EP2015739A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a optimiser des traitements de substitution et elargir la pharmacopee au traitement globla des addictions - Google Patents

Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a optimiser des traitements de substitution et elargir la pharmacopee au traitement globla des addictions

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EP2015739A1
EP2015739A1 EP07705612A EP07705612A EP2015739A1 EP 2015739 A1 EP2015739 A1 EP 2015739A1 EP 07705612 A EP07705612 A EP 07705612A EP 07705612 A EP07705612 A EP 07705612A EP 2015739 A1 EP2015739 A1 EP 2015739A1
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EP
European Patent Office
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pharmaceutical compositions
dopaminergic
amisulpride
prodopaminergic
compositions according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07705612A
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German (de)
English (en)
Inventor
Mario Sanchez
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Trimaran Ltd
Original Assignee
Trimaran Ltd
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the field of the necessities of life and, more particularly, the field of therapeutics.
  • compositions intended to help the return to abstinence in a powerful way, the habitués of the drugs causing habituation and, thus, to get them to find a social and / or professional activity normal.
  • Addiction or addiction
  • Addiction can be defined as a behavioral disorder, characterized by a compulsive search for the product that causes this dependence, despite the adverse consequences for health, family life, work, etc., of which it is perfectly conscious the dependent person.
  • This dependence is due to the excessive and repeated stimulation of the opioid receptors, in particular of the mu type (Matthes et al., Nature Nature, 1996,383,819-823), more particularly in the cerebral structures forming the limbic system (ventral tegmental area, nucleus accumbens , amygdala, prefrontal cortex, etc.). It gradually follows changes in the functioning of the neurons that maintain this state of dependence and, above all, cause a very powerful and very long-lasting remanence of the effects of the substance.
  • the opioid substances, dopaminergic agonists, as may be methadone or buprenorphine act on the same receptors and in the same sense as those on which the narcotic drugs act.
  • the compositions according to the invention act rather in the manner of Naloxone.
  • the present invention should find a therapeutic application starting from the modulation of the concerned receptors and a particular kinetic and potential stimulation, and not of an antagonistic action.
  • the invention described in US 2005 / 01476Al is not precisely a treatment of addiction but should be considered as a broader psychiatric treatment ranging from schizophrenia to anxiety, in the middle of which could find a place the treatment of addiction, since the use of cannabis is a major problem in this area.
  • the lack of specificity allows the description of any psychotropic substance as a potential treatment for addiction but the specificity is largely unproven after the agonist (blocking agent) action of the molecule and the drug responsible for the abuse.
  • the references of the prior art mainly treat the symptomatic signs of the disease and this is what the authors of the previous references (US 2005/171110) confirm: the modulators of the cannabinoid receptors can reduce or improve the 'abuse of a substance or disorders by addiction. Therefore, a combination of cannabinoid receptor modulators with drugs used to treat addictive disorders may result in dose reduction or improving the effectiveness of common addiction-related disorders.
  • the present invention is therefore a specific combination of treatments which will eventually be used for various psychiatric applications but which are mainly intended for the treatment of addiction. This does not mean that the various compounds of the invention could be added to other drugs already used, but that the specific combination of these two molecules will operate better than either, taken alone on a population of patients who can not be defined beforehand as psychotic or by another known diagnosis.
  • the result of this invention is to modify the current maintenance regimens in contrast to the others for which the doses increase so long until sedation occurs.
  • the principle of the present treatment consists in setting up a second molecule which essentially provides the maintenance treatments with the lowest possible but necessary dosage.
  • the present invention makes it clear that a double action on a given dopaminergic system can treat drug addicts who respond to a diagnosis of psychosis.
  • the present invention draws its effectiveness from simultaneous actions, direct and indirect, which has the effect precisely an action on dopaminergic neurons.
  • WO2004 / 100992 describes a novel element aimed at improving antipsychotic treatments of the "new generation" type, such as, for example, a treatment with a conventional antipsychotic to which the authors of this reference add either benzodiazepines or GABAergic modulators.
  • the reference WO2005 / 181071 describes an innovation aimed at obtaining an improvement in the treatment of depression in which depressions resistant to conventional treatments result from a new hypothesis concerning the transmission of monoamines.
  • This reference describes neither the treatment of addicts nor the treatment of addiction but describes an improvement in the treatment of psychosis.
  • the inventor relies either on the dopaminergic antagonist combination + SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) or on mood regulators + SSRI.
  • the therapeutic principle combines an agonist and an antagonist even though there is absolutely no description of such a principle.
  • neither of the two active ingredients is a direct agonist of the dopaminergic system.
  • the authors use one of two indirect agonists (SSRI) which is a very slow or even delayed dopaminergic agonist. This contributes to distorting and definitively differentiating this system from that which is the subject of the present patent application.
  • SSRI indirect agonists
  • buprenorphine nor methadone are listed as dopaminergic agonists in the supposedly exhaustive list of dopamine agonist molecules, provided in US2005 / 181071.
  • the present invention does not relate to an effect on the cannabinoid receptors (CB1 and CB2).
  • the present invention does not relate to two opposite actions (agonists or antagonists) but essentially mainly two simultaneous agonist actions. This must result in stable dopaminergic action brought about by these simultaneous actions.
  • a combination of direct and indirect activators is used.
  • a "direct action” means an action according to which an administered molecule will directly activate a reaction on dopaminergic neurons which may be of inhibition or stimulation.
  • An “indirect action” means that one activates neuromodulators that go secondarily (or consequently) to stimulate the dopaminergic neurons.
  • the subject of the present invention is therefore a well-defined combination of treatments which may optionally be provided for psychiatric applications but which is particularly related to addiction phenomena. This does not mean that the molecules in question could be added to others already in use but claimed that the specific combination of two molecules will operate with a * more effectively than either alone in a population of patients that can not be previously defined as psychotic or for other known diagnoses.
  • the object of the present invention is to modify the current therapies of substitution treatments (OST maintenance), which the others do not do: a usual principle consists in increasing the doses until sedation appears. According to the present technique, it is preferable to set up a second molecule so as to put the substitution treatments at their lowest possible but necessary dose level.
  • OST maintenance substitution treatments
  • the invention has been based on the principle that it is important to simultaneously implement two direct and indirect prodopaminergic molecules in dependent patients. This specific regulation will allow a gradual return to a neuronal situation closer to stability, helping to restore systems that have been deregulated by repeated use of compounds during the addiction period. That will be worth for opioid substitution treatments, but also for supplements.
  • the invention which is the subject of the present patent application, lies in the fact that, against all odds, the treatment of persons dependent on heroin and opioids and also, to a lesser degree, on psycho-stimulants (cocaine for example ), by the combination of a dopaminergic receptor ligand with a prodopaminergic action (hereinafter referred to as direct prodopaminergic), in particular of the D2 and / or D3 type, and a second compound which can be described as dopaminergic, not acting directly on dopamine receptors but modulating dopamine release indirectly (opioid - including methadone, buprenorphine, LAM (Levo-alpha acetylmethadol)) or any other substances claimed to possess this property acting on opioid receptors ...) (later called pro-dopaminergic indirect), leads to a rapid improvement in the state of inner psychic tension that leads to research compulsive of the addictive substance.
  • direct prodopaminergic a dopaminergic receptor ligand with
  • the combination when administering the two substances (a direct pro-dopaminergic and an indirect pro-dopaminergic) is capable of producing an anti-addiction effect, at least during the first weeks of treatment.
  • the improvement of the physical state of the dependent persons is such as to allow to establish very quickly a research of the root causes of the compulsive behavior, characteristic of the addiction.
  • the invention therefore specifically relates to a pharmaceutical composition containing a combination of two drugs, preferably in the form of a kit, intended to be administered, simultaneously or successively, to facilitate weaning, which consists of a combination of two agonists: the a direct prodopaminergic especially D1, D2 and D3 receptors, and the other is an indirect pro-dopaminergic (capable of modulating dopamine release), including opioid-substituted products, in the form of a pharmaceutical composition for parenteral or transdermal oral administration.
  • the dopaminergic agonist is preferably a D1, D2, or D2 / D3 agonist.
  • the indirect pro-dopaminergic agonist may be defined as a substance which may or may not be attached to or on opioid receptors, which exhibits only weakly euphoric activity and / or which exhibits only a limited effect of addiction.
  • methadone, buprenorphine, the product called LAM, nalorphine, naltrexate, Levallorphan, and, in general, any substance described as having such a property may be mentioned. It can also be cocaethylene.
  • the invention therefore lies in the fact of administering such a combination either simultaneously in the form of a defined single pharmaceutical composition, or in the form of a kit containing each of said active ingredients in a separate form which can thus be administered to variable dosages, or at different rates or in a different order, or in different forms.
  • the concentrations of active ingredients may also vary, from a strong dosage to a lower dosage, depending on the therapeutic needs, the continuation of treatment and the occurrence of side effects.
  • Amisulpride or its salts and, in particular, S (-) Amisulpride for the treatment of affective or cognitive symptoms of schizophrenia, for the treatment of autism, or the treatment of tardive dyskinesias are already known. caused by neuroleptics (PCT / EP99 / 05325). Patent PCT / EP99 / 05325 also mentions that S (-) Amisulpride can be used against "Drug Addiction" without further specification.
  • Amisulpride is one of many representatives of the benzamide series described in US Patent 4,401,822 as an anti-apomorphine substance.
  • the synthesis of amisulpride in racemic or enantiomerically pure form [S (-)] is described in application PCT / EP99 / 05325, as well as that of its salts.
  • Amisulpride is described in pharmacology as displacing [ 3 H] racloprid of limbic D2 receptors. Amisulpride, because of its central action, can be considered an antipsychotic drug in subjects with schizophrenia, especially with fewer side effects than known anti-psychotic neuroleptic drugs, such as extrapyramidal syndrome, etc. .
  • Amisulpride is therefore a known medicine, but until now used in other neuro-psychiatric indications.
  • the doses administered in the context of the pharmaceutical compositions according to the invention will vary according to the effect
  • the effect of the drugs, object of the present association is manifested quickly and already in preclinical studies, a positive effect is noted taking into account the effect of impregnation.
  • the doses administered in the context of the pharmaceutical compositions according to the invention will vary according to the desired effect, the age of the addictive drug addiction and the intensity of the action against the desired addiction.
  • Doses of direct pro-dopaminergic substances may vary from 1 mg to 600 mg per unit dose.
  • Doses of the indirect pro-dopaminergic compound will vary from 0.2 mg to 2000 mg per unit dose, preferably from 0.2 mg to 300 mg per unit dose.
  • the combination will be composed of direct prodopaminergic compound tablets, containing from 25 mg to 500 mg of active ingredient, and tablets of indirect prodopaminergic substance, at a dose of 0.2 mg at 500 mg per unit dose.
  • the direct prodopaminergic compound is preferentially Amisulpride.
  • the indirect prodopaminergic substance is preferably selected from methadone, buprenorphine, the product called LAM 3 , nalorphine, naltrexate, Levallorphan and cocaethylene.
  • kits containing for example two vials of a solid or liquid preparation, one of the vials containing a solution of direct prodopaminergic substance, the other vial containing a solution. or a suspension of indirect prodopaminergic substance, such as, for example, an aqueous syrup or suspension of methadone.
  • Injectable forms can also be made.
  • Transdermal forms may also be contemplated with a prolonged effect.
  • the usual dosing regimen usually consists of using low doses of prodopaminergic drug and then gradually increasing doses to achieve a "plateau" effect.
  • the daily dosage will range from 50 to 500 mg, and from 50 to 400 mg.
  • the dosage will range from 1 to 4 mg per day.
  • the order of administration of the two components of the combination according to the invention is not critical and can be modulated according to the needs of the therapy. It would seem preferable to ensure the administration in the first place of the substance prodopaminergic indirect, then direct prodopaminergic product. It is possible, on the contrary, to administer in the first place the direct prodopaminergic product then followed by the administration of the indirect prodopaminergic product. In any case, it is more convenient that the administration of the two active ingredients is simultaneous.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition consisting of a combination of a direct prodopaminergic product or of a salt thereof, and of an indirect prodopaminergic product or of a salt thereof, containing, for example, from 50 to 500 mg of Amisulpride and 0.2 to 30 mg of indirect prodopaminergic product in an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier or vehicle.
  • the dosage is modulated by increasing first, then when the threshold effect is reached, the dosage of one and / or the other prodopaminergic products is decreased.
  • the indirect prodopaminergic product is chosen from naltrexone, nalorphine and buprenorphine, preferentially buprenorphine.
  • Another object of the invention resides in the production of a kit containing a first pharmaceutically appropriate dosage of direct dopaminergic substance such as amisulpride in base form or in salt form, in racemic form or in enantiomeric form, with the dose of 100 to 400 mg and a second pharmaceutically appropriate dosage of methadone containing 5 to 200 mg methadone per unit dose.
  • a first pharmaceutically appropriate dosage of direct dopaminergic substance such as amisulpride in base form or in salt form, in racemic form or in enantiomeric form
  • Another object of the invention resides in the production of pharmaceutical compositions consisting of a combination of Risperidone and an indirect pro-dopaminergic chosen from nalorphine, methadone, buprenorphine and nallorphan, such that the dose of Risperidone is from 1 to 4 mg per unit dose.
  • the invention also relates to an anti-addiction drug consisting of the combination of sulpiride in racemic or optically active form, free or salified by a mineral or organic acid, and buprenorphine.
  • the pharmaceutical compositions may further contain a neuroleptic such as a phenothiazine.
  • the combination according to the invention is intended to be administered once or twice a day, exceptionally three times a day, to ensure a constant impregnation of the subject in medicine.
  • the invention further relates to a method for combating various forms of habituation to licit or illicit drugs by administering to subjects who are addicted to licit or illicit drugs a sufficient and effective amount of an association of one or more drugs.
  • direct dopamine agonist and an indirect prodoparninergic agonist simultaneously, in a single or separate pharmaceutical form, or in batch form, by first administering the indirect prodoparinergic compound, in a given pharmaceutical form, and then the direct dopaminergic agonist under a other pharmaceutical form, for example in kit form.
  • the method described above is particularly suitable for combating addiction to opiate drugs, such as heroin. It is also used in the fight against the use or abuse of active ingredients that are addictive, such as, for example, amphetamine and its derivatives, alcohol, cocaine, cannabis, and MDMA.
  • opioid receptors make it possible to obtain a large number of physiological and pharmacological responses. Indeed, the opioid system is involved in the modulation of stress, pain, mood, cardiovascular function, and food intake (Vaccarino et al., 2000).
  • radiolabeled ligands with high specific activity has led to the discovery in the central nervous system of mammals, stereospecific, saturable and high affinity receptors. These membrane binding sites specific for exogenous opiates were identified by three teams (Simon et al., 1973, Terenius 1973, Pert and Snyder 1973). More recently, receptors have been cloned and are defined as being of three types: ⁇ , ⁇ , and K (Kieffer et al, 1992, Chen et al., 1993, Yasuda et al, 1993).
  • opioid receptors belong to Ia family of receptors with seven transmembrane domains linking heterotrimeric G proteins (Dohlman et al., 1987). These receptors have a sequence homolog of 60% in humans, the most conserved sequences being the transmembrane domains and intracellular loops. In addition, they are distributed differently in the central nervous system. ⁇ opioid receptors are
  • the delta and kappa receptors have a smaller distribution, they are mainly present in the ventral and dorsal striatum for the first, and the dorsal striatum and the preoptic area for the second (Mansour et al., 1988).
  • opioid receptors inhibit adenylate cyclase activity (Sharma et al., 1977), leading to a decrease in intracellular cAMP levels, decreasing calcium conductance (Hescheler et al., 1987, Surprenant et al., 1990). ), stimulate the potassium channels (North et al., 1987) and increase intracellular calcium levels (Jin et al., 1992). More recently, it has been shown that these receptors are capable of generating mitogenic signals by activating the MAP kinase pathway (Fukada et al., 1996).
  • the endogenous ligands of the opioid receptors are the endomorphins (Hughes et al., 1975). They are neuropeptides released into the synaptic space, from large dense-heart vesicles, as a result of stimulation of neurons where they coexist with other neurotransmitters. Endomorphins derive from distinct precursors and are heterogeneously present in the different neuronal populations of the central nervous system.
  • Proopiomelanocortin (or POMC) gives rise to ⁇ -endorphin and related peptides
  • pro-enkephalin A is responsible for enkephalins (Met- and Leu-enkephalin) and related peptides
  • prodynorphin gives rise to neo- endorphins and dynorphin (Akil et al., 1998).
  • Enkephalins have a very short lifespan after their release (less than a minute). This brevity is not due, as for most classical neuromediators, to a recapture system but to their enzymatic degradation. Met-enkephalin (Try-Gly-Gly-Phe-Met) and Leu-enkephalin (Tyr-GIy-Gly-Phe-Leu) are rapidly hydrolysed by cleavage of the Gly-Phe bond by a peptidase initially called peptidase initially called enkephalinase, which has since been shown to be identical to neutral endopeptidase (NEP), and at the Tyr-Gly linkage by raminopeptidase N (APN) (Roques, 1986). These two enzymes belong to the same group of zinc metallopeptidases.
  • Inhibitors of enkephalin catabolism increase the extracellular concentration of enkephalins without affecting their release (Daugé et al., 1996, Bourgoin et al., 1986, Waksman et al., 1985).
  • the advantage of these molecules is that, even at very high doses, they never induce pharmacological responses as powerful as morphine (Ruiz-Gayo et al., 1992, Abbadie et al., 1994), and are therefore lacking the classic side effects of opioids (constipation, dry mouth, itching, irregular periods, and at a more serious level, gastrointestinal disorders and respiratory depression).
  • opioids Constipation, dry mouth, itching, irregular periods, and at a more serious level, gastrointestinal disorders and respiratory depression.
  • the oldest known opioid receptor ligand used in medicine is morphine, an alkaloid derived from the Indian poppy.
  • Heroin diacetylmorphine, diamorphine
  • diamorphine diamorphine
  • this substance is very popular with drug addicts, because of its rapid penetration into the brain where it generates an answer called orgasmic, the "high”.
  • opioid agonists are nowadays used in substitution treatments, such as methadone and buprenorphine.
  • Methadone is a synthetic opioid and, like morphine, is a preferred ⁇ receptor agonist.
  • opioid antagonists are conventionally used as selective ligands, respectively of ⁇ and ⁇ receptors in experimental pharmacology.
  • opioid antagonists Another class of exogenous ligands for opioid receptors exists: opioid antagonists.
  • naloxone is used therapeutically in the treatment of acute opioid poisoning. This molecule binds with the same affinity to both ⁇ and ⁇ receptors.
  • Another known antagonist is naltrindole, which binds with a very high affinity to ⁇ receptors (Fang et al., 1994). It is widely used in experimental pharmacology.
  • addiction / addiction is a syndrome in which the consumption of a product becomes a higher requirement than other behaviors previously of maximum importance.
  • Dependency settles with the repetition of drug taking and is characterized by a compelling need for the drug that leads to its compulsive search.
  • Dependence has two facets: physical and psychic. The physical component requires the addict to consume drugs or pain specific to the withdrawal syndrome (which, except exceptional case, is not fatal despite the strength of pain). It may disappear after a few days.
  • the psychic component is the desire of the addict to start again, it is associated with strong stimulation of the brain by the reinforcement / reward system and is the cause of many relapses in drug addiction. It can last several years.
  • Tolerance is the process of adapting an organism to a substance, which results in the progressive weakening of its effects, and leads to the need to increase the dose to achieve the same effects. In animals, tolerance leads to a decrease in the behavioral effects induced by the drug following repeated administration.
  • Opioid withdrawal is manifested inter alia by hypertension and abdominal cramps, but also by Panhedonia and dysphoria.
  • opioid withdrawal may be caused by the administration of an opioid antagonist, naloxone.
  • opioid antagonist naloxone
  • Several behavioral changes are then observed in morphine-dependent rats: increased grooming, chewing, blinking, but also diarrhea or weight loss.
  • the dopaminergic system is under the influence of many transmitters, inhibitors or activators. It has also been shown that many catecholaminergic, serotoninergic, glutamatergic, GABAergic, cholinergic and peptidergic systems undergo significant changes in opiate dependence (Nieto et al., 2002, Ammon-Treiber et al., 2005).
  • mice no longer expressing the gene encoding the mu-type opioid receptor, no longer develop dependencies not only on opiates, but also on alcohol, cannabinoids, and cocaine (Becker et al., 2002, Matthes et al., 1996).
  • mice no longer expressing the gene coding for the dopaminergic D2 receptor which are mice incapable of developing a palatability for morphine (Maldonado et al., 1997), express a very high rate high level of pre-proenkephalin, precursor of enkephalins (endogenous opioid peptides) (Baik et al., 1995).
  • Dopamine acts on two classes of receptors: "Dl-like” and "D2-like".
  • Dl-like receptors D1 and D5 are coupled via Gs to adenylate cyclase and allow the production of cAMP that triggers many protein kinase A dependent metabolic responses.
  • D2-Iike receptors D2, D3 and D4 are coupled to Gi / o and inhibit the synthesis of cAMP, which facilitates in particular the opening of hyperpolarizing K + channels.
  • Dopaminergic neurons are organized in cell groups, they are highly branched and innervate several structures of the brain.
  • the two major dopaminergic groups located at the junction of midbrain and diencephalon are the mgro-striatal system (designated A8 and A9) and the mesocorticolimbic system (AlO group).
  • the AS and A9 neurons originate in the dark substance (ventrolateral part of the mesencephalon) and project on the striatum. They play a vital role in the regulation of motor functions. The degeneration of these nigrostriatal neurons is responsible for Parkinson's disease (German et al., 1989).
  • the cell bodies of the dopaminergic AlO neurons (DA-AlO) are located in the Ventral Tegmental Area (VTA) (Oades et al, 1987). They project on all the structures of the limbic system: the nucleus accumbens, the olfactory tubercles, the amygdala, the septum, the hippocampus and the frontal cortex.
  • Dopamine neurons are mainly assembled in two mesencephalic nuclei.
  • One is the tegmentum or ventral tegmental area (ATV, or mesencephalic area AIO) whose axonal projections innervate the cortex (especially in its anterior part), the limbic system (especially the septum and amygdala) and nuclei of the base (putamen and nucleus accumbens).
  • ATV tegmentum or ventral tegmental area
  • AIO mesencephalic area
  • Most of these fibers pass through the medial telencephalic beam (FMT) and are involved in the processing of cognitive-affective information.
  • FMT medial telencephalic beam
  • this neural wiring belongs to the reward / reinforcement system that produces a very strong brain stimulation in order to experience pleasure (hedonic action) in behaviors essential to the survival of the species or the individual. It is this motivational circuit that is hijacked by drugs. Thus, these, by producing pleasure, motivate the individual towards a compulsive behavior where the drug use replaces the behaviors of survival.
  • the other dopaminergic nucleus is the substantia nigra (substantia nigra or substantia nigra or mesencephalic area A9) that emits axons to the striatum (caudate nucleus and putamen) and participates in the control of locomotion. Drugs that alter the level of dopamine release in the striatum, upset motor skills.
  • Amisulpride is a molecule chemically related to benzamides. At low doses, Amisulpride has an antagonistic effect on presynaptic D2 and D3 receptors
  • mice Male OFl mice weighing about 20 g at the beginning of the experiments (Charles River, France). They live in an environment whose daily light cycle (7:30, 19:30) is constant throughout the year, and the temperature is maintained at around 22 ° C. Mice have free access to water and food, and experiments are conducted in accordance with the international rules of ethics of animal testing.
  • mice are placed individually in a plastic cage (255 cm x 205 cm) isolated from the noise and are exposed to a light intensity of 5 lux.
  • the movements of the animals are captured by photocells for 60 minutes and recorded by a computer.
  • the experiment begins immediately after the injection of the product.
  • locomotor activity only takes into account horizontal movements of animals.
  • ANOVA One-way analysis of variance
  • a molecule with a dopaminergic antagonist activity decreases locomotor activity. It is this property that is involved in order to determine the dose at which Amisulpride has a dopaminergic antagonist activity in mice (an effect on D2 and D3 postsynaptic receptors, and not on D2 auto-receptors and D3).
  • the doses tested were: 0.5 mg / kg, 2 mg / kg, 1 mg / kg, 20 mg / kg and 50 mg / kg.
  • locomotor activity is significant from 10 mg / kg.
  • locomotor hyperactivity is observed at low dose (0.5 mg / kg). This dose resulting in pro-dopaminergic response is therefore chosen for the rest of the experiments.
  • Amisulpride and buprenorphine combination can behavioral sensitization be reduced following morphine pretreatment
  • AMS Amisulpride
  • Bup 0.1 mg / kg 5
  • the animals are treated for 6 days with cocaine (20 mg / kg i.p.).
  • the locomotor activity of the animals is measured for 1h immediately after i.p. at J1, J3 and J6. Then, the animals were weaned for 6 days before re-injecting saline, cocaine (20 mg / kg ip) or cocaethylene (20 mg / kg ip), and again measuring the locomotor activity of the animals. Ih.
  • Graph I shows the changes in locomotor activity of the animals at Day 11 after morphine injection at a dose of 10 mg / kg.
  • the animals receive, from day 1 to day 7, either morphine or saline, from day 8 to day 4, or physiological saline, buprenorphine, isulpride, buprenorphine and amisulpride according to the scheme:
  • Chart II shows the level of overall locomotor activity measured for one hour.
  • the animals were treated for 6 days with cocaine (20 mg / kg ip) or saline. Then, the animals were weaned for 6 days before re-injecting cocaine (20 mg / kg ip) of cocaethylene (20 mg / kg ip) or saline. ** p ⁇ 0.01
  • Opioids mobilize calcium from inositol 1,4,5-trisphosphate-sensitive stores in NG108-15 cells. JNeurosci. 1994 Apr; 14 (4): 1920-9. Johnson SW, North RA. Opioids excites dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons. J Neurosci. 1992 Feb; 12 (2): 483-8.
  • Kieffer BL Befort K, Gaveriaux-Ruff C, Hirth CG.
  • the delta-opioid receptor isolation of a cDNA by expression cloning and pharmacological characterization.
  • Roques BP Fournie-Zaluski MC. Enkephalin degrading enzyme inhibitors: a physiological way to new analgesia and psychoactive agents. NIDA Res Monogr. 1986; 70: 128-54. Roques BP. Zinc metallopeptidases: active site structure and design of selective and mixed inhibitors: new approaches in the search for analgesia and antihypertensives. Biochern Soc Trans. 1993 Aug; 21 (Pt 3) (3): 678-85.

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Abstract

La présente invention se situe dans le domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement dans le domaine de la thérapeutique. Elle se rapporte plus particulièrement à des compositions pharmaceutiques destinées au retour à l'abstinence des habitués des drogues provoquant de l'accoutumance sous la forme d'une combinaison de deux médicaments constituée d'un ligand partiel ou complet des récepteurs dopaminergiques - en particulier des récepteurs (Dl, D2 et D3), et possédant une activité pro-dopaminergqiue directe et d'un produit prodopaminergique indirect, sous forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale, parentérale ou transdermique. L'invention se rapporte également à une méthode de lutte contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites.

Description

« Nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à optimiser des traitements de substitution et élargir la pharmacopée au traitement global des addictions »
L'invention concerne le domaine des nécessités de la vie et, plus particulièrement le domaine de la thérapeutique.
Elle se rapporte plus particulièrement à des compositions pharmaceutiques destinées à aider au retour à l'abstinence, d'une manière puissante, les habitués des drogues provoquant de l'accoutumance et, ainsi, de les amener à retrouver une activité sociale et/ ou professionnelle normale.
L'addiction (ou dépendance) peut être définie comme un trouble comportemental, caractérisé par une recherche compulsive du produit qui cause cette dépendance et ce, en dépit des conséquences néfastes pour la santé, la vie familiale, professionnelle, etc.. dont est parfaitement consciente la personne dépendante.
Cette perte de contrôle comportemental apparaît à la suite de consommations répétitives, mais dans le cas de l'héroïne et des opiacées, le passage de l'abus de ces substances à l'addiction peut être très bref. Ceci est fonction d'un certain nombre de paramètres génétiques et environnementaux propres à chaque individu.
Cette dépendance est due à la stimulation excessive et répétée des récepteurs opioïdes, en particulier de type mu (Matthes et al. Nature, 1996,383,819-823), plus particulièrement dans les structures cérébrales formant le système limbique (aire tegmentale ventrale, noyau accumbens, amygdale, cortex préfrontal, etc.). Il s'ensuit progressivement des changements du fonctionnement des neurones qui entretiennent cet état de dépendance et, surtout, provoquent une rémanence très puissante et temporellement très longue, des effets de la substance.
Ceux-ci se caractérisent par des effets de sédation, d'euphorie, de réduction des tensions intérieures du consommateur. De plus, il existe un effet de plaisir « orgasmique », dénommé « rush », qui suit par exemple l'injection d'héroïne. L'effet de cette substance et des opioïdes, ou autres drogues très addictives, telle que la cocaïne, entraîne, en retour, une exaltation des systèmes de contrôles neuronaux produisant un effet inverse c'est à dire : l'anxiété, la dysphorie, etc.. Cet effet inverse apparaît, en particulier lors de l'arrêt de la consommation de la drogue : c'est le « syndrome de sevrage », très douloureux et, dans la plupart des cas, de courte durée, donnant lieu à des rechutes répétitives.
L'une des manières de diminuer ces états très douloureux qui « attachent » la personne dépendante à sa drogue, est de rechercher à stabiliser le patient en évitant les états extatiques de « rush », et en traitant l'origine des troubles majeurs du comportement qui ont conduit à l'addiction.
Les succès les plus spectaculaires ont été obtenus en substituant l'héroïne, ou d'autres opioïdes addictifs, par des substances également capables de stimuler les récepteurs opioïdes, mais de manière moins puissante, et ce pour différentes raisons. Pour certains d'entrés eux, il s'agit d'un problème de pharmacocinétique qui conduit à une imprégnation lente et longue du cerveau par cette substance opioïde. De ce fait, les récepteurs ne sont jamais stimulés puissamment, comme ils le sont par l'héroïne, mais ils le sont suffisamment pour que le patient ne souffre pas d'un état de manque et d'un besoin incontrôlable de se fournir la « substance » (craving). C'est le cas de la méthadone, agoniste complet (full), utilisé en traitement de substitution à l'héroïne dès 1964 aux USA, et approuvé par la PDA en 1973. Une autre substance de plus en plus utilisée est la buprénorphine, qui est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes mu avec une longue durée d'action. De ce fait, la buprénorphine est incapable, même à hautes doses, de conduire au « rush » exposé précédemment.
Ces traitements de substitution donnent des résultats remarquables, mais souffrent d'un défaut majeur. Ils ne conduisent qu'à une réduction souvent relative du comportement addictif. Les thérapeutiques de substitution ont permis la prise en compte et la considération par le monde médical du traitement pharmacologique de la dépendance à l'héroïne. Leur apport est incontestable en France comme dans le monde. L'art antérieur (US 2005/014786, US 2005/ 171110, US 2005/080087, WO 2005/016286) décrit déjà une action spécifique sur les récepteurs CB1-CB2 cannabinoïdes sous une forme antagoniste alors que la présente demande de brevet décrit une modulation agoniste simultanée, de manière directe et indirecte des récepteurs dopaminergiques Di, D2 et/ ou D3.
Ce concept est suffisamment différent des précédents documentscar selon l'invention, les substances opioïdes, agonistes dopaminergiques, comme peuvent l'être la méthadone ou la buprenorphine, agissent sur les mêmes récepteurs et dans Ie même sens que ceux sur lesquels les drogues stupéfiantes agissent. A la différence des traitements de substitution et contrairement à l'opinion avancée dans les documents précédemment cités, selon laquelle les produits agissent d'une manière opposée à l'effet stupéfiant des cannabinoïdes, les compositions selon l'invention agissent plutôt à la manière de la Naloxone. La présente invention devrait trouver une application thérapeutique en partant de la modulation des récepteurs concernés et d'une stimulation cinétique et potentielle particulière, et non pas d'une action antagoniste.
En effet, l'invention décrite dans la référence US 2005/01476Al n'est pas précisément un traitement de l'addiction mais doit être considéré comme un traitement psychiatrique plus large allant de la schizophrénie à l'anxiété, au milieu duquel pourrait trouver une place le traitement de l'addiction, puisque l'usage du cannabis est un problème majeur dans ce domaine. Toutefois, le défaut de spécificité autorise la description de toute substance psychotrope comme un traitement potentiel de l'addiction mais la spécificité est largement non prouvée après l'action agoniste (agent bloqueur) de la molécule et de la drogue responsable de l'abus. En d'autres termes les références de l'art antérieur traitent principalement les signes symptomatiques de la maladie et c'est ce que les auteurs des références antérieures (US 2005/ 171110) confirment : les modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes peuvent réduire ou améliorer l'abus d'une substance ou les troubles par addiction. C'est pourquoi une combinaison des modulateurs du récepteur aux cannabinoïdes avec des médicaments employés pour traiter des troubles addictifs peuvent entraîner une réduction de dose ou améliorer l'efficacité des thérapeutiques des troubles courants liés à l'addiction.
La présente invention est donc une combinaison déterminée de traitements qui vont éventuellement être utilisés pour des applications psychiatriques diverses mais qui sont surtout destinés au traitement de l'addiction. Ceci ne signifie pas que les différents composés de l'invention pourraient être ajoutées à d'autres médicaments déjà utilisés, mais que la combinaison spécifique de ces deux molécules va opérer mieux que l'une ou l'autre, prise isolément sur une population de malades qui ne peut pas être définie au préalable comme psychotique ou par un autre diagnostic connu.
Cette invention a pour résultat de modifier les schémas thérapeutiques actuels d'entretien contrairement aux autres pour lesquels les doses augmentent aussi longtemps jusqu'à ce que la sédation apparaisse. Le principe du présent traitement consiste à mettre en place une seconde molécule qui procure essentiellement aux traitements d'entretien un dosage le plus bas possible mais nécessaire.
Les références de l'art antérieur décrivent un traitement qui pourrait être ajouté aux traitements existants réguliers. Ils ne décrivent pas celui-ci comme un traitement qui pourrait garantir d'obtenir par l'association de deux éléments particuliers, un effet thérapeutique meilleur que celui obtenu avec l'un ou l'autre des éléments administrés isolément.
C'est pourquoi à la différence des références antérieures selon lesquelles les médicaments anti-dopaminergiques tels que Thalopéridol ou l'olanzapine peuvent être associés à un médicament anti-psychotique conventionnel, la présente invention explicite le fait qu'une action double sur un système dopaminergique donné, peut traiter des drogués qui répondent à un diagnostic de psychose.
La présente invention tire son efficacité d'actions simultanées, directes et indirectes, ce qui a pour effet précisément une action sur les neurones dopaminergiques .
La référence WO2004/ 100992 (Pfizer) décrit un élément nouveau visant à améliorer les traitements antipsychotiques du type « nouvelle génération » comme par exemple un traitement par un antipsychotique conventionnel auquel les auteurs de cette référence ajoutent soit des benzodiazépines, soit des modulateurs GABAergiques.
Cette référence ne décrit ni le traitement des addicts ni le traitement de l'addiction, mais une amélioration du traitement de la psychose.
Le principe thérapeutique selon lequel on additionne un agoniste et un antagoniste dopaminergique et non pas un agoniste + un autre agoniste, se trouve ici décrit mais ni la buprenorphine ni la méthadone ne figurent dans la liste supposée exhaustive de molécules décrites par les auteurs précédents.
La référence WO2005/ 181071 décrit une innovation visant à obtenir une amélioration dans le traitement de la dépression dans laquelle les dépressions résistantes aux traitements classiques résulteraient d'une nouvelle hypothèse concernant la transmission des mono aminés. Cette référence ne décrit ni le traitement des addicts ni le traitement de l'addiction mais décrit une amélioration du traitement de la psychose. L'inventeur compte soit sur l'association antagoniste dopaminergique + SSRI (Sélective Serotonin Reuptake Inhibitor), soit sur des régulateurs de l'humeur + SSRI. Le principe thérapeutique associe ainsi un agoniste et un antagoniste quoiqu'il n'y ait absolument aucune description d*un tel principe.
Plus précisément, aucun des deux principes actifs n'est un agoniste direct du système dopaminergique. En fait, les auteurs utilisent un agoniste indirect parmi l'un deux (SSRI) qui est un agoniste dopaminergique très lent ou même retardé. Ceci contribue à dénaturer et à différencier d'une manière définitive ce système, de celui, objet de la présente demande de brevet. En particulier, ni la buprénorphine ni la méthadone ne sont énumérées comme agonistes dopaminergiques dans la liste supposée exhaustive de molécules agonistes dopaminergiques, fournie dans la référence US2005/ 181071.
En définitive la présente invention ne se rapporte pas à un effet sur les récepteurs cannabinoïdes (CBl et CB2). En outre la présente invention ne concerne pas deux actions opposées (agonistes ou antagonistes) mais essentiellement surtout deux actions agonistes simultanées. Il doit en résulter une action dopaminergique stable amenée par ces actions simultanées. Pour obtenir un tel résultat, on utilise une association d'activateurs direct et indirect. Une « action directe » veut dire une action selon laquelle une molécule administrée va activer directement une réaction sur les neurones dopaminergiques qui peut être d'inhibition ou de stimulation. Une « action indirecte » veut dire qu'on active des neuromodulateurs qui vont secondairement (ou par voie de conséquence) stimuler les neurones dopaminergiques.
La présente invention a donc pour objet une combinaison bien déterminée de traitements qui peuvent éventuellement être déclinée pour des applications psychiatriques mais qui se rapporte tout particulièrement aux phénomènes d'addiction. Ceci ne signifie pas que les molécules en cause pourraient être ajoutées à d'autres qui sont déjà utilisées mais que la combinaison spécifique revendiquée de deux molécules va opérer d*une manière plus efficace que l'une ou l'autre prise isolément sur une population de patients qui ne peuvent pas être définie au préalable comme des psychotiques ou pour d'autres diagnostics connus.
La présente invention a pour objet de modifier les thérapeutiques actuelles des traitements de substitution (maintenance OST), ce que ne font pas les autres : un principe habituel consiste à augmenter les doses jusqu'à ce que la sédation apparaisse. Selon la présente technique, il est préférable de mettre en place une seconde molécule de façon à mettre les traitements de substitution à leur niveau de posologie le plus faible possible mais cependant nécessaire.
Ces moyens thérapeutiques et le développement des neurosciences ont amplifiés les connaissances dans le champ plus large des addictions. Pour autant, les troubles persistants qui surviennent au long d'un traitement de substitution chez des centaines de milliers de patients, signalent la limite de leur efficacité. S'il est relativement facile de devenir abstinent d'une drogue, le rester est plus difficile. Le développement de la recherche dans ces domaines n'a pas fourni, à ce jour, d'indication précise sur des traitements transposables aux autres produits capables de produire une addiction. On sait néanmoins que tous ces produits agissent sur 3 systèmes fondamentaux (opioïde, GABAergique et dopaminergique) et qu'ils produisent tous, in fine, une augmentation de la transmission dopaminergique.
Dans la présente demande de brevet on a basé l'invention sur le principe selon lequel il est important de mettre en œuvre simultanément deux molécules prodopaminergiques directes et indirectes chez des patients dépendants. Cette régulation spécifique permettra un retour progressif à une situation neuronale plus proche de la stabilité, aidant au rétablissement des systèmes qui avaient été dérégulés par la prise répétée de composés pendant la période d'addiction. Cela vaudra pour les traitements substitutifs aux opiacés, mais également pour les compléments.
L'invention, objet de la présente demande de brevet, réside dans le fait que, contre toute attente, le traitement des personnes dépendantes à l'héroïne et aux opioïdes et également, à un moindre degré, aux psycho-stimulants (cocaïne par exemple), par la combinaison d'un ligand des récepteurs dopaminergiques avec une action prodopaminergique (appelé par la suite prodopaminergique direct), en particulier du type D2 et/ ou D3, et d'un deuxième composé que l'on peut qualifier de pro-dopaminergique, n'agissant pas directement sur les récepteurs dopaminergiques mais modulant la libération de dopamine de façon indirecte (opioïde - dont méthadone, buprénorphine, LAM (Levo- alpha acétylméthadol) ou toutes les autres substances revendiquées pour posséder cette propriété agissant sur les récepteurs opioïdes ...) (appelé par la suite pro-dopaminergique indirect), amène à une amélioration rapide de l'état de tension psychique intérieure qui conduit à la recherche compulsive de la substance addictive.
Ainsi, l'association, lors de l'administration des deux substances (un pro-dopaminergique direct et un pro-dopaminergique indirect) est capable de produire un effet anti-addiction, au moins durant les premières semaines du traitement.
Sans que cette constatation ne soit entièrement expliquée, elle est le fruit d'études cliniques expérimentales.
L'amélioration de l'état physique des personnes dépendantes est telle qu'elle permet d'établir très rapidement une recherche des causes profondes du comportement compulsif, caractéristique de l'addiction.
L'invention a donc spécifiquement pour objet une composition pharmaceutique contenant une combinaison de deux médicaments, de préférence sous forme de kit, destinée à être administrée, simultanément ou successivement, pour faciliter le sevrage, qui consiste en une association de deux agonistes : l'un prodopaminergique direct en particulier des récepteurs Dl, D2 et D3, et l'autre un pro-dopaminergique indirect (capable de moduler la libération de dopamine), dont les produits de substitution aux opioïdes, sous la forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale parentérale ou transdermique.
L'agoniste dopaminergique est, de préférence, un agoniste du type Dl, D2, ou D2/D3.
Parmi les agonistes dopaminergiques, les molécules les plus utilisées sont :
- L'Amisulpride (à un dosage pro-dopaminergique),
- la Rispéridone,
- l'olanzapine.
D'autres substances modulatrices de la libération de dopamine, telles que le sulpiride, la métoclopramide ou bien encore llialopéridol peuvent également être utilisées.
L'agoniste pro-dopaminergique indirect peut être défini comme une substance susceptible de se fixer, ou non, sur ou dans des récepteurs aux opioïdes, qui ne manifeste que faiblement une activité euphorisante et/ ou qui ne manifeste qu'un effet limité d'accoutumance. On pourra citer, à cet égard, la méthadone, la buprénorphine, le produit dénommé LAM, la nalorphine, le naltrexate, le Levallorphan, et, d'une manière générale, toute substance décrite comme possédant une telle propriété. Il peut également s'agir du cocaéthylène.
L'invention réside donc dans le fait d'administrer une telle association soit simultanément sous la forme d'une composition pharmaceutique unique définie, soit sous la forme d'un kit contenant chacun desdits principes actifs sous une forme séparée qui pourra ainsi être administré à des posologies variables, ou à des rythmes différents ou selon un ordre différent, ou sous des formes différentes.
On pourra donc ainsi administrer l'association des deux principes actifs sous deux formes pharmaceutiques identiques comme des comprimés, des gélules, des dragées, des gouttes, ou sous des formes différentes comme des gélules de couleurs différentes ou des gouttes de solutés de composition différente.
Les concentrations en principes actifs pourront également varier, passant d'un dosage fort à un dosage plus faible, en fonction des besoins thérapeutiques, de la poursuite du traitement et de la survenue d'effets secondaires.
On connaît déjà l'utilisation de l'Amisulpride ou de ses sels et, notamment, du S(-)Amisulpride pour le traitement des symptômes affectifs ou cognitifs de la schizophrénie, pour le traitement de l'autisme, ou le traitement des dyskinésies tardives provoquées par les neuroleptiques (PCT/ EP99/ 05325). Le brevet PCT/ EP99 /05325 mentionne également que le S(-)Amisulpride peut être utilisé contre « Drug Addiction », sans autre précision.
L'Amisulpride est un des nombreux représentants de la série des benzamides décrits dans le brevet US 4,401,822 comme substance anti-apomorphine. La synthèse de l'Amisulpride sous forme racémique ou enantiomériquement pure [S(-)] est décrite dans la demande PCT/EP99/05325, ainsi que celle de ses sels.
L'Amisulpride est décrit en pharmacologie comme déplaçant le [3H] raclopride des récepteurs D2 limbiques. L'Amisulpride, du fait de son action centrale, peut être considéré comme un médicament antipsychotique chez des sujets atteints de schizophrénie, surtout en manifestant moins d'effets secondaires que les produits neuroleptiques anti-psychotiques connus, tels que le syndrome extrapyramidal, etc..
L'Amisulpride est donc un médicament connu mais jusqu'ici utilisé dans d'autres indications neuro-psychiatriques.
L'effet des médicaments, objet de la présente association, se manifeste rapidement et déjà dans des études précliniques, un effet positif est noté compte-tenu de l'effet d'imprégnation.
Les doses administrées dans le cadre des compositions pharmaceutiques selon l'invention seront variables en fonction de l'effet L'effet des médicaments, objet de la présente association, se manifeste rapidement et déjà dans des études précliniques, un effet positif est noté compte-tenu de l'effet d'imprégnation.
Les doses administrées dans le cadre des compositions pharmaceutiques selon l'invention seront variables en fonction de l'effet désiré, de l'ancienneté de la dépendance aux drogues addictives et de l'intensité de l'action contre l'accoutumance désirée.
Les doses de substances pro-dopaminergiques directes pourront varier de 1 mg à 600 mg par prise unitaire. Les doses du composé pro-dopaminergique indirect varieront de 0,2 mg à 2 000 mg par prise unitaire, préférentiellement de 0,2 mg à 300 mg par prise unitaire.
Dans une forme d'exécution préférée de l'invention, la combinaison sera formée de comprimés de composé prodopaminergique direct, contenant de 25 mg à 500 mg de principe actif, et de comprimés de substance prodopaminergique indirecte, à la dose de 0, 2 mg à 500 mg par prise unitaire. Le composé prodopaminergique direct est préférentiellement l'Amisulpride. La substance prodopaminergique indirecte est préférentiellement choisie parmi la méthadone, la buprénorphine, le produit dénommé LAM3 la nalorphine, le naltrexate, le Levallorphan et le cocaéthylène.
Une autre forme d'exécution particulièrement utile sera la présentation sous forme d'un kit contenant par exemple deux flacons d'une préparation solide ou liquide, l'un des flacons contenant une solution de substance prodopaminergique directe, l'autre flacon contenant une solution ou une suspension de substance prodopaminergique indirecte, comme par exemple un sirop ou une suspension aqueuse de méthadone.
Dans un autre mode de réalisation de la combinaison selon l'invention, on pourra réaliser des formes combinées, notamment des formes sèches contenant les deux principes actifs et réalisant ainsi une administration simultanée. On peut ainsi envisager des comprimés bi- couche ou des dragées à double noyau contenant, dans une des parties de la forme pharmaceutique, la substance prodopaminergique directe et, dans l'autre partie, la substance prodopaminergique indirecte. Des comprimés à barre de cassure sont également une forme d'administration aisée.
Des formes injectables peuvent être également réalisées.
Elles permettent l'administration simultanée des deux principes actifs de la combinaison. Elles se justifient en particulier pour la réalisation de formes dépôt à action prolongée. Des formes transdermiques peuvent également être envisagées avec un effet prolongé.
II est également possible de réaliser des associations fixes contenant des doses déterminées de chacun des principes actifs soit sous forme libre, soit sous forme combinée physiquement, soit sous forme combinée chimiquement, comme par exemple un sel double avec un acide polycarboxylique, ou avec une résine acide. Ces associations devront être fixées au cours des essais cliniques, elles sont cependant d'une utilisation moins facile si on doit viser une large distribution des produits et l'obtention de résultats favorables.
Le schéma posologique habituel consiste, en général, à utiliser des doses faibles de médicament prodopaminergique, puis à augmenter progressivement les doses pour obtenir un effet « en plateau ».
Dans le cas de l'Amisulpride, la posologie journalière variera de 50 à 500 mg, et par prise de 50 à 400 mg.
Dans le cas de la Rispéridone, la posologie variera de 1 à 4 mg par jour.
L'administration de produits prodopaminergiques indirects, et notamment de mêthadone, variera de 5 à 120 mg par prise. Les doses de buprénorphine, de sulfate de morphine ou de nalorphine seront d'un ordre proportionnellement équivalent.
L'ordre d'administration des deux composants de l'association selon l'invention n'est pas déterminant et peut être modulé selon les besoins de la thérapeutique. Il paraîtrait préférable d'assurer l'administration en premier lieu de la substance prodopaminergique indirecte, puis du produit prodopaminergique directe. Il est possible, au contraire, d'administrer en premier lieu le produit prodopaminergique direct suivi ensuite de l'administration du produit prodopaminergique indirect. De toutes façons, il est plus commode que l'administration des deux principes actifs soit simultanée.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique constituée d'une association d'un produit prodopaminergique direct ou d'un de ses sels, et d'un produit prodopaminergique indirect ou d'un de ses sels, contenant par exemple de 50 à 500 mg d'Amisulpride et de 0,2 à 30 mg de produit prodopaminergique indirect dans un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. La posologie est modulée en croissant en premier lieu, puis lorsque l'effet seuil est atteint, la posologie de l'un et/ou l'autre des produits prodopaminergiques est diminuée. Le produit prodopaminergique indirect est choisi parmi la naltrexone, la nalorphine et la buprénorphine, préférentiellement la buprénorphine.
Un autre objet de l'invention réside dans la production d'un kit renfermant un premier dosage pharmaceutiquement approprié de substance dopaminergique direct comme l'Amisulpride sous forme de base ou sous forme de sel, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère, à la dose de 100 à 400 mg et un second dosage pharmaceutiquement approprié de méthadone renfermant de 5 à 200 mg de méthadone par prise unitaire.
Un autre objet de l'invention réside dans la production de compositions pharmaceutiques constituées d'une association de Risperidone et d'un pro-dopaminergique indirect choisi parmi la nalorphine, la méthadone, la buprénorphine et le nallorphan, telle que la dose de Risperidone est de 1 à 4 mg par prise unitaire.
L'invention concerne également un médicament anti- addiction constitué par l'association du sulpiride sous forme racémique ou optiquement active, libre ou salifié par un acide minéral ou organique, et de buprénorphine. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre un neuroleptique comme une phénothiazine.
La combinaison selon l'invention est destinée à être administrée à raison de une à deux fois par jour, exceptionnellement trois fois par jour, pour assurer une imprégnation constante du sujet en médicament.
Les essais pharmacologiques et cliniques, dont le détail figure en annexe, montrent l'efficacité de la combinaison selon l'invention.
L'invention concerne encore une méthode pour lutter contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites qui consiste à administrer aux sujets présentant des phénomènes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites une quantité suffisante et efficace d'une association d'un agoniste dopaminergique direct et d'un agoniste prodoparninergique indirect, simultanément, sous une forme pharmaceutique unique ou séparée, ou bien en discontinu, en administrant d'abord le composé prodoparninergique indirect, sous une forme pharmaceutique déterminée, puis l'agoniste dopaminergique direct sous une autre forme pharmaceutique, par exemple sous forme de Kit.
La méthode décrite ci-dessus convient tout particulièrement pour lutter contre l'accoutumance aux drogues opiacées, comme par exemple l'héroïne. Elle trouve également son emploi dans la lutte contre l'usage ou l'abus de principes actifs qui entraînent de l'accoutumance, comme, par exemple, l'amphétamine et ses dérivés, l'alcool, la cocaïne, le cannabis, et la MDMA.
PARTIE EXPERIMENTALE
Objectifs spécifiques de l'étude : 1. Démontrer que l'utilisation de l'association de l'AmisuIpride à faible dose
(action pro-dopaminergique directe) et de la buprénorphine (action pro- dopaminergique indirecte) permet de réduire la sensibilisation comportementale à la morphine suite à une administration chronique. 2. Démontrer l'intérêt de l'utilisation d'un composé pro-dopaminergique indirect sous une formulation permettant une libération lente.
1. Les opiacés et le système ovioïde
1.1 Les récepteurs opioïdes
L'activation des récepteurs opioïdes permet d'obtenir un grand nombre de réponses physiologiques et pharmacologiques. En effet, le système opioïde intervient notamment dans Ia modulation du stress, de la douleur, de l'humeur, de Ia fonction cardiovasculaire, et de la prise alimentaire (Vaccarino et al., 2000).
L'utilisation de ligands radiomarqués à forte activité spécifique a permis la découverte dans le système nerveux central des mammifères, de récepteurs stéréospécifiques, saturàbles et de haute affinité. Ces sites de liaison membranaires spécifiques pour les opiacés exogènes ont été mis en évidence par trois équipes (Simon et al., 1973 ; Terenius, 1973 ; Pert et Snyder, 1973). Plus récemment, les récepteurs ont été clones et sont définis comme étant de trois types : δ, μ, et K (Kieffer et al, 1992 ; Chen et al., 1993 ; Yasuda et al, 1993). diaprés leur séquence, il apparaît clairement que les récepteurs opioïdes appartiennent à Ia grande famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires liant les protéines G hétérotrimériques (Dohlman et al., 1987). Ces récepteurs ont une homologîe de séquence de 60% chez l'homme, les séquences les plus conservées étant les domaines transmembranaires et les boucles intracellulaires. De plus, ils sont distribués de manière différente au niveau du système nerveux central. Les récepteurs opioïdes μ sont
largement présents dans l'ensemble du système nerveux central, avec des concentrations très fortes dans certaines régions comme les ganglions de la base, les structures limbiques, les noyaux thalamiques et des régions importantes pour la nociception. Les récepteurs delta et kappa ont une distribution plus réduite, ils sont surtout présents au niveau du striatum ventral et dorsal pour les premiers, et du striatum dorsal et de l'aire préoptique pour les seconds (Mansour et al., 1988).
Les cascades de transduction du signal associées aux récepteurs opioïdes ont été largement étudiées dans différents tissus, types cellulaires ou préparations de neurones. Il a été montré que ces trois récepteurs sont couplés aux protéines Gi/Go qui modulent de nombreux effecteurs. En effet, les récepteurs opioïdes inhibent l'activité adénylate cyclase (Sharma et al., 1977), entraînant ainsi une diminution du taux d'AMPc intracellulaire, diminuent la conductance calcique (Hescheler et al., 1987 ; Surprenant et al., 1990), stimulent les canaux potassiques (North et ai., 1987) et augmentent le taux de calcium intracellulaire (Jin et al., 1992). Plus récemment, il a été montré que ces récepteurs étaient capables de générer des signaux mitogènes en activant la voie des MAP-kinases (Fukada et al., 1996).
1.2 Lespeptides opioïdes endogènes
Les ligands endogènes des récepteurs opioïdes sont les endomorphines (Hughes et al., 1975). Ce sont des neuropeptides libérés dans l'espace synaptique, à partir de grandes vésicules à coeur dense, en conséquence de la stimulation de neurones où ils coexistent avec d'autres neurotransmetteurs. Les endomorphines dérivent de précurseurs distincts et sont présentes de manière hétérogène dans les différentes populations de neurones du système nerveux central. La proopiomélanocortine (ou POMC) donne naissance à la β- endorphine et aux peptides apparentés, la pro-enképhaline A est à l'origine des enképhalines (Met- et Leu-enképhaline) et de peptides voisins et la prodynorphine donne naissance aux néo-endorphines et à la dynorphine (Akil et al., 1998). 1.3 Les enzymes de dégradation des enképhalines et les inhibiteurs synthétiques de ces enzymes
Les enképhalines ont une durée de vie très courte après leur libération (inférieure à la minute). Cette brièveté n'est pas due, comme pour la plupart des neuromédiateurs classiques, à un système de recapture mais à leur dégradation enzymatique. La Met- enképhaline (Try-Gly-Gly-Phe-Met) et la Leu-enképhaline (Tyr-GIy-Gly-Phe-Leu) sont rapidement hydrolysées par clivage de la liaison Gly-Phe par une peptidase initialement appelée enképhalinase, qui a été depuis démontrée identique à l'endopeptidase neutre (NEP), et au niveau de la liaison Tyr-Gly par raminopeptidase N (APN) (Roques, 1986). Ces deux enzymes appartiennent au même groupe des métallopeptidases à zinc.
De nombreux inhibiteurs de ces enzymes ont été synthétisés afin d'augmenter le durée de vie des enképhalines, et donc de prolonger leurs effets (Roques, 1993). Cependant, afin de protéger complètement les peptides opioïdes endogènes de la dégradation enzymatique, il est nécessaire d'inhiber aussi bien la NEP que T APN (Bourgoin et al., 1986). Plusieurs séries d'inhibiteurs mixtes des enképhalines ont été développées (Roques, 1986), dont le RBlOl, molécule capable de traverser la barrière hématoencéphalique (Fournié- Zaluski et al., 1992), mais douée d'une faible biodisponibilité orale.
Les inhibiteurs du catabolisme des enképhalines augmentent la concentration extracellulaire des enképhalines sans affecter leur libération (Daugé et al., 1996; Bourgoin et al, 1986 ; Waksman et al., 1985). L'avantage de ces molécules est que, même à des doses très fortes, elles n'induisent jamais de réponses pharmacologiques aussi puissantes que la morphine (Ruiz-Gayo et al., 1992 ; Abbadie et al., 1994), et sont donc dénuées des effets secondaires classiques des opiacés (constipation, sécheresse buccale, démangeaisons, règles irrégulières, et à un niveau plus grave, troubles gastro-intestinaux et dépression respiratoire). 1.4 Les opiacés
Le ligand exogène des récepteurs opioïdes le plus anciennement connu et utilisé en médecine est la morphine, un alcaloïde dérivé du pavot indien.
D'autres substances ont les mêmes caractéristiques pharmacologiques que Ia morphine. L'héroïne (diacétylmorphine, diamorphine) qui est métabolisée en morphine, fut introduite en médecine en 1898 dans le traitement de la tuberculose. De nos jours, cette substance est très prisée par les toxicomanes, du fait de sa pénétration rapide dans le cerveau où elle génère une réponse dite orgasmique, le « high ».
D'autres agonistes opiacés sont, aujourd'hui, utilisés dans des traitements de substitution, c'est le cas de îa méthadone et de la buprénorphine. La méthadone est un opiacé de synthèse et, comme la morphine, est un agoniste préférentiel des récepteurs μ.
D'autres opioïdes de synthèse tels que le DAMGO5 le DPDPE sont classiquement utilisés comme ligands sélectifs, respectivement des récepteurs μ et δ en pharmacologie expérimentale. (Handa et al., 1981 ; Mosberg et al., 1983). Une autre classe de ligands exogènes des récepteurs opioïdes existe : les antagonistes opioïdes. On peut citer entre autres, la naloxone qui est utilisée en thérapeutique dans le traitement de l'intoxication aiguë aux opiacés. Cette molécule se lie avec la même affinité aux deux récepteurs μ et δ. Un autre antagoniste connu est le naltrindole, il se fixe avec une très forte affinité sur les récepteurs δ (Fang et al., 1994).I1 est largement utilisé en pharmacologie expérimentale.
2. L'addiction
2.1 Introduction : la dépendance ou addicήon
D'après la définition de l'OMS, la dépendance/addiction est un syndrome où la consommation d'un produit devient une exigence supérieure à celle d'autres comportements auparavant d'importance maximale. La dépendance s'installe avec la répétition des prises de drogues et se caractérise par un besoin impérieux de la drogue qui conduit à sa recherche compulsive. La dépendance a deux facettes : physique et psychique. La composante physique impose au toxicomane de consommer de la drogue sous peine de ressentir des douleurs spécifiques du syndrome de manque (qui, sauf cas exceptionnel, n'est pas mortel malgré la force des douleurs ressenties). Elle peut disparaître après quelques jours.
La composante psychique est l'envie du toxicomane de recommencer, elle est associée à une forte stimulation de l'encéphale par le système de renforcement/récompense et est Ia cause de nombreuses rechutes dans la toxicomanie. Elle peut durer plusieurs années.
2.2 Dépendance et tolérance aux opiacés
La tolérance est le processus d'adaptation d'un organisme à une substance, qui se traduit par l'affaiblissement progressif des effets de celle-ci, et entraîne la nécessité d'augmenter la dose pour obtenir les mêmes effets. Chez l'animal, la tolérance entraîne une diminution des effets comportementaux induits par la drogue suite à son administration répétée.
L'activation chronique du système opioïde par des ligands exogènes tels que la morphine conduit à la mise en place d'une dépendance caractérisée par la recherche compulsive de drogue. Chez l'animal, notamment chez le rat, de nombreux modèles expérimentaux ont permis de mettre en évidence les effets comportementaux des opiacés. Des techniques, telles que l' auto-administration ou la préférence de place conditionnée, ont démontré les effets renforçants de l'héroïne et de la morphine (Mc Bride et al., 1999), effets qui semblent être principalement médiés par les récepteurs opioïdes μ (Matthes et al., 1996).
2.3 Sevrage
L'interruption brutale de la consommation de drogues se manifeste, chez les toxicomanes, par des symptômes physiques et psychiques. Le sevrage aux opiacés se manifeste entre autres par de l'hypertension et des crampes abdominales, mais aussi par de Panhédonie et de la dysphorie.
Chez l'animal, le sevrage aux opiacés peut être provoqué par T administration d'un antagoniste opioïde, la naloxone. Plusieurs modifications comportementales sont alors observées chez des rats morphino-dépendants : augmentation des toilettages, de la mastication, du clignement des yeux, mais aussi diarrhée ou encore perte de poids.
2.4 Théorie de l'addiction (Rohinson et Berridge)
Plusieurs théories sur les addictions ont été postulées. L'une d'elle émet l'hypothèse d'une dissociation entre le système sous-tendant le plaisir et celui responsable du désir. Ainsi, le premier amène le plaisir hédonique suite à une récompense et serait sous-tendu par le système opioïde. Le second intervient dans la motivation et la recherche de récompenses (désir), et mettrait enjeu les neurones dopaminergiques mésolimbiques. L'augmentation des comportements compulsifs serait due à une sensibilisation de ces derniers (théorie de Robinson et Berridge; voir Robinson et Berridge, 2001).
Le système dopaminergique est sous l'influence de nombreux transmetteurs, inhibiteurs ou activateurs. Il a également été montré que de nombreux systèmes catécholaminergique, sérotoninergique, glutamatergique, GABAergique, cholinergique et peptidergique, subissent des modifications importantes dans la dépendance opiacée (Nieto et al., 2002; Ammon-Treiber et al., 2005).
Par ailleurs le système opioïde endogène joue un rôle important dans les conduites addictives. Ainsi de nombreuses études ont montré que des souris génétiquement modifiées, n'exprimant plus le gène codant pour le récepteur opioïde de type mu, ne développent plus de dépendances non seulement aux opiacés, mais également à l'alcool, cannabinoïdes, et cocaïne (Becker et al., 2002; Matthes et al., 1996). D'autre part, il a été observé chez des souris n'exprimant plus le gène codant pour le récepteur dopaminergique D2, qui sont des souris incapables de développer une appétence pour la morphine (Maldonado et al., 1997), expriment un taux très élevé de pré-proenképhaline, précurseur des enképhalines (peptides opioïdes endogènes) (Baik et al., 1995).
S Système dopaminergique et Amisulwide
3.1 Le système dopaminergique La dopamine agit sur deux classes de récepteurs : "Dl-like" et "D2-like". Les récepteurs Dl-like (Dl et D5) sont couplés via Gs à l'adénylate cyclase et permettent la production d'AMPc qui déclenche de nombreuses réponses métaboliques dépendantes de la protéine kinase A. Les récepteurs D2-Iike (D2, D3 et D4) sont couplés à Gi/o et inhibent la synthèse d'AMPc ce qui facilite en particulier l'ouverture de canaux K+ hyperpolarisants.
Les neurones dopaminergiques sont organisés en groupes cellulaires, ils sont très ramifiés et innervent plusieurs structures du cerveau. Les deux principaux groupes dopaminergiques situés à la jonction du mésencéphale et du diencéphale sont le système mgro-striatal (désigné par A8 et A9) et le système mésocorticolimbique (groupe AlO).
Les neurones AS et A9 prennent naissance dans la substance noire (partie ventro-latérale du mésencéphale) et projettent sur le striatum. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation des fonctions motrices. La dégénérescence de ces neurones nigro-striataux est responsable de la maladie de Parkinson (German et al., 1989). Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques AlO (DA-AlO) sont situés dans l'Aire Tegmentale Ventrale (ATV) (Oades et al, 1987). Ils projettent sur l'ensemble des structures du système limbique: le noyau accumbens, les tubercules olfactifs, l'amygdale, le septum, l'hippocampe et le cortex frontal. Ils échangent directement ou indirectement des informations de tout l'organisme, mais tout particulièrement avec l'amygdale dont on connaît le rôle dans la perception émotionnelle et avec l'hippocampe qui mémorise les sensations issues de î'activation de cette voie dopaminergique. En simplifiant à l'extrême, on pourrait dire qu'ils ont un rôle de chef d'orchestre dans Ie concert cérébral, en particulier en ce qui concerne l'humeur, la valeur hédonique des stimuli (plaisir), l'éveil, l'attention, l'activité cognitive et la mémoire. Les manifestations productives de la schizophrénie, les épisodes maniaques, les bouffées délirantes, l'hyperkmésie chez l'enfant semblent associés à Fhyperactivité de ces neurones. A l'opposé, les manifestations déficitaires de la schizophrénie (anhédonie, retrait), certains états dépressifs correspondraient à leur hypoactivité. Toute augmentation de l'activité des neurones dopaminergiques AlO, en particulier dans région du noyau accumbens, est associée à des sensations de plaisir.
Il est possible de détruire spécifiquement les neurones dopaminergiques AlO par l'injection intracérébrale d'une neurotoxine la 6-hydroxydopamine. L'injection de ce produit dans la région des corps cellulaires (dans l'aire tégmentale ventrale), ou dans les régions où ils projettent (noyau accumbens) détruit de façon irréversible ces neurones. 11 a été montré qu'une telle lésion des neurones dopamine AlO produit un état d'anhédonie intense. Par ailleurs les effets psychostiπmlants de la cocaïne, de F amphétamine et de la nicotine ne sont plus présents et la préférence de place produite par ces drogues est abolie (disparition des effets appétitifs) chez le rongeur. Enfin, les animaux dont les neurones à dopamine de l'aire AlO ont été détruits ne s'auto-administrent plus ces drogues (disparition des effets renforçants). Plus spécifiquement, il a été montré que ce sont les terminaisons dopaminergiques du noyau accumbens où est libérée la dopamine qui sont impliquées dans ces effets appétitifs et renforçants (Fibiger et al., 1987; Zito et al., 1985; Shimura et al, 2002).
Contrairement à ce qu'on vient de voir, la lésion spécifique des neurones à noradrénaline ou à sérotonine n'atténue pas le pouvoir addictif de ces substances (Fletcher et al., 1999). Les neurones à dopamine sont principalement rassemblés dans deux noyaux mésencéphaliques. L'un est le tegmentum ou aire tégmentale ventrale (ATV, ou aire mésencéphalique AIO) dont les projections axonales innervent le cortex (surtout dans sa partie antérieure), le système limbique (surtout le septam et l'amygdale) et des noyaux de la base (putamen et noyau accumbens). L'essentiel de ces fibres passent par le faisceau médian télencéphalique (FMT) et sont impliqués dans le traitement d'informations d'ordre cognitivo-affectif.
En fait, ce câblage neuronal appartient au système de récompense/renforcement qui produit une très forte stimulation cérébrale afin de faire éprouver du plaisir (action hédonique) lors de comportements essentiels à la survie de l'espèce ou de l'individu. C'est ce circuit de motivation qui est détourné par les drogues. Ainsi, celles-ci, en produisant du plaisir, motivent l'individu vers un comportement compulsif où l'usage de drogue remplace les comportements de survie.
L'autre noyau dopaminergique est la substance noire ( locus niger ou substantia nigra ou aire mésencéphalique A9) émettant des axones vers le striatum (noyau caudé et putamen) et participant au contrôle de la locomotion. Les drogues qui modifient le niveau de libération de dopamine dans le striatum, bouleversent la motricité.
3.2 Les mécanismes dopamine-dépendants L'administration de morphine stimule l'activité des neurones dopaminergiques dans la substance noire et dans FATV, ce qui entraîne une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau caudé-putamen et dans le noyau accumbens (Matthews et German, 1984 ; Spanagel et al., 1990 ; Di Chiara etNorth, 1992). II est communément admis que cette augmentation est due à une action indirecte des opioïdes. En effet, Pactivation des récepteurs μ présents à la surface des interneurones GABAergiques situés dans la substance noire réticulée et l'ATV entraînerait la levée de l'inhibition exercée par ces interneurones, sur les neurones dopaminergiques (Johnson et North, 1992 ; Bontempi et Sharp, 1997).
3.3 L'Amisulpride, activité pro- ou anti-antidopaminergique en fonction des dosages utilisés
L'Amisulpride est une molécule chimiquement apparentée aux benzamides. Aux doses faibles, l'Amisulpride a un effet antagoniste sur les récepteurs présynaptiques D2 et D3
(effet net : facilitation en augmentant Ia libération de dopamine) du cortex frontal. A l'opposé, l'Amisulpride employé à des doses fortes inhibe les récepteurs D2 et D3 post- synaptiques (effet net : blocage) au niveau du système limbique. H est de plus dépourvu d'effets extra-pyramidaux, puisque n'ayant qu'une faible activité au niveau du striatum (Perrault et al., 1996). Tous ces éléments font de cette molécule un anti-psychotique atypique, aujourd'hui utilisé dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.
MATERIELS ET METHODES
1 Animaux et traitements
Les animaux utilisés dans cette étude sont des souris mâles de souche OFl pesant environ 20 g au début des expériences (Charles River, France). Elles vivent dans un environnement dont le cycle lumineux journalier (7h30;19h30) est constant tout au long de l'année, et la température est maintenue aux environs de 22°C. Les souris ont un accès libre à l'eau et à la nourriture, et les expériences sont réalisées conformément aux règles internationales d'éthique de l'expérimentation animale.
2. Méthodes
2.1 Mesure de l'activité locomotrice
Les souris sont placées individuellement dans une cage en plastique (255 cm x 205 cm) isolée du bruit et sont exposées à une intensité lumineuse de 5 lux. Les déplacements des animaux sont captés par des cellules photoélectriques pendant 60 minutes et enregistrés par un ordinateur. L'expérience débute tout de suite après l'injection du produit. Dans cette étude, le terme « activité locomotrice » ne prend en compte que les déplacements horizontaux des animaux.
2.2 Sensibilisation comportementale :
Plusieurs théories sur les addictions ont été postulées. L'une d'elle émet l'hypothèse d'une dissociation entre le système sous-tendant le plaisir et celui responsable du désir. Ainsi, le premier amène Ie plaisir suite à une récompense et serait sous-tendu par le système opioïde. Le second intervient dans la motivation et la recherche de récompenses (désir), et mettrait en jeu les neurones dopaminergiques mésolimbiques. L'augmentation des comportements compulsifs serait due à une sensibilisation de ces derniers (théorie de Robinson et Berridge). L'activité locomotrice est influencée par une grande diversité de facteurs. Cependant, un certain nombre de ressemblances existe entre les effets stimulants des drogues sur la locomotion et sur la motivation, suggérant que l'activation locomotrice observée à. la suite d'une administration de drogue a une origine motivationnelle.
3. Analyse statistique
Une analyse de variance (ANOVA) à un facteur (traitement) est utilisée pour tous les tests comportementaux réalisés, suivie d'un test de Student-Newman-Keuls si p<0,05 dans l'ANOVA. Dans tous les cas, la significativité est acceptée dès lors que p< 0,05.
RESULTATS
1. Détermination des doses d'Amisulpride utilisées
5
Une molécule douée d'une activité antagoniste dopaminergique diminue l'activité locomotrice. C'est cette propriété qui est mise en jeu afin de déterminer à quelle dose l' Amisulpride possède une activité antagoniste dopaminergique chez Ia souris (soit un effet sur les récepteurs post-synaptiques D2 et D3, et non sur les auto-récepteurs D2 et D3). Les ï 0 doses testées sont : û,5mg/kg, 2mg/kg, 1 Omg/kg, 20mg/kg et 50mg/kg.
La diminution de l'activité locomotrice est significative à partir de 10 mg/kg . Par contre à faible dose (0,5mg/k) on observe une hyperactivité locomotrice. Cette dose entraînant des réponse pro-dopaminergique est donc choisie pour la suite des expériences. 15
2. Association Amisulpride et buprénorphine : peut-on diminuer la sensibilisation comportementale suite à un prétraitement à la morphine
0 Le protocole expérimental utilisé peut se décrire de la façon suivante :
J1 à J7 : Morphine (20 mg/kg l.p.) Saline 1 injection par jour
J8 à J14 Saline AMS Bup AMS+Bup Saline AMS Bup AMS+Bup AMS : 2 injections par jour, matin et soir , , Bup : 1 injection par jour, le matin
J15 Injection de morphine (10 mg/kg i.p.)
Dose d'Amisulpride (AMS) : 0,5 mg/kg Dose de buprénorphine (Bup) : 0,1 mg/kg 5
Les résultats obtenus montrent (voir graphique I): 1. Les animaux traités chroniquement à la morphine de Jl à J7 montrent une sensibilisation comportementale à Jl 5 par rapport aux animaux traités chroniquement avec du saline.
2. La mise en place d'un traitement entre J8 et J14 avec Amisulpride ou buprénorphine administrés seuls, ne permet pas de réduire cette sensibilisation comportementale.
3. La mise en place d'un traitement entre J8 et J14 avec Amisulpride + buprénorphine permet de réduire significativement (p < 0.05) la sensibilisation comportementale. Il est intéressant de remarquer qu'il n'y a plus de différence significative avec le groupe contrôle.
3. Démonstration de l'intérêt de l'utilisation d'un composé pro- dopaminergique sous une formulation permettant une libération lente : L'administration répétée de cocaïne dans le sérum physiologique entraîne une sensibilisation comportementale qui apparaît très rapidement. Après une période de sevrage de plusieurs jours, suivie d'une nouvelle injection de cocaïne, le résultat indique que les animaux expriment toujours cette sensibilisation. C'est la raison qui a motivé l'intérêt pour des formes a biodisponibilité plus étalée de cocaïne, telle que le cocaéthylène. Cette propriété peut être exaltée par une mise en forme galénique appropriée.
Ainsi le cocaéthylène a été mis dans une solution huileuse, qui est décrite pour permettre une libération lente du produit.
Le protocole mis en oeuvre pour être illustré de Ia façon suivante :
mesure de l'activit? locomotrice
I \ I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 jours
I I i I I I I I I I I I I p-
Saline (n = 8)
Saline (n = 24) ^ Coca<ne <n = 8>
Coca? thyl ne (n = 8
Coca«ne (n = 24) = 8
Les animaux sont traités pendant 6 jours avec la cocaïne (20 mg/kg i.p.). L'activité locomotrice des animaux est mesurée pendant Ih immédiatement après l'injection i.p. à Jl, J3 et J6. Puis il y a sevrage des animaux pendant 6 jours avant de refaire une injection à Jl 3 de saline, cocaïne (20 mg/kg i.p.) ou cocaéthylène (20 mg/kg i.p.) et de mesurer à nouveau l'activité locomotrice des animaux pendant Ih.
D est intéressant de remarquer qu'aucune sensibilisation comportementale n'est observée après traitement chronique avec le cocaéthylène en émulsion, alors que la littérature la décrit lorsqu'elle est en solution dans du sérum physiologique (Prinssen et al., 1996). Ceci confirme bien qu'avec une cinétique adaptée on peut stimuler de façon efficace le système dopaminergique sans néanmoins le sensibiliser comme c'est le cas avec les modes d'administration permettant un effet de pic très important.
D'autre part, on a pu clairement montrer que des animaux préalablement traités avec de la cocaïne, qui expriment une sensibilisation comportementale lorsque l'on ré-injecte le produit, n'expriment pas du tout ce comportement lorsque l'on injecte le cocaéthylène en émulsion. Ce résultat semble donc indiquer que le cocaéthylène sous cette formulation pharmaceutique n'entraîne pas de comportement assimilable à de l'euphorie chez l'homme, tout en activant néanmoins le système dopaminergique, puisque qu'une augmentation de l'activité locomotrice (sans sensibilisation) est observée après administration de cocaéthylène (voir graphique II).
Le graphique I montre les variations de l'activité locomotrices des animaux au Jour Jl 5 après injection de morphine à la dose de 10 mg/kg. Les animaux reçoivent de Jl à J7 • soit de la morphine, soit du sérum physiologique, du Jour J8 à Jl 4 soit du sérum physiologique, soit de la buprénorphine, de FAmisulpride, de la buprénorphine et de l'Amisulpride selon le schéma :
J1 è J7 Morphine Saline
+ - - - + Saline
J8 à J14 _ _ + _ - Buprénorphine
_ + _ _ - Amisulpride
- - - + - Bup + AMS
J15
Morphine
Le graphique II montre le niveau d'activité locomotrice globale mesurée pendant une heure. Les animaux ont été traités pendant 6 jours avec la cocaïne (20 mg/kg i.p.) ou du sérum physiologique. Puis il y a eu sevrage des animaux pendant 6 jours avant de refaire une injection de cocaïne (20 mg/kg i.p.) de cocaéthylène (20 mg/kg i.p.) ou de sérum physiologique. **p<0.01
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Claims

REVENDICATIONS
1- Nouvelles compositions pharmaceutiques dont les principes actifs sont une combinaison de deux médicaments destinés à être utilisés simultanément ou successivement, constituées d'une association d'un composé agoniste des récepteurs dopaminergiques direct, à activité pro-dopaminergique, ligand des récepteurs Dl, D2 et/ou D3 et d'un produit pro-dopaminergique indirect, partiel ou complet, caractérisées en ce que le composé agoniste des récepteurs dopaminergique direct est choisi notamment parmi l'Amisulpride, la
Rispéridone, le Sulpiride, le Métoclopramide, l'Halopéridol et l'Olanzapine.
2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le composé agoniste des récepteurs dopaminergiques direct, à activité pro-dopaminergique est une molécule présentant en outre une composante sérotoninergique secondaire comme l'olanzapine.
3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le composé agoniste des récepteurs dopaminergiques direct, à activité pro-dopaminergique est l'Amisulpride sous forme dédoublée et notamment le S(-) Amisulpride.
4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le produit prodopaminergique indirect est une substance, capable de se fixer sur des récepteurs aux opioïdes ou sur des systèmes capables d'exciter d'une manière indirecte le système dopaminergique choisie parmi la méthadone, la buprénorphine, le produit dénommé LAM, la nalorphine, le naltrexate, le cocaéthylène et le levallorphan. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , qui contient en outre un agent neuroleptique.
6-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'association de produit prodopaminergique direct et de produit prodopaminergique indirect se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique unique définie, de composition déterminée.
7-Composition pharmaceutique selon Tune des revendications 1 à 6, dans laquelle l'association d'un prodopaminergique direct et de produit prodopaminergique indirect est présentée sous forme d'un Kit contenant chacun des principes actifs sous une forme séparée.
8-Compostions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'association des deux principes actifs se présente sous deux formes pharmaceutiques identiques.
9-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'association des deux principes actifs se présente sous deux formes pharmaceutiques différentes.
10-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles les doses de substance pro- dopaminergique indirecte varient de 0,2 à 2.000 mg par prise unitaire.
1 -Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles les doses de substance prodopaminergique indirect varient de 0, 2 mg à 300 mg. 12-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , dans lesquelles Ia dose d'Amisulpride racemique ou sous forme d'isomère S(-) par prise unitaire varie de 50 mg à 400 mg.
13 -Compostions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles sont formées de comprimés d'Amisulpride à la dose de 25 mg à 500 mg et de comprimés de substance prodopaminergique indirecte choisie parmi la nalorphine, la méthadone, la buprénorphine, le produit dénommé LAM, Ie naltrexate, Ie cocaéthylène et le levallorphan, à Ia dose de
0, 2 à 500 mg par prise unitaire.
14-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous Ia forme d'un Kit contenant deux flacons d'une préparation solide ou liquide de substance prodopaminergique directe d'une part et d'une préparation liquide de substance prodopaminergique indirecte d'autre part.
15-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , constituées d'une association d'Amisulpride ou d'un de ses sels, sous forme de racemique ou enantiomériquement pure et de méthadone caractérisées en ce qu'elles renferment de 100 à 400 mg d'Amisulpride et de 5 mg à 200 mg de méthadone par prise unitaire.
16-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , présentées sous la forme de Kit renfermant un premier dosage pharrαaceutiquement approprié ά'Amisulpride sous forme de base ou sous forme de sel, sous forme racemique ou sous forme d'énantiomère, à la dose de 50 mg à 500 mg et un second dosage pharmaceutiquement approprié de buprénorphine renfermant de 0,2 à 30 mg par prise unitaire. 17-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , constituées, d'une association de Risperidone et d'un pro- dopaminergique indirect choisi parmi la nalorphine, la méthadone,
Ia buprénorphine et le Nallorphan caractérisées en ce qu'elles renferment de 1 à 4 mg de Risperidone.
18-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , constituées d'une association d'Amisulpride et de Buprénorphine, de Naltrexone ou de Nalorphine, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 50 à 500mg d'Amisulpride et de 0,2 à 30 mg de buprénorphine ou de naltrexone ou de nalorphine par prise unitaire.
20-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, destinées à être administrées à raison d'une à trois fois par jour.
21 -Utilisation d'une composition pharmaceutique renfermant une substance à activité pro-dopaminergique directe comme défini précédemment et une substance prodopaminergique indirecte comme défini précédemment en vue de la réalisation d'un médicament de préférence sous forme de Kit, pour la prévention ou le traitement des différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites.
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