepinderivate , Dibenzoxepinderivate , Benzodiazepine , Indolderivate , Phenylethylaminderivate und Hypericinderiva- S te sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Derivate dieser Verbindungen umfaßt.
6. ArzneimittelZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der 0 Wirkstoffe neben Nikotin aus der Gruppe ausgewählt ist, die Chlorpromazin, Perphenazin, Sulpirid, Clozapin, Risperidon, Reserpin, Lorazepam, Mirtazapin, Maprotilin, Mianserin, Tranylcypromin , Moclobemid, Oxitriptan, Viloxazin, Reboxe- tin, Meprobamat, Hydroxyzin, Buspiron, Coffein, Fenetyllin, 5 Methylphenidat, Prolintan, Fenfluramin, Meclofenoxat, Nicergolin, Piracetam, Pyritinol, Brotizolam, Triazolam und Buprion sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Salze umfaßt.
0 7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Nikotinsalze und Nikotinderivate aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niko- tinhydrochlorid, Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat, Ni- kotinbitartrat, Nikotin-Zinkchlorid und Nikotinsalicylat 5 sowie Kombinationen dieser Verbindungen umfaßt.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanzen mit nikotinerger Wirkung aus der Gruppe ausgewählt sind, die 0 Nikotin, Lobelin, Succinylcholin und andere periphere Muskelrelaxantien sowie Kombinationen dieser Substanzen umfaßt .
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, CeIIu- losederivate , wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Pro- pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropy- lethylcellulose, Polyvinylalkohole , Polyethylenglykole , Polyacrylsäuren , Polyacrylate , Polyvinylpyrrolidone , Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carra- geen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt.
10. ArzneimittelZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt ist.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Feuchthaltemittel , ausgewählt aus der Gruppe , die Glycerin , Propylenglycol , Sorbitol , Mannitol , Polyethylenglycol und Polyglycerinester umfaßt, enthält.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Antioxidans enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die Vitamin C (Ascorbinsäure) , Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocophero-
S lacetat) und Hydroxybenzoesäurederivate umfaßt.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Zubereitung zur Geschmacksmaskierung an einen sauren oder 0 basischen Ionentauscher gebunden ist.
14. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Farbstoffe und/oder Pigmente enthält. 5
15. ArzneimittelZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung natürliche und/oder synthetische Aromastoffe enthält.
0 16. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Sprengmittel oder Dochtmittel enthält.
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden 5 Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zubereitung über ein Puffersystem eingestellt ist.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- 0 mer in weniger als 5 min, bevorzugt in weniger als 3 min, weiter bevorzugt in weniger als 1 min, und besonders bevor- zugt in weniger als 30 s nach Applikation im Mundraum zerfällt.
19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, der Wirkstoff aber an einen Ionentauscher gebunden bleibt, der den Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt freisetzt.
20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
21. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Schaum vorliegt und mindestens einer der Wirkstoffe in flüssiger Form in den Hohlräumen des Schaums vorliegt.
22. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Kombination aus einem nikotinergen Wirkstoff und einem Antidepressivum enthält.
23. Verwendung einer Darreichungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen an Menschen oder Tiere.
24. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus nikotinergem
Wirkstoff und Psychopharmakon zur Herstellung einer oralen Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Raucherentwöhnung.
25. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus nikotinergem Wirkstoff und Antidepressivum zur Herstellung einer oralen
Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Raucherentwöhnung.
26. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 - 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Wafer formuliert wird.
27. Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer unter Entzugserscheinungen der Raucherentwöhnung leidenden Per- son, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der
Wirkstoffkombination aus nikotinergem Wirkstoff und Psychopharmakon mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit transmukosaler Resorption erfolgt.
28. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 22, gekennzeichnet durch das
- Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe enthält, von denen einer Nikotin, ein Nikotinsalz, ein Nikotinderivat oder eine nikotinerg wirkende Substanz und der andere ein Psychopharmakon ist;
- Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge und - Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.
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