EP2023942A1 - Gemische von gerbstoffen, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln oder als desinfektionsmittel - Google Patents

Gemische von gerbstoffen, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln oder als desinfektionsmittel

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Publication number
EP2023942A1
EP2023942A1 EP07712372A EP07712372A EP2023942A1 EP 2023942 A1 EP2023942 A1 EP 2023942A1 EP 07712372 A EP07712372 A EP 07712372A EP 07712372 A EP07712372 A EP 07712372A EP 2023942 A1 EP2023942 A1 EP 2023942A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
condensation product
mol
optionally
value
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07712372A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Hüffer
Oliver Reese
Günter Scherr
Sebastien Garnier
Ulrich Mrowietz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP07712372A priority Critical patent/EP2023942A1/de
Publication of EP2023942A1 publication Critical patent/EP2023942A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G8/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones with phenols only
    • C08G8/28—Chemically modified polycondensates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/775—Phenolic resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G14/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones with two or more other monomers covered by at least two of the groups C08G8/00 - C08G12/00
    • C08G14/02—Condensation polymers of aldehydes or ketones with two or more other monomers covered by at least two of the groups C08G8/00 - C08G12/00 of aldehydes
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    • C08G14/08—Ureas; Thioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G8/08—Condensation polymers of aldehydes or ketones with phenols only of aldehydes of formaldehyde, e.g. of formaldehyde formed in situ
    • C08G8/24—Condensation polymers of aldehydes or ketones with phenols only of aldehydes of formaldehyde, e.g. of formaldehyde formed in situ with mixtures of two or more phenols which are not covered by only one of the groups C08G8/10 - C08G8/20

Definitions

  • the invention relates to a mixture containing at least one condensation product (A), as defined below, with an M w value> 9000 g / mol and at least one tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol, process for the preparation of such a mixture its use as a pharmaceutical as well as pharmaceutical compositions containing such a mixture.
  • Another object of the present invention is the use of the mixture as a disinfectant, for example in animal stables.
  • Gerbstoffe can in principle be divided into three main classes (see Rompps Chemie Lexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword “Gerbstoffe", pages 1541 to 1542):
  • tanning agents such as chromium (III) salts or polyphosphates
  • Synthetic organic tanning agents which are mostly obtainable by sulfonation of solubilized aldehyde condensation products of aromatic bases, in particular of phenol, cresol, naphthalene and naphthol
  • tannins of vegetable origin such as those found in leaves (tea), seeds (coffee), berries, gall or wood.
  • tanning agents of vegetable origin are understood as tannins or tannins.
  • both the tanning agents of plant origin (hereinafter referred to as vegetable or natural tanning agent) and the synthetic organic tanning agents (hereinafter referred to as synthetic tanning agent) are in the literature partially associated with antiviral activity. This applies in particular to vegetable or synthetic tanning agents, which are referred to as so-called polyphenols.
  • propolis which is collected from bees from the buds, barks and resins of certain trees and contains vegetable tannins, among others, an antiviral activity, for example, against herpes simplex attributed.
  • Propo-Ns which is a complex mixture containing, inter alia, polyphenol, may vary in These include chalcones, flavanones, flavones and flavanols (S. Bogdanov, Swiss Center for Bee Research, article available on the Internet, http://www.apis.admin.ch/de/bienen endeavor) / docs / products / propolis_d. pdf).
  • WO 95/14479 relates to a condensation polymer of aromatic sulfonic acids and an aldehyde for inhibiting the HIV virus. It is described that the higher the molecular weight of the polymer, the greater its therapeutic activity. Particular preference is given to obtain by molecular size-dependent separation process condensation polymers having an M w weight between 4000 and 12,000 g / mol. However, it is not disclosed in WO 95/14479 that mixtures of synthetic tanning agents having a different molecular weight can also be used. The same applies to US Pat. No.
  • DE-A 33 41 122 describes externally applicable virucidal drugs, especially against herpes labilis and viral diseases of the skin. These medicines are synthetic tanning agents, produced by condensation of, for example, urea with phenol / cresol, formaldehyde and a sulfonating agent. With regard to the molecular weight of the polymers obtained thereby, DE-A 33 41 122 contains no information.
  • DE-A 10 2004 034613 describes condensation products which are obtainable by reacting at least one aromatic compound, at least one sulfonating agent, at least one carbonyl compound and optionally at least one urea derivative. Following the synthesis, the condensation products are subjected to at least one molecular size-dependent separation process. The condensation product was separated into three fractions, a high molecular weight, a medium molecular weight and a low molecular weight fraction. It has been found that the high molecular weight fractions have improved efficacy in inhibiting the activity of the human leukocyte elastase enzyme compared to the corresponding mid molecular fractions of these condensation products.
  • German Application No. 10 2005 050 193.1 and EP-A 0 301 406 relate to synthetic tanning agents, in particular low molecular weight tanning agents, for which no use as medicaments is described.
  • At least one condensation product (A) obtainable by reacting a1) at least one aromatic or heteroaromatic, a2) at least one carbonyl compound, a3) optionally at least one sulfonating agent and a4) optionally at least one urea derivative,
  • condensation product (A) has an M w value> 9000 g / mol
  • At least one tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol.
  • An advantage of the present invention is that the mixtures according to the invention have an improved activity as an antiviral agent, in particular with regard to the inhibition of the activity of the enzyme human leukocyte elastase.
  • the inhibition of this enzyme is directly related to an improved efficacy against the herpes simplex virus.
  • the improved effectiveness is achieved by mixing the high molecular weight fraction of the condensation product (A), ie the fraction which has an M w value> 9000 g / mol, with a tanning agent which may be referred to as low molecular weight, ie a molecular weight having an M w value ⁇ 3000 g / mol.
  • such mixtures have a higher activity than the corresponding individual components at a comparable concentration, based on the total concentration of the mixture according to the invention.
  • a further advantage of the mixtures according to the invention is the fact that in the case in which a synthetic, formaldehyde-free tanning agent is used as tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol, in particular using at least one condensation product (C ) or (D), the proportion of formaldehyde-containing components in the mixture according to the invention can be reduced with at least constant activity.
  • formaldehyde which is a widely used starting material in the manufacture of synthetic tanning agents, has now been identified as a carcinogenic suspect by the World Health Organization (WHO). is classified.
  • Condensation product (A) is obtainable by reaction of the following components:
  • Aromatic means compounds having at least one phenyl ring which may be substituted and which may also comprise a plurality of fused phenyl systems, for example naphthyl system, phenanthrene systems and anthracene systems. optionally, in cyclic or polycyclic systems, individual cycles may be wholly or partially saturated, provided that at least one cycle is aromatic.
  • Heteroaromatics in the present invention are aromatic systems which are preferably monocyclic or bicyclic, optionally also polycyclic, and which contain at least one heteroatom, preferably selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaromatic thus includes in the present invention, for example, bi- or polycycles, in which (in the case of bicyclic), both rings are aromatic as are bicyclic compounds in which only one ring is aromatic.
  • heteroaromatics are: 3H-indoline, 2 (1H) -quinolinone, 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline, 2H-1-oxoisoquinoline, 1, 2-dihydroquinoline, 3,4-dihydroquinoline, 1, 2 Dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydroisoquinoline, oxindolyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 5,6-dihydroquinoline, 5,6-dihydroisoquinoline, 5,6,7,8- Tetrahydroquinoline or 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline.
  • At least one aromatic or heteroaromatic is selected from benzene, naphthalene, anthracene, aromatic alcohols, aromatic ethers and aromatic sulfones.
  • the aromatic or heteroaromatic (component a1) may be unsubstituted or at least monosubstituted. If one or more substituents are present, they are independently selected from C 1 -C 10 -alkyl groups such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • C 2 -C 0 alkenyl especially vinyl, 1 -AIIyI, 3-allyl, 2-allyl, cis or trans-2-butenyl, ⁇ -butenyl,
  • aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl and 9 Phenanthryl, preferably phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, more preferably phenyl,
  • Naphthalene 1-methylnaphthalene, 2-methylnaphthalene, 1, 8-dimethylnaphthalene, 2,7-dimethylnaphthalene, phenanthrene, anthracene, 9-methylanthracene, 9-phenyl-anthracene.
  • aromatic alcohols include: phenol, ortho-cresol, meta-cresol, para-cresol, 2-ethylphenol, 3-ethylphenol, 4-ethylphenol, 2,3-dimethylphenol, 2,4-dimethylphenol, 2,5- Dimethylphenol, 2,6-dimethylphenol, 3,4-dimethylphenol, 3,5-dimethylphenol, gallic acid, ⁇ -naphthol, ⁇ -naphthol, 9-hydroxyanthracene as tautomeres of anthrone, 9-hydroxyphenanthrene, diphenylmethane, phenyl (2 -methylphenyl) methane, phenylparatolylmethane, phenylmetatolylmethane.
  • aromatic ethers which may be mentioned are: diphenyl ether, di-ortho-tolyl ether, di-meta-tolyl ether and di-para-tolyl ether.
  • aromatic sulfones examples include diphenylsulfone and dihydroxydiphenylsulfone, in particular 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • the component a1) is particularly preferably phenol.
  • mixtures of at least 2 aromatics are used as component a1), for example mixtures of naphthalene and phenol, naphthalene and cresol (mixture of isomers), naphthalene and diphenyl ether, naphthalene and ditolyl ether or phenol and ditolyl ether.
  • aldehydes and ketones selected from aldehydes and ketones, preferably with at least one aldehyde such as formaldehyde, acetaldehyde or propionaldehyde and in particular with formaldehyde. If it is desired to use formaldehyde, it is preferred to use formaldehyde in aqueous solution.
  • Suitable sulfonating agents are, for example, sulfuric acid, in particular concentrated sulfuric acid, furthermore oleum having an SO 3 content of from 1 to 30% by weight, furthermore chlorosulfonic acid and sulfamic acid. Preference is given to concentrated sulfuric acid and oleum containing from 1 to 15% by weight of SO 3 .
  • urea and all derivatives thereof are suitable as component a4). Preference is given to a urea derivative which carries at least one hydrogen atom on each nitrogen atom. At least one urea derivative is particularly preferably selected from compounds of the general formula (I)
  • X 1 , X 2 are different or preferably the same and selected from hydrogen and
  • R 1 , R 2 are different or preferably identical and selected from hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • n-pentyl iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-
  • decyl particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, or R 1 and R 2 together form a C 2 -Ci 0 -alkylene unit, unsubstituted or substituted with 2 to 5 hydroxyl groups, such as - (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -, - (CH 2 ) 3 -,
  • the condensation products (A) have an M w (weight-average molecular weight)> 9000 g / mol, preferably from 10,000 to 100,000 g / mol, particularly preferably from 10,000 to 30,000.
  • M w values in the context of the present invention are determined by GPC standard methods, BASF DIN standard 55672-1; Solvent THF. Such methods are explained in more detail in the examples.
  • reactants a1) and a2) and optionally a3) and a4) can be reacted in each case in one portion.
  • At least one reactant a1) to a4) is reacted in at least two portions.
  • a1) to a5) reactants are selected in the following ratio:
  • the aromatic compound or aromatics in the range from 10 to 70% by weight, preferably in total 20 to 60% by weight, particularly preferably in total 35 to 50% by weight,
  • the aldehyde or the ketone or ketones in the range of a total of 5 to 40 wt .-%, preferably a total of 10 to 30 wt .-%, particularly preferably a total of 15 to 25 wt .-%,
  • the additional reactant (s) in the range from 0 to a total of 30% by weight, preferably up to a total of 25% by weight and particularly preferably in total up to
  • the weight% data of a5) being based on the sum of the reactants a1) and a2), if appropriate a1) to a4).
  • temperatures in the range from 40 to 200.degree. C. preferably from 50 to 110.degree.
  • the temperature of the reaction is adapted to a1) and a2).
  • reaction solutions which usually contain large amounts of acids, in particular sulfuric acid or, in the case of the use of chlorosulfonic acid, HCl. Furthermore, reaction solutions may contain large amounts of alkali metal sulfate and / or alkali metal chloride.
  • a pH in the range from 3 to 10, preferably 3.5 to 9 with, for example, aqueous alkali metal hydroxide solution or aqueous ammonia.
  • a water content in the range of 70 to 95% by weight, preferably 75 to 90% by weight can be adjusted.
  • the reaction mixture obtainable by the reaction or the reaction solution obtainable by the above-described reaction can be treated by molecular size-dependent separation processes. It is possible to use one or more different molecular size-dependent separation methods or to perform a molecular size-dependent separation process once or repeatedly. The application of a molecular size-dependent separation process is necessary if the condensation product (A) obtained by reacting the individual components (a1) to a4)) does not have an M w value> 9000 g / mol.
  • condensation product (A) having an M w value> 9000 g / mol is isolated after the synthesis from the other synthesis products, for example fractions of condensation product (A) with a low M w value or by-products.
  • Such a separation process can also be used to further increase the M w value of a given condensation product (A), which is ⁇ 9000 g / mol.
  • the person skilled in the art knows how to control the preparation of the condensation product (A) in order to obtain condensation products (A) with high M w values, so that it is not absolutely necessary to carry out separation processes dependent on molecular size.
  • a molecular size-dependent separation process preferably an ultrafiltration, is carried out to obtain the condensation product (A) with an M w value> 9000 g / mol, preferably with an M w value of 10,000 to 100,000 g / mol.
  • Suitable molecular size-dependent separation processes are, for example, preparative gel permeation chromatography and membrane separation processes such as microfiltration, nanofiltration and, in particular, ultrafiltration. Combinations of microfiltration and ultrafiltration are also suitable. Microfiltration and ultrafiltration and membranes required for this purpose are known as such and described, for example, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Edition, Vol. 21, Wiley-VCH Weinheim, pp. 243-321. Nanofiltration and the associated membranes are also as such Known and described in R. Rautenbach, "membrane method", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.
  • Ultrafiltrations are known per se and are generally operated as cross-flow ultrafiltrations.
  • Suitable membranes are commercially available membranes which are produced, for example, from organic materials such as polysulfones or polyvinylidene fluoride or preferably from inorganic materials such as TiO 2 , ZrO 2 or Al 2 O 3 .
  • Common forms are capillary, tube and flat membranes, the latter in the form of membrane pads or spiral wrapping modules.
  • a transmembrane pressure differential i. E. a pressure difference between the feed and permeate, in the range of 1 to 200 bar, preferably in the range of 1, 2 to 100 bar.
  • the temperature of the membrane separation process treated reaction solution is in the range of 20 to 70 ° C, preferably 25 to 35 ° C.
  • the molecular weight cut-off is also referred to as the separation limit.
  • the ultrafiltration is carried out by adjusting a certain mass ratio of permeate to retentate at the end of the ultrafiltration.
  • the amount of retentate usually remains constant in the ultrafiltration by continuous replenishment of water, the permeate increases in the course of the filtration time.
  • Typical values are in the range from 0.5: 1 to 10: 1, preferably 0.8: 1 to 5: 1, particularly preferably 1, 0: 1 to 3: 1.
  • visually substantially transparent aqueous solutions of condensation products (A) are obtained.
  • condensation products (A) from the solutions described above, for example by evaporation of the water or by spray drying.
  • the condensation products (A) have a salt content of inorganic salts such as alkali metal sulfate and alkali metal chloride of 10 ppm to less than 5 wt .-%, preferably less than 2
  • the salt content can be determined, for example, by ion chromatography (IC), as described, for example, in Rompps Lexikon Chemie, 10th edition, Georg Thieme Verlag
  • the condensation products (A) have a residual monomer content of 10 ppm to less than 5 wt .-%, preferably less than 2 wt .-%, based on the dry weight of the condensation product (A).
  • residual monomers are unreacted reactants a), c) and d) which may be present in condensation products (A).
  • the residual monomer content can be determined, for example, by gel permeation chromatography (GPC) or preferably by ion chromatography (IC) or high performance liquid chromatography (HPLC).
  • condensation products of the invention have a content of free carbonyl compound a2) including as hydrate present carbonyl compound a2) in the range of 1 ppm to less than 0.5 wt .-%, preferably 0.1 wt .-% or less, based on the dry weight of inventive condensation product.
  • the amount of free carbonyl compound a2) refers to the carbonyl compound a2), which has been used in the reaction of a1) and a2) and optionally a2) and a4).
  • the content of free carbonyl compound a2) refers to the sum of all carbonyl compounds a2) which has been used in the reaction of a1) and a2) and optionally a3) and a4).
  • the determination of the content of free carbonyl compound a2) can be carried out by methods known per se. If carbonyl compound a2) is solid or liquid at room temperature, the content of free carbonyl compound a2) can be determined, for example, by gas chromatography or HPLC. Is it? in carbonyl compound a2) to formaldehyde, it can be determined, for example photometrically.
  • a particularly preferred method for the determination of free formaldehyde is the reaction with acetylacetone and ammonium acetate to diacetyldihydrolutidin and photometric measurement of diacetyldihydro-iutidine at a wavelength of 412 nm.
  • tanning agent with an M w value ⁇ 3000 g / mol in principle, all tanning agents which have a corresponding M w value are suitable.
  • Tanning agents having an M w value ⁇ 3000 g / mol can be either an inorganic tanning agent, a vegetable tanning agent or a synthetic tanning agent (see the above definition according to Rompps Chemie Lexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart , Keyword: "Gerbstoffe", pages 1541 to 1542).
  • the tanning agents having an M w value ⁇ 3000 g / mol of natural or synthetic tanning agents are preferably used, with synthetic tanning agents being particularly preferred.
  • component (i) [at least one condensation product (A)] and component (ii) [at least one tanning agent with an M w value ⁇ 3000 g / mol] can be present in any ratio to one another.
  • component (i) is 10 to 90% by weight (by weight), more preferably 30 to 70% by weight, more preferably 40 to 60% by weight, and component (ii) 10 to 90% by weight .-%, more preferably 30 to 70 wt .-%, particularly preferably 40 to 60 wt .-% in the mixtures according to the invention before.
  • the above percentages by weight are based on the sum of the components (i) and (ii) contained in the mixture.
  • mixtures according to the invention may contain further components such as water or other polymers / condensation products which do not fall under the definitions of components (i) and (ii).
  • the sum of components (i) and (ii) is at least 90% by weight, preferably at least 95% by weight, in particular at least 99% by weight, based on the condensation products present in the mixture and / or tannins.
  • vegetable tanning agents are tannins such as catechins or gallic acid derivatives such as gallate.
  • Vegetable tanning agents which are based on gallic acid derivatives (such as gallates) differ from the condensation products (A) according to the invention, in particular in that the latter have in their chemical structures (a plurality of) -CR 1 R 2 bridges (crosslinks) which are derived from the carbonyl compound used a2) and are not present in vegetable tannins.
  • condensation products have (A) -CH 2 -bridges.
  • Vegetable tanning agents are typically oligomeric systems, while the condensation products according to the present invention are polymers.
  • Preferred vegetable tanning agents are tannins from the group of catechins, epicopes and epigallocatechins and their gallates.
  • Tannin is understood as meaning, in principle, naturally occurring polyphenols, as described, for example, in T. Okuda Phytochemistry, Volume 66 (2005), pages 2012 to 2031 or Römpp's Chemielexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, keyword “tannins”, Pages 4452 to 4453 are listed.
  • Preferred tannins are ellagitannins and dehydroellagitannins, in particular geraniin, dehydrogeraniin, furosinin, ascorbican, geraniynic acid, mallotusic acid, pentagalloylglucose, camelliatannin A, casuariin, euphorbin E, camelliatannin F, agrimoniin, trapanin B, oenothein A, oednotine B or Gemin D, lignin and lignosulfonates. Also preferred are catechins, epicatechins and epigallocatechins.
  • a suitable catechin or derivatives thereof include in particular flavan-3-ols, flavan-3,4-diols (leucoanthocyanidins) and also flavanones, flavones, chalcones or dihydrocychalcones, epicatechins and epigallocatechins.
  • gallic acid derivatives examples include gallic acid, methyl tri-O-methyl gallate, tri-O-methyl gallic acid, methyl tri-O-acetyl gallate, methyl gallate, ethyl gallate, n-propyl gallate, isoamyl gallate, lauryl gallate, stearyl gallate, epigallocatechin gallate and gallic acid.
  • extracts of green tea can be used as vegetable tannins, as are extracts of chestnuts or mimosa.
  • Synthetic tanning agents as such and processes for their preparation are known to the person skilled in the art.
  • Suitable synthetic tanning agents with an M w ⁇ 3000 g / mol are disclosed, for example, in EP-A 0 301 406 or DE-A 10 2005 050 193.1.
  • Methods for controlling the molecular weight in a certain range by controlling the synthesis parameters are known to the person skilled in the art.
  • the mixtures according to the invention contain as synthetic tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol of at least one of the following condensation products (B) to (D).
  • Condensation product (B) is obtainable by reaction of
  • condensation product (B) has an M w value between 300 and 3000 g / mol.
  • Components b1) to b4) correspond to components a1) to a4) of the condensation product (A).
  • Condensation product (A) differs from condensation product (B) by the M w value.
  • component a1) besides phenol, dihydroxydiphenylsulfone, in particular 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone, is a particularly preferred component b1).
  • condensation products (B) having a low M w value are known to the person skilled in the art.
  • Such condensation products can be specifically produced in particular by influencing parameters such as reaction time, temperature (rather low), the choice of monomers (influences the reactivity, in particular use of dihydroxydiphenylsulfones or pH (slightly acidic).
  • condensation products (B) can also be characterized that, as described for the condensation product (A), a molecule-size-dependent separation process, preferably an ultrafiltration, is carried out following the synthesis of a corresponding condensation product, the condensation product (B) being isolated from all other constituents.
  • B) with the desired M w value in particular separated and isolated by use of a membrane with a suitable molecular weight cut-off range of 1000 D - 2500D.
  • Condensation product (C) is obtainable by reaction of
  • c1) melamine and / or urea c2) glyoxal, glyoxylic acid or an alkali salt thereof, c3) optionally at least one aromatic compound having at least one phenolic hydroxyl group and c4) optionally at least one condensable compound having a reactive nitrogen-containing group,
  • condensation product (C) has an M w value between 300 and 3000 g / mol.
  • condensation products (C) as such and processes for their preparation are known in the art. For example, these are described in EP-A 0 301 406 and are incorporated by reference in the present invention.
  • Suitable components c3) are, for example, phenolsulfonic acid, sulfosalicylic acid, salicylic acid and 8-hydroxyquinoline 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • Suitable as component c4) are carboxamides, sulfonamides, imides, ureas, amino and imino acids and also dialkylamines and dialkanolamines. Examples of these are acetamide, benzoic acid amide, formamide, amidosulfonic acid, succinimide, glycine, iminodiacetic acid, phenylglycine, urea, dicyandiamide, diethanolamine or diethylamine. Acid compounds can be condensed in the form of their alkali metal salts. Particularly preferred as component c4) acetamide and amidosulfonic acid.
  • a preferred condensation product (C) is obtainable by reacting
  • Condensation product (D) is obtainable by reaction of
  • d1) at least one cyclic organic carbonate with d2) at least one compound having at least two nucleophilic groups per molecule, selected from sulfonic acid, hydroxyl, primary or secondary amino or mercapto groups,
  • condensation product (D) has an M w value between 300 and 3000 g / mol.
  • cyclic organic carbonates (component d1) are understood as meaning organic carbonic acid esters which have at least one cyclic group.
  • Cyclic organic carbonates are preferably those organic carbonic acid esters in which the carbonic ester group is part of a cyclic system.
  • cyclic organic carbonate (d1) is selected from compounds of general formula (II)
  • R 1 is selected from C 1 -C 4 -alkyl, branched or preferably linear, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, very preferably methyl and Ethyl, and most preferably hydrogen
  • R 2 optionally different or preferably the same and independently selected from hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, branched or preferably linear, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert Butyl, most preferably methyl and ethyl, and most preferably in each case the same and hydrogen
  • R 2 optionally different or preferably the same and independently selected from hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, branched or preferably linear, for example methyl, ethyl, n
  • a is an integer in the range of 1 to 3, preferably 2 and more preferably 1.
  • Component d2) is understood as meaning those compounds which have two groups capable of nucleophilic reactions, such as, for example, sulfonic acid groups, hydroxyl groups, mercapto groups or primary or secondary amino groups.
  • Examples of suitable compounds d2) may comprise: at least two nucleophilic hydroxyl groups per molecule, at least two nucleophilic mercapto groups per molecule, at least two nucleophilic primary or secondary amino groups per molecule, for example two or three nucleophilic primary or secondary amino groups per molecule, at least one nucleophilic hydroxyl group or Mercapto group and at least one nucleophilic primary or secondary amino group per molecule or at least one nucleophilic hydroxyl group and at least one nucleophilic mercapto group per molecule, at least one nucleophilic hydroxyl group or primary or secondary amino group and a sulfonic acid group per molecule.
  • Sulfuric acid is not a compound d2) in the context of the present invention.
  • nucleophilic hydroxyl groups are OH groups of primary and secondary alcohols and in particular phenolic OH groups.
  • nucleophilic mercapto groups are SH groups, aliphatic or aromatic.
  • nucleophilic amino groups are -NHR 3 groups, aliphatic or aromatic, wherein R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, as defined above, and CN, or the NH 2 -group of, for example, amidosulfonic acid.
  • OH groups and NH groups which are constituents of aminal groups, semiaminal groups or hydrate groups of ketones or aldehydes are not nucleophilic hydroxyl groups or amino groups in the sense of the present invention.
  • OH groups and NH groups which are constituents of carboxylic acid groups or carboxamide groups are not nucleophilic hydroxyl groups or amino groups in the sense of the present invention.
  • ureas unsubstituted or mono- or disubstituted N, N'-substituted with C 1 -C 4 -alkyl, biuret, in particular unsubstituted urea
  • heterocyclic compounds having at least two NH 2 groups per molecule, for example adenine and in particular melamine, iii) Benzoguanamine, dicyandiamide, guanidine, iv) compounds of general formula (III)
  • A is a divalent group, for example -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -, -CO-, -SO 2 -, preferably 4, 4'-dihydroxybiphenyl, 2,4'-dihydroxydiphenylsulfone, more preferably 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone, mixtures of 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone and 2,4'-dihydroxydiphenylsulfone, for example in a weight ratio of 8: 1 to 8: 1, 5, and bisphenol A.
  • compound d2) are 4-hydroxyphenylsulfonic acid and amidosulfonic acid.
  • Particularly preferred compounds d2) are selected from melamine, biuret, dicyanamide, amidosulfonic acid and 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • mixtures are used in which at least one condensation product (A) and / or at least a synthetic tanning agent having an M w ⁇ 3000 g / mol can be prepared using at least one compound containing at least one hydroxyl group or substituted with such a group.
  • at least one condensation product (A) and / or at least a synthetic tanning agent having an M w ⁇ 3000 g / mol can be prepared using at least one compound containing at least one hydroxyl group or substituted with such a group.
  • this is achieved by
  • component a1) contains at least one compound which is substituted by at least one hydroxyl group and / or component b1) contains at least one compound which is substituted by at least one hydroxyl group and / or component c3) is present and / or component d2 ) contains at least one compound having at least one hydroxyl group as a nucleophilic group.
  • mixtures are used in which the tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol is formaldehyde-free, preferably a synthetic formaldehyde-free tanning agent. This is preferably achieved by using a condensation product (C) or condensation product (D) in a mixture.
  • Another object of the present invention relates to a process for the preparation of the mixture according to the invention.
  • the method is characterized in that the individual constituents of the mixture (at least one condensation product (A) and at least one tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol) are prepared separately by reacting the respective starting materials and optionally a molecular size-dependent separation process be subjected, and then the individual components are mixed into the mixture.
  • the mixtures according to the invention which comprise at least one condensation product (A) and at least one condensation product (B) are prepared by preparing these two condensation products together and then by a molecular size-dependent separation process of the remaining products or by-products which in the Production processes are incurred, isolated.
  • condensation products (A) and (B) are mixed to form the mixture according to the invention.
  • other condensation products (A) or (B) or other tanning agents having an M w value ⁇ 3000 g / mol can also be mixed in.
  • the present invention also provides for the use of one of the mixtures described above comprising at least one condensation product (A) having an M w value> 9000 g / mol and at least one tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol as medicament or medicament ,
  • the condensation products according to the invention are suitable in particular as antiviral agent, ie as medicaments against viruses, also called antivirals or virucidal agents.
  • they are useful as antiviral agent against human papillomaviruses, especially type 16, 18, 6 and 11, endogenous retroviruses, especially HERV type (human endogenous retroviruses), herpes viruses, especially HSV-1, HCMV viruses (human cytomegalovirus) or HIV viruses.
  • condensation products according to the invention are preferably suitable as antiviral agent against coronaviruses (eg SARS-associated coronavirus), flaviviruses (eg West Nile virus (WNV)), togaviruses (eg chikungunya virus) or paramoxy viruses (eg measles, Respiratory syncytial virus (RSV).
  • coronaviruses eg SARS-associated coronavirus
  • flaviviruses eg West Nile virus (WNV)
  • togaviruses eg chikungunya virus
  • paramoxy viruses eg measles, Respiratory syncytial virus (RSV).
  • the mixtures according to the invention are preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of genital warts, cervical cancer, allergic or non-allergic eczema, soreness, itching, inflammatory diseases, autoimmune diseases, in particular arthritis, of melanoma carcinomas, inflammations of the skin , Herpes, especially herpes labilis and herpes simplex, chickenpox, shingles, influenza or aids (HIV).
  • medicaments are medicaments for the local treatment of allergic or non-allergic eczema, soreness or itching.
  • medicaments are medicaments for the treatment of inflammatory diseases of the skin in which, by enzymatic activity, e.g. the human leukocyte elastase to the formation of blisters, pustules and so-called spongiosis in the epidermis comes.
  • the drugs are preferably applied externally
  • medicaments are medicaments against viruses, preferably retroviruses, for example RNA viruses (ribonucleic acid viruses) and DNA viruses (deoxyribonucleic acid viruses), and in particular herpes viruses, for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • viruses preferably retroviruses, for example RNA viruses (ribonucleic acid viruses) and DNA viruses (deoxyribonucleic acid viruses), and in particular herpes viruses, for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • viruses preferably retroviruses
  • herpes viruses for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • the active compounds according to the invention can be used against hydrophilic as well as also effectively against lipophilic / hydrophobic viruses.
  • medicaments are medicines for HIV viruses (Human Imuno Deficiency Virus).
  • the HIV virus is known to cause AIDS (A
  • medicaments are medicaments for human papillomaviruses as well as endogenous retroviruses (HERV type).
  • the human papillomaviruses are, in particular, types 16, 18, 6 and 11.
  • the mixtures according to the invention are particularly suitable for the external medication of genital warts and cervical cancer.
  • the mixtures according to the invention are suitable for the treatment of autoimmune diseases (arthritis) as well as preventively against melanoma carcinomas.
  • treatment also includes the prophylaxis, therapy or cure of the aforementioned diseases.
  • the mixtures according to the invention can be administered to animals and humans, preferably mammals and humans, more preferably humans.
  • the mixtures according to the invention can themselves be administered as medicaments, in mixtures with one another or mixtures with other medicaments or in the form of pharmaceutical compositions. Accordingly, the use of the mixtures according to the invention for the preparation of one or more medicaments for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases or as an antiviral agent, pharmaceutical compositions containing an effective amount of at least one mixture according to the invention and the use of these pharmaceutical compositions for prophylaxis and / or Treatment of the aforementioned diseases also subject of the present invention.
  • compositions according to the invention comprise an effective amount of at least one mixture according to the invention and a physiologically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical compositions may be present in different administration forms, in particular in the form of a pill, tablet, lozenge, granules, capsule, hard or soft gelatin capsule, aqueous solution, alcoholic solution, oily solution, syrup, emulsion, suspension, suppository, lozenge, Solution for injection or infusion, ointment, tincture, cream, lotion, powder, spray, a transdermal therapeutic system, nasal spray, aerosol, aerosol mixture, microcapsule, implant, rod, patch or gel.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also be a constituent of health care products such as sunscreen creams, nasal sprays, mouthwashes, tooth pastes, patches, (moist) wipes, washing lotions or shampoos.
  • health care products such as sunscreen creams, nasal sprays, mouthwashes, tooth pastes, patches, (moist) wipes, washing lotions or shampoos.
  • physiologically acceptable carriers which are known to those skilled in the art, are processed into the pharmaceutical compositions according to the invention.
  • the carrier must, of course, be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient (physiologically acceptable).
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet which may contain from 0.05 to 95% by weight of the active ingredient (mixture of the invention).
  • Other pharmaceutically active substances may also be present.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consists essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or other excipients such as fillers, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers and so on.
  • ointments, creams, fatty creams, gels, lotions or powders according to the invention may each contain in the range from 0.1 to 5% by weight, preferably 0.2 to 3% by weight, of mixtures according to the invention respective ointment, cream, fat cream, lotion or the respective gel or powder.
  • powders or concentrates according to the invention in the range from 1 to 75 wt .-%, preferably 10 to 65 wt .-% mixture according to the invention, based on the respective powder or concentrate.
  • Creams according to the invention are usually oil-in-water emulsions, ointments according to the invention are usually water-in-oil emulsions.
  • Ointments and creams according to the invention contain, in addition to preferably purified water, one or more oil components and preferably one or more surface-active substances, for example one or more emulsifiers or protective colloids.
  • ointments and fatty creams according to the invention-like other dosage forms according to the invention of the condensation products according to the invention may also contain preservatives, for example sorbic acid.
  • Suitable oil components are natural and synthetic waxes, natural and synthetic oils such as nut oil, fish oil, olive oil and polymers such as polyacrylic acid, polydimethylsiloxane and polymethylphenylsiloxane.
  • Suitable surface-active substances are, for example, compounds of the general formula (IV)
  • n is an integer in the range of 0 to 20, preferably an even number in the range of 2 to 16 means and
  • X represents divalent groups which carry at least one atom other than carbon and hydrogen, preferably nitrogen and particularly preferably oxygen, in particular -O- and -COO-,
  • R 3 is selected
  • C 1 -C 10 -alkyl groups such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo Pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl,
  • m is an integer in the range from 1 to 100, preferably to 25,
  • ointments and creams according to the invention may also contain organic solvents, for example propylene glycol and glycerol.
  • Preferred examples of surface-active substances are, for example, isopropyl tetradecanoate, cetyl alcohol, palmitic acid, stearic acid, polyoxyethylene-2-stearyl- ether, ⁇ -n-dodecyl- ⁇ -hydroxypolyoxyethylene with on average 10 ethylene oxide units, 2-phenoxyethanol, polyoxyethylene 21-stearyl ether.
  • Fatty creams according to the invention are usually water-in-oil emulsions and, in addition to preferably purified water, contain one or more oil components and preferably one or more surface-active substances, for example one or more emulsifiers or protective colloids.
  • Suitable oil components are, in addition to the above-described oil components, natural and synthetic fats, such as, for example, mono- or polyethylenically unsaturated fatty acid glycerides.
  • fat creams according to the invention may comprise one or more of the following substances: methyl 4-hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate, aqueous sorbitol solution, tris [n-dodecylpoly (oxoethylene) -4] phosphate, cetylstearyl alcohol, hexyl laurate, vitamin F-glycerol ester, Dimeticon 350, calcium lactate pentahydrate.
  • Gels according to the invention may contain, for example, polyacrylic acid, sodium hydroxide and butylhydroxyanisole, for example 4-methoxy-2-tert-butylphenol, 4-methoxy-3-tert-butylphenol and mixtures of the two abovementioned compounds.
  • Lotions according to the invention may comprise, for example, at least one of the following substances: glycerol, zinc oxide, talc, lecithin, fumed silica, isopropanol, methyl (4-hydroxybenzoate), carrageenan, sodium salt and phosphoric esters of the general formula (V)
  • R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and are selected from n-Cio-C 20 -alkyl, in particular n-Ci6-Ci ⁇ -alkyl and H- (O-CH 2 -CH 2 ) H, wherein m is defined as above.
  • Powders according to the invention may contain, for example: calcium lactate pentahydrate, talc, corn starch, 2-n-octyl-1-dodecanol, silicon dioxide. Powders according to the invention for the preparation of use solutions may contain, for example, calcium lactate 5 H 2 O and sodium sulfate (as support material).
  • Concentrates according to the invention for the preparation of use solutions may contain, for example: sodium salt of dodecylpoly (oxyethylene) -2-hydrogen sulfate, sodium sulfate as carrier material.
  • Another object of the present invention is the use of the mixture according to the invention containing at least one condensation product (A) and at least one tanning agent with an M w value ⁇ 3000 g / mol (as defined above) for disinfection, as a disinfectant or component of a disinfectant ,
  • the mixtures according to the invention find use in the area of hospitals, in particular hospital intensive care units, toilets, washrooms, households, food production or in stalls or cages of animals, in particular of birds, pigs and cattle.
  • the mixtures according to the invention are distinguished by the fact that they have a surprisingly good broad-spectrum action against fungi, bacteria and viruses as well as lower toxicity compared with the customary agents or mixtures used as disinfectants according to the prior art. Furthermore, they are neither volatile nor mucous membrane irritant and they are easy to prepare both as a liquid or dispersible powder setting.
  • the mixtures according to the invention are suitable for use in stables or cages of animals, preferably on straw.
  • a further subject of the present invention is thus also a disinfectant containing at least one mixture according to the invention (according to the above definitions) containing i) at least one condensation product (A) obtainable by reacting a1) at least one aromatic or heteroaromatic, a2) at least one carbonyl compound, a3) optionally at least one sulfonating agent and a4) optionally at least one urea derivative,
  • condensation product (A) has an M w value> 9000 g / mol
  • At least one tanning agent having an M w value ⁇ 3000 g / mol.
  • the disinfectants according to the invention are therefore not intended for administration as medicaments, but they are suitable for disinfecting, for example, the items listed above.
  • the disinfectants according to the invention contain at least one mixture according to the invention in the usual concentrations.
  • Other components which are contained in the disinfectants according to the invention are known to the person skilled in the art. Such components may vary depending on the field of application, the same applies to the concentration of the mixture according to the invention.
  • condensation products (A) or condensation products (B) are examples of condensation products (A) or condensation products (B)
  • the molecular weight determinations are carried out by gel permeation chromatography
  • the flow-injection apparatus is calibrated with formaldehyde solutions of known content.
  • Reactants a) phenol, b) concentrated sulfuric acid, c) formaldehyde, d) urea
  • Reactants a) phenol, b) concentrated sulfuric acid, c) formaldehyde,
  • Sodium sulfate by IC in terms of nonvolatiles: 15.4% by weight; Phenol by HPLC (relative to non-volatile content): 0.1 1% by weight; 4-phenolsulfonic acid by HPLC (based on nonvolatiles): 5.34 wt%; free formaldehyde: 8 ppm, based on non-volatile fractions.
  • Reactants a) phenol, b) concentrated sulfuric acid, c) formaldehyde, d) urea Action:
  • Inlet pressure between 2.5 and 5 bar
  • outlet pressure between 2.5 and 5 bar
  • Transmembrane pressure difference 2.5 to 5 bar.
  • Feed rate 500 - 900 l / h flow velocity about 1-6 m / s permeate flow between 7 and 28 kg / (m 2 xh) filtration time 10 to 25 hours.
  • the effect of mixtures according to the invention on the enzymatic action of elastase is investigated.
  • the enzyme is incubated together with a substrate (mixture of active ingredients according to embodiments) and the substrate conversion is measured in various concentrations. If little substrate is reacted, this is a proof that the enzymatic action is inhibited by the mixture according to the invention.
  • the protease plasmin is also effectively inhibited by mixtures according to the invention. Plasmin is, according to recent studies able to activate cytokines. Therefore, the effect of inhibiting plasmin is also important for the pathogenesis of herpes labialis. Thus, plasmin can activate the growth factor TGF ⁇ from its inactive form by splitting off the so-called latency protein.
  • the study determines whether a substance has antiviral activity against appropriately defined viruses and what amount of antiviral agent is needed to effect a 50% reduction in viral replication.
  • a dilution series increasing by a factor of two is produced from the substance to be tested. Thereafter, a defined amount of virus is added.
  • the substance / virus mixture is added to monolayers of suitable cells (here Vero cells).
  • the virus-related cytopathogenic change (CPE) is assessed.
  • CPE virus-related cytopathogenic change
  • a staining by means of antibodies against the virus used is connected.
  • a percentage estimate of the CPE is compared to the virus control, which is set as 100%.
  • a photometric evaluation is performed. Linear regression using a computer program is used to calculate the concentration at which a 50% reduction in viral replication of patient isolates is achieved (IC50).
  • the cell culture is trypsinized, homogenized and transferred to growth medium • Approx. 50 ⁇ l of cell suspension are applied per well
  • biotinylated anti-IgG antibodies are diluted in washing buffer and pipetted 50 ⁇ l into each well. The optimal concentration for the antibody is determined by titration for each new batch.
  • Table 1 Inhibition of leukocyte elastase and virus activity of polycondensates against herpes simplex type 1 and human papilloma virus type 16
  • the effect of mixtures according to the invention on the inhibition of virus replication is examined. Thereafter, the inventive mixture inhibits the replication of herpes simplex virus type 1, when the substance is added simultaneously with the virus suspension to the target cells (Vero cells).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Gemisch enthaltend i) mindestens ein Kondensationsprodukt (A) erhältlich durch Umsetzung von a1) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, wobei das Kondensationsprodukt (A) einen M<SUB>w</SUB>-Wert = 9000 g/mol aufweist, und ii) mindestens einen Gerbstoff mit einem M<SUB>w</SUB>-Wert = 3000 g/mol.

Description

Gemische von Gerbstoffen, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln oder als Desinfektionsmittel
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Gemisch enthaltend mindestens ein Kondensationsprodukt (A), wie nachfolgend definiert, mit einem Mw-Wert > 9000 g/mol sowie mindestens einen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol, Verfahren zur Herstellung eines solchen Gemisches, dessen Verwendung als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zu- sammensetzungen enthaltend ein solches Gemisch. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Gemisches als Desinfektionsmittel beispielsweise in Tierstallungen.
Gerbstoffe lassen sich prinzipiell in drei Hauptklassen einteilen (siehe Römpps Chemie Lexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Gerbstoffe", Seiten 1541 bis 1542):
1. anorganische Gerbstoffe wie Chrom(lll)-Salze oder Polyphosphate; 2. synthetische organische Gerbstoffe, die meist erhältlich sind durch Sulfonierung löslich gemachter Aldehyd-Kondensationsprodukte von aromatischen Grundkörpern, insbesondere von Phenol, Kresol, Naphthalin und Naphtol; sowie 3. Gerbstoffe von pflanzlichem Ursprung, wie sie in Blättern (Tee), Samen (Kaffee), Beeren, Gallen oder Hölzern vorkommen können. Im engeren Sinne versteht man unter Gerbstoffe von pflanzlichem Ursprung die sogenannten Gerbsäuren beziehungsweise Tannine.
Sowohl die Gerbstoffe pflanzlichen Ursprungs (nachfolgend als pflanzlicher oder natürlicher Gerbstoff bezeichnet) als auch die synthetischen organischen Gerbstoffe (nachfolgend als synthetischer Gerbstoff bezeichnet) werden in der Literatur teilweise mit antiviraler Wirkung in Zusammenhang gebracht. Dies trifft insbesondere auf pflanzliche oder synthetische Gerbstoffe zu, die als sogenannte Polyphenole bezeichnet werden.
Beispielsweise wird für pflanzliche Gerbstoffe wie Tannine in T. Okuda, Phytoche- mistry, Band 66 (2005), Seiten 2012 bis 2031 oder Fukuji et al., Antiviral Res. 11 (1989), Seiten 285 bis 298 eine antivirale Aktivität (insbesondere gegen Herpes sim- plex) sowie eine Antitumoraktivität dieser natürlichen Gerbstoffe beschrieben.
Weiterhin wird auch Propolis, das von Bienen aus den Knospen, Rinden und Harzen bestimmter Bäume gesammelt wird und pflanzliche Gerbstoffe enthält, unter anderem eine antivirale Aktivität, beispielsweise gegen Herpes simplex, zugeschrieben. Propo- Ns, das ein komplexes Gemisch ist und u.a. Polyphenol enthält, kann sich je nach Bie- nenvolk aus bis zu 200 verschiedenen Inhaltsstoffen zusammensetzen, insbesondere sind dies Chalkone, Flavanone, Flavone und Flavanole (S. Bogdanov, Schweizerisches Zentrum für Bienenforschung; Artikel erhältlich aus dem Internet; http://www.apis. admin.ch/de/bienenprodukte/docs/produkte/propolis_d. pdf).
Auch im Fall von synthetischen Gerbstoffen sind pharmazeutische Anwendungen bereits bekannt. So betrifft WO 95/14479 ein Kondensationspolymer aus aromatischen Sulfonsäuren und einem Aldehyd zur Inhibierung des HIV-Virus'. Dort wird beschrieben, dass je höher das Molekulargewicht des Polymers ist, umso größer ist dessen therapeutische Aktivität. Besonders bevorzugt werden durch molekülgrößenabhängige Trennverfahren Kondensationspolymere mit einem Mw-Gewicht zwischen 4000 und 12.000 g/mol erhalten. In WO 95/14479 wird jedoch nicht offenbart, dass auch Gemische aus synthetischen Gerbstoffen mit einem unterschiedlichen Molekulargewicht verwendet werden können. Sinngemäßes gilt für US-A 4,604,404, worin die Verwen- düng von sulfonierten Naphthalin-Formaldehyd-Kondensationspolymeren zur Bekämpfung des Herpes simplex-Virus' beschrieben wird. Die darin beschriebenen Polymere weisen ein Molekulargewicht von vorzugsweise 2000 bis 5000 g/mol auf.
Weiterhin beschreibt DE-A 33 41 122 äußerlich anzuwendende virucide Arzneimittel, insbesondere gegen Herpes labilis sowie Viruserkrankungen der Haut. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um synthetische Gerbstoffe, hergestellt durch Kondensation von beispielsweise Harnstoff mit Phenol/Kresol, Formaldehyd sowie einem Sulfonie- rungsmittel. Hinsichtlich des Molekulargewichtes der dabei erhaltenen Polymere finden sich in DE-A 33 41 122 keine Angaben.
In DE-A 10 2004 034613 werden Kondensationsprodukte beschrieben, die erhältlich sind durch Umsetzung von mindestens einem Aromaten, mindestens einem Sulfonie- rungsmittel, mindestens einer Carbonylverbindung und gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat. Im Anschluss an die Synthese werden die Kondensationspro- dukte mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren unterzogen. Dabei wurde das Kondensationsprodukt in drei Fraktionen, eine hochmolekulare, eine mittelmolekulare sowie eine niedermolekulare Fraktion aufgetrennt. Es wurde festgestellt, dass die hochmolekularen Fraktionen eine verbesserte Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten-Elastase aufweisen im Ver- gleich zu den entsprechenden mittelmolekularen Fraktionen dieser Kondensationsprodukte. In diesem Dokument wird ebenfalls nicht beschrieben, dass auch Gemische von Kondensationsprodukten mit unterschiedlichem Molekulargewicht als antivirales Arzneimittel verwendet werden können. Die deutsche Anmeldung mit der Nummer 10 2005 050 193.1 sowie EP-A 0 301 406 betreffen synthetische Gerbstoffe, insbesondere niedermolekulare Gerbstoffe, für die keine Verwendung als Arzneimittel beschrieben ist.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, weitere Arzneimittel bereitzustellen, die als antivirales Agens geeignet sind, vorzugsweise sollen diese neuen Arzneimittel eine verbesserte Wirkung gegenüber Viren wie beispielsweise dem Herpes simplex-Virus aufweisen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Gemisch enthaltend
i) mindestens ein Kondensationsprodukt (A) erhältlich durch Umsetzung von a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,
wobei das Kondensationsprodukt (A) einen Mw-Wert > 9000 g/mol aufweist, und
ii) mindestens einen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, dass die erfindungsgemäßen Gemische eine verbesserte Wirksamkeit als antivirales Agens, insbesondere hinsichtlich der Inhibierung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten-Elastase, aufweisen. Die Inhibierung dieses Enzyms steht in direktem Zusammenhang mit einer verbesserten Wirksamkeit gegenüber dem Herpes simplex-Virus. Die verbesserte Wirksamkeit wird dadurch erzielt, dass die hochmolekulare Fraktion des Kondensationsproduktes (A), also die Fraktion, die einen Mw-Wert > 9000 g/mol aufweist, mit einem Gerbstoff vermischt wird, der als niedermolekular zu bezeichnen ist, also ein Molekulargewicht mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol aufweist. Solche Gemische weisen überraschenderweise eine höhere Aktivität als die entsprechenden Einzelkomponenten bei vergleich- barer Konzentration, bezogen auf die Gesamtkonzentration des erfindungsgemäßen Gemisches auf.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Gemische ist darin zu sehen, dass in dem Fall, in dem als Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol ein synthetischer, formalde- hydfreier Gerbstoff eingesetzt wird, insbesondere unter Verwendung von mindestens einem Kondensationsprodukt (C) oder (D), der Anteil an formaldehydhaltigen Komponenten in dem erfindungsgemäßen Gemisch bei zumindest gleichbleibender Aktivität verringert werden kann. Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass Formaldehyd, das ein weit verbreitetes Edukt bei der Herstellung von synthetischen Gerbstoffen ist, von der Weltgesundheitsbehörde (WHO) mittlerweile als kanzerogenverdächtig einge- stuft wird. Demzufolge sollte Formaldehyd bei der Synthese möglichst vermieden werden, da bei den erhaltenen Kondensationsprodukten immer ein gewisser Formaldehyd- Restgehalt freigesetzt wird. Da aber beispielsweise auch ein Apfel in geringen Konzentrationen Formaldehyd enthält, sind dementsprechend geringe Formaldehyd- Konzentrationen in pharmazeutischen Zusammensetzungen tolerabel. Durch diese bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Gemische wird jedoch der Formaldehydgehalt reduziert.
Nachfolgend werden die einzelnen Gemischkomponenten näher definiert.
Kondensationsprodukt (A)
Kondensationsprodukt (A) ist erhältlich durch Umsetzung der nachfolgenden Komponenten:
a 1) mindestens ein Aromat oder Heteroaromat
Unter Aromat sind Verbindungen mit mindestens einem Phenylring zu verstehen, der substituiert sein kann und der auch mehrere kondensierte Phenylsysteme umfassen kann, beispielsweise Naphthylsystem, Phenanthrensysteme und Anthracensysteme. gegebenenfalls können bei bi- oder polycyclischen Systemen auch einzelne Cyclen ganz oder teilweise gesättigt sein, vorausgesetzt, dass mindestens ein Zyklus aromatisch ist.
Als Heteroaromat werden in der vorliegenden Erfindung aromatische Systeme bezeichnet, die vorzugsweise monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls auch poly- cyclisch sind und die mindestens ein Heteroatom enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für einen Heteroaromaten sind: Pyr- rol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1 ,2,3-Triazol, 1 ,2,4-Triazol, 1 ,3-Oxazol (=Oxazol), 1 ,2-Oxazol (=lsoxazol), Oxadiazol, 1 ,3-Thiazol (=Thiazol), 1 ,2-Thiazol (=lsothiazol), Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4- Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,4,5-Tetrazin, Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Cinnolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophen, 1 ,8-Naphthyridin, andere Naphthyridine, Purin oder Pteri- din. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei jedem der vorgenannten Heteroaromaten für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydro- form) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetra- hydroform) oder die maximal ungesättigte (nicht-aromatische) Form mit umfasst, sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Heteroaromat umfasst somit in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch Bi- oder Polycyclen, in denen (im Falle des Bicyclus) sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch Bicyclen, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Solche Beispiele für Heteroaromaten sind: 3H-lndolin, 2(1 H)-Chinolinon, 4-Oxo-1 ,4-dihydrochinolin, 2H-1-Oxoisochinolin, 1 ,2-Dihydrochinolin, 3,4-Dihydrochinolin, 1 ,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolin, Oxindolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 5,6-Dihydrochinolin, 5,6- Dihydroisochinolin, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin oder 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin.
Bevorzugt wird mindestens ein Aromat oder Heteroaromat ausgewählt aus Benzol, Naphthalin, Anthracen, aromatischen Alkoholen, aromatischen Ethern und aromati- sehen Sulfonen.
Der Aromat oder Heteroaromat (Komponente a1 ) kann unsubstituiert oder zumindest monosubstituiert sein. Sofern ein oder mehrere Substituenten vorhanden sind, werden diese unabhängig voneinander gewählt aus d-Cio-Alkylgruppen wie beispielsweise wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n- Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt CrC4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
C2-Ci0-Alkenylgruppen, insbesondere Vinyl, 1 -AIIyI, 3-AIIyI, 2-AIIyI, eis- oder trans-2- Butenyl, ω-Butenyl,
C6-Ci4-Arylgruppen Aryl, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl und 9-Phenanthryl, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl,
oder Benzylgruppen.
Beispiele für bevorzugte Aromaten oder Heteroaromaten sind:
Benzol, Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Cumol, para- Methylcumol, Biphenyl, 2-Methylbiphenyl, 3-Methylbiphenyl, 4-Methylbiphenyl, Bitolyl (4,4'-Dimethylbiphenyl), para-Terphenyl, Inden, Fluoren, Methylindene (Isomerengemisch). Naphthalin, 1 -Methylnaphthalin, 2-Methylnaphthalin, 1 ,8-Dimethylnaphthalin, 2,7-Dimethylnaphthalin, Phenanthren, Anthracen, 9-Methylanthracen, 9-Phenyl- anthracen. Als Beispiele für aromatische Alkohole seien genannt: Phenol, ortho-Kresol, meta- Kresol, para-Kresol, 2-Ethylphenol, 3-Ethylphenol, 4-Ethylphenol, 2,3-Dimethylphenol, 2,4-Dimethylphenol, 2,5-Dimethylphenol, 2,6-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol, 3,5- Dimethylphenol, Gallussäure, α-Naphthol, ß-Naphthol, 9-Hydroxyanthracen als Tauto- meres von Anthron, 9-Hydroxyphenanthren, Diphenylmethan, Phenyl-(2-methyl- phenyl)methan, Phenylparatolylmethan, Phenylmetatolylmethan.
Als Beispiele für aromatische Ether seien genannt: Diphenylether, Di-ortho-Tolylether, Di-meta-Tolylether und Di-para-Tolylether.
Als Beispiele für aromatische Sulfone seien Diphenylsulfon und Dihydroxydiphenylsul- fon, insbesondere 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon genannt.
Besonders bevorzugt ist die Komponente a1 ) Phenol.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man als Komponente a1 ) Mischungen aus mindestens 2 Aromaten ein, beispielsweise Mischungen von Naphthalin und Phenol, Naphthalin und Kresol (Isomerengemisch), Naphthalin und Diphenylether, Naphthalin und Ditolylether oder Phenol und Ditolylether.
a2) mindestens eine Carbonylverbindung
ausgewählt aus Aldehyden und Ketonen, bevorzugt mit mindestens einem Aldehyd wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionaldehyd und insbesondere mit Formaldehyd. Wünscht man Formaldehyd einzusetzen, so ist es bevorzugt, Formaldehyd in wässri- ger Lösung einzusetzen.
a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel
Geeignete Sulfonierungsmittel sind beispielsweise Schwefelsäure, insbesondere konzentrierte Schwefelsäure, weiterhin Oleum mit einem Gehalt an SO3 von 1 bis 30 Gew.-%, weiterhin Chlorsulfonsäure und Amidosulfonsäure. Bevorzugt sind konzentrierte Schwefelsäure und Oleum mit einem Gehalt an SO3 von 1 bis 15 Gew.-%.
a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat
Prinzipiell sind als Komponente a4) Harnstoff und alle Derivate davon geeignet. Bevorzugt ist ein Harnstoffderivat, das an jedem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt. Besonders bevorzugt wird mindestens einem Harnstoffderivat gewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
O
I I
R1 R2
in denen die Variablen wie folgt definiert sind:
X1, X2 sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff und
-CH2OH,
R1, R2 sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-
Decyl; besonders bevorzugt d-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, oder R1 und R2 bilden zusammen eine C2-Ci0-Alkyleneinheit, unsubstituiert oder substituiert mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie beispielsweise -(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)-, -(CH2)3-,
-CH2-CH(C2H5)-, -(CH2J4-, -(CH2)S-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH-OH)2-
(cis oder trans), vorzugsweise C2-C4-Alkylen; insbesondere -(CH2)2-, -(CH2)3-, und
-(CH-OH)2- (eis oder trans).
Ganz besonders bevorzugt sind (unsubstituierter) Harnstoff, Melamin oder die cycli- schen Harnstoffderivate der Formeln 1.1 , 1.2 oder 1.3
1.1 I.2 I.3
Die Kondensationsprodukte (A) weisen einen Mw-Wert (gewichtsmittleres Molekulargewicht) > 9000 g/mol, vorzugsweise von 10.000 bis 100.000 g/mol, besonders bevorzugt von 10.000 - 30.000 auf. Mw-Werte im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden bestimmt durch GPC-Standard-Verfahren, BASF DIN-Norm 55672-1 ; Lösungsmit- tel THF. Solche Methoden sind bei den Beispielen näher erläutert. Vorzugsweise be- trägt dabei das Verhältnis Mw/Mn < 10, insbesondere Mw/Mn < 5 (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht, Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht).
Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsproduktes (A) sind dem Fachmann be- kannt, beispielsweise werden sie in EP-A 37 250, DE-A 1 113 457, Ullmanns Encyclo- pedia of Industrial Chemistry, Band A15, (δ.Auflage) Weinheim 1990, S.259 - 282 oder DE-A 848 823 beschrieben.
Man kann in einer oder in mehreren Stufen umsetzen. Beispielsweise kann man zu- nächst
a1 ) mindestens einen Aromaten oder Heteroaromaten a3) mit gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzen und danach im selben Gefäß ohne vorherige Isolierung mit a2) mindestens einer Carbonylverbindung und a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat umsetzen.
Man kann in einer anderen Ausführungsform vorgehen, indem man a1 ) mindestens einen Aromaten oder Heteroaromaten a3) mit mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzt, das Produkt isoliert und dann mit dem Umsetzungsprodukt von a2) mindestens einer Carbonylverbindung mit a4) mindestens einem Harnstoffderivat umsetzt.
Man kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Reaktanden a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3) und a4) in jeweils einer Portion zur Umsetzung bringen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mindestens einen Reaktanden a1 ) bis a4) in mindestens zwei Portionen zur Umsetzung.
In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mehrere Reaktanden a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3) und a4) in mehreren Portionen zur Umsetzung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man während der Umsetzung
a5) einen oder mehrere weitere Reaktanden zusetzen, beispielsweise NaHSO3,
Na2S2θ5, KHSO3, K2S2O5, wässrige Alkalimetallhydroxidlösung, insbesondere wässrige Natronlauge und wässrige Kalilauge, und wässriges Ammoniak. Der Reaktand a5) dient insbesondere zur Einstellung des pH-Wertes sowie der Steuerung der Löslichkeit des Endprodukts
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man a1 ) bis a5) Reaktan- den in folgendem Verhältnis:
a1 ) den oder die Aromaten im Bereich von insgesamt 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 35 bis 50 Gew.-%,
a2) den oder die Aldehyde bzw. das oder die Ketone im Bereich von insgesamt 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 15 bis 25 Gew.-%,
a3) gegebenenfalls das oder die Sulfonierungsmittel im Bereich von insgesamt 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 20 bis 30 Gew.-%, wobei Sulfonierungsmittel stets als SO3 berechnet werden, a4) das oder die Harnstoffderivate im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%,
wobei Gew.-% jeweils auf die Summe aller Reaktanden a1 ) und a2), gegebenenfalls a1 ) bis a4), bezogen sind,
a5) den oder die zusätzlichen Reaktanden im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew.- %, bevorzugt bis insgesamt 25 Gew.-% und besonders bevorzugt insgesamt bis
20 Gew.-%,
wobei die Gew.-%-Angaben von a5) auf die Summe der Reaktanden a1 ) und a2), gegebenenfalls a1 ) bis a4), bezogen sind.
Man kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 110°C umsetzen. Üblicherweise passt man dabei die Temperatur der Umsetzung an a1 ) und a2) an. Wünscht man beispielsweise aromatische Alkohole umzusetzen, so ist es bevorzugt, bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 1 10°C umzusetzen. Natürlich ist es auch möglich, während der Umsetzung ein gewisses Temperaturprofil einzustellen. So ist es beispielsweise möglich, zunächst bei 90 bis 100°C die Reaktion zu starten und nach einiger Zeit, beispielsweise nach 2 bis 10 Stunden, auf 40 bis 75°C abzukühlen und die Umsetzung über einen Zeitraum von beispielsweise 1 bis 10 Stunden zu vervollständigen. Man setzt beispielsweise bei Atmosphärendruck um, kann aber, falls es gewünscht ist, auch bei höheren Drücken, beispielsweise 1 ,1 bis 10 bar.
Durch die oben beschriebene Umsetzung erhält man Reaktionslösungen, die üblicher- weise große Mengen an Säuren wie insbesondere Schwefelsäure oder - im Falle des Einsatzes von Chlorsulfonsäure - HCl enthalten. Weiterhin können Reaktionslösungen große Mengen an Alkalimetallsulfat und/oder Alkalimetallchlorid enthalten.
Im Anschluss an die oben beschriebene Umsetzung kann man mit beispielsweise wässriger Alkalimetallhydroxidlösung oder wässrigem Ammoniak einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 10, bevorzugt 3,5 bis 9 einstellen.
Durch Zugabe von Wasser zu durch die oben beschriebene Umsetzung erhältliche Reaktionslösungen kann man durch Verdünnen mit Wasser einen Wassergehalt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 90 Gew.-% einstellen.
Folgend auf die eigentliche Umsetzung und optional folgend auf die Verdünnung mit Wasser kann das durch die Umsetzung erhältliche Reaktionsgemisch beziehungsweise die durch die oben beschriebene Umsetzung erhältliche Reaktionslösung durch molekülgrößenabhängige Trennverfahren behandelt werden. Dabei ist es möglich, ein oder mehrere verschiedene molekülgrößenabhängige Trennverfahren anzuwenden oder ein molekülgrößenabhängiges Trennverfahren einmal oder wiederholt durchzuführen. Die Anwendung eines molekülgrößenabhängigen Trennverfahrens ist dann erforderlich, wenn das durch Umsetzung der Einzelkomponenten (a1 ) bis a4)) erhalte- ne Kondensationsprodukt (A) keinen Mw-Wert > 9000 g/mol aufweist. Dies bedeutet, das Kondensationsprodukt (A) mit einem Mw-Wert > 9000 g/mol wird im Anschluss an die Synthese von den übrigen Syntheseprodukten, beispielsweise Fraktionen von Kondensationsprodukt (A) mit einem geringen Mw-Wert oder Nebenprodukte, isoliert. Ein solches Trennverfahren kann auch angewandt werden, um den Mw-Wert eines gege- benen Kondensationsproduktes (A), der ≥ 9000 g/mol ist, noch weiter zu erhöhen. Dem Fachmann ist aber bekannt, wie die Herstellung des Kondensationsproduktes (A) zu steuern ist, um Kondensationsprodukte (A) mit hohen Mw-Werten zu erzielen, so dass die Durchführung von molekühlgrößenabhängigen Trenn verfahren nicht zwingend erforderlich ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei der Herstellung des Kondensationsproduktes (A) nach Umsetzung der Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) und a4) ein molekülgrößenabhängiges Trennverfahren, vorzugsweise eine Ultrafiltration, durchgeführt unter Erhalt des Kondensationsproduktes (A) mit einem Mw-Wert > 9000 g/mol, vorzugsweise mit einem Mw-Wert von 10.000 bis 100.000 g/mol.
An molekülgrößenabhängigen Trennverfahren sind beispielsweise geeignet: Präparati- ve Gelpermeationschromatographie und Membrantrennverfahren wie beispielsweise die Mikrofiltration, die Nanofiltration und insbesondere die Ultrafiltration. Auch Kombinationen von Mikrofiltration und Ultrafiltration sind geeignet. Mikrofiltrationen und Ultrafiltrationen und dafür erforderliche Membranen sind als solche bekannt und beschrieben beispielsweise in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Auflage, Bd. 21 , Wiley-VCH Weinheim, S. 243 - 321. Nanofiltrationen und die dazu gehörigen Membranen sind als solche ebenfalls bekannt und beschrieben in R. Rautenbach, „Membranverfahren", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.
Ultrafiltrationen sind als solche bekannt und werden im Allgemeinen als Querstromult- rafiltrationen betrieben. Als Membranen sind handelsübliche Membranen geeignet, die beispielsweise aus organischen Materialien wie Polysulfonen oder Polyvinylidenfluorid oder bevorzugt aus anorganischen Materialien wie beispielsweise TiO2, ZrO2 oder Al2θ3 hergestellt werden. Übliche Formen sind Kapillar-, Rohr- und Flachmembranen, letztere in Form von Membrankissen oder Spiralwickelmodulen.
Beispielsweise wendet man bei Membrantrennverfahren und insbesondere bei Ultrafiltrationen eine transmembrane Druckdifferenz, d.h. eine Druckdifferenz zwischen Feed und Permeat, im Bereich von 1 bis 200 bar, bevorzugt im Bereich von 1 ,2 bis 100 bar an.
In einer Ausführungsform liegt die Temperatur der nach Membrantrennverfahren behandelten Reaktionslösung im Bereich von 20 bis 70 °C, bevorzugt 25 bis 35 °C.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man mindestens eine Membran mit einem molecular weight cut-off im Bereich von 1000 Dalton, bevorzugt 2000 Dalton, besonders bevorzugt 5000 Dalton, ganz besonders bevorzugt 7500 Dalton und noch mehr bevorzugt von 15.000 Dalton. Der molecular weight cut-off wird auch als Trenngrenze bezeichnet.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Ultrafiltration so durch, dass man ein bestimmtes Massenverhältnis von Permeat zu Retentat am Ende der Ultrafiltration einstellt. Die Retentatmenge bleibt üblicherweise bei der Ultrafiltration durch ständiges Nachdosieren von Wasser konstant, die Permeatmenge steigt im Laufe der Filtrationszeit an. Übliche Werte liegen im Bereich von 0,5:1 bis 10:1 , bevorzugt 0,8:1 bis 5:1 , besonders bevorzugt 1 ,0:1 bis 3:1. Man erhält üblicherweise visuell im Wesentlichen transparente wässrige Lösungen von Kondensationsprodukten (A).
Es ist möglich, die Kondensationsprodukte (A) aus den vorstehend beschriebenen Lösungen zu isolieren, beispielsweise durch Eindampfen des Wassers oder durch Sprühtrocknung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kondensationsproduk- te (A) einen Salzgehalt an anorganischen Salzen wie beispielsweise Alkalimetallsulfat und Alkalimetallchlorid von 10 ppm bis weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2
Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht von Kondensationsprodukt
(A). Der Salzgehalt lässt sich beispielsweise durch lonenchromatographie (IC) ermit- teln, wie beispielsweise in Römpps Lexikon Chemie, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag
Stuttgart ■ New York, Band 2, Stichwort: lonenchromatographie beschrieben.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kondensationsprodukte (A) einen Restmonomergehalt von 10 ppm bis weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des Kondensationsprodukts (A). Als Restmonomer werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht abreagierte Reaktanden a), c) und d) bezeichnet, die sich in Kondensationsprodukten (A) befinden können. Der Restmonomergehalt lässt sich beispielsweise durch Gelpermea- tionschromatographie (GPC) oder vorzugsweise durch lonenchromatographie (IC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte einen Gehalt von freier Carbonylverbindung a2) einschließlich als Hydrat vorliegender Carbonylverbindung a2) im Bereich von 1 ppm bis weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Trockengewicht von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt. In dieser Ausführungsform bezieht sich die Menge an freier Carbonylverbindung a2) natürlich auf die Carbonylverbindung a2), das man bei der Umsetzung von a1 ) und a2) und gegebenenfalls a2) und a4) eingesetzt hat. Hat man mehrere Carbonylverbindungen a2) eingesetzt, so bezieht sich der Gehalt an freier Carbonylverbindung a2) auf die Summe aller Carbonylverbindungen a2), die man bei der Umsetzung von a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3) und a4) eingesetzt hat. Die Bestimmung des Gehalts an freier Carbonylverbindung a2) kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen. Ist Carbonylverbindung a2) bei Zimmertemperatur fest oder flüssig, so kann man den Gehalt an freier Carbonylverbindung a2) beispielsweise durch Gaschromatographie oder HPLC bestimmen. Handelt es sich bei Carbonylverbindung a2) um Formaldehyd, so lässt sich er sich beispielsweise photometrisch bestimmen. Eine besonders bevorzugte Methode zur Bestimmung von freiem Formaldehyd ist die Umsetzung mit Acetylaceton und Ammoniumacetat zu Diace- tyldihydrolutidin und photometrische Messung von Diacetyldihydro-Iutidin bei einer Wellenlänge von 412 nm.
Gerbstoff mit einem Mw-Wert ≤ 3000 q/mol
Als Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol eignen sich prinzipiell alle Gerbstoffe, die einen entsprechenden Mw-Wert aufweisen. Vorzugsweise liegt der Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol, besonders bevorzugt ist ein Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol, wobei das Verhältnis MJMn < 10 beträgt (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht, Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht), insbesondere ist Mw/Mn < 5.
Gerbstoffe mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol können sowohl ein anorganischer Gerbstoff, ein pflanzlicher Gerbstoff oder ein synthetischer Gerbstoff sein (siehe hierzu die vorstehend aufgeführte Definition gemäß Römpps Chemie Lexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Stichwort: "Gerbstoffe", Seiten 1541 bis 1542). Vorzugsweise werden als Gerbstoffe mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol natürliche oder syn- thetische Gerbstoffe verwendet, besonders bevorzugt sind hierbei synthetische Gerbstoffe.
In den erfindungsgemäßen Gemischen können die Komponente (i) [mindestens ein Kondensationsprodukt (A)] und die Komponente (ii) [mindestens ein Gerbstoff mit ei- nem Mw-Wert < 3000 g/mol] in jedem beliebigen Verhältnis zu einander vorliegen. Bevorzugt liegt die Komponente (i) zu 10 - 90 Gew.-% (Gewichtsprozent), mehr bevorzugt zu 30 - 70 Gew.-%, besonders bevorzugt zu 40 - 60 Gew.-% und Komponente (ii) zu 10 - 90 Gew.-%, mehr bevorzugt zum 30 - 70 Gew.-%, besonders bevorzugt zu 40 - 60 Gew.-% in den erfindungsgemäßen Gemischen vor. Die vorstehenden Gewichts- prozentangaben beziehen sich auf die Summe der im Gemisch enthaltenen Komponenten (i) und (ii).
Zustätzlich können die erfindungsgemäßen Gemische weitere Komponenten wie Wasser oder sonstige Polymere/Kondensationsprodukte enthalten, die nicht unter die Defi- nitionen der Komponenten (i) und (ii) fallen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Summe der Komponenten (i) und (ii) mindestens 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 99 Gew.-% bezogen auf die im Gemisch enthaltenen Konden- sationsprodukte und/oder Gerbstoffe. Beispiele für pflanzliche Gerbstoffe sind Tannine wie Catechine oder Gallussäurederivate wie Gallate. Pflanzliche Gerbstoffe, die auf Gallussäurederivaten (wie Gallaten) beruhen, unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten (A) insbesondere darin, dass die Letztgenannten in ihren chemischen Strukturen (eine Vielzahl von) -CR1R2-Brücken (Vernetzungen) aufweisen, die von der eingesetzten Carbonylverbindung a2) stammen und die in pflanzlichen Gerbstoffen nicht vorhanden sind. Sofern beispielsweise Formaldehyd als Komponente a2) eingesetzt wird, weisen die Kondensationsprodukte (A) -CH2-Brücken auf. Pflanzliche Gerbstoffe (Gallate) sind typischerweise oligomere Systeme, während es sich bei den Kondensationsprodukten gemäß der vorliegenden Erfindung um Polymere handelt.
Bevorzugte pflanzliche Gerbstoffe sind Tannine aus der Gruppe der Catechine, Epica- techine und Epigallocatechine und deren Gallate.
Als Tannin versteht man prinzipiell natürlich vorkommende Polyphenole, wie sie beispielsweise in T. Okuda Phytochemistry, Band 66 (2005), Seiten 2012 bis 2031 oder Römpp's Chemielexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Stichwort "Tannine", Seiten 4452 bis 4453 aufgeführt sind. Bevorzugte Tannine sind Ellagitanni- ne und Dehydroellagitannine, insbesondere Geraniin, Dehydrogeraniin, Furosinin, As- corgeraniin, Geraniinsäure, Mallotusinsäure, Pentagalloylglukose, Camelliatannin A, Casuariin, Euphorbin E, Camelliatannin F, Agrimoniin, Trapanin B, Oenothein A, Oe- nothein B oder Gemin D , Lignin und Ligninsulfonate. Weiterhin bevorzugt sind Catechine, Epicatechine und Epigallocatechine.
Beispiele für ein geeignetes Catechin oder Derivate davon umfassen insbesondere Flavan-3-ole, Flavan-3,4-diole (Leukoanthocyanidine) sowie Flavanone, Flavone, Chal- kone oder Dihydrocychalkone, Epicatechine und Epigallocatechine.
Beispiele für geeignete Gallussäurederivate sind beispielsweise in H. Sakagami et al, Anticancer Research 17 (1997), Seiten 377 bis 380 aufgeführt. Vorzugsweise sind dies Gallussäure, Methyl-tri-O-methylgallat, tri-O-Methylgallussäure, Methyl-tri-O-acetyl- gallat, Methylgallat, Ethylgallat, n-Propylgallat, Isoamylgallat, Laurylgallat, Stearylgallat, Epigallocatechingallat sowie Gallussäure.
Beispielsweise lassen sich auch Extrakte des grünen Tees als pflanzliche Gerbstoffe einsetzen, ebenso Extrakte von Kastanien oder Mimosa.
Synthetische Gerbstoffe als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Geeignete synthetische Gerbstoffe mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol sind beispielsweise in EP-A 0 301 406 oder DE-A 10 2005 050 193.1 offenbart. Methoden, wie durch Steuerung der Syntheseparameter die Molmasse in einem bestimmten Bereich gesteuert werden kann, sind dem Fachmann bekannt.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Gemische als synthetischen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol mindestens eines der nachfolgend aufgeführten Kondensationsprodukte (B) bis (D).
Kondensationsprodukt (B)
Kondensationsprodukt (B) ist erhältlich durch Umsetzung von
b1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, b2) mindestens einer Carbonylverbindung, b3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und b4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,
wobei das Kondensationsprodukt (B) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist. Besonders bevorzugt ist ein Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol, wobei das Verhältnis MJMn < 10 beträgt (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht, Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht), insbesondere ist MJMn < 5
Die Komponenten b1 ) bis b4) entsprechen inklusive der bevorzugten Definitionen den Komponenten a1 ) bis a4) des Kondensationsproduktes (A). Kondensationsprodukt (A) unterscheidet sich jedoch von Kondensationsprodukt (B) durch den Mw-Wert. Weiterhin ist im Gegensatz zu Komponente a1 ) außer Phenol auch Dihydroxydiphenylsulfon, insbesondere 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon, eine besonders bevorzugt Komponente b1 ).
Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten (B) mit einem niedrigen Mw- Wert (Mw-Wert < 3000 g/mol) sind dem Fachmann bekannt. Solche Kondensationsprodukte lassen sich gezielt insbesondere durch Beeinflussung von Parametern wie Reaktionszeit, Temperatur (eher niedriger), die Wahl der Monomere (beeinflusst die Reaktivität, insbesondere Verwendung von Dihydroxydiphenylsulfonen oder pH-Wert (schwach sauer) herstellen. Alternativ können Kondensationsprodukte (B) auch dadurch hergestellt werden, dass - wie für das Kondensationsprodukt (A) beschrieben - im Anschluss an die Synthese eines entsprechenden Kondensationsproduktes ein mo- lekülgrößenabhängiges Trennverfahren, vorzugsweise eine Ultrafiltration, durchgeführt wird, wobei das Kondensationsprodukt (B) von allen übrigen Bestandteilen isoliert wird. Kondensationsprodukte (B) mit dem gewünschten Mw-Wert können insbesondere durch Verwendung eines Membrans mit einem geeigneten Molecular weight cut-off- Bereich von 1000 D - 2500D abgetrennt und isoliert werden.
Kondensationsprodukt (C)
Kondensationsprodukt (C) ist erhältlich durch Umsetzung von
c1 ) Melamin und/oder Harnstoff, c2) Glyoxal, Glyoxylsäure oder einem Alkalisalz davon, c3) gegebenenfalls mindestens einer aromatische Verbindung mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe und c4) gegebenenfalls mindestens einer kondensierbaren Verbindung mit einer reaktiven stickstoffhaltigen Gruppe,
wobei das Kondensationsprodukt (C) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist. Besonders bevorzugt ist ein Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol, wobei das Verhältnis Mw/Mn < 10 beträgt (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht, Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht), insbesondere ist Mw/Mn < 5.
Die Kondensationsprodukte (C) als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise werden diese in EP-A 0 301 406 beschrieben und sind unter Bezugnahme in die vorliegende Erfindung mit aufgenommen.
Als Komponente c3) eignen sich beispielsweise Phenolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, Salicylsäure und 8-Hydroxychinolin 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon. Als Komponente c4) eignen sich Carbonsäureamide, Sulfonsäureamide, Imide, Harnstoffe, Amino- und Imi- nosäuren sowie Dialkylamine und Dialkanolamine. Beispiele dafür sind Acetamid, Ben- zoesäureamid, Formamid, Amidosulfonsäure, Succinimid, Glycin, Iminodiessigsäure, Phenylglycin, Harnstoff, Dicyandiamid, Diethanolamin oder Diethylamin. Saure Verbin- düngen können dabei in Form ihrer Alkalisalze einkondensiert werden. Besonders bevorzugt ist als Komponente c4) Acetamid und Amidosulfonsäure.
Ein bevorzugtes Kondensationsprodukt (C) ist erhältlich durch Umsetzung von
d ) Melamin und/oder Harnstoff, c2) Glyoxal und/oder Glyoxylsäure sowie c4) gegebenenfalls Amidosulfonsäure.
Kondensationsprodukt (D) Kondensationsprodukt (D) ist erhältlich durch Umsetzung von
d1 ) mindestens einem cyclischen organischen Carbonat mit d2) mindestens einer Verbindung mit mindestens zwei nucleophilen Gruppen pro Molekül, gewählt aus Sulfonsäure-, Hydroxyl-, primären oder sekundären Amino- oder Mercaptogruppen,
wobei das Kondensationsprodukt (D) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist. Besonders bevorzugt ist ein Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol, wobei das Verhältnis Mw/Mn < 10 beträgt (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht, Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht), insbesondere ist Mw/Mn < 5
Kondensationsprodukte (D) als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt, sie sind beispielsweise in der deutschen Anmeldung mit der Nummer DE-A 10 2005 050 193.1 offenbart und unter Bezugnahme in die vorliegende Erfindung mit aufgenommen.
Unter cyclischen organischen Carbonaten (Komponente d1 ) versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung organische Kohlensäureester, die mindestens eine cycli- sehe Gruppe aufweisen.
Bevorzugt handelt es sich bei cyclischen organischen Carbonaten um solche organischen Kohlensäureester, bei denen die Kohlensäureestergruppe Bestandteil eines cyclischen Systems ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man cyclisches organisches Carbonat (d1 ) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
R1 gewählt aus CrC4-Alkyl, verzweigt oder vorzugsweise linear, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, ganz be- vorzugt Methyl und Ethyl, und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff, R2 gegebenenfalls verschieden oder vorzugsweise gleich und unabhängig voneinander gewählt aus Wasserstoff und CrC4-Alkyl, verzweigt oder vorzugsweise linear, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert.-Butyl, ganz bevorzugt Methyl und Ethyl, und ganz besonders bevor- zugt jeweils gleich und Wasserstoff,
a eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3, bevorzugt 2 und besonders bevorzugt 1.
Besonders bevorzugte cyclische organische Carbonate d1 ) sind Propylencarbonat oder Ethylencarbonat. Mischungen von Propylencarbonat (R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff, a = 1 ) und Ethylencarbonat (R1 = R2 = Wasserstoff, a = 1 ), insbesondere bei Zimmertemperatur flüssige Mischungen von Propylencarbonat und Ethylencarbonat sind ebenfalls besonders bevorzugt.
Unter Komponente d2) werden solche Verbindungen verstanden, die zwei zu nucleo- philen Reaktionen befähigte Gruppen wie beispielsweise Sulfonsäuregruppen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen oder primäre oder sekundäre Aminogruppen aufweisen.
Beispiele für geeignete Verbindungen d2) können aufweisen: mindestens zwei nucleophile Hydroxylgruppen pro Molekül, mindestens zwei nucleophile Mercaptogruppen pro Molekül, mindestens zwei nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppen pro Molekül, beispielsweise zwei oder drei nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppen pro Molekül, mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe und mindestens eine nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppe pro Molekül oder mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe und mindestens eine nucleophile Mercaptogruppe pro Molekül, mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe oder primäre oder sekundäre Ami- nogruppe und eine Sulfonsäuregruppe pro Molekül.
Schwefelsäure ist keine Verbindung d2) im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für nucleophile Hydroxylgruppen sind OH-Gruppen von primären und sekun- dären Alkoholen und insbesondere phenolische OH-Gruppen.
Beispiele für nucleophile Mercaptogruppen sind SH-Gruppen, aliphatisch oder aromatisch. Beispiele für nucleophile Aminogruppen sind -NHR3-Gruppen, aliphatisch oder aromatisch, wobei R3 gewählt wird aus Wasserstoff, CrC4-Alkyl, wie vorstehend definiert, und CN, oder die NH2-Gruppe von beispielsweise Amidosulfonsäure.
OH-Gruppen und NH-Gruppen, die Bestandteile von Aminalgruppen, Halbaminalgrup- pen oder Hydratgruppen von Ketonen oder Aldehyden sind, sind keine nucleophilen Hydroxylgruppen beziehungsweise Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung. Auch OH-Gruppen und NH-Gruppen, die Bestandteile von Carbonsäuregruppen oder Carbonsäureamidgruppen sind, sind keine nucleophilen Hydroxylgruppen bezie- hungsweise Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen d2) sind
i) Harnstoffe, unsubstituiert oder ein- oder zweifach N,N'-substituiert mit CrC4- Alkyl, Biuret, insbesondere unsubstituierter Harnstoff, ii) heterocyclische Verbindungen mit mindestens zwei NH2-Gruppen pro Molekül, beispielsweise Adenin und insbesondere Melamin, iii) Benzoguanamin, Dicyandiamid, Guanidin, iv) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in denen A eine bivalente Gruppe bedeutet, beispielsweise -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CO-, -SO2-, bevorzugt 4,4'-Dihydroxybiphenyl, 2,4'-Dihydroxy- diphenylsulfon, besonders bevorzugt 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon, Mischungen von 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon und 2,4'-Dihydroxydiphenylsulfon, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 1 bis 8 : 1 ,5, sowie Bisphenol A.
Weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung d2) sind 4-Hydroxyphenylsulfonsäure und Amidosulfonsäure.
Besonders bevorzugte Verbindungen d2) sind ausgewählt aus Melamin, Biuret, Di- cyanamid, Amidosulfonsäure und 4,4'Dihydroxydiphenylsulfon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Gemische eingesetzt, in denen mindestens ein Kondensationsprodukt (A) und/oder mindestens ein synthetischer Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol hergestellt werden unter Verwendung von mindestens einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält beziehungsweise mit einer solchen Gruppe substituiert ist. Vorzugsweise wird dies erzielt, indem
die Komponente a1 ) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente b1 ) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente c3) vorhanden ist und/oder die Komponente d2) mindestens eine Verbindung enthält mit mindestens einer Hydroxylgruppe als nucleophiler Gruppe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Gemische eingesetzt, bei denen der Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol for- maldehydfrei ist, vorzugsweise ein synthetischer formaldehydfreier Gerbstoff. Vorzugsweise wird dies erzielt, indem ein Kondensationsprodukt (C) oder Kondensationsprodukt (D) im Gemisch eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Gemisches. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Bestandteile des Gemisches (mindestens ein Kondensationsprodukt (A) und mindestens ein Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol) separat durch Umsetzung der jeweiligen Edukte hergestellt werden und gegebenenfalls einem mole- külgrößenabhängigen Trennverfahren unterzogen werden, worauf die einzelnen Komponenten zum Gemisch vermischt werden. In einer alternativen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Gemische, die mindestens ein Kondensationsprodukt (A) und mindestens ein Kondensationsprodukt (B) enthalten, hergestellt, indem diese beiden Kondensationsprodukte gemeinsam hergestellt werden und anschließend durch ein molekülgrößenabhängiges Trennverfahren von den übrigen Produkten oder Nebenprodukten, die bei dem Herstellungsverfahren anfallen, isoliert werden. Im An- schluss daran werden die beiden isolierten Kondensationsprodukte (A) und (B) zu dem erfindungsgemäßen Gemisch vermischt. Gegebenenfalls können auch weitere Kondensationsprodukte (A) oder (B) oder weitere Gerbstoffe mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol zugemischt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung eines der vorstehend beschriebenen Gemische enthaltend mindestens ein Kondensationsprodukt (A) mit einem Mw-Wert > 9000 g/mol sowie mindestens einem Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol als Arzneimittel beziehungsweise Medikament. Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte eignen sich insbesondere als antivirales Agens, also als Arzneimittel gegen Viren, auch als Virustatika oder virucide Mittel bezeichnet. Vorzugsweise eignen sie sich als antivirales Agens gegenüber humanen Papillomviren, speziell Typ 16, 18, 6 und 11 , endogenen Retroviren, insbesondere HERV-Typ (Humane endogene Retroviren), Herpes-Viren, insbesondere HSV-1 , HCMV-Viren (Humanes Zytomegalievirus) oder HIV-Viren.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte vorzugsweise als antivirales Agens gegenüber Coronaviren (z.B. SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)-assoziiertes Coronavirus), Flaviviren (z.B. West-Nil-Virus (WNV)), Togaviren (z.B. Chikungunyavirus) oder Paramoxyviren (z.B. Masern, Respiratorisches Syn- cytialvirus (RSV).
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Gemische (zur Herstellung von einem Medikament) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Genitalwarzen, Gebärmutterhalskrebs, allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, Wundsein, Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere Arthritis, von melanomen Karzinomen, Entzündungen der Haut, Herpes, insbesondere Herpes labilis und Herpes Simplex, Windpocken, Gürtelrose, Influenza oder Aids (HIV).
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur lokalen Behandlung von allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, Wundsein oder Juckreiz.
In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut, bei denen es durch enzymatische Aktivität z.B. der humanen Leukozyten- Elastase zur Bildung von Bläschen, Pusteln und zur so genannten Spongiose in der Oberhaut kommt. Die Arzneimittel werden bevorzugt äußerlich appliziert
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Viren, vorzugsweise Retroviren, beispielsweise RNS-Viren (Ribonucleinsäure-Viren) und DNS-Viren (Desoxyribonucleinsäure-Viren) und insbesondere Herpes-Viren, beispielsweise Viren, die Herpes simplex (HS-Viren) erzeugen, oder auch um Viren, die Windpocken und Influenza erzeugen. Ferner ist anzumerken, dass die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowohl gegen hydrophile als auch ebenso wirksam gegen lipophile/hydrophobe Viren eingesetzt werden können. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen HIV-Viren (Human Imuno Deficiency Virus). Der HIV- Virus ist dafür bekannt, dass er Aids (Aquired Imuno Deficiency Syndrom) verursacht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Humane Papillomviren sowie von endogenen Retroviren (HERV-Typ). Bei den Human-Papillomviren handelt es sich insbesondere um den Typ 16, 18, 6 und 11. In dieser Hinsicht eignen sich die erfindungsgemäßen Gemische insbesondere zur äußerlichen Medikation von Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs. Im Zusammenhang mit der Behandlung von HERV-Viren (insbesondere HERV-K) eignen sich die erfindungsgemäßen Gemische zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (Arthritis) sowie präventiv gegen melanome Karzinome.
In den vorstehenden Ausführungen umfasst der Begriff Behandlung auch die Prophy- laxe, Therapie oder Heilung der vorgenannten Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Gemische können Tieren und Menschen, bevorzugt Säugetieren und Menschen, besonders bevorzugt Menschen, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Gemische können dabei selbst als Arzneimittel, in Mischungen mitein- ander oder Mischungen mit anderen Arzneimitteln oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Folglich sind die Verwendung von den erfindungsgemäßen Gemischen zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten oder als antivirales Agens, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einem erfindungsgemäßen Gemisch sowie der Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine wirk- same Menge von mindestens einem erfindungsgemäßen Gemisch sowie einen physiologisch verträglichen Träger. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei in unterschiedlichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere in Form einer Pille, Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harte oder weiche Gelatinekapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspen- sion, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, eines transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol-Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab, Pflaster oder Gel. Ebenso kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch Bestandteil von Health-Care Produkten wie Sonnenschutzcremes, Nasensprays, Mundwässern, Zahn- pasten, Pflastern, (Feucht)-Tüchern, Waschlotionen oder Shampoos sein. Je nach verwendeter Darreichungsform werden die erfindungsgemäßen Gemische mit physiologisch verträglichen Trägern, die dem Fachmann als solche bekannt sind, zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet. Der Träger muss natürlich verträglich sein in dem Sinn, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist (physiologisch verträglich). Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs (er- findungsgemäßes Gemisch) enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im Wesentlichen darin besteht, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder weiteren Hilfsstoffen wie Füllstoffe, Bin- demittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren und so weiter gemischt werden.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend aufgeführt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen beziehungsweise Puder jeweils im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 3 Gew.-% erfindungsgemäße Gemische enthalten, bezogen auf die jeweilige Salbe, Creme, Fettcreme, Lotion beziehungsweise das jeweilige Gel oder Puder.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Pulver beziehungsweise Konzentrate im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 65 Gew.-% erfindungsgemäßes Gemisch enthalten, bezogen auf das jeweilige Pulver beziehungsweise Konzentrat.
Erfindungsgemäße Cremes sind üblicherweise ÖI-in-Wasser-Emulsionen, erfindungsgemäße Salben sind üblicherweise Wasser-in-ÖI-Emulsionen. Erfindungsgemäße Salben und Cremes enthalten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser eine oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substan- zen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide. Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Fettcremes - wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch - Konservierungsmittel enthalten wie beispielsweise Sorbinsäure. Geeignete Ölkomponenten sind natürliche und synthetische Wachse, natürliche und synthetische Öle wie beispielsweise Nussöl, Fischöl, Olivenöl und Polymere wie beispielsweise Polyacrylsäure, Polydimethylsiloxan und Polymethylphenylsiloxan.
Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
CH3-(CH2)n-X-R3 (IV)
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 20, bevorzugt eine gerade Zahl im Bereich von 2 bis 16 bedeutet und
X steht für zweibindige Gruppen, die mindestens ein von Kohlenstoff und Wasserstoff verschiedenes Atom, bevorzugt Stickstoff und besonders bevorzugt Sauerstoff tragen, insbesondere -O- und -COO-,
R3 wird gewählt aus
Wasserstoff,
CrCio-Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Di- methylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt d-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
-(CH2-CH2-O)m-H, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100, bevorzugt bis 25 ist,
CH3-(CH2)R-X-(O-CH2-CH2)H-, wobei X und n jeweils verschieden oder vorzugsweise gleich sein können.
Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Cremes - wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch - organische Lösungsmittel enthalten wie beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.
Bevorzugte Beispiele für oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Isopropyl- tetradecanoat, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Stearinsäure, Polyoxyethylen-2-stearyl- ether, α-n-Dodecyl-ω-hydroxypolyoxyethylen mit im Mittel 10 Ethylenoxideinheiten, 2- Phenoxyethanol, Polyoxyethylen-21-stearylether.
Erfindungsgemäße Fettcremes sind üblicherweise Wasser-in-ÖI-Emulsionen und ent- halten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser ein oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide.
Geeignete Ölkomponenten sind neben den vorstehend beschriebenen Ölkomponenten natürliche und synthetische Fette wie beispielsweise ein- oder mehrfach ethylenisch ungesättigte Fettsäureglyceride.
Weiterhin können erfindungsgemäße Fettcremes eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten: Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, wässrige Sorbit-Lösung, Tris[n-dodecylpoly(oxoethylen)-4]phosphat, Cetylstearylalkohol, Hexyl- laurat, Vitamin-F-Glycerolester, Dimeticon 350, Calciumlactat-Pentahydrat.
Erfindungsgemäße Gele können beispielsweise Polyacrylsäure, Natriumhydroxid und Butylhydroxyanisol, beispielsweise 4-Methoxy-2-tert.-butylphenol, 4-Methoxy-3-tert- butylphenol und Mischungen der beiden vorgenannten Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Lotionen können beispielsweise mindestens einen der im Folgenden genannten Stoffe enthalten: Glycerin, Zinkoxid, Talkum, Lecithin, hochdisperses Siliciumdioxid, Isopropanol, Methyl(4-hydroxybenzoat), Carageenan, Natriumsalz und Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (V)
O
R4, I l
(V)
P R6
/
R5
in denen R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus n-Cio-C2o-Alkyl, insbesondere n-Ci6-Ciβ-Alkyl und H-(O-CH2-CH2)H, wobei m wie oben stehend definiert ist.
Erfindungsgemäße Puder können beispielsweise enthalten: Calciumlactat-Pentahydrat, Talkum, Maisstärke, 2-n-Octyl-1-dodecanol, Siliciumdioxid. Erfindungsgemäße Pulver zur Herstellung von Gebrauchslösungen können beispielsweise Calciumlactat 5 H2O und Natriumsulfat (als Trägermaterial) enthalten.
Erfindungsgemäße Konzentrate zur Herstellung von Gebrauchslösungen können bei- spielsweise enthalten: Natriumsalz des Dodecylpoly(oxyethylen)-2-hydrogensulfats, Natriumsulfat als Trägermaterial.
Anstatt erfindungsgemäße Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver oder Konzentrate auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen, kann man erfindungsgemäße Kondensationsprodukte, gegebenenfalls als Stammlösung, auf ihre Wirksamkeit untersuchen. Geeignete Untersuchungsmethoden sind Untersuchungen auf Hemmung von ausgesuchten Enzymen, beispielsweise humane Leukozyten-Elastase oder der Protease Plasmin. Weiterhin kann man untersuchen, in welchem Maße die Replikation betreffender Viren gehemmt wird. Solche Untersuchungsmethoden werden im nachfol- gend Text (Pharmakalogische Untersuchungen) noch genauer beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Gemisches enthaltend mindestens ein Kondensationsprodukt (A) sowie mindestens einen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol (wie vorstehend defi- niert) zur Desinfektion, als Desinfektionsmittel oder Bestandteil eines Desinfektionsmittels. Insbesondere finden die erfindungsgemäßen Gemische Verwendung im Bereich von Krankenhäusern, insbesondere Krankenhaus-Intensivstationen, Toiletten, Waschräumen, Haushalten, der Lebensmittelproduktion oder in Stallungen oder Käfigen von Tieren, insbesondere von Vögeln, Schweinen und Rindern.
Die erfindungsgemäßen Gemische zeichnen sich bei ihrer Verwendung als Desinfektionsmittel dadurch aus, dass sie eine überraschend gute Breitbandwirkung gegenüber Pilzen, Bakterien und Viren haben sowie eine geringere Toxizität gegenüber den üblichen Mitteln beziehungsweise Mischungen, die als Desinfektionsmittel gemäß des Standes der Technik verwendet werden, aufweisen. Weiterhin sind sie weder flüchtig noch schleimhautreizend und sie sind sowohl als flüssige oder auch streufähige Pulvereinstellung leicht herstellbar. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Gemische zur Anwendung in Stallungen oder Käfigen von Tieren, vorzugsweise auf Stroh.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein Desinfektionsmittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Gemisch (gemäß den vorstehen- den Definitionen) enthaltend i) mindestens ein Kondensationsprodukt (A) erhältlich durch Umsetzung von a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,
wobei das Kondensationsprodukt (A) einen Mw-Wert > 9000 g/mol aufweist, und
ii) mindestens einen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol.
Die erfindungsgemäßen Desinfektionsmittel sind somit nicht zur Verabreichung als Arzneimittel gedacht, sondern sie sind zur Desinfektion von beispielsweise den vorstehend aufgeführten Gegenständen geeignet. In den erfindungsgemäßen Desinfekti- onsmitteln ist mindestens ein erfindungsgemäßes Gemisch in den üblichen Konzentrationen enthalten. Weitere Komponenten, die in den erfindungsgemäßen Desinfektionsmitteln enthalten sind, sind dem Fachmann bekannt. Solche Komponenten können je nach Anwendungsgebiet variieren, gleiches gilt für die Konzentration an dem erfindungsgemäßen Gemisch.
Die Erfindung soll an den nachfolgenden Beispielen verdeutlicht werden.
Beispiele
Synthesebeispiele formaldehvdfreier niedermolekularer Gerbstoff
Beispiel NM1 Kondensationsprodukt (C)
Reaktanden:
Harnstoff
Glyoxal
Man löst in einem Kolben 33,0 g (549 mmol) Harnstoff in 180 ml Wasser und erhitzt unter Rühren auf 50 °C. Bei dieser Temperatur werden 218 g (1 ,50 mol) Glyoxallösung (40 %) zugegeben und weitere 30 min. gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Natronlauge (50 %) ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man erhält ca. 430 g einer klaren Lösung mit einem Feststoffgehalt von 28 % [Mw = 2850 g/mol, MJMn = 1 1 ,3] Beispiel NM2 Kondensationsprodukt (C)
Reaktanden: Melamin Glyoxal
Man erwärmt eine Mischung von 193,0 g 40 %iger wässriger Glyoxallösung (1 ,33 mol) und 21 ,0 g Melamin (0,17 mol) 15 min. auf 40 °C, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird abgekühlt und mit 31 ,5 g Wasser auf einen Feststoffgehalt von be- rechneten 40 % eingestellt [Mw = 2640 g/mol, MJMn = 8,8].
Beispiel NM3 Kondensationsprodukt (D)
Reaktanden: Melamin Ethylencarbonat Schwefelsäure
Man legt 24,0 g (190 mmol) Melamin, 200 g (2,27 mol) Ethylencarbonat und 1 ,40 g (17,5 mmol) wässrige Natronlauge (50 Gew.-%) in einem Kolben vor und erhitzt unter Rühren auf 170 °C. Das so erhaltene Gemisch wird so lange bei 170 °C gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und man gibt 102 g Wasser zu. Mit wässriger Schwefelsäure (50 Gew.-%) wird ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man erhält ca. 250 g an Kondensationsprodukt (D), Feststoffgehalt: 48% [Mw = 960 g/mol [MJMn = 3,6]
Beispiel NM4 Kondensationsprodukt (D)
Reaktanden:
Harnstoff
Ethylencarbonat
Kaliumcarbonat
Schwefelsäure
Man legt 7,60 g (127 mmol) Harnstoff, 200 g (2,27 mol) Ethylencarbonat und 1 ,5 g
(10,9 mmol) Kaliumcarbonat in einem Kolben vor und erhitzt unter Rühren auf 170°C.
Das so erhaltene Gemisch wird so lange bei 170°C gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 125 g Wasser zugegeben und mit wässriger Schwefelsäure (50 Gew.-%) ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man erhält 250 g an Kondensationsprodukt (D). Feststoffgehalt: 47 % [Mw = 1920 g/mol, MJMn = 4,8].
Beispiele für Kondensationsprodukte (A) beziehungsweise Kondensationsprodukte (B)
Allgemeine Vorbemerkungen:
Unter Lösungen werden stets wässrige Lösungen verstanden, wenn nicht ausdrücklich anders spezifiziert. ppm beziehen sich stets auf Gewichtsanteile.
Die Molekulargewichtsbestimmungen werden mit Gelpermeationschromatographie
(GPC) durchgeführt:
Stationäre Phase: mit Ethylenglykoldimethacrylat vernetztes Poly-(2-hydroxymeth- acrylat)-Gel, kommerziell erhältlich als HEMA BIO von Fa. PSS, Mainz, Deutschland.
Laufmittel: Gemisch aus 30 Gew.-% Tetrahydrofuran (THF), 10 Gew.-% Acrylnitril, 60
Gew.-% 1 -molare NaNO3-Lösung
Interner Standard: 0,001 Gew.-% Benzophenon, bezogen auf Laufmittel
Fluss: 1 ,5 ml/min Konzentration: 1 Gew.-% im Laufmittel mit internem Standard
Detektion: UV/Vis-spektrometrisch bei 254 nm
Kalibrierung mit Polystyrol-Eichteils der Fa. PSS.
Mn: zahlenmittleres Molekulargewicht in [g/mol]
Mw: gewichtsmittleres Molekulargewicht in [g/mol]
Zur Bestimmung von freiem Formaldehyd wird eine Flow-Injection-Apparatur nach Huber eingesetzt, s. Fresenius Z. Anal. Chem. 1981 , 309, 389. Als Säule wählt man eine thermostatisierte Reaktionssäule 17O x 10 mm, gefüllt mit Glaskügelchen, die bei 75°C betrieben werden. Der Detektor (Durchflussdetektor) wird auf eine Wellenlänge von 412 nm eingestellt. Man geht wie folgt vor:
Zur Herstellung einer Reagenzlösung löst man 62,5 g Ammoniumacetat in 500 ml destilliertem Wasser, gibt 7,5 ml konzentrierte Essigsäure und 5,0 ml Acetylaceton zu und füllt mit destilliertem Wasser auf 1000 ml auf.
In einen 10-ml-Messkolben wiegt man 0,1 g des zu untersuchenden Kondensationsprodukts ein, füllt mit destilliertem Wasser auf 10 ml auf und erhält die jeweilige Probelösung. Man gibt jeweils 100 μl Probelösung auf, mischt sie mit Reagenzlösung und stellt eine mittlere Verweilzeit von 1 ,5 Minuten ein, was einem Fluss von 35 ml/min entspricht.
Zur Ermittlung der absoluten Werte wird die Flow-Injection-Apparatur mit Formaldehyd- Lösungen mit bekanntem Gehalt kalibriert.
1. Herstellung von Reaktionslösungen
1.1 Herstellung von Reaktionslösung 1.1
Reaktanden: a) Phenol, b) konzentrierte Schwefelsäure, c) Formaldehyd, d) Harnstoff
Vorgehen:
2,04 kg Phenol werden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 2,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wird darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach mit 0,34 kg Wasser von 20°C verdünnt und auf 70°C abgekühlt. Es werden 2,06 kg wässrige Harnstofflösung (68 Gew.-%) zudosiert, wobei die Temperatur auf 95°C steigt; anschließend wird auf 75°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 90 Minuten werden 4,10 kg wässrige Formaldehyd- lösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht über 75°C steigt. Anschließend wird mit 0,78 kg wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) teilneutralisiert, 0,30 kg Wasser zugefügt, 30 Minuten nachgerührt und weiter abgekühlt. Bei einer Temperatur von 50°C werden 1 ,36 kg Phenol zugegeben. Bei 50°C werden anschließend über 20 Minuten 1 ,14 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.- %) zudosiert und danach noch 30 Minuten bei 55°C nachgerührt. Die Endeinstellung von Konzentration und pH-Wert erfolgt durch Zugabe von 1 ,40 kg Natronlauge (50 Gew.-%) und 2,5 kg Wasser. Man erhält 18,5 kg Reaktionslösung 1.1 mit 43 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.1 ergibt folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 6,8 Gew.-%; Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,36 Gew.-%; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 2,89 Gew.-%; freier Formaldehyd: 75 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile. Mn 890 g/mol, Mw 7820 g/mol, bestimmt durch GPC.
1.2 Herstellung von Reaktionslösung 1.2
Reaktanden: a) Phenol, b) konzentrierte Schwefelsäure, c) Formaldehyd,
Vorgehen:
2,75 kg Phenol werden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 1 ,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wird darauf geach- tet, dass die Temperatur 105°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach auf 50°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von etwa einer Stunde werden 2,00 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 55°C nicht übersteigt. Anschließend wird 10 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt, danach 1 ,80 kg Wasser zugefügt und schließlich 4 Stunden bei 95 bis 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Endeinstellung von Konzentration und pH-Wert durch Zugabe von wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) und Wasser. Man erhält 10,2 kg Reaktionslösung 1.2 mit 40 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.2 ergibt folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 15,4 Gew.-%; Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,1 1 Gew.-%; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 5,34 Gew.-%; freier Formaldehyd: 8 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile. Mn 1810 g/mol, Mw 9040 g/mol, bestimmt durch GPC.
1.3 Herstellung von Reaktionslösung 1.3
Reaktanden: a) Phenol, b) konzentrierte Schwefelsäure, c) Formaldehyd, d) Harnstoff Vorgehen:
2,04 kg Phenol werden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 2,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wird darauf geach- tet, dass die Temperatur 105°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach mit 340 g Wasser verdünnt. Es werden 2,05 kg Harnstofflösung (68 Gew.-%) zudosiert, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 95°C nicht übersteigt. Dann werden über einen Zeitraum von 1 ,5 Stunden bei 83 bis 93 °C 3,60 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt. Nach 15 Minuten Nachrührzeit werden 800 g wässrige Natronlauge (50 Gew.-%) zugegeben, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 85°C nicht übersteigt, so dass der pH-Wert anschließend zwischen 7,3 und 7,5 liegt. Man erhält 11 ,3 kg Reaktionslösung 1.3 mit 47 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.3 ergibt folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 10,3 Gew.-%; Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,74 Gew.-%; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 1 ,36 Gew.-%; freier Formaldehyd: 99 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile. Mn 1990 g/mol, Mw 17.020 g/mol, bestimmt durch GPC.
2. Behandlung von Reaktionslösungen nach molekülgrößenabhängigem Trennverfahren
Als molekülgrößenabhängiges Trennverfahren werden Ultrafiltrationen gewählt.
2,00 kg einer mit entsalztem Wasser auf 20 Gew.-% nichtflüchtige Anteile verdünnten Reaktionslösung werden mit Hilfe eines keramischen Rohrmoduls ultrafiltriert. Im Ver- lauf der Ultrafiltration wird für das entnommene Filtrat kontinuierlich entsalztes Wasser zugesetzt, so dass die Flüssigkeitsmenge im Filtrationssystem konstant bleibt. Dabei wird Produkt 1.1 bis 1.3 jeweils zuerst in eine hochmolekulare (2.1 h bis 2.3h) und eine mittel- bis niedermolekulare Fraktion aufgetrennt. In einem zweiten Schritt wird die mittel- bis niedermolekulare Fraktion in eine nieder- (2.1 n bis 2.3n) und eine mittelmoleku- lare (2.1 m bis 2.3m) Fraktion aufgetrennt. Man erhält jeweils 8 kg Lösung von Kondensationsprodukt 2.1 h bis 2.3h, 2.1 m bis 2.3m und 2.1 n bis 2.3 n mit jeweils 8 bis 12 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Filtrationsbedingungen: Temperatur: 50°C
Keramisches Rohrmodul in Edelstahlgehäuse, Hersteller Fa. Tami, Modullänge 250 mm, Moduldurchmesser 10 mm, spezifizierte Trenngrenze (molecular weight cut-off) 15.000 D (erster Schritt) und 8.000 D (zweiter Schritt), Filtrationsfläche 0,0094 im2, 3 Kanäle. Membranmaterial: Membran Tami CeRAM der Fa. Tami.
Eingangsdruck (Feed) zwischen 2,5 und 5 bar, Ausgangsdruck (Retentat) zwischen 2,5 und 5 bar. Transmembrane Druckdifferenz 2,5 bis 5 bar. Zulaufgeschwindigkeit 500 - 900 l/h Anströmgeschwindigkeit etwa 1 - 6 m/s Permeatfluss zwischen 7 und 28 kg/(m2 x h) Filtrationsdauer 10 bis 25 Stunden.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.1 n (Beispiel B1 ):
Mw 1.980 g/mol, MJMn = 2,9, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 1 ,0 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,01 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC <0,6 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 53 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.1 h (Beispiel A1 ):
Mw 9.610 g/mol, Mn 1.230 g/mol, bestimmt durch GPC; Natriumsulfat durch IC <0,1 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile; Phenol durch HPLC <0,06 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,12 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 82 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.2n (Beispiel B2):
Mw 2.340 g/mol, Mw/Mn = 3,0, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 12,3 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,22 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 1 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.2h (Beispiel A2):
Mw 14.220 g/mol, Mn 3110 g/mol, bestimmt durch GPC; Natriumsulfat durch IC 3,4 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile; Phenol durch HPLC <0,05 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,77 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 16 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.3n (Beispiel B3)
Mw 3.240 g/mol, MJMn = 3,7, bestimmt durch GPC; Natriumsulfat durch IC 8,8 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile; Phenol durch HPLC <0,05 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,38 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 30 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.3h (Beispiel A3):
Mw 20.570 g/mol, Mn 6530 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 0,67 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,10 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 135 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Rezeptur für erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von
Basiscremes BC4.1 bis BC4.3
Man vermischt
Erfindungsgemäßes Gemisch aus
Kondensationsprodukten (z. B a+D,fraktioniert) 1 ,0 g
Triglyceroldiisostearat 3,0 g
Isopropylpalmitat 2,4 g Hydrophobes Basisgel DAC 24,6 g
Kaliumsorbat 0,14 g
Wasserfreie Citronensäure 0,07 g
Magnesiumsulfat-Heptahydrat 0,5 g
Glycerin 85 Gew.-% 5,0 g Gereinigtes Wasser zu 100,0 g auffüllen und verrühren
Rezeptur für erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von nichtionischen, hydrophilen Cremes C4.1 bis C4.3
Man vermischt Erfindungsgemäßes Gemisch aus
Kondensationsprodukten 1 ,0 g lsooctyllaurat/-myristat 10,0 g Nichtionogene emulgierende Alkohole 21 ,0 g
Glycerin 85 Gew.-% 5,0 g
Kaliumsorbat 0,14g
Wasserfreie Citronensäure 0,07g
Gereinigtes Wasser zu 100,0 g auffüllen und verrühren
Pharmakologische Untersuchungen:
α) Test zur Hemmung des Enzyms humane Leukozyten-Elastase.
Dazu wird die Wirkung von erfindungsgemäßen Gemischen auf die enzymatische Wirkung von Elastase untersucht. Das Enzym wird zusammen mit einem Substrat (Wirkstoffgemisch gemäß Ausführungsbeispiele) inkubiert und in verschiedenen Konzentra- tionen der Substratumsatz gemessen. Wenn wenig Substrat umgesetzt wird, ist dies ein Beleg dafür, dass die enzymatische Wirkung durch das erfindungsgemäße Gemisch gehemmt wird.
Konkret wird die Umsetzung des synthetischen Enzym-Substrats AAPV (N-Methoxy- succinyl-Ala-Ala-Pro-Val -p-Nitro-anilid) durch das Enzym humane Leukozyten- Elastase gemäß U. P. S. Mrowietz et al., Selective Inactivation of human neutrophil elastase by synthetic tannin. J. Invest. Dermatol. 1991 , 97, 529-533 untersucht.
ß) Hemmung von Plasmin durch erfindungsgemäßes Gemisch
Auch die Protease Plasmin wird durch erfindungsgemäße Gemische wirkungsvoll inhibiert. Plasmin ist nach neueren Untersuchungen in der Lage, Zytokine zu aktivieren. Daher kommt dem Effekt, Plasmin zu inhibieren, auch für die Pathogenese des Herpes labialis Bedeutung zu. So kann Plasmin den Wachstumsfaktor TGFß aus seiner inakti- ven Form durch Abspaltung des sogenannten latency proteins aktivieren.
γ) Bestimmung der antiviralen Wirkung am Beispiel von Herpes simplex Virus Typ 1 und Humanen Papillomviren Typ 16 In jeweils spezifischen Kultursystemen wird die Wirkung von erfindungsgemäßen Gemischen auf die Hemmung der Virusreplikation untersucht, indem die Substanz gleichzeitig mit der Virussuspension zu den Zielzellen (Vero-Zellen) hinzugefügt wird. Das Verfahren ist im Näheren wie folgt beschrieben.
Verfahren zur Bestimmung der antiviralen Aktivität
In der Untersuchung wird bestimmt, ob eine Substanz antivirale Aktivität gegenüber entsprechend definierten Viren aufweist und welche Menge antiviraler Substanz benö- tigt wird, um eine 50%ige Reduktion der Virusreplikation zu bewirken.
Die Virusgebrauchsverdünnung wird anhand einer Endpunkttitration des angezüchteten Virusisolates ermittelt. Bei dieser Titration wird die Virusmenge ermittelt, bei der 50% der Ansätze aus der Virusverdünnung infiziert bzw. nicht infiziert sind (= infektiöse Dosis 50% = TCID50/ml).
Aus der zu testenden Substanz wird eine um Faktor zwei ansteigende Verdünnungsreihe hergestellt. Danach wird eine definierte Menge Virus zugegeben. Das Stoff/Virus- Gemisch wird auf Monolayer aus geeigneten Zellen (hier Vero-Zellen) gegeben. Nach einer vom Virus abhängigen Inkubationszeit erfolgt eine Beurteilung der virusbedingten zytopathogenen Veränderung (CPE). Zur Ermittlung der Ergebnisse wird eine Färbung mittels Antikörper gegen das eingesetzte Virus angeschlossen. Dabei erfolgt eine prozentuale Abschätzung des CPE im Vergleich zur Viruskontrolle, die als 100% gesetzt wird. Bei der Färbung wird eine photometrische Auswertung durchgeführt. Mittels linea- rer Regression unter Verwendung eines Computerprogramms wird die Konzentration, bei der eine 50%ige Reduktion der Virusreplikation von Patientenisolaten bewirkt wird (IC50), errechnet.
Vorbereitung und Verteilung der Zellsuspensionen
1. Allgemein
• die Zellkultur wird trypsiniert, homogenisiert und in Wachstumsmedium überführt • es werden ca. 50μl Zellsuspension pro Loch angesetzt
Titration der Viren
• Herstellung einer 1 :10 Verdünnungsreihe • jeweils 50μl Verdünnung pro Loch im 8-fach Ansatz in eine mit Zellsuspension vorbereitete Platte pipettieren
• je nach Virus die Platte im Brutschrank für einige Tage bei 37 °C inkubieren (drei Tage bei Herpes simplex) • nach der Inkubationszeit Platten mikroskopisch nach CPE beurteilen
Testdurchführung
• mit der zu testenden Substanz eine 1 :2 Verdünnungsreihe herstellen • In Reihe 1 der Platte 100μl Medium zu den Zellen geben (keine Stoff- und
Virusverdünnung)
• In Reihe 2 50μl Medium pipettieren (keine Stoffverdünnung)
• Substanzverdünnung Reihe 3-12 im 8-fach Ansatz auf die Platte verteilen
Testauswertung
• Nach Ende der Inkubationszeit die Platte mikroskopisch auf CPE auswerten. Dabei entspricht die Viruskontrolle 100%. Für alle Substanzverdünnungen wird, durch Vergleich mit der Viruskontrolle, der Umfang der Zellzerstörung als Pro- zentzahl angegeben. Nach der visuellen Auswertung wird bevorzugt eine Färbung angeschlossen werden
Färbung mit virusspezifischen Antikörpern
• unter der Sterilwerkbank Überstand aus Mikrotiterplatten absaugen • Fixation der Zellen mit Aceton/Methanol
• Flüssigkeit absaugen
• Verdünnung der virusspezifischen Antikörper mit Blocking Solution. Pro Kavität werden 50μl eingesetzt. Die optimale Konzentration für den Antikörper wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt. Inkubation 1 h bei 37°C • 3x Waschen mit Waschpuffer
• biotinylierte Anti-lgG-Antikörper werden in Waschpuffer verdünnt und je 50μl in jede Kavität einpipettiert. Die optimale Konzentration für den Antikörper wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt.
• Inkubation 1 h 37°C • 3x Waschen • das Streptavidin/Peroxidase Konjugat wird im Waschpuffer verdünnt und 50μl pro Kavität eingesetzt. Die optimale Konzentration des Konjugates wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt.
• Inkubation für 30Min bei 37°C • 3x Waschen
• in jede Kavität werden 50μl Substrat-Lösung einpipettiert
• bei Gebrauch eines löslichen Substrates auf einer separaten Platte 2 Reihen mit 50μl Substrat pipettieren (=Substratleerwert)
• Inkubation 10Min bei RT • Zum Abstoppen bei löslichem Substrat 100ml 1 N Schwefelsäure zugeben
• Auswertung photometrisch bei einer Wellenlänge von 450nm und einer Referenzwellenlänge von 630nm
• die Auswertung erfolgt innerhalb einer Stunde nach Ende des Tests
Berechnung des IC50-Wert.es
• aus den 8 Einzelwerten der Kontrollen bzw. der Substanzbestimmungen den jeweiligen Mittelwert ermitteln • den Substratleerwert von allen Werten subtrahieren
• bei der antiviralen Bestimmung entspricht der Wert der VK 100%
• für die einzelnen Werte der Substanzbestimmungen den %-Wert in Bezug auf die jeweilige Kontrolle berechnen
• ermittelte %-Werte in das Computerprogramm Calcusyn for Windows (Fa. Bio- soft) einsetzen und den IC50-Wert berechnen.
Tabelle 1 : Inhibierung von Leukozytenelastase und Virusaktivität von Polykondensa- ten gegen Herpes simplex Typ1 und Human Papillom Virus Typ 16
Tabelle 2: Polymer-/Wirkstoff-Mischungen M 1-M 6
* Pflanzenextrakt aus Mimosa, Fa. Silvachimica srl, Italien, S.Michele Mondovi ** Pflanzenextrakt aus grünem Tee
δ) Weitere Untersuchungen zur antiviralen Wirkung
In jeweils spezifischen Kultursystemen wird die Wirkung von erfindungsgemäßen Gemischen auf die Hemmung der Virusreplikation untersucht. Danach hemmt erfindungsgemäßes Gemisch die Replikation von Herpes simplex Virus Typ1 , wenn die Substanz gleichzeitig mit der Virussuspension zu den Zielzellen (Vero-Zellen) hinzugefügt wird.
ε) Substanz P- und anti-lgE-induzierte Histamin-Freisetzung aus humanen Mastzellen
Bei den durchgeführten Untersuchungen zeigt sich bei einer Konzentration von 1 μg erfindungsgemäßem Gemisch/ml eines Pipes-Puffers (wässrige MgC^/CaC^-Lösung, T. Zuberbier et. AI., Allergy 1999, 54, 898) eine Hemmung der anti-lgE-induzierten Histamin-Freisetzung.

Claims

Patentansprüche
1. Gemisch enthaltend
i) mindestens ein Kondensationsprodukt (A) erhältlich durch Umsetzung von a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,
wobei das Kondensationsprodukt (A) einen Mw-Wert > 9000 g/mol aufweist, und
ii) mindestens einen Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol.
2. Gemisch nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol mindestens ein synthetischer Gerbstoff ist, ausgewählt aus den Kondensationsprodukten B) bis D) mit
Kondensationsprodukt (B) erhältlich durch Umsetzung von b1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, b2) mindestens einer Carbonylverbindung, b3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und b4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,
wobei das Kondensationsprodukt (B) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist,
Kondensationsprodukt (C) erhältlich durch Umsetzung von
d ) Melamin und/oder Harnstoff c2) Glyoxal, Glyoxylsäure oder einem Alkalisalz davon, c3) gegebenenfalls mindestens einer aromatische Verbindung mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe und c4) gegebenenfalls mindestens einer kondensierbaren Verbindung mit einer reaktiven stickstoffhaltigen Gruppe,
wobei das Kondensationsprodukt (C) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist, Kondensationsprodukt (D) erhältlich durch Umsetzung von
d1 ) mindestens einem cyclischen organischen Carbonat mit d2) mindestens einer Verbindung mit mindestens zwei nucleophilen Gruppen pro Molekül, gewählt aus Sulfonsäure-, Hydroxyl-, primären oder sekundären Amino- oder Mercaptogruppen,
wobei das Kondensationsprodukt (D) einen Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol aufweist.
3. Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente a1 ) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente b1 ) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens ei- ner Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente c3) vorhanden ist und/oder die Komponente d2) mindestens eine Verbindung enthält mit mindestens einer Hydroxylgruppe als nucleophiler Gruppe.
4. Gemisch nach einen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsprodukt (A) erhältlich ist durch Umsetzung von
a1 ) Phenol, a2) mindestens einem Aldehyd ausgewählt aus Formaldehyd, Acetaldehyd und
Propionaldehyd a3) gegebenenfalls konzentrierter Schwefelsäure a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat ausgewählt aus Harnstoff, Melamin,
1.2 1.3 und/oder
das Kondensationsprodukt (B) erhältlich ist durch Umsetzung von
t>1 ) mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Phenol und Dihydroxydiphe- nylsulfon b2) mindestens einem Aldehyd ausgewählt aus Formaldehyd, Acetaldehyd und
Propionaldehyd b3) gegebenenfalls konzentrierter Schwefelsäure b4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat ausgewählt aus Harnstoff, Melamin,
1.1 I.2 I.3
und/oder
das Kondensationsprodukt (C) erhältlich ist durch Umsetzung von
d ) Melamin und/oder Harnstoff c2) Glyoxal und/oder Glyoxylsäure, sowie c4) gegebenenfalls Amidosulfonsäure,
und/oder
das Kondensationsprodukt (D) erhältlich ist durch Umsetzung von
d1 ) mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Ethylencarbonat, Propylen- carbonat oder Mischungen davon, d2) mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Melamin, Biuret, Dicyandia- mid, Amidosulfonsäure und 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon.
5. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des Kondensationsproduktes (A) nach Umsetzung der Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) und a4) ein molekülgrößenabhän- giges Trennverfahren, vorzugsweise eine Ultrafiltration, durchgeführt wird unter Erhalt des Kondensationsproduktes (A) mit einem Mw-Wert > 9000 g/mol, vorzugsweise mit einem Mw-Wert von 10.000 bis 100.000 g/mol.
6. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol mindestens ein pflanzlicher Gerbstoff ist, vorzugsweise i) ein Tannin, insbesondere ein Catechin, Epicatechin oder E- pigallocatechin oder ii) ein Gallussäurenderivat.
7. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verwendung eines Gemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von einem Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Genitalwarzen, Gebärmutterhalskrebs, allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, insbesondere Neurodermitis (endogenes Enzym), Wundsein, Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere Arthritis, Rheuma, mela- nomen Karzinomen, Entzündungen der Haut, Herpes, insbesondere Herpes labi-
Ns oder Herpes simplex, Windpocken oder Aids.
9. Verwendung eines Gemischs nach einem Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von einem Medikament, das ein antivirales Agens ist, vorzugsweise gegenüber hu- manen Papillomviren, speziell Typ 16, 18, 6 und 1 1 , endogenen Retroviren, insbesondere HERV-Typ, Herpes-Viren, HCMV-Viren, HIV-Viren, Coronaviren, Flaviviren, Togaviren oder Paramoxyviren.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge von min- destens einem Gemisch gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einem physiologisch verträglichen Träger.
1 1. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Pille, Tablette, Lutschtablette, Granu- lat, Kapsel, harte oder weiche Gelatinekapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen
Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, eines transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol- Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab, Pflaster oder Gel vorliegt oder dass die pharmazeutische Zusammensetzung Bestandteil von Health Care-Produkten wie Sonnenschutzcremes, Nasensprays, Mundwässer, Zahnpasten, Pflastern, (Feucht)-Tüchern, Waschlotionen oder Shampoos ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Bestandteile des Gemisches (mindestens ein Kondensationsprodukt (A) und mindestens ein Gerbstoff mit einem Mw.-Wert < 3000 g/mol) separat durch Umsetzung der jeweiligen Edukte hergestellt werden und gegebenenfalls einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren unterzogen werden, worauf die einzelnen Komponenten zum Gemisch ver- mischt werden oder, sofern das Gemisch mindestens ein Kondensationsprodukt
(A) und mindestens ein Kondensationsprodukt (B) enthält, diese beiden Kondensationsprodukte gemeinsam hergestellt werden und anschließend durch ein mo- lekülgrößenabhängiges Trennverfahren isoliert werden, worauf sie, gegebenenfalls mit weiteren Kondensationsprodukten (A) oder (B) oder Gerbstoffen mit ei- nem Mw-Wert < 3000 g/mol, zu dem Gemisch vermischt werden.
13. Verwendung eines Gemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Desinfektion, als Desinfektionsmittel oder Bestandteil eines Desinfektionsmittels.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13 im Bereich von Krankenhäusern, insbesondere Krankenhaus-Intensivstationen, Toiletten, Waschräumen, Haushalten, der Lebensmittelproduktion oder in Stallungen oder Käfigen von Tieren, insbesondere von Vögeln, Schweinen oder Rindern.
15. Desinfektionsmittel enthaltend mindestens ein Gemisch gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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