EP1912652A1 - BEHANDLUNG VON TUMOREN MIT IKK-ß INHIBITOREN - Google Patents
BEHANDLUNG VON TUMOREN MIT IKK-ß INHIBITORENInfo
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- EP1912652A1 EP1912652A1 EP06762748A EP06762748A EP1912652A1 EP 1912652 A1 EP1912652 A1 EP 1912652A1 EP 06762748 A EP06762748 A EP 06762748A EP 06762748 A EP06762748 A EP 06762748A EP 1912652 A1 EP1912652 A1 EP 1912652A1
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Definitions
- the application relates to the use of an IKK-beta inhibitor by the preparation of medicaments for the treatment of tumors, as well as medicaments containing this DCK-beta inhibitor.
- the treatment of tumors of the skin represents a large and, especially concerning the metastatic melanoma, unsatisfactorily solved medical problem.
- epithelial skin tumors e.g. Basal cell carcinomas and spinozllular carcinomas including their pre-invasive precursors (actinic keratoses or carcinoma in situ).
- the compound of formula (I) and / or its salts, hydrates and solvates thereby act apoptosis-inducing in the melanoma cell line A375, which is sensitive to various pro-apoptotic stimuli. If in cells which are sensitive to apoptosis in response to pro-apoptotic stimuli, caspases (enzymes which mediate intracellular apoptosis pathways) are blocked with the inhibitor zVAD, the apoptosis induced in these cells by stimulation with CH-I l is suppressed. In contrast, the addition of the compound of formula (I) and / or its salts, hydrates and solvates may re-induce apoptosis, indicating alternative routes of induction of apoptosis.
- the compound of formula (I) and / or its salts, hydrates and solvates are useful for the treatment of skin tumors, e.g. Basaliomas, spinaliomas, melanomas, cutaneous manifestations of T-cell lymphomas, cutaneous metastases of other tumors and their precursors, in particular actinic keratoses and Bowen's disease, can be used.
- skin tumors e.g. Basaliomas, spinaliomas, melanomas, cutaneous manifestations of T-cell lymphomas, cutaneous metastases of other tumors and their precursors, in particular actinic keratoses and Bowen's disease.
- the treatment is preferably systemic and / or topical.
- a systemic treatment the application of the drug can be made orally with tablets, juices, emulsions, capsules or other pharmaceutical preparations.
- Systemic treatment may also be parenteral (intravenous, subcutaneous).
- the topical treatment is carried out by applying the active ingredient in suitable formulations on the affected skin (skin lesion) or in the vicinity of the skin lesions to be treated.
- the formulations used may be ointments, creams, powders, emulsions, solutions.
- drug-impregnated patches or dressings may be used.
- the systemic and / or topical treatment can be carried out according to different time schedules (one-time treatment up to several times a day over a defined period of time).
- a further subject of the application are combinations of the compound of the formula (I) and / or its salts, hydrates and solvates, with at least one other active substance which can be used for the treatment of tumor diseases, in particular with dacarbacin (DTIC-DOME), doxorubicin ( Doxil), interferons (eg, interferon alfa-2b, intron A), imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), resiquimod (R-848, S-28436), interleukin 2 (IL-2, proleukin, aldesleukin ), Retinoids, temozolomide and / or therapeutic melanoma vaccines (eg, prepared or synthetic antigens, or transfected cells) for the treatment of skin tumors.
- DTIC-DOME dacarbacin
- Doxil doxorubicin
- interferons eg, interferon alfa-2b, intron A
- imiquimod Aldara, R-8
- Topical treatment of tumors of the genitourinary system e.g. by instillation of a solution or suspension of the compound of formula (I) or other suitable pharmaceutical preparations of the compound of formula (I) (e.g., emulsions, gels) is also possible.
- a solution or suspension of the compound of formula (I) or other suitable pharmaceutical preparations of the compound of formula (I) e.g., emulsions, gels
- TopCount Packard
- A375 cells are plated in a density of 3x10 6 cells and Mel2a cells at a density of 3x10 3 cells in triplets in cell culture dishes and over the period indicated in Figures 3 to 5 with the compound of formula (I) or the corresponding controls, 0.5 ⁇ g / ml of anti-CD-95 (CH-I, Fa. Upstate), 6.6 ⁇ M zVAD (from R & D Systems). The addition takes place 30 minutes before the second substance. Thereafter, the detection of apoptosis with a Cell Death Detection ELISA PLUS (Roche Diagnostics) according to the manufacturer. A375 and Mel2a cells are established melanoma cell lines.
- Figure 3 Detection of apoptosis in A375 melanoma cells.
- Substance A induces dose-dependent apoptosis.
- Positive control The antibody CH-I l stimulates Fas (CD-95) and induces apoptosis.
- FIG. 4 Mel-2a cells are resistant to Fas stimulation (CD-95).
- Substance A on the other hand, induced dose-dependent apoptosis in these cells, indicating a receptor-independent mechanism.
- Figure 5 Inhibition of caspases with the inhibitor zVAD in apoptosis-sensitive (CH-I l) cells. The addition of A triggers the apoptosis inhibited by zVAD.
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Abstract
Die Anmeldung betrifft die Verwendung eines IKK-beta Inhibitors durch Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, sowie Arzneimittel enthaltend diesen IKK-beta Inhibitor.
Description
Behandlung von Tumoren mit IKK-ß Inhibitoren
Die Anmeldung betrifft die Verwendung eines IKK-beta Inhibitors durch Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, sowie Arzneimittel enthaltend diesen DCK-beta Inhibitor.
Die Behandlung von Tumorerkrankungen der Haut stellt ein großes und, vor allem das metasta- sierende Melanom betreffend, unbefriedigend gelöstes medizinisches Problem dar.
Dabei sind die weitaus häufigsten Tumoren hellhäutiger Menschen epitheliale Hauttumoren, wie z.B. Basalzellkarzinome und spinozlluläre Karzinome einschließlich ihrer präinvasiven Vorstufen (aktinischen Keratosen bzw. Carcinoma in situ).
Während Basaliome und Spinaliome zusammen etwa 15 Prozent aller bösartigen Tumoren ausmachen, tritt das Melanom weit seltener auf. Nach Angaben der Dachdokumentation Krebs im Robert-Koch-Institut traten in Deutschland im Jahr 2000 knapp 11 500 Erkrankungen auf, in den USA lag die geschätzte Zahl der Neuerkrankungen im Jahre 2003 bei etwa 54 000. Die Prognose des metastasierenden Melanoms ist immer noch ungünstig und in der Regel besteht geringe Aussicht auf dauerhafte Heilung.
Zu den wichtigsten Mechanismen, die für die Malignität von metastasierenden Hauttumoren verantwortlich sind, gehört die Resistenz gegenüber Apoptose (programmierter Zelltod).
Deshalb sind therapeutische Strategien bzw. Substanzen, die in Tumqrzejlen wieder Apoptose induzieren können, von hervorragender Bedeutung für erfolgreiche Therapien von Tumoren der Haut (l).
Aufgabe der Erfindung Untersuchungen war somit die Entwicklung eines neuen, bei tumorösen Hauterkrankungen wirksamen Therapeutikums, das nicht die Nachteile einer systemischen Chemotherapie (z.B. beträchtliche Nebenwirkungen, nur kurzzeitig andauernde klinische Besserung, oft nicht einfache Anwendung) aufweist und das in Krebszellen Apoptose induziert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung der Formel (I)
und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, welche potente, kompetative und selektive Inhibitoren der UCK-beta Kinase sind, zur Behandlung von Tumoren und ihrer Vorstufen eingesetzt werden können. Bevorzugt ist das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I).
Die Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, wirken dabei apoptose- induzierend in der Melanom-Zelllinie A375, die empfindlich auf verschiedene pro-apoptotische Stimuli reagiert. Werden in A375 Zellen, die gegenüber pro-apoptotischen Stimuli empfindlich mit Apoptose reagieren, Caspasen (Enzyme, die intrazelluläre Signalwege der Apoptose vermitteln) mit dem Inhibitor zVAD blockiert, wird die in diesen Zellen durch Stimulation mit CH-I l induzierte Apoptose unterdrückt. Dagegen vermag die Zugabe der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, die Apoptose wieder auszulösen, was auf alternative Wege der Induktion von Apoptose hinweist.
Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, zur Behandlung von Hauttumoren wie z.B. Basaliome, Spinaliome, Melanome, kutane Manifestationen von T-Zell-Lymphomen, kutane Metastasen anderer Tumore und ihrer Vorstufen, wie insbesondere aktinische Keratosen und Morbus Bowen, eingesetzt werden kann.
Die Behandlung erfolgt vorzugsweise systemisch und/oder topisch. Bei einer systemischen Behandlung kann die Applikation des Wirkstoffes oral mit Tabletten, Säften, Emulsionen, Kapseln oder anderen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgen. Eine systemische Behandlung kann auch parenteral (intravenös, subkutan) erfolgen. Die topische Behandlung erfolgt durch Auftragen des Wirkstoffes in geeigneten Formulierungen auf die befallene Haut (Hautläsion) oder in die Nähe der zu behandelnden Hautläsionen. Die verwendeten Formulierungen können Salben, Cremes, Puder, Emulsionen, Lösungen sein. Darüber hinaus können mit Wirkstoff imprägnierte Pflaster oder Verbände verwendet werden. Die systemische und/oder topische Behandlung kann nach verschiedenen zeitlichen Schemata erfolgen (einmalige Behandlung bis zu mehrfach täglich über einen festgelegten Zeitraum).
Bevorzugt ist die topische Behandlung von Tumoren des Auges und Metastasen anderer Tumoren am Auge sowie von Tumoren des Ohres (und Metastasen anderer Tumoren am Ohr) und von
Tumoren der äußeren Genitalien (und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien) Dies schließt Tumoren, die durch Virusinfektionen hervorgerufen werden (z.B. durch Infektion mit unterschiedlichen Typen des humanen Papillomvirus hervorgerufene Genitalwarzen, Kaposisar- kome der Haut und Schleimhaut, Epidermodysplasia verucciformis oder andere neoplastischen Veränderungen) ein.
Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung sind Kombinationen der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, mit mindestens einem anderen Wirkstoff, der zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann, insbesondere mit Dacarbacin (DTIC-DOME), Doxorubicin (Doxil), Interferonen (z.B. Interferon alfa-2b, Intron-A), Imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), Resiquimod (R-848, S-28436), Interleukin 2 (IL-2, Proleukin, Aldesleukin), Retinoiden, Temozolomid und/oder therapeutischen Melanom-Vakzinen (z.B. präparierte oder synthetische Antigene, oder transfizierte Zellen), zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Haut.
Eine kombinierte Behandlung der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und " ""Solvate, mit "Radiotherapien; Bestrahlungstherapie mit sichtbarem Licht, ionisierender Strahlung,- UV-Strahlung, photodynamischer Therapie ist ebenfalls bevorzugt.
Eine topische Behandlung von Tumoren des Urogenitalsystems z.B. durch Instillation einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung der Formel(I) oder anderen geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen der Verbindung der Formel (I) (z.B. Emulsionen, Gelen) ist ebenfalls möglich.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung.
1. IKK-beta- Kinase- Assay:
1. IKK-beta-Kinase- Assay:
Die Kinaseaktivität humaner IKK-beta (7 nM) wird bei unterschiedlichen Konzentrationen [Y33P]ATP und GST-IκBα (1-54) Substrat in Gegenwart der Verbindung der Formel (I) = Substanz A gemessen. Dabei werden fixe Konzentrationen von 2 μM GST-IκBα (1-54) (Abbildung 3 A) bzw. 5 μM ATP (Abbildung 3 B) gewählt. Es wird 30 Minuten bei 25 0C inkubuiert, die Reaktion wird anschließend durch Zugabe von EDTA abgestoppt. Mit TCA wird die Reaktion in einer Filterplatte präzipitiert, Microscint PS (Packard) wird zugegeben und die Menge von in GST-IκBα (1-54) inkorporiertes 33P mit einem TopCount (Packard) bestimmt.
2. Messung von Apoptoseaktivität in Melanom-Zelllinien
A375 Zellen werden in einer Dichte von 3x106 Zellen und Mel2a Zellen in einer Dichte von 3x103 Zellen in Tripletts in Zellkulturschalen ausplattiert und über den in den Abbildungen 3 bis 5 angegebenen Zeitraum mit der Verbindung der Formel (I) oder den entsprechenden Kontrollen, 0.5μg/ml anti-CD-95 (CH-I l, Fa. Upstate), 6.6 μM zVAD (Fa. R&D Systems) inkubiert. Die Zugabe erfolgt 30 Minuten vor der Zweitsubstanz. Danach erfolgt der Apoptosenachweis mit einem Cell Death Detection ELISAPLUS (Fa. Roche Diagnostics) entsprechend den Herstellerangaben. A375 und Mel2a Zellen sind etablierte Melanomzelllinien.
Apoptoseassay an Melanomzelllinie A375 nach 24h Inkubation
Kontr. 0,1% 57,88 28,94 13,89 5,78 1,38 0,138 0,00552 CH 11
DMSO
Bay 65-5811 Konzentration im Inkubatioπsmedium [μM]
Abbildung 3: Nachweis von Apoptose in A375 Melanomzellen. Substanz A induziert dosisabhängig Apoptose. Positivkontrolle: Der Antikörper CH-I l stimuliert Fas (CD-95) und induziert damit Apoptose.
Apoptoseassay an Melanomzellline Mel2a nach 24h Inkubation
Kontr. 0,1% 0,2% 57,88 28,94 13,89 5,78 1,38 0,138 0,00552 CH 11
DMSO DMSO
Bay 65-5811 Konzentration im Inkubationsmedium [μM]
Abbildung 4: Mel-2a Zellen sind resistent gegen Stimulation von Fas (CD-95). Substanz A dagegen löste in diesen Zellen dosisabhängig Apoptose aus, was auf einen rezeptor-unabhängigen Mechanismus hindeutet.
Apoptoseassay an Melanomzelllinie A375 nach 12h Inkubation
Kontr. DMSO 0,2% Z-VAD CHIl Z-VAO+CH11 Z-VAD+28,94 28,94
Bay 65-5811 Konzentration im Inkubatk>πsmeflium[μM]
Abbildung 5: Inhibition von Caspasen mit dem Inhibitor zVAD in apoptosesensitiven (CH-I l) Zellen. Die Zugabe von A löst die Apoptose, die durch zVAD inhibiert wird, wieder aus.
Claims
1. Verwendung der Verbindung der Formel (I)
und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung von Tumoren und ihrer Vorstufen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung von Hauttumoren und ihrer Vorstufen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von systemischen Arzneimitteln.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 , zur Herstellung von topischen Arzneimitteln.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Behand- lung von Tumoren des Auges und Metastasen anderer Tumoren am Auge, von Tumoren des Ohres und Metastasen anderer Tumoren am Ohr, von Tumoren der äußeren Genitalien und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien.
6. Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren und ihrer Vorstufen enthaltend eine Verbindung der Formel (I)
und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate.
7. Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren der Haut und ihrer Vorstufen enthaltend eine
Verbindung der Formel (I)
und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, in Kombination mit mindestens einem anderen Wirkstoff der zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann.
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