EP2016196A2 - Aqp5-polymorphismus - Google Patents
Aqp5-polymorphismusInfo
- Publication number
- EP2016196A2 EP2016196A2 EP07765365A EP07765365A EP2016196A2 EP 2016196 A2 EP2016196 A2 EP 2016196A2 EP 07765365 A EP07765365 A EP 07765365A EP 07765365 A EP07765365 A EP 07765365A EP 2016196 A2 EP2016196 A2 EP 2016196A2
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- aqp5
- polymorphism
- gene
- disease
- genotype
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 101150011139 AQP5 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108090000976 Aquaporin 5 Proteins 0.000 claims description 43
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 claims description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 claims 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000004392 Aquaporin 5 Human genes 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 5
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 4
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 4
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100163077 Homo sapiens AQP5 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150071538 AQP gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000016560 Aquaglyceroporins Human genes 0.000 description 1
- 108010092667 Aquaglyceroporins Proteins 0.000 description 1
- 108090000991 Aquaporin 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010036280 Aquaporin 4 Proteins 0.000 description 1
- 108090000977 Aquaporin 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037332 Aquaporin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037276 Aquaporin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037335 Aquaporin-6 Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 230000010558 Gene Alterations Effects 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150071577 chi2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036445 liquid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010943 meningeal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003776 meninges sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- -1 vasodilating Chemical class 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Definitions
- the invention relates to the use of a gene alteration in the human AQP5 gene to predict disease risks, disease trajectories, and to predict disease response or measures to influence the quality or appearance of the human skin.
- AQP5 can be regulated by substances which directly or indirectly influence the content of intracellular cAMP (8) or cGMP (11) or the activity of protein kinases directly or indirectly.
- cAMP intracellular cAMP
- cGMP protein kinases
- beta-adrenergic agonists dobutamine, isoprenaline, terbutaline
- beta-blockers propranolol
- vasopressin and prostaglandins are also included.
- the cause of the increased capillary leak is the influence of AQP5 on the pulmonary vascular tone.
- PAH pulmo ⁇ nalvaskulärer hypertension
- Prosta ⁇ noide prostacyclins or nitric oxide (NO) are tested for their efficacy in PAH. This test is necessary because the pulmonary vascular tone of the patients reacts very differently to the respective drugs.
- the AQP5-1364 SNP is responsible for allowing patients to respond to one drug and not to another, thereby significantly improving drug choice.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zur Vorhersage von Krankheitsrisiken, Krankheitsverläufen und des Ansprechens eines individuellen Patienten auf pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien, sucht man nach einem Polymorphismus im AQP5-Gen, insbesondere in der Promotorregion dieses Gens, auf dem Chromosom 12q13 des Menschen, wobei die Therapie auch eine kosmetische Behandlung sein kann.
Description
AQP5-Polymorphismus
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Genveränderung im Human-AQP5-Gen zur Vorhersage von Erkrankungsrisiken, Krankheitsverläufen und zur Vorhersage des Ansprechens auf Krankheitstherapien oder Maßnahmen zur Beeinflussung der Qualität oder des Erscheinungsbildes der menschlichen Haut.
Aquaporine (AQP) bilden eine Familie von mindestens zehn integralen Membranproteinen, die Wasser und in einigen Fällen auch Anionen oder niedermolekulare Stoffe wie GIy- cerol transportieren (1) . Bei Säugern werden sie in epithelialen, endothelialen und anderen Geweben exprimiert, bei denen der Wassertransport eine Rolle spielt, aber auch im Haut- und Fettgewebe. Funktionelle Untersuchungen legen nahe, dass die Aquaporine 1, 2, 4, 5 und 8 vorwiegend wasserselektiv sind, während die Aquaporine 3, 7, 9, und 10 („Aquaglyceroporine") auch Glycerol und andere kleine Moleküle transportieren. In der Niere sind mindestens sechs AQP exprimiert, darunter AQPl-4, 6 und 7. Von physiologischer Bedeutung sind die Aquaporine in allen Geweben, vor allem aber auch in Geweben, in denen ein starker physiologischer Wasserfluss vorkommt. Beim Menschen regulieren die Aquaporine den Wasserhaushalt der Erythrozyten und der Zellen in Niere (2) , Auge (3) , Gehirn (4) und Schnecke des Innenohres (5) . Bei Lebergallengängen und Gallenblase sind Aquaporine für die Konzentration und Sekretion der Gallenflüssigkeit zuständig. Im Zentralnervensystem enthalten Zellen, die Hirn-
/Rückenmarksflüssigkeit abgeben, Wasserkanäle. Sie spie¬ len eine wichtige Rolle bei der Funktion der Bluthirnschranke. In den Zellen der Blutkapillaren regeln sie Ein- und Austritt der Zwischenzellflüssigkeit . In den Lungenbläschen sorgen sie für den zum Gasaustausch notwendigen Flüssigkeitsfilm.
Die funktionelle Einteilung der Aquaporine sah bislang zwei Gruppen vor, nämlich (a) reine Wasserporen (AQP-I,
-2, -4, -5, -6) und (b) Poren, die neben Wasser auch kleine ungeladene Moleküle wie Glycerol und Harnstoff passieren lassen (AQP-3, -7, -9, -10). Eine neue Dimensi¬ on der Aquaporinfunktion eröffnete sich kürzlich durch den Befund, dass NO und CO2 als Gas AQP-I passieren (6) und dass AQP-6 Anionen leitet (7). Generell beeinflussen Aquaporine den Wasser- und Elektrolythaushalt sowie den Anionen- und Glyceroltransport .
Ein Polymorphismus des AQP5-Gens ist in einigen SNP- Datenbanken bereits vorhanden, allerdings wurde diesem bislang weder eine Funktion zugeordnet, noch irgendeine molekulare oder diagnostische Bedeutung zugeschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein diagnosti¬ sches Mittel zur Vorhersage von Erkrankungsrisiken, Krankheitsverläufen und zur Vorhersage des Ansprechens auf Krankheitstherapien oder Maßnahmen zur Beeinflussung der Qualität oder des Erscheinungsbildes der menschlichen Haut bereitzustellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch den Nachweis eines Poly¬ morphismus im AQP5-Gens auf dem Chromosom 12ql3 des Men¬ schen zur Vorhersage von Krankheitsrisiken, Krankheits-
verlaufen und des Ansprechens eines individuellen Patienten auf pharmakologische und nicht-pharmakologische The¬ rapien. Sie wird ferner gelöst durch den Nachweis eines Polymorphismus in der Promotorregion des AQP-Gens zu den genannten Zwecken, vorzugsweise wird der Polymorphismus A(-1364)C nachgewiesen.
AQP5 kommt in den apikalen Membranen von Drüsenendstücken wie Speichel-, Tränen-, Schweiß- und anderen Drüsen vor. Dies ist die letzte Membran, die das Wasser während der Produktion von Speichel, Tränen und anderen Sekreten durchquert. Ferner wurde AQP5 auch im Innenohr, Gehirn, Niere, Magen, Auge, Ovarien, Colon, Uterus, Blase, Haut und in der Lunge nachgewiesen. Man kann von einer ubiqui- tären Expression von AQP5 ausgehen. Das Fehlen von AQP5 und seine Auswirkung auf den Organismus wurde in so ge¬ nannten Knock-out-Modellen in Mäusen oder Ratten untersucht. Dabei zeigte sich, dass das Fehlen von AQP5 zu Er¬ krankungen von Lunge, Augen, Zähnen und Drüsen führte. Bei Fehlen von AQP5 kam es in der Lunge zu einer gestörten Lungenwasserregulation und Hyperreagibilität des A- temtrakts (Asthma, Heuschnupfen) auf chemische Reize (8; 9) . Am Auge kam es zu Veränderungen an der Hornhaut und Tiere ohne AQP5 zeigten eine erhöhte Kariesrate.
Untersuchungen an Humangeweben zeigen, dass die Tumorgenese (z.B. Kolon- und Ovarialcarcinom) mit veränderter AQP5 Genexpression einhergeht, die das Tumorwachstum in den frühen Stadien begünstigt (10) . Die Expression von AQP5 kann durch Substanzen reguliert werden, die mittelbar oder unmittelbar den Gehalt an intrazellulärem cAMP (8) oder cGMP (11) oder die Aktivität von Proteinkinasen mittelbar oder unmittelbar beeinflussen. Zu solchen Sub-
stanzen gehören beta-adrenerge Agonisten (Dobutamin, Isoprenalin, Terbutalin), beta-Blocker (Propanolol) aber auch Vasopressin und Prostaglandine.
Die Erfindung hat somit insbesondere zum Gegenstand
a) funktionsverändernde genomische Polymorphismen und Haplotypen im Gen AQP5 bereitzustellen, die entweder zu einem Aminosäurenaustausch führen, oder b) die das Spleißverhalten beeinflussen, oder c) die zur Änderung der Proteinexpression oder zur Ände¬ rung der Expression von Spleißvarianten führen, oder d) die zum Auffinden und/oder Validieren weiterer Poly¬ morphismen bzw. Haplotypen im Gen AQP5 geeignet sind. e) Nukleotidaustausche und Haplotypen bereitzustellen, die geeignet sind, generell Krankheitsrisiken- und Verläufe vorherzusagen, f) Nukleotidaustausche und Haplotypen bereitzustellen, die geeignet sind, generell Ansprechen auf Pharmaka und Nebenwirkungen vorherzusagen, g) Nukleotidaustausche und Haplotypen bereitzustellen, die geeignet sind, generell die Wirkung anderer Thera¬ pieformen vorherzusagen (beispielsweise Bestrahlung, Wärme, Hitze, Kälte, Bewegung) .
Wegen der grundlegenden Bedeutung von AQP5 für die Signaltransduktion, den Wasser- und Elektrolythaushalt und den Fettstoffwechsel erweisen sich solche Poly¬ morphismen oder Haplotypen als geeignet, Erkrankungsrisi¬ ken Krankheitsverläufe bei allen Erkrankungen vorherzusa¬ gen oder Therapieansprechen/Therapieversagen oder uner¬ wünschte Nebenwirkungen für alle Pharmaka oder nicht¬ pharmakologische Therapien vorherzusagen. Daneben können
Personen identifiziert werden, die auf eine Hemmung von AQP5 in besondere Weise ansprechen. Ferner bestimmt der Wassergehalt auch den Schwellungsgrad von Zellen, auch der Haut. Damit können Personen identifiziert werden, bei denen grundlegende Eigenschaften der Haut (Falten, Dicke des Unterhautfettgewebes, Hydratationsgrad) verändert sind und die auf lokale Applikation von Dermatika, dazu gehören auch pflegende Kosmetika, Salben und Lotionen, in besonderer Weise ansprechen.
Das humane Gen AQP5 ist auf Chromosom 12ql3 lokalisiert (Accession No.: NM_001651 der Genbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI)) . Durch systematische Sequenzierung von DNA-Proben von Menschen (Abb. IA) und durch Datenbankanalyse wurde vor Exon 1 im Promotor des Gens der Gen-Polymorphismus A (-1364) C (dbSNP (SNP- Datenbank des NCBI) :rs 3759129 gefunden. Mithin liegt in der Promotorregion an Position -1364 eine Substitution von Adenin durch Cytosin vor. Ein Ausschnitt aus dem Chromosom 12, umfassend die Nukleotide 48640504-48640904 ist in Abbildung 8 dargestellt.
Zur Ermittlung des Polymorphismus wurden Gensequenzen, die vor Exon-1 von AQP5 liegen, mittels PCR-Reaktion amplifiziert und gemäß der Methode nach Sanger sequen¬ ziert. Die dazu erforderlichen Verfahren, wie das Ablei¬ ten von für die PCR-Reaktion erforderlichen Primerpaaren und die Auswahl von Sequenzierprimern, sind dem Fachmann geläufig.
Eine alternative Nummerierung dieses SNPs erfolgt in der Weise, dass dem Nukleotid A des Startcodons ATG die Num¬ mer +1 zugeordnet wird. Da es der Konvention entsprechend
die Nummer 0 nicht gibt, ist dem vor dem A des Startcodon ATG liegenden Nukleotids die Nummer -1 zugeordnet. Damit wäre eine alternative Nomenklatur des Polymorphismus A(- 842)C.
Der Nachweis dieser SNPs im Sinne ihrer erfindungsgemäßen Verwendung kann mit beliebigen, dem Fachmann geläufigen Verfahren nachgewiesen werden, beispielsweise direkte Sequenzierung, PCR mit nachfolgender Restriktionsanalyse, reverse Hybridisierung, Dot-Blot- oder Slot-Blot-Verfahr- en, Massenspektrometrie, Taqman®- oder Light-Cycler®- Technologie, Pyrosequencing®, Invader®-Technologie und Lu- minex-Verfahren . Ferner können solche Genpolymorphismen gleichzeitig nach Mulitplex-PCR und Hybridisierung an ei¬ nem DNA-Chip detektiert werden.
Verteilung des A (-1364) C -Polymorphismus bei unterschied¬ lichen Ethnien und Verwendung dieser Genotypen zum Auffinden weiterer relevanter Polymorphismen und Haplotypen. Hierzu wurden unterschiedliche DNA-Proben von Kaukasiern und Schwarzafrikanern und Chinesen genotypisiert . Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle 1 dargestellt
Tabelle 1
Weiße Kaukasier Schwarze Afrikaner
N(%) 94 72
CC 2 (3,9%) 0
AC 33 (31,6%) 7 (9,7 %)
AA 59 (64,5 %) 65 (90,3 %)
Diese Genotypverteilung ist im Chi2-Test mit einem Chi 16,6 und einem P = 0.0003 hochsignifikant verschieden. Das A-Allel tritt bei Schwarzafrikanern am häufigsten auf. Aus dieser Verteilung kann man folgern, dass entwicklungsgeschichtlich, bezogen auf Kaukasier der AA- Genotyp den „Urzustand" darstellt. Solche Unterschiede der Genotypverteilung bei unterschiedlichen Ethnien weisen in der Regel darauf hin, dass assoziierte Phänotypen für die Evolution bedeutsam waren und den Trägern einen bestimmten Vorteil brachten. Es ist dem Fachmann bekannt, dass ethnisch unterschiedliche Genotypverteilungen ein Hinweis darauf sind, dass auch heute noch bestimmte Geno¬ typen- und Haplotypen mit bestimmten Erkrankungen oder physiologischen und pathopyhsiologischen Reaktionsweisen oder Ansprechen auf Therapie, z.B. mit Pharmaka, assoziiert sind.
Ein Gegenstand der Erfindung ist es, dass dieser Poly¬ morphismus dazu benutzt werden kann um weitere relevante genomische Genveränderungen in AQP5 oder benachbarten Genen zu detektieren und zu validieren, die z.B. mit Genotypen im Gen AQP5 im Kopplungsungleichgewicht stehen. Dies können auch Gene sein, die ebenfalls auf Chromosom 12 liegen, aber in großer Entfernung vom Gen AQP5. Hierzu wird folgendermaßen vorgegangen.
Zunächst wird für bestimmte Phänotypen (zelluläre Eigen¬ schaften, Krankheitszustände, Krankheitsverläufe, Arznei¬ mittelansprechen) eine Assoziation mit dem Polymorphismus A(-1364)C hergestellt.
Anschließend wird für die neu detektierten Genveränderungen in AQP5 oder benachbarten Genen untersucht, ob bereits bestehende Assoziationen unter Verwendung oben beschriebener Genotypen oder Haplotypen verstärkt oder abgeschwächt werden.
Funktionelle Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus Es wurde untersucht, welche funktionellen Genveränderungen im Gen AQP5 zuzuordnen sind. Denkbar war hier beispielsweise eine Korrelation zu alternativem Spleißen, gewebespezifische Expression oder eine Überexpression des AQP5 -Proteins in Abhängigkeit von Genotypen des A(- 1364) C-Polymorphismus . Hierzu wurde zunächst mittels ei¬ nes Computer-Programms untersucht, ob die gefundenen Nukleotidaustausche die Bindung von Transkriptionsfakto¬ ren beeinflussen können. Transkriptionsfaktoren binden an spezifische Konsensus-Sequenzen und können die Promoteraktivität steigern oder vermindern, so dass eine verstärkte oder verminderte Transkription des Gens resul¬ tiert und somit das Expressionsniveau des kodierten Pro¬ teins gesteigert oder vermindert wird.
Zur experimentellen Untersuchung dieses Effekts wird ein sogenannter EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay) durchgeführt. Das einschlägige Verfahren ist dem Fachmann bekannt. Bei diesem Versuch werden kurze Nukleinsäureab- schnitte, die den Polymorphismus beinhalten, mit Zell¬ kernextrakten, hier aus HEK-Zellen, inkubiert. Transkriptionsfaktor-Proteine, die sich in diesen Extrakten befinden, binden nun mit unterschiedlicher Intensität an die Nukleinsäureabschnitte . Die Bindung an die DNA wird schließlich im Röntgenfilm sichtbar gemacht. Dabei resul-
tiert aus einer starken Bindung eine intensive Bande. Ab¬ bildung IB zeigt das Resultat dieses Versuches mit spezi¬ fischen Konstrukten, die entweder den AA- oder den CC- Genotyp enthalten. Die stärkere Intensität der CC- Konstrukt-Bande (Bande B in Abb. IB, Bahn 3) beweist eine stärkere Bindung eines Transkriptionsfaktors an diese Re¬ gion beim CC-Genotyp im Vergleich zum AA-Genotyp (Abb. Ib, Bande B, Bahn 5) . Das Verschwinden der Bande durch ein komplementäres Oligonukleotid (Abb. IB, Bahnen 4 und 6, Bande B) beweist die Spezifität der Bindung.
Zum funktionellen Nachweis einer geänderten Promotoraktivität abhängig von bestimmten Genotypen wurden unterschiedliche Fragmente des Promoters (nt - 2022 - nt - 1243; Abb. IA) mit dem CC- oder mit dem AA-Genotyp in den Vektor pSEAP kloniert, um nach Expression des Vektors in Ovarialkarzinomzellen die Promotoraktivität mittels eines sogenannten „Reporterassays" zu quantifizieren (Abbildung 2A) . Hierzu werden die Konstrukte vor ein Gen kloniert, das für sezernierte alkalische Phosphatase (SEAP) ko¬ diert. Falls das Konstrukt eine Promoteraktivität hat, wird das SEAP-Gen vermehrt transkribiert und die vermehr¬ te Sekretion von alkalischer Phosphatase ins Zellkulturmedium ist messbar. Wie Abbildung 2A zeigt, weist das Konstrukt mit dem AA-Genotyp eine deutlich vermehrte Re¬ porteraktivität im Vergleich zum CC-Konstrukt auf. Der A (-1364) C Polymorphismus im Promotor des AQP5-Gens führt also dazu, dass die Promotoraktivität beim AA-Genotyp ge¬ steigert ist und demnach das AQP5-Protein vermehrt expri- miert wird. Um zu überprüfen, ob diese Regulation auch in vivo stattfindet, wurde die Expression von AQP5 auf mRNA- Ebene mittels Realtime-PCR in Herzgewebe untersucht.
Dazu wurde mRNA aus menschlichem Operationsgewebe bei Herzoperationen gewonnen und mittels reverser Transkrip- tase in cDNA umgeschrieben. Das Verfahren ist dem Fachmann geläufig. Nachfolgend wurde das Expressionsniveau mittels Realtime -PCR (Taqman-Verfahren) bestimmt und mit dem Expressionsniveau des Housekeeping-Gens ß-Actin abge¬ glichen. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2B dargestellt. Der AA-Genotyp führt zu einer Steigerung der AQP5- Transkription von mindestens 50% gegenüber dem C-Allel. Die selteneren homozygoten CC-Genotypen wurden in diesem Falle mit den heterozygoten AC-Genotypen kombiniert analysiert .
Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus für das Herz- Kreislaufsystem
Die Blutdruckregulation ist eng mit dem Natrium- und Wasserhaushalt verbunden. Dieser wiederum wird durch unterschiedliche Hormonsysteme reguliert, unter anderem dem sympathischen Nervensystem, dem Renin/Angiotensin/Aldost- eron-System und dem ADH/Vasopressinsystem. Änderungen der Expression von Aquaporinen müssen daher auch diese Systeme beeinflussen. Wie in Abbildung 3A gezeigt, findet man bei Menschen mit dem AA-Genotyp signifikant erhöhte Al- dosteronkonzentrationen im Vergleich zum AC/CC-Genotyp . Unter Belastung mit Dobutamin findet man beim AC/CC- Genotyp eine deutlich stärkere Suppression des Hormons Angiotensin II als beim AA-Genotyp (Abbildung 3B) . In Ü- bereinstimmung mit diesen Befunden ist der A (-1364) C Polymorphismus mit signifikanten Änderungen des diastoli¬ schen und systolischen Blutdrucks und des totalen peripheren Widerstands assoziiert, wobei Personen mit dem AA- Genotyp statistisch signifikant die höchsten Blutdruck-
werte aufweisen. So betragen die systolischen Werte bereits bei gesunden jungen Probanden 143,5 ± 14,9 mm Hg (AA-Genotyp) , 136,9 ± 15,8 mm Hg (AC-Genotyp) und 153 mm Hg (CC-Genotyp; Abbildung 4a) . Somit sind AA-Genotyp be¬ reits als hypertensiv zu bezeichnen. Die diastolischen Werte sind ebenfalls signifikant unterschiedlich mit den Mittelwerten 77,6 ± 9,4 mm Hg (AA-Genotyp), 75,6 ± 8,8 mm Hg (AC-Genotyp) und 71 mm Hg (CC-Genotyp; Abbildung 4b) . In Übereinstimmung mit diesen Befunden gilt für den totalen peripheren Widerstand AA > AC > CC (Abbildung 4c) . Zudem hängt das Herzschlagvolumen statistisch signifikant vom AQP5-Genotyp ab (Abbildung 4d) . Dieses beträgt 84,6 ± 19,7 ml (AA-Genotyp), 97,86 ± 17,5 mm Hg (AC-Genotyp) und 122 mm Hg (CC-Genotyp; p = 0,005).
Aus diesen Befunden lässt sich ableiten, dass Personen mit dem (-1364) AA/AC-Genotyp aufgrund veränderter AQP5 - Expression einen geänderten Natrium- und Wasserhaushalt haben und daher geänderte Konzentrationen kreislaufwirksamer Hormone wie Aldosteron und Angiotensin II aufweisen. Das bedeutet ein insgesamt erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Wie hier gezeigt (Abb.4), besteht das Risiko für Hypertonie und vermindertes Herzschlagvolumen. Hypertonie wiederum ist ein Hauptrisikofaktor für Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken sowie Gehirnblutun¬ gen, Herzinsuffizienz mit oder ohne Lungenödem, koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Linksherzhypertrophie, Herz¬ rhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien) , Nierenschädigung bis hin zur Niereninsuffizienz und terminalem Nierenversagen, Augenschädigung (z.B. hypertensive Retinopathie), Morbus Alzheimer und andere Demenzerkrankungen (z.B. mikrovaskuläre Enzephalo¬ pathie), Hörsturz, allgemeine Atherosklerose, Aneurysmen
der großen Körperarterien, Gestose und Präeklampsie. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde ein Kollektiv von 93 Patienten mit KHK genotypisiert und die Genotypverteilung mit dem gesunden Kontrollkollektiv verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Gesunde Kontrollen KHK-Patienten
n 94 93
CC 2 (2,1%) 5 (5,4 %)
AC 33 (35,1%) 17 (18,3 %)
AA 59 (62, 8%) 71 (76,9%)
%C 19,7 14,5
Die Genotypverteilung in Tabelle 2 zeigt vermehrt AA- Genotypen bei den KHK-Patienten und die Genotypverteilung ist signifikant unterschiedlich (p= 0,023; chi2 = 7,5, 2 df) . Damit haben AA-Genotypen gegenüber gesunden Kontrollen ein erhöhtes KHK-Risiko, das sich als Odds Ratio (OR) wie folgt ausdrücken lässt: OR AA /AC = 2,3 (95 % CI = 1,2 - 4,6; p = 0,013) und OR AA versus AC plus CC = 1,9 (95 % CI = 1,01 - 3,61; p = 0,044).
Innerhalb der Gruppe dieser KHK-Patienten hatte eine Teilkohorte bereits einen Herzinfarkt erlitten.
Tabel le 3
Man erkennt in Tabelle 3 eine weitere Anreicherung des AA-Genotyps bei Patienten mit anamnestischem Myokardinfarkt. Damit haben AA-Genotypen ein erhöhtes Myokardin- farkt-Risiko, das sich als Odds Ratio (OR) wie folgt aus¬ drücken lässt: OR AA versus AC plus CC = 3,4 (95 % CI = 1,2 - 9, 8; p = 0, 017) .
Insgesamt wird damit belegt, dass die Genotypisierung des A (-1364) C Polymorphismus geeignet ist, das Risiko für das Auftreten der oben genannten Erkrankungen, aber auch deren Verlauf, vorherzusagen. Dies wurde hier am Beispiel des Myokardinfarkts demonstriert, der eine Folge der ko¬ ronaren Herzkrankheit ist.
Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus für die Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des Nachweises von Genotypen des A (-1364) C Polymorphismus für eine zielgerichtete pharmakologische oder nicht¬ pharmakologische Therapie der oben beschriebenen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems. Bislang erfolgt eine
solche Therapie nach Leitlinien medizinischer Fachgesellschaften ohne die Berücksichtigung spezifischer, z.B. auch genetisch bedingter Abweichungen im Natrium- und Wasserhaushalt. Hier kann der Nachweis spezifischer Geno¬ typen des A (-1364 ) C-Polymorphismus dazu beitragen, die Wirkung von Pharmaka und anderen Maßnahmen vorherzusagen, die in die Regulation des Wasserhaushalts, des Elektro¬ lythaushalts, des Blutdrucks, der Herzkraft, der Herzfre¬ quenz, der Organdurchblutung, des Blutvolumens eingreifen. Vorhergesagt werden können damit ferner optimale Dosierungen, Therapiedauer und Nebenwirkungen. Zu solchen Pharmaka gehören insbesondere
Diuretika, z.B. Schleifen-, Thiazid- und kaliumsparende Diuretika (beeinflussen den Elektrolyt-und Wasser¬ haushalt) ;
Aldosteronantagonisten, z.B. Spironolacton, Eplerenon (beeinflussen den Elektrolyt- und Wasserhaushalt);
- ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril (beeinflussen die Bildung von Angiotensin und Aldosteron) ;
- Renin-Antagonisten; hemmen die Wirkung des RAS; Angiotensin-Rezeptorblocker, z.B. Losartan und andere Sartane;
- Endothelin-Agonisten und -Antagonisten und Endothelin- rezeptorblocker;
- Calciumkanalblocker (blutdrucksenkend, führen zu einer reaktiven Aktivierung des RAS, Volumenzunahme); Alpha-Adrenozeptorenblocker (blutdrucksenkend, führen zu einer reaktiven Aktivierung des RAS; Volumenzunahme) ;
Beta-Adrenozeptorenblocker (blutdrucksenkend, hemmen die Freisetzung von Renin) ;
Kaliumkanalöffner, z.B. Moxonidin (blutdrucksenkend, führen zu einer reaktiven Aktivierung des RAS, Volumenzunahme) ; zentral wirksame Sympathomimetika, z.B. Clonidin Dihydralazin
Nitrate (z.B. vasodilatierend, erhöhen die cGMP- Konzentration) ;
Phosphodiesterase-Hemmstoffe, insbesondere solche, die cGMP- und cAMP-Phosphodiesterasen hemmen (z.B. Sildenafil, Vardenafil);
Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus für die Regulation des Körpergewichts und von Hauteigenschaften Aquaporine können neben Wasser auch Glycerol und andere niedermolekulare Substanzen transportieren. Damit tragen Aquaporine einerseits zur Regulation des Körpergewichts bei, andererseits tragen sie zur Elastizität und zum GIy- cerolgehalt der Haut bei. Dies wurde bislang jedoch nur für die Aquaporine 3 und 7 gezeigt (12-17) . Hier wurde untersucht, in welcher Weise sich der beschriebene AQP5- Polymorphismus auf den Body-Mass-Index (BMI), ein Maß für den Körperfettgehalt, und die thorakale Hautfaltendicke, ein Maß für Fettgehalt und Hydratationszustand auswirkt. Wie in Abbildung 5a gezeigt ist, der BMI bei jungen gesunden Probanden mit dem AA-Genotyp deutlich höher (BMI = 24,3 ± 2,7 kg/m2) als bei Probanden mit dem AC/CC-Genotyp
(23,1 ± 2,3 kg/m2) . Ferner findet man bei Probanden mit dem AA-Genotyp eine deutlich größere Hautfaltendicke
(2,11 ± 0,9 cm) im Vergleich zu AC/CC-Genotypen (1,7 ± 0,8 cm; Abbildung 5b). Daraus lässt sich ableiten, dass AA-Genotypen ein deutlich erhöhtes Risiko für Übergewicht und Adipositas haben, was wiederum ein erhöhtes Risiko
für mit Adipositas assoziierte Folgeerkrankungen beinhal¬ tet, darunter Diabetes, Gicht, Gelenkschäden, Hypertonie und Karzinome. Dieses Risiko lässt sich damit durch die Genotypisierung des A (-1364) C Polymorphismus ebenfalls vorhersagen. Daneben erlaubt die Genotypisierung eine verbesserte Vorhersage der Ursachen von Adipositas und Diabetes und den Einsatz spezifischer Therapiemaßnahmen, z.B. Medikamente oder körperliche Aktivität. Ferner er¬ laubt die bestimmungsgemäße Verwendung der Erfindung Vorhersagen über den Hydratationszustand und die Elastizität der Haut und die Entwicklung von spezifischen Maßnahmen medikamentöser oder kosmetischer Art zur Optimierung ihrer Zusammensetzung. Dazu gehört beispielsweise auch die Entwicklung spezifischer Kosmetika zur Hautstraffung, Erhöhung des Wasser- und Fettgehalts, die dann bei Vorlie¬ gen spezifischer genotypischer Ausprägungen gezielt eingesetzt werden können.
Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus für Krebserkran¬ kungen
Einige Aquaporine werden im Karzinomgewebe überexprimiert (18; 19) (10; 20) und Aquaporine tragen zur Tumorprogressi¬ on bei, indem sie z.B. die Angiogenese beeinflussen (21) . Damit kommt den Aquaporinen eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung und der Progression von Tumoren zu, sie limitieren das Überleben von Tumorpatienten und determinieren das Ansprechen auf medikamentöse und nicht-medikamentöse Krebstherapien .
Es wurden zunächst Patienten mit Nierenzellkarzinom geno- typisiert und die Genotypen mit dem Überleben korreliert. Wie in Abbildung 6 gezeigt, verstarben die Patienten mit dem CC-Genotyp im Beobachtungszeitraum von 10 Jahren
nicht, während von den Patienten mit den AA/AC-Genotypen im gleichen Zeitraum nur etwa 70 % überlebten. Dies zeigt, dass beim Menschen die Überexpression von AQP5 mit einem vermehrten Tumor-assoziierten Versterben verbunden ist. Die Angiogenese, bei der Aquaporine beteiligt sind, spielt bei der Progression aller Tumore eine entscheidende Rolle. Damit gilt, dass eine Genveränderung im AQP5- Gen auch das Überleben, Progression, Metastasierung und Therapieansprechen anderer Karzinome bestimmt. Generell können alle Zellen des menschlichen Körpers maligne ent¬ arten und zu einer Krebserkrankung führen. Insofern gelten die hier beschriebenen Mechanismen und Ansprüche für alle Tumore des Menschen, beispielsweise auch für die folgenden Tumore.
Tumore des Urogenitaltrakts: Hier sind zu nennen das Harnblasenkarzinom, das Nierenzellkarzinom, das Prostatakarzinom und das Seminom.
Tumore der weiblichen Geschlechtsorgane: Das Mammakarzi¬ nom, das Korpuskarzinom, das Ovarialkarzinom, das Zervix- karzinom.
Tumore des Gastrointestinaltrakts : Das Mundhöhlenkarzi¬ nom, das Ösophaguskarzinom, das Magenkarzinom, das Leberkarzinom, das Gallengangskarzinom, das Pankreaskarzinom, das Kolonkarzinom, das Rektumkarzinom.
Tumore des Respirationstraktes: das Kehlkopfkarzinom, das Bronchialkarzinom.
Tumore der Haut: das maligne Melanom, das Basaliom, das T-Ze11-Lymphom.
Tumorerkrankungen des blutbildenden Systems: Hodgkin- und non-Hodgkin-Lymphome, akute und chronische Leukämien.
Tumorerkrankungen des Gehirns oder des Nervengewebes: Glioblastom, Neuroblastom, Medulloblastom, meningeales Sarkom, Astrozytom.
Weichteiltumore, beispielsweise Sarkome und Kopf-Hals- Tumore .
Bedeutung des A (-1364) C Polymorphismus für Lungenerkran¬ kungen
Wie oben bereits dargestellt, ist das Expressionsniveau von AQP5 mit starken Änderungen der Aktivität des Renin- Angiotensinogen-Aldosteron-Systems (RAAS) assoziiert. Da das RAAS der Lunge den pulmonalvaskulären Tonus, die pulmonalkapilläre Permeabilität, die Migration von Leuko¬ zyten und die Fibroblastenaktivität beeinflusst, kann eine Vielzahl von Erkrankungen der Lunge wie COPD, Asthma, Lungenfibrose, Mukoviszidose, Sarkoidose, Pneumonie, ARDS, akutes Lungenödem, Rauchvergiftung, neurogenes Lungenödem und weitere durch AQP5 und Genveränderungen in AQP5 beeinflusst werden.
Bei Patienten mit akutem Lungenversagen konnte festgestellt werden, dass homozygote AA Patienten einen signifikant höheren Proteingehalt (3,57 ± 0,8 mg/ml) in der bronchoalveolären Lavage (BAL) aufwiesen als C-Allel Trä¬ ger (0,85 ± 0,23 ml/mg ; p = 0,01) mit akutem Lungenversagen (Abbildung 7). Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) ermöglicht die Probenentnahme von der Oberfläche des ter¬ minalen Respirationstrakts. Die Zusammensetzung der BAL ist ein Indikator für das Ausmaß der inflammatorischen Lungenschädigung. Wichtige deskriptive Parameter sind die Gesamtzeilzahl, die Differentialzytologie sowie der Pro¬ teingehalt. Während es für die Mehrzahl der Entzündungs¬ mediatoren nicht gelang eine Korrelation zum Schweregrad
der Lungenschädigung herzustellen, erwies sich der Proteingehalt als geeigneter Parameter. Unter physiologischen Bedingungen ist die alveolo-endotheliale Barriere durch ihre Struktur für neutrophile Granulozyten undurchlässig. Die Permeabilität erhöht sich während der inflammatori¬ schen Reaktion, die alveolo-endotheliale Barriere wird zerstört, Granulozyten wandern ein und es gelangen außerdem vermehrt Proteine und Wasser in die Alveolen. Die Proteinkonzentration in der Lavage steigt an und der Wasseranteil in der Lunge nimmt zu. Die Lunge zeigt ein so¬ genanntes kapilläres Leck. Je größer der Proteingehalt in der BAL desto größer ist das kapilläre Leck und somit auch der Lungenschaden. Damit haben Träger des C-Allels im akuten Lungenversagen einen Überlebensvorteil. Ursache für das gesteigerte kapilläre Leck ist der Einfluss von AQP5 auf den pulmonalvaskuären Tonus. Bei ARDS Patienten entwickelt sich aufgrund von Sauerstoffmangel ein pulmo¬ nalvaskulärer Hypertonus (PAH) , welcher beim AA Genotyp ausgeprägter ist als beim heterozygoten AC oder homozygoten CC-Genotyp. Bei der Therapie von PAH werden Prosta¬ noide, Prostacycline oder Stickstoffmonoxid (NO) auf ihre Wirksamkeit bei PAH getestet. Diese Austestung ist not¬ wendig, da der pulmonalvaskuläre Tonus der Patienten sehr unterschiedlich auf die jeweiligen Medikamente reagiert. Der AQP5-1364-SNP ist dafür verantwortlich, dass Patienten auf ein Medikament reagieren und auf ein anderes nicht und somit die Medikamentenwahl deutlich verbessern. Bei Mäusen mit fehlendem AQP5 zeigte sich, dass AQP5 das für den Lungenwassertransport vorwiegend verantwortliche Protein ist (22). AQPδ-Knockout-Mäuse zeigen eine ver¬ mehrte Bronchokonstriktion (9). Ursache dafür ist eine verschlechterte mukoziliäre Clearance, da bei fehlendem AQP5 die Viskosität des Atemsekrets deutlich erhöht ist.
Somit kann die AQP5 Expression den Krankheitsverlauf von COPD, Mukoviszidose, Fibrose, Asthma, Lungenödem und In¬ fektionen der Lunge (Pneumonie) stark beeinflussen. Therapeutisch könnte eine vermehrte AQP5 Expression den Krankheitsverlauf verbessern. Insgesamt kann der Nachweis von Genveränderungen in AQP5, z.B. der Nachweis von Genotypen des A (-1364) C Polymorphismus, den Verlauf von Er¬ krankungen der Lunge und die individuell geeignete Thera¬ pie vorhersagen. Auch scheint es möglich, durch geeignete Substanzen reversibel die Funktion von Aquaporin 5 zu hemmen (z.B. durch Quecksilberverbindungen). Somit könnte überschiessende Lungenwasserproduktion z.B. bei Rauchvergiftung oder neurogenem Lungenödem unterbunden werden. In einer großen randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass das intrathorakale Lungenwasser durch beta- adrenerge Agonisten reduziert wird. Ein Grund dafür ist die Expressionssteigerung von AQP5 durch beta-adrenerge Agonisten. Eine gesteigerte AQP5 Expression kann somit auch bei einem akuten Lungenödem eine neue Therapieoption darstellen .
Da sowohl die Zusammensetzung des Bronchialsekrets, als auch das Renin-Angiotensin- Aldosteron System (RAAS) die Lungenfunktion beeinflussen, wurde getestet ob der Gen- Polymorphismus A (-1364) C die Lungenfunktion von Patienten mit Verdacht auf obstruktiver Lungenerkrankungen beein- flusst .
In einer prospektiven, unizentrischen Studie unterzogen sich 250 Probanden im Rahmen einer Routineuntersuchung einer Lungenfunktionstestung mittels Ganzkörperplethys- mographie und stellten zudem einen Mundabstrich zur DNA Extraktion und Genotypisierung zur Verfügung.
Unter den 250 rekrutierten Probanden befanden sich 80 Probanden mit einer kombinierten d.h. zentralen und peripheren Obstruktion.Die ermittelten Lungenfunktionsparameter wurden im Folgenden den detektierten Genotypen (A/A-, A/C- und C/C-Typen) in einer statistischen Auswertung gegenübergestellt .
C-Allel Träger mit obstruktiven Lungenerkrankungen haben bei der Ausatmung einen signifikant höheren Widerstand zu überwinden als A-Allel Träger und damit einen höheren Krankheitsgrad .
Außerdem hatten C-Allel Träger im Vergleich zu A-Allel Träger ein größeres Verhältnis des Residualvolumens zur totalen Lungenkapazität. Dieser Funktionsparameter zeigt bei C-Allel Trägern im Vergleich zu Allele Trägern einen stärkeren pathologischen Umbau des Lungengewebes an.
Des Weiteren zeigten A-Allel Träger ein besseres Ansprechen auf Asthmamedikamente im Broncholysetest als C-Allel Träger.
Auch der Sauerstoffgehalt im Blut war bei A-Allel Trägern im Vergleich zu C-Allel Trägern höher.
Der Gen-Polymorphismus A(-1364)C beeinflusst bei Patienten mit Lungenerkrankungen die Lungenfunktion, den Krankheitsgrad und das Ansprechen auf Medikamente. Somit kann der Gen-Polymorphismus A(-1364)C dazu verwendet werden, der Verlauf von Lungenerkrankungen und den Therapieerfolg vorherzusagen.
Erläuterung der Abkürzungen:
SRtot (kPa*s) = spezifische Resistance = Resistance in Bezug auf das ITGV in Pascal
SRtot (%) = spezifische Resistance = Resistance in Bezug auf das ITGV in Prozent
RIn (kPa) = inspiratorische Resistance bei Probanden nach Bronchospasmolyse p02 (mmHg) = Sauerstoffpartialdruck SaO2 (%) = SauerstoffSättigung
FEVl (%) = 1-Sekunden-Wert bei Probanden nach Bronchospasmolyse
RV/TLC (%) = Verhältnis des Residualvolumens zur Totalen Lungenkapazität in Prozent
Bedeutung des A(-1364)C Polymorphismus für andere Erkrankungen
Die Verwendung einer Genveränderung im humanen AQP5-Gen kann daneben zur Diagnostik des Erkrankungsrisikos bzw. Verlaufs und Therapieansprechen einer Vielzahl weiterer Erkrankungen dienen. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass eine gestörte Flüssigkeitssekretion über Zellmembranen bzw. Körperkompartimente vorliegt oder dass aufgrund geänderter Wassersekretion die Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten geändert wird. Eine gestörte Flüssigkeitssekretion bzw. -Verschiebung findet man bei allen Formen des Ödems (23) (z.B. Lungenödem, Hirnödem), aber auch bei Augenerkrankungen (Glaukom) (24) und Erkrankungen des Innenohrs mit Beeinflussung der Hörfähigkeit (25) . Die Zusammensetzung des Speichels wird bei Fehlen von AQP5 gestört, so dass vermehrt Karies und Parodontose auftreten (26) .
Literaturliste
1. Verkman,AS: Physiological importance of aquaporins : lessons from knockout mice. Curr Opin Nephrol Hyper- tens 9:517-522, 2000
2. Verkman,AS: Lessons on renal physiology from trans- genic mice lacking aquaporin water Channels. J Am Soc Nephrol 10:1126-1135, 1999
3. Verkman,AS: RoIe of aquaporin water Channels in eye function. Exp Eye Res 76:137-143, 2003
4. Papadopoulos, MC, Krishna,S, Verkman,AS: Aquaporin wa¬ ter Channels and brain edema. Mt Sinai J Med 69:242- 248, 2002
5. Verkman,AS, Yang, B, Song, Y, Manley,GT, Ma, T: RoIe of water Channels in fluid transport studied by phenotype analysis of aquaporin knockout mice. Exp Physiol 85 Spec No:233S-241S, 2000
6. Herrera,M, Hong,NJ, Garvin,JL: Aquaporin-1 Transports NO Across Cell Membranes. Hypertension 2006
7. Liu,K, Kozono,D, Kato,Y, Agre,P, Hazama,A, Yasui,M: Conversion of aquaporin 6 from an anion Channel to a water-selective Channel by a Single amino acid Substi¬ tution. Proc Natl Acad Sei U S A 102:2192-2197, 2005
8. Sidhaye,V, Hoffert, JD, King, LS: cAMP has distinct acute and chronic effects on aquaporin-5 in lung epithelial cells. J Biol Chem 280:3590-3596, 2005
9. Krane, CM, Fortner, CN, Hand, AR, McGraw,DW, Lorenz, JN, Wert, SE, Towne,JE, Paul, RJ, Whitsett, JA, Menon,AG: Aq- uaporin 5-deficient mouse lungs are hyperresponsive to cholinergic Stimulation. Proc Natl Acad Sei U S A 98:14114-14119, 2001
10. Moon,C, Soria,JC, Jang, SJ, Lee, J, Obaidul, HM, Si- bony,M, Trink, B, Chang,YS, Sidransky,D, Mao, L: In- volvement of aquaporins in colorectal carcinogenesis . Oncogene 22:6699-6703, 2003
11. Ishikawa,Y, Iida,H, Ishida,H: The muscarinic acetyl- choline reeeptor-stimulated increase in aquaporin-5 levels in the apical plasma membrane in rat parotid acinar cells is coupled with activation of nitric ox- ide/cGMP signal transduetion . Mol Pharmacol 61:1423- 1434, 2002
12. Marrades,MP, Milagro, FI, Martinez,JA, Moreno- Aliaga,MJ: Differential expression of aquaporin 7 in adipose tissue of lean and obese high fat consumers . Biochem Biophys Res Commun 339:785-789, 2006
13. MacDougald, OA, Burant,CF: Obesity and metabolic per- turbations after loss of aquaporin 7, the adipose glycerol transporter. Proc Natl Acad Sei U S A 102:10759-10760, 2005
14. Hibuse,T, Maeda,N, Funahashi,T, Yamamoto,K, Na- gasawa,A, Mizunoya, W, Kishida,K, Inoue,K, Kuriyama,H, Nakamura,T, Fushiki,T, Kihara,S, Shimomura, I : Aq- uaporin 7 deficiency is associated with development of obesity through activation of adipose glycerol kinase. Proc Natl Acad Sei U S A 102:10993-10998, 2005
15. Hara-Chikuma, M, Verkman,AS: Aquaporin-3 funetions as a glycerol transporter in mammalian skin. Biol Cell 97:479-486, 2005
16. Hara,M, Verkman,AS: Glycerol replacement corrects de- fective skin hydration, elasticity, and barrier func- tion in aquaporin-3-deficient mice. Proc Natl Acad Sei U S A 100:7360-7365, 2003
17. Hara,M, Ma, T, Verkman,AS: Selectively reduced glycerol in skin of aquaporin-3-deficient mice may aecount for impaired skin hydration, elasticity, and barrier re- covery. J Biol Chem 277:46616-46621, 2002
18. Hoque,MO, Soria,JC, Woo,J, Lee, T, Lee, J, Jang, SJ, Upadhyay,S, Trink, B, Monitto,C, Desmaze,C, Mao, L, Sidransky,D, Moon,C: Aquaporin 1 is overexpressed in lung Cancer and stimulates NIH-3T3 cell proliferation and anchorage-independent growth. Am J Pathol 168:1345-1353, 2006
19. Mazal,PR, Susani,M, Wrba,F, Haitel,A: Diagnostic sig- nificance of aquaporin-1 in liver tumors . Hum Pathol 36:1226-1231, 2005
20. Yang, JH, Shi,YF, Chen,XD, Qi, WJ: The influence of aq- uaporin-1 and microvessel density on ovarian carcino- genesis and ascites formation. Int J Gynecol Cancer 16 Suppl 1:400-405, 2006
21. Clapp,C, Martinez de Ia, EG: Aquaporin-1: a novel pro- moter of tumor angiogenesis . Trends Endocrinol Metab 17:1-2, 2006
22. Ma, T, Fukuda,N, Song, Y, Matthay, MA, Verkman,AS: Lung fluid transport in aquaporin-5 knockout mice. J Clin Invest 105:93-100, 2000
23. Lo, AC, Chen,AY, Hung,VK, Yaw,LP, Fung,MK, Ho, MC, Tsang,MC, Chung,SS, Chung,SK: Endothelin-1 overexpres- sion leads to further water accumulation and brain edema after middle cerebral artery occlusion via aq- uaporin 4 expression in astrocytic end-feet. J Cereb Blood Flow Metab 25:998-1011, 2005
24. Stamer,WD, Snyder,RW, Smith, BL, Agre,P, Regan,JW: Lo- calization of aquaporin CHIP in the human eye: impli- cations in the pathogenesis of glaucoma and other dis- orders of ocular fluid balance. Invest Ophthalmol Vis Sei 35:3867-3872, 1994
25. Mhatre,AN, Stern, RE, Li, J, Lalwani,AK: Aquaporin 4 expression in the mammalian inner ear and its role in hearing. Biochem Biophys Res Commun 297:987-996, 2002
26. CuIp, DJ, Quivey,RQ, Bowen,WH, Fallon,MA, Pearson, SK, Faustoferri, R: A mouse caries model and evaluation of aqp5-/- knockout mice. Caries Res 39:448-454, 2005
Claims
1. In vitro Verfahren zur Vorhersage von Krankheitsrisi¬ ken, Krankheitsverläufen und des Ansprechens eines individuellen Patienten auf pharmakologische und nicht¬ pharmakologische Therapien, dadurch gekennzeichnet, dass man nach einem Polymorphismus im AQP5-Gen auf dem Chromosom 12ql3 des Menschen sucht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach einem Polymorphismus in der Promotorre¬ gion des humanen Gens AQP5 sucht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man nach einem Polymorphismus A (-1364) C in der Promotorregion des humanen Gens AQP5 sucht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Krankheitsrisiko und Krankheits¬ verläufe ausgewählt sind aus Krankheiten und Störungen des Herz/Kreislaufsystems, Tumorerkrankungen, Lungen¬ erkrankungen und Störungen des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts im menschlichen Organismus.
5. Verwendung eines Polymorphismus im AQP5-Gen auf dem Chromosom 12ql3 des Menschen zum Auffinden von Drug- Targets, zur Vorhersage der Wirkung von Substanzen, die Aquaporine hemmen, zur Vorhersage der Wirkung von Substanzen, welche die Transkription oder Expression von Aquaporinen hemmen oder steigern.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymorphismus in der Promotorregion des hu¬ manen Gens AQP5 lokalisiert ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymorphismus ein Polymorphismus A(-1364)C ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmakologische oder nicht-pharmakologische Therapie eine kosmetische Behandlung oder Therapie ist .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006028009A DE102006028009A1 (de) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | AQP5-Polymorphismus |
| PCT/EP2007/055731 WO2007147748A2 (de) | 2006-06-19 | 2007-06-12 | Aqp5-polymorphismus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP2016196A2 true EP2016196A2 (de) | 2009-01-21 |
Family
ID=38608398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP07765365A Withdrawn EP2016196A2 (de) | 2006-06-19 | 2007-06-12 | Aqp5-polymorphismus |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100136532A1 (de) |
| EP (1) | EP2016196A2 (de) |
| DE (1) | DE102006028009A1 (de) |
| WO (1) | WO2007147748A2 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2110443A1 (de) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Universität Duisburg-Essen | FNTB Promotorpolymorphismen |
| KR101966515B1 (ko) | 2017-04-12 | 2019-04-05 | 서울대학교산학협력단 | 아쿠아포린 5에 대한 자가항체를 특이적으로 인식하는 에피토프 펩타이드 및 그 용도 |
| CN107586830B (zh) * | 2017-10-21 | 2021-02-02 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种卷烟烟气对水通道蛋白5细胞mRNA表达量影响的检测方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020029445A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-04-19 | 문우철 | Ａｑｐ 돌연변이 유전자, ａｑｐ의 돌연변이 및 발현을이용한 암 검색 방법, 및 ａｑｐ 돌연변이 염기서열의올리고뉴클레오타이드를 갖는 ｄｎａ 칩 |
| US20030092019A1 (en) * | 2001-01-09 | 2003-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia |
| WO2004077010A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-10 | The Scripps Research Institute | Water channel assays |
| US20040213782A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of an aquaporin modulating agent and an aqueous humor modulating agent for the treatment of elevated intraocular pressure |
| WO2005094806A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Stichting Katholieke Universiteit | Use of quaternary ammonium compounds as specific blockers of transport through aquaporin, compositions comprising the compounds and method of selecting the compounds |
| DE102006019794B4 (de) * | 2005-05-19 | 2025-10-09 | Basf Beauty Care Solutions France S.A.S. | Kosmetische Zubereitung mit Aquaporin-Stimulatoren und deren Verwendung |
-
2006
- 2006-06-19 DE DE102006028009A patent/DE102006028009A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-06-12 US US12/308,613 patent/US20100136532A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-12 WO PCT/EP2007/055731 patent/WO2007147748A2/de not_active Ceased
- 2007-06-12 EP EP07765365A patent/EP2016196A2/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO2007147748A2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102006028009A1 (de) | 2007-12-20 |
| US20100136532A1 (en) | 2010-06-03 |
| WO2007147748A2 (de) | 2007-12-27 |
| WO2007147748A3 (de) | 2008-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Waltes et al. | The neurobiological basis of human aggression: a review on genetic and epigenetic mechanisms | |
| Taylor | Pharmacogenetics of the human beta-adrenergic receptors | |
| Liu et al. | A functional polymorphism of PON1 interferes with microRNA binding to increase the risk of ischemic stroke and carotid atherosclerosis | |
| Bruhn-Olszewska et al. | Prevalence of polymorphisms in OPG, RANKL and RANK as potential markers for Charcot arthropathy development | |
| Hindorff et al. | The association of PAI-1 promoter 4G/5G insertion/deletion polymorphism with myocardial infarction and stroke in young women | |
| Liu et al. | Brain derived neurotrophic factor in newly diagnosed diabetes and prediabetes | |
| Jackson et al. | Mechanisms responsible for genetic hypertension in schlager BPH/2 mice | |
| Falcone et al. | Relationship between the-374T/A RAGE gene polymorphism and angiographic coronary artery disease | |
| DE112017008268T5 (de) | DDX24-Mutationen und deren Verwendung | |
| Zhang et al. | Neuropeptide Y (NPY) genetic variation in the human promoter alters glucocorticoid signaling, yielding increased NPY secretion and stress responses | |
| Guo et al. | GCH1 plays a role in the high-altitude adaptation of Tibetans | |
| Busby et al. | α-T-catenin is expressed in human brain and interacts with the Wnt signaling pathway but is not responsible for linkage to chromosome 10 in Alzheimer’s disease | |
| Chen et al. | Correlation of rs1122608 SNP with acute myocardial infarction susceptibility and clinical characteristics in a Chinese Han population: A case-control study. | |
| Riha et al. | Genetic aspects of hypertension and metabolic disease in the obstructive sleep apnoea–hypopnoea syndrome | |
| EP2016196A2 (de) | Aqp5-polymorphismus | |
| Wang et al. | Neuropeptide Y1Receptor NPY1R: Discovery of Naturally Occurring Human Genetic Variants Governing Gene Expression In Cella as Well as Pleiotropic Effects on Autonomic Activity and Blood Pressure In Vivo | |
| Ramu et al. | Candidate gene polymorphisms of renin angiotensin system and essential hypertension in a South Indian Tamilian population | |
| Cui et al. | Thrombospondin-4 1186G> C (A387P) is a sex-dependent risk factor for myocardial infarction: a large replication study with increased sample size from the same population | |
| Nkeh et al. | Association between an atrial natriuretic peptide gene polymorphism and normal blood pressure in subjects of African ancestry: cardiovascular topics | |
| Fukuda et al. | Association of a mast cell chymase gene variant with HDL cholesterol, but not with blood pressure in the Ohasama study | |
| CN103667301A (zh) | 冠心病相关基因及其体外检测的试剂、制剂或试剂盒、应用 | |
| WO2002074987A2 (de) | Quantitative diagnostische analyse der hypertonie | |
| Hassan et al. | The association of TCF7L2 Gene (rs12255372) single nucleotide polymorphism with type two diabetes mellitus in Al Najaf Governorate | |
| Shen et al. | Asp905Tyr polymorphism of the gene for the skeletal muscle-specific glycogen-targeting subunit of protein phosphatase 1 in NIDDM | |
| Qu et al. | Polymorphisms of Transferrin gene are associated with schizophrenia in Chinese Han population |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20081201 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR |
|
| AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: AL BA HR MK RS |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20090415 |
|
| DAX | Request for extension of the european patent (deleted) | ||
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN |
|
| 18W | Application withdrawn |
Effective date: 20110418 |