EP1888077B1 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat Download PDF

Info

Publication number
EP1888077B1
EP1888077B1 EP06753787A EP06753787A EP1888077B1 EP 1888077 B1 EP1888077 B1 EP 1888077B1 EP 06753787 A EP06753787 A EP 06753787A EP 06753787 A EP06753787 A EP 06753787A EP 1888077 B1 EP1888077 B1 EP 1888077B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
daily dose
tetrahydrofolate
dose units
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP06753787A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1888077A2 (de
Inventor
Kai Strothmann
Gavin Welch Smith
Kristina King
Rudolf Moser
Klaus Pietrzik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck et Cie
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Merck Eprova AG
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396913&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1888077(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102005023301A external-priority patent/DE102005023301B4/de
Priority claimed from DE102006016285A external-priority patent/DE102006016285A1/de
Priority to PL09075120T priority Critical patent/PL2116249T3/pl
Application filed by Merck Eprova AG, Bayer Schering Pharma AG filed Critical Merck Eprova AG
Priority to EP10185658A priority patent/EP2298307A1/de
Priority to SI200630360T priority patent/SI1888077T1/sl
Priority to PL06753787T priority patent/PL1888077T3/pl
Priority to EP09075120.7A priority patent/EP2116249B2/de
Priority to DK09075120.7T priority patent/DK2116249T3/da
Publication of EP1888077A2 publication Critical patent/EP1888077A2/de
Publication of EP1888077B1 publication Critical patent/EP1888077B1/de
Application granted granted Critical
Priority to CY20091100804T priority patent/CY1109261T1/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing progestogens, estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, which can be used as an oral contraceptive while preventing folate deficiency-related diseases and malformations without the symptoms of vitamin B 12 deficiency mask.
  • the fertility control pharmaceutical companies are constantly trying to improve existing contraceptives. This includes not only the increase in contraceptive safety through the development of new substances and improved ease of use. Rather, innovative approaches to combining contraception and disease prevention are pursued.
  • folates for example in the form of folic acid, may minimize the risk of cardiovascular disease as well as certain malignant diseases (such as breast and colon carcinoma).
  • Neural tube defects are the most common congenital malformations of the central nervous system. They are caused by incomplete occlusion of the neural tube in the third to fourth week of embryonic development. Neural tube defects include spina bifida (sometimes with meningocele or meningomyelocele), encephalocele or anencephaly, which are characterized by the partial or total absence of brain areas. Children with anencephaly are virtually unable to survive.
  • the spina bifida is characterized by an incomplete vertebral artery. Depending on the type of lesion, it leads to life-long disabilities in the form of various sensory and motor failures - for example, two-thirds of children and adults are wheelchair-dependent due to muscle paralysis. Therapy is performed by covering the defect, placing a shunt to drain the liquor and lengthy orthopedic and neurological rehabilitation. The cost of medical treatment is an average of € 500,000 per child.
  • an erythrocyte folate level of at least 906 nmol / l is considered desirable for reducing the incidence of neural tube defects.
  • Kafrissen solved this problem by adding folic acid to an oral contraceptive. He disclosed a folic acid administration method using a pharmaceutical composition containing both common contraceptive substances and folic acid.
  • folic acid into oral contraceptives presents a serious health risk as it may mask the early yet treatable symptoms of vitamin B 12 deficiency, such as megaloblastic anemia.
  • the hematological symptoms caused by a vitamin B 12 deficiency can be treated so well by an additional Folatgabe that a vitamin B 12 deficiency is not at all, or only very difficult to recognize and therefore not diagnosed as a consequence.
  • the neuropsychiatric symptoms such as paresthesia and ataxia, remain untreated and could irreversibly worsen.
  • Coelingh Bennink was therefore based on the task to avoid a health risk, which arises in consumers of folic acid-containing oral contraceptives by masking the symptoms of vitamin B 12 deficiency.
  • Coelingh Bennink solves this problem by adding vitamin B 12 to an oral contraceptive. It discloses a kit for oral hormonal contraception containing estrogens and / or progestins, tetrahydrofolates and mandatory vitamin B 12 .
  • a further problem with the administration of folic acid and tetrahydrofolate preparations - which do not contain 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate - is mixed with about 55% of the Caucasian population and about 10 - 15% homozygous polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T).
  • MTHFR C677T methylenetetrahydrofolate reductase
  • This polymorphism leads to a reduced activity of Methylentetrahydrofolatreduktase so that the affected women can not sufficiently metabolize the folate and tetrahydrofolate offered in the active in the organism 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat.
  • This polymorphism is a recognized risk factor for folate deficiency-related diseases, especially for neural tube defects.
  • folic acid is not a naturally occurring substance in food. In order to be biologically active, it must first be metabolized by the enzyme dihydrofolate reductase into 7,8-dihydrofolate and (6S) -tetrahydrofolate.
  • the metabolic capacity, especially the first activation step, for converting the provitamin folic acid into its active reduced forms is limited and also varies widely from individual to individual. Since the enzyme dihydrofolate reductase plays no role in the metabolism of metafolin, interactions between drugs that inhibit dihydrofolate reductase, such as, for example, are important. As methotrexate and Dihydrofolatreduktase not expected.
  • EP 0898965 Müller et al.
  • EP 1044975 A1 discloses, inter alia, stable crystalline salts of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid and processes for their preparation.
  • US 2006/034954 A1 discloses a pharmaceutical formulation containing 5-methyltetrahydrofolate, phytoestrogens and vitamin B6.
  • Zentician formulation containing 5-Methyltrahydrotolat, Phytoestrogene and vitamin B6.
  • the object of the present invention is to provide an oral contraceptive which, although it is able to prevent folate deficiency-induced diseases, is unable to mask the symptoms of vitamin B 12 deficiency. Furthermore, the invention is based on the object of disclosing an administration regime which ensures that the consumer of the pharmaceutical composition according to the invention is also reliably protected from folate deficiency-induced diseases or malformations, in particular against neural tube defects, for a certain time after weaning. Both apply here also in the case of a homozygous or heterozygous polymorphism of Methylentetrahydrofolatreduktase the user, which affects the usefulness of folic acid by the organism and thus their biological activity to prevent neural tube defects.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more gestagens and / or estrogens selected from the group of ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrone, estran, estriol, etetrol and conjugated equine estrogens. and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, optionally vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , as well as pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the invention is the opposite WO03 / 070255 surprising finding that a treatment and prevention of folate deficiency-related diseases even without masking symptoms of vitamin B 12 deficiency by administering only 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate.
  • a dose of vitamin B 12 is therefore no longer necessary to the, in WO 03/070255 described health risk.
  • a physician can diagnose and, if necessary, treat vitamin B 12 deficiency.
  • vitamin B 12 can of course be additionally administered.
  • the addition of other vitamins, such as vitamin B 6 or vitamin B 2 is also optionally possible.
  • the invention is opposite WO 03/070255 surprising finding that unlike the administration of folates or other tetrahydrofolates only the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat in a contraceptive even in the case of a homo- or heterozygous polymorphism of Methylentetrahydrofolatreduktase the unrestricted and sufficient usability of the folate through the organism and thus its biological activity to avoid congenital folate deficiency-induced malformations possible.
  • 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is metabolised (see FIG. 1 ) from 5,10-methylene (6R) -tetrahydrofolate.
  • This biochemical reaction is catalyzed by the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), of which several genetic mutations are known, some of which manifest in limited biological activity (MTHFR C677T polymorphism).
  • MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is converted into tetrahydrofolate in a further step, which is catalyzed by the enzyme methionine synthase (MS).
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate can only be synthesized from 5,10-methylene- (6R) -tetrahydrofolate and further metabolised only by conversion to tetrahydrofolate.
  • the first enzymatic reaction (MTHFR) is not reversible under physiological conditions
  • the second enzymatic reaction (MS) is vitamin B 12 dependent, that is, in vitamin B 12 deficiency accumulates 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat and can not be further metabolized. This phenomenon is also known by the term methyl trap.
  • 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is the only naturally occurring folate that does not mask vitamin B 12 deficiency. This is of particular importance when using 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in combination with oral contraceptives and subject of the present invention.
  • Preferred estrogens are ethinylestradiol, estradiol and mestranol, particularly preferred is ethinyl estradiol.
  • the amounts of the respective progestagens and / or estrogens used according to the invention correspond to the amounts conventionally known in contraceptives.
  • gestagens usually for example for the following gestagens: drospirenone 0.5 - 5 mg levonorgestrel 30-250 ⁇ g norgestimate 180-250 ⁇ g norethisterone 0.5 - 1 mg cyproterone acetate 1 - 2 mg desogestrel 20-150 ⁇ g dienogest 2 - 3 mg gestodene 60 - 75 ⁇ g tibolone 2.5 mg
  • the daily administered preferred amount of, for example, drospirenone is 0.5 to 5 mg, more preferably 3 mg.
  • the amount of estrogen used according to the invention is approximately the following for the estrogens mentioned below: ethinylestradiol 10 - 50 ⁇ g estradiol 1 - 4 mg mestranol 50 ⁇ g
  • the daily administered preferred amount for example, of ethinylestradiol 10 to 50 micrograms, more preferably 10 to 30 micrograms, most preferably 20 to 30 micrograms.
  • the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolates in the inventive form are the free acid form and pharmaceutically acceptable salts and modifications of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (N- [4 - [[(2-amino-1, 4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl- (6S) -pteridin-yl) methyl] amino] benzoyl] -L-glutamic acid).
  • Pharmaceutically acceptable salts should be both pharmacologically and pharmaceutically acceptable.
  • Such pharmacologically and pharmaceutically acceptable salts may be alkali or alkaline earth metal salts, preferably sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Particularly preferred is the calcium salt.
  • the amount used, for example, according to the invention particularly preferred calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid (metafolin) is between 0, 1 and 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, particularly preferably 451 micrograms (corresponding to 400 micrograms folic acid or 416 ⁇ g of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid).
  • vitamin B 6 or vitamin B 2 may be included.
  • Vitamin B 6 can be used at a dose between 1 mg and 5 mg, preferably at a normal dose between 1 mg and 3 mg per day.
  • Vitamin B 2 may be used at a dose between 1 mg and 5 mg, preferably at a normal dose of between 1 mg and 2 mg per day, and at a high dose between 2 and 5 mg per day.
  • the gestagens and / or estrogens are the contraceptive active substances.
  • 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is added as a vitamin to prevent folate deficiency-related diseases and malformations, without masking the symptoms of a possibly existing vitamin B 12 deficiency.
  • those women also benefit from 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, which due to a reduced MTHFR enzyme activity (MTHFR C677T polymorphism) are only able to metabolize folic acid and reduced folates to a limited extent.
  • the amount of drospirenone administered daily is 0.5 to 5 mg, preferably 3 mg, that of ethinylestradiol is 10 to 50 ⁇ g, preferably 10 to 30 ⁇ g, particularly preferably 20 to 30 ⁇ g.
  • the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is contained in this preferred variant of the present invention in an amount of 0, 1 to 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, particularly preferably 451 ⁇ g (corresponding to 400 ⁇ g of folic acid) ,
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new pharmaceutical composition is carried out in a conventional manner by the active ingredients with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants and so on processed and converted into the desired application forms, which also include sustained release forms.
  • the estrogen and the gestagen as well as the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate may be present in common dosage units.
  • the estrogen with the gestagen on the one hand and the 5-methyl (6S) -tetrahydrofolate on the other hand can also be formulated in separate dosage units.
  • Vitamin B 12 showed strong interaction with ethinylestradiol in the studies described.
  • the results of the incompatibility measurements can be found in Table 1.
  • Table 1 Summary of the compatibility study substance compatibility Type of compatibility Comments drospirenone + mostly good 0 2 sensitive ethinylestradiol - - - strong interaction strong 0 2 sensitive Ethinyl estradiol ⁇ -cyclodextrin complex + mostly well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture lactose + mostly well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture corn starch ++ well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture Modified cornstarch ++ well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture polyvinylpyrrolidone + mostly well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture magnesium stearate ++ / - indifferent, well below 60 ° C 0 2 sensitive, sensitive to moisture hydroxypropyl methylcellulose ++ well below 60
  • Polyvinylpyrrolidone is particularly suitable for hormone formulations because of its wetting properties ( Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177-183 ).
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • formulation of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate with PVP accelerates the degradation of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate (see Tables 2 and 3, Process 3).
  • Another object of this application which is accomplished with the present invention, is therefore to provide a stable way of formulating ethinylestradiol in the presence of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate and optionally of vitamin B 12 .
  • Example 1 Corresponding formulations according to the invention are described in Example 1 (compare Compositions A, B and D).
  • Starch contains, among other things, a mixture of corn starch and modified corn starch (Starch).
  • Starch consists of amylose and amylopectin. Both are polysaccharides based on ⁇ -glucose units.
  • corn starch it is also possible to use, for example, rice starch, potato starch or wheat starch in pharmaceutical formulations.
  • the starch is swollen, suspended or dissolved as a binder liquid or used as a solid. It can be unmodified or partially modified.
  • the starch used in pharmaceutical formulations serves only part as a pure filler. For another part it is used as a binder. According to the invention, 1-5%, preferably -1.8-3%, of the tablet weight is to be added as a binder in the form of corn starch.
  • a Starch compound such as maltodextrin, or cellulose derivatives such as carboxylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or methylcellulose can also be used as binders.
  • Preference according to the invention is given to derivatives having a viscosity of from 2 to 20 mPas, particularly preferably those having a viscosity of from 3 to 6 mPas.
  • part of the corn starch used can be replaced by low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC) in a concentration of 0.5-5% (w / w), preferably 1-3% (w / w), particularly preferably 2% ( w / w).
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • the hydroxypropyl cellulose is highly substituted whenever not less than 5% and not more than 16% of its hydroxyl groups are esterified or etherified.
  • Table 2 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in%, based on the desired content of 100%, as a function of the binder used, immediately after the preparation.
  • the reported content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was determined in the Content Uniformity Test (CUT).
  • CUT Content Uniformity Test
  • the formulation under study (process 2) was prepared by mixing the ingredients, granulating with the portion of corn starch used as the binder, raising the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate after completion of the granulation process, remixing and tableting.
  • the formulation according to Process 3 was polyvinylpyrrolidone instead of the corn starch added as a binder.
  • the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the formulation produced according to process 3 is lower.
  • Table 2 Metafolin content as a function of the binder directly after production Metafolin content, PVP (Process 3) Metafolin content, corn starch (Process 2) Average 90.5% 96.1%
  • Table 3 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, depending on the binder used, after storage for one month at certain temperatures and humidities.
  • the trend seen in Table 2 that 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate formulated with PVP is more unstable is particularly confirmed under storage conditions of 40 ° C and 75% relative humidity (RH).
  • Table 3 Metafolin content as a function of the binder after storage 25 ° C / 60% RH Mounting PVP (Process 3) 25 ° C / 60% rH Rearing cornstarch (Process 2) 40 ° C / 75% RH Mounting PVP (Process 3) 40 ° C / 75% rH Rearing cornstarch (Process 2) Vials open 89.5% 92.1% 37.7% 67.7%
  • the preparation of an oral formulation is usually by means of granulation, tableting and filming.
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is already degraded during granulation because of its sensitivity to oxygen and moisture.
  • a formulation containing - as usual - all components of the drug including 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate first mixed and only then granulated, after a storage period of one month at 40 ° C and 75% relative humidity in closed vials only a residual of almost 60% remained (see Table 5) of the originally used 5-methyl- (6S) obtained tetrahydrofolate.
  • the losses during the granulation process can be reduced by raising the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate after completion of the granulation process.
  • the dry admixture during the preparation leads to a stabilization of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat. Surprisingly, however, this also causes a further stabilization during storage.
  • the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, in a formulation prepared by later mounting, is above 90% for identical storage times under identical conditions (see Table 5).
  • Table 4 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in%, depending on the manufacturing process used, immediately after the preparation. The difference between Process 1 and Process 2 is the time at which the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was added in the preparation of the tablet tested. In process 1, the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was already present in the mixture during granulation, whereas in process 2 it was grown only after granulation. The content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the formulation prepared according to process 1 is significantly lower.
  • Table 4 Metafolin content depending on the manufacturing process directly after production Metafolin content granulation (Process 1) Metafolin content raising (Process 2) Average 88.5 96.1% Verottiskoeffzient 6.1 2.5
  • Table 5 shows content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, depending on the manufacturing method used after one month storage at certain temperatures and humidities.
  • Table 5 Metafolin content depending on the manufacturing process after storage 25 ° C / 60% rH granulation (Process 1) 25 ° C / 60% RH (Process 2) 40 ° C / 75% rH granulation (Process 1) 40 ° C / 75% RH (Process 2) Vials open 63.2% 92.1% 43.4% 67.7% Vials closed 74.5% 92, 5% 58.9% 90.1%
  • the regular use of the pharmaceutical composition according to the invention with the particularly preferred dose of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid per day leads to an increase in the folate concentrations in the serum and erythrocytes until reaching a Steady state.
  • the corresponding erythrocyte folate invasion kinetics is described by a half-life of 6 to 10 weeks. Based on this half-life, it is expected to reach about 97% of the steady state level of erythrocyte folate after approximately 5 half-lives (corresponding to about 30 to 50 weeks). With continued daily intake of the pharmaceutical composition of the invention, the erythrocyte folate levels remain in the range of steady state concentrations.
  • the erythrocyte folate levels slowly decrease with a half-life of also about 6 to 10 weeks.
  • the erythrocyte folate levels will remain in the range above the 906 nmol / l limit for several weeks, generally considered sufficient to avoid neural tube defects.
  • the preparation according to the invention therefore ensures the reduction of the risk of folate deficiency-induced diseases and congenital congenital malformations, even after the termination of long-term use of the medicament according to the invention ("pill").
  • the invention also provides for the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, one or more estrogens selected from the group of ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrone, estran, estriol, estetrol and conjugated equine estrogens and / or progestagens, and optionally of vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , as well as pharmaceutically acceptable excipients and excipients in Vitamin B 12 for the manufacture of a medicament for at least 8 weeks after the termination of a previous long-term and continued use of this drug lasting reduction in the risk of folate deficiency-related diseases and folate deficiency congenital malformations.
  • 6S 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate
  • one or more estrogens selected from the group of ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrone, estran, estriol,
  • kits containing at least 20 daily dosage units containing the medicament according to the invention and at least one daily dosage unit containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, and optionally vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , wherein the number of all dose units contained in the kit is at least 28 and the dosage units are arranged so that first the dosage units of the invention containing the drug and then the neither estrogen nor progestin containing Dose units are to be taken.
  • 6-S 5-methyl-
  • composition of tablets according to the invention can be taken from Table 7.
  • Table 7 Composition of tablets according to the invention ingredient amount composition A B C D drospirenone 3 mg 3 mg --- 3 mg ethinyl estradiol * 0.03 mg 0.02 mg --- 0.03 mg metafolin 0.451 mg 0.451 mg 0.451 mg Vitamin B12 --- --- --- 0.1 mg Lactose monohydrate Up to 80 mg to 80 mg to 80 mg to 80 mg corn starch 16.40 mg 16.40 mg 16.40 mg 16.40 mg Corn starch ** 2 mg *** 2 mg *** 2 mg *** Modified cornstarch 9.60 mg 9.60 mg 9.60 mg 9.60 mg Magnesium stearate 0.80 mg 0.80 mg 0.80 mg 0.80 mg *: optional as ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex; The quantity refers to uncomplexed ethinylestradiol.
  • the ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex is about ten times the amount to use. Namely, the content of ethinylestradiol in the ⁇ -cyclodextrin complex is about 9.5 to 12.5% (cf. WO02 / 49675 ) **: The portion of corn starch marked ** may be replaced with an alternative binder, such as 1.6 mg low substituted hydroxypropyl cellulose. ***: The amount of corn starch ** used as a binder may also be, for example, 1.8 mg.
  • the oral formulation is prepared by mixing the above ingredients, granulating with the corn starch portion used as a binder, raising the calcium salt of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid after completion of the granulation process, remixing, tabletting and filming.
  • erythrocyte folate levels are determined by a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LC-MS / MS) method or a suitable combination of these methods.
  • a validated microbiological, immunological or instrumental eg HPLC, LC-MS / MS
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is no longer administered.
  • drospirenone and ethinylestradiol may be continued for a further 40 weeks or discontinued.
  • the drop out rate can be up to 50% because of the long-term nature of the study.
  • erythrocyte folate levels are determined by a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LC-MS / MS) method or a suitable combination of these methods.
  • a validated microbiological, immunological or instrumental eg HPLC, LC-MS / MS
  • composition B 8 weeks after the first blood collection, 3 mg drospirenone, 20 ⁇ g ethinylestradiol and 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid are co-administered over a period of 40 weeks in the first 24 days of each cycle (Composition B) , In an immediately subsequent phase, the administration of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is continued for 7 days (composition C).
  • composition B For a further 21 days (second cycle) again 3 mg drospirenone, 20 ⁇ g ethinylestradiol and 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (composition B) and for another 7 days only 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl - (6S) -tetrahydrofolic acid (composition C) and so on.
  • the drop out rate can be up to 50% because of the long-term nature of the study.
  • the baseline erythrocyte folate level of the test subjects is about 500 to 700 nmol / l, but in any case less than 906 nmol / l.
  • This value increases with consistent nutritional habits with application of the pharmaceutical composition according to the invention in the following days and reaches already after 6 to 8 weeks - ie after the second cycle - a value of about 906 nmol / l.
  • After prolonged administration of at least 30 weeks (equivalent to five times the lower limit of the half-life) is maintained at consistent dietary habits reaches an erythrocyte folate level of about 1200 to 1600 nmol / L (steady state).
  • the erythrocyte folate level decreases continuously. Starting from an average steady-state concentration of 1400 nmol / l, with a consistent dietary habits, the erythrocyte folate level falls below 906 nmol / l and thus the minimum concentration in erythrocytes generally sufficient to avoid neural tube defects is expected in the eleventh to thirteenth week after discontinuation of the pharmaceutical according to the invention Composition.
  • a first group of 90 women will be over a 24-week period in the first 21 days of each cycle simultaneously administered 3 mg drospirenone, 30 ug ethinylestradiol and 451 ug of the calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid.
  • 3 mg drospirenone, 30 ug ethinylestradiol and 451 ug of the calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid In an immediately subsequent phase, the administration of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is continued for 7 days.
  • 3 mg drospirenone, 30 ⁇ g ethinylestradiol and 400 ⁇ g folic acid are administered to a group of 90 women according to the same administration schedule.
  • the last blood sample is taken in both cases after 24 weeks. This is followed by a follow-up period of 20 weeks, in which the contraceptive preparation Yasmin® is administered for 20 weeks, ie in the first 21 days of each cycle are administered simultaneously 3 mg drospirenone and 30 ⁇ g ethinylestradiol; immediately thereafter no drug is administered for 7 days (placebo or no administration).
  • the drop out rate can be up to 30%.
  • the baseline erythrocyte folate level of the subjects is below 906 nmol / l. This value increases with consistent nutritional habits with application of the pharmaceutical composition of the invention in the following days and reached in the majority of women after 6 to 8 weeks, a value of about 906 nmol / l. After continuous administration of 24 weeks, with consistent dietary habits in both groups, an erythrocyte folate level is achieved, which shows the equivalence between the two treatment groups (bioequivalence criterion 80 - 125%). After completion of the application of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolats the erythrocyte folate level decreases continuously. It is determined when the erythrocyte folate level falls below the accepted threshold of 906 nmol / l, which is generally considered sufficient to avoid neural tube defects.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorbeugt, ohne dabei die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.
  • Die auf dem Gebiet der Fertilitätskontrolle tätigen Pharmaunternehmen sind stetig bemüht, die vorhandenen Kontrazeptiva zu verbessern. Dazu gehört nicht nur die Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch Entwicklung neuer Substanzen und ein verbesserter Anwendungskomfort. Vielmehr werden auch innovative Ansätze zur Kombination von Kontrazeption und Krankheitsvorbeugung verfolgt.
  • Eine Anzahl von Erkrankungen wird als mit einem Folatmangel in Zusammenhang stehend angesehen. So kann die Verabreichung von Folaten zum Beispiel in Form von Folsäure das Risiko von Herz-/Kreislauferkrankungen sowie bestimmter maligner Erkrankungen (wie zum Beispiel Brust- und Colonkarzinom) minimieren.
  • Entwicklungsstörungen von Ungeborenen sind besonders schwerwiegende Folgen eines Folatmangels bei Frauen im gebärfähigen Alter. So haben Frauen mit niedrigen Folatspiegeln gegenüber solchen mit ausreichend hohen Folatspiegeln ein erhöhtes Risiko, Kinder zu gebären, die an angeborenen Fehlbildungen wie Neuralrohr-, Ventrikelklappen- und Urogenitaldefekten leiden.
  • Neuralrohrdefekte sind die häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Zentralnervensystems. Sie entstehen durch einen unvollständigen Verschluss des Neuralrohrs etwa in der dritten bis vierten Woche der embryonalen Entwicklung. Zu den Neuralrohrdefekten gehören die Spina bifida (teilweise mit Meningozele oder Meningomyelozele), die Enzephalozele bzw. Anenzephalien, die durch das teilweise oder vollständige Fehlen von Hirnarealen gekennzeichnet sind. Kinder mit Anenzephalie sind praktisch nicht überlebensfähig.
  • Die Spina bifida zeichnet sich durch einen unvollständigen Wirbelbogenschluss aus. Sie führt je nach Art der Läsion zu lebenslangen Behinderungen in Form von unterschiedlichen sensiblen, aber auch motorischen Ausfällen - so sind zum Beispiel zwei Drittel der Kinder und Erwachsenen durch Muskellähmungen rollstuhlabhängig. Eine Therapie erfolgt durch Deckung des Defekts, der Legung eines Shunts zum Ableiten des Liquors und langwierige orthopädische und neurologische Rehabilitation. Die für die medizinische Behandlung aufzuwendenden Kosten liegen bei durchschnittlich 500.000 € pro Kind.
  • Jährlich wird von circa 250.000 Neugeborenen mit Neuralrohrdefekten weltweit ausgegangen. In Deutschland und den USA liegt die Rate bei etwa 1 - 2 geschädigten Neugeborenen je 1.000 Geburten. In Deutschland werden jährlich ca. 500 Säuglinge mit Neuralrohrdefekten lebend geboren, bei weiteren 500 Schwangerschaften erfolgt ein Schwangerschaftsabbruch aufgrund pränataler Ultraschalldiagnose.
  • Ausreichend hohe Folatspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der ersten Schwangerschaftsphase sind entscheidend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten. Allgemein wird ein Erythrozytenfolatspiegel von mindestens 906 nmol/l als erstrebenwert zur Reduktion der Häufigkeit von Neuralrohrdefekten angesehen.
  • Es ist bekannt, dass die rechtzeitige perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure Neuralrohrdefekte um 50 - 70 % reduzieren kann. In den USA hat die dort praktizierte Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure die Inzidenz von Neuralrohrdefekten bereits deutlich verringert; in Canada und Chile sogar um mehr als 50 %.
  • Sowohl eine freiwillige Anreicherung von Lebensmitteln wie zum Beispiel in Deutschland als auch die Einnahme von Folsäure-Präparaten erreicht jedoch nicht alle gebärfähigen Frauen in ausreichendem Maße. Zum einen sind sich viele Frauen der Gefahr von Neuralrohrdefekten und der Möglichkeit, ein entsprechendes Risiko durch Einnahme von Folsäure zu minimieren, nicht bewusst. So nehmen in vielen Ländern weit weniger als 10 % von ihnen perikonzeptional Folsäure-Präparate ein. Zum anderen sind trotz moderner und immer einfacher anzuwendender Verhütungsmethoden eine hohe Anzahl von Schwangerschaften - in den USA schätzungsweise bis zu 50 % (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) - ungeplant, so dass eine bewusste Einnahme von Folsäurepräparaten vor der Empfängnis von vornherein ebenfalls ausscheidet. Darüber hinaus nehmen zum Beispiel in den USA circa 5 - 8 % der Anwenderinnen orale Kontrazeptiva nicht zuverlässig ein.
  • Dem Patent US 6,190,693 (Kafrissen et al. ) lag daher die Aufgabe zugrunde, bestimmte mittels Folsäure behandelbare Erkrankungen von Konsumentinnen oraler Kontrazeptiva vorzubeugen. Kafrissen löste diese Aufgabe durch Zugabe von Folsäure zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbarte eine Methode zur Folsäureverabreichung unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sowohl gängige kontrazeptiv wirkende Substanzen als auch Folsäure enthielt.
  • Das Einfügen von Folsäure in orale Kontrazeptiva birgt jedoch ein ernstes Gesundheitsrisiko in sich, da dies die frühen, noch behandelbaren Symptome eines Vitamin-B12-Mangels, wie zum Beispiel eine megaloblastische Anämie maskieren kann. Die durch einen Vitamin-B12-Mangel hervorgerufenen hämatologischen Symptome lassen sich durch eine zusätzlich Folatgabe nämlich so gut behandeln, dass ein Vitamin-B12-Mangel gar nicht, beziehungsweise nur noch sehr schwer erkennbar ist und daher in der Konsequenz nicht diagnostiziert wird. Die neuropsychiatrischen Symptome, wie zum Beispiel Paresthesie und Ataxie bleiben dann aber unbehandelt und könnten sich irreversibel verschlechtern.
  • Der Patentanmeldung WO 03/070255 (Coelingh Bennink) lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Gesundheitsrisiko, welches bei Konsumentinnen Folsäure enthaltender oraler Kontrazeptiva durch die Maskierung der Symptome eines Vitamin-B12-Mangels entsteht, zu vermeiden. Coelingh Bennink löst diese Aufgabe durch die Zugabe von Vitamin B12 zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbart ein Kit zur oralen, hormonellen Kontrazeption welches Estrogene und/oder Gestagene, Tetrahydrofolate und zwingend Vitamin B12 enthält.
  • Ein weiteres Problem bei der Verabreichung von Folsäure- und Tetrahydrofolatpräparaten - die kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten - ist der bei ca. 55 % der kaukasischen Bevölkerung mischerbig und bei circa 10 - 15 % reinerbig vorkommende Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR C677T). Dieser Polymorphismus führt zu einer reduzierten Aktivität der Methylentetrahydrofolatreduktase, so dass die betroffenen Frauen das angebotene Folat und Tetrahydrofolat nicht in ausreichendem Maße in das im Organismus aktive 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat metabolisieren können. Dieser Polymorphismus ist ein anerkannter Risikofaktor folatmangelbedingter Erkrankungen, insbesondere für Neuralrohrdefekte.
  • Als weiteres Problem kommt erschwerend hinzu, dass Folsäure kein natürlicherweise in Nahrungsmitteln vorkommender Stoff ist. Um biologisch wirksam zu sein, muss er im Stoffwechsel zuerst durch das Enzym Dihydrofolatreduktase in 7,8-Dihydrofolat und (6S)-Tetrahydrofolat umgewandelt werden. Die metabolische Kapazität, insbesondere der erste Aktivierungsschritt, zur Umwandlung des Provitamins Folsäure in seine aktiven reduzierten Formen ist limitiert und variiert zudem stark von Individuum zu Individuum. Da das Enzym Dihydrofolatreduktase beim Metabolismus von Metafolin keine Rolle spielt, sind Interaktionen zwischen Arzneimitteln, die die Dihydrofolatreduktase inhibieren, wie z. B. Methotrexat und der Dihydrofolatreduktase nicht zu erwarten.
  • Um auch Frauen, die unter Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Defizienz leiden, ausreichend mit Folat zu versorgen, schlägt EP 0898965 (Müller et al. ) die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure beziehungsweise entsprechender pharmazeutisch verträglicher Salze als Nahrungsmittelergänzung oder als Bestandteil von Arzneimitteln vor. EP 1044975 A1 offenbart unter anderem stabile kristalline Salze der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Verfahren zu deren Herstellung.
  • wie US 2006/034954 A1 offenbart eine pharmazeutische Formulierung enthaltend 5-Methyltetrahydrofolat, Phytoestrogene und Vitamin B6.
  • zentische Formulierung enthaltend 5-Methyltrahydrotolat, Phytoestrogene und Vitamin B6.
  • Es ist bekannt, dass ein großer Teil der Schwangerschaften kurz nach dem Absetzen des Kontrazeptivums eintritt (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, No, 10, S. 2754 - 2761, 2002). Bei unregelmäßiger und unzuverlässiger Applikation kann es sogar während der Einnahme zur Schwangerschaft kommen. Ebenfalls ist bekannt, dass ein Mensch auch nach Beendigung einer zusätzlichen Folatapplikation noch für weitere etwa 90 Tage hiervon profitieren kann (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Frage 4). Voraussetzung dafür ist jedoch, dass in einem ausreichend langen vorangegangenen Zeitraum Folsäure in genügend hohem Maße zusätzlich zur normalen Nahrung aufgenommen wurde. Dieser sogenannte Gewebedepoteffekt ist durch erhöhte Folatspiegel in den Erythrozyten sichtbar.
  • Weiterhin ist bekannt, dass niedrige Folat-/hohe Homocysteinspiegel mit mehrfachen Spontanaborten assoziiert sind (Merlen et al., Obstet. et Gynecol. 2000, 95: S. 519 - 524).
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein orales Kontrazeptivum zu schaffen, welches zwar folatmangelbedingte Krankheiten vorzubeugen in der Lage ist, dabei aber, die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels nicht zu maskieren vermag. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, ein Verabreichungsregime zu offenbaren, welches gewährleistet, dass die Konsumentin der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor folatmangelbedingten Erkrankungen oder Fehlbildungen, insbesondere vor Neuralrohrdefekten geschützt ist. Beides gilt hier auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase der Verwenderin, der die Verwendbarkeit von Folsäure durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten beeinträchtigt.
  • Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere Gestagene und/oder Estrogene ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Etetrol und konjugierte equine Estrogene. und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe gelöst.
  • Der Erfindung liegt die, gegenüber WO03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass eine Behandlung und Vorbeugung folatmangelbedingter Erkrankungen auch ohne Maskierung von Symptomen eines Vitamin-B12-Mangels durch Verabreichung einzig von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat möglich ist. Eine Gabe von Vitamin B12 ist daher nicht mehr erforderlich, um das, in WO 03/070255 geschilderte Gesundheitsrisiko zu vermeiden. Trotz der Verabreichung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat kann ein Arzt einen Vitamin-B12-Mangel diagnostizieren und gegebenenfalls behandeln.
  • Im Falle eines bestehenden Vitamin-B12-Mangels kann Vitamin B12 dann natürlich zusätzlich verabreicht werden. Der Zusatz weiterer Vitamine, wie zum Beispiel Vitamin B6 oder Vitamin B2 ist ebenfalls optional möglich. Der Erfindung liegt darüber hinaus die gegenüber WO 03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass ungleich der Gabe von Folaten oder anderen Tetrahydrofolaten einzig die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in einem Kontrazeptivum auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte und ausreichende Verwendbarkeit der Folatkomponente durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen möglich macht.
  • 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird im Stoffwechsel (siehe Figur 1) aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert. Diese biochemische Reaktion wird durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), von dem verschiedene genetische Mutationen bekannt sind, die sich zum Teil in einer eingeschränkten biologischen Aktivität manifestieren (MTHFR C677T Polymorphismus), katalysiert. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird in einem weiteren Schritt, welcher durch das Enzym Methioninsynthase (MS) katalysiert wird, in Tetrahydrofolat umgewandelt. Dabei erfolgt die Übertragung der 5-Methylgruppe von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat auf die Aminosäure Homocystein (Hcy), die dabei in die Aminosäure Methionin (Met) umgewandelt wird. Diese Vitamin-B12-abhängige Reaktion wird im Homocysteinstoffwechsel auch als Homocysteinremethylierung bezeichnet. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nimmt in der Gruppe der reduzierten Folate eine besondere Stellung ein, da 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur durch die Homocysteinremethylierungsreaktion in Tetrahydrofolat umgewandelt werden kann. Tetrahydrofolat ist das eigentliche Trägermolekül für Einkohlenstoffeinheiten unterschiedlicher Oxidationsstufen. Im Stoffwechsel kann 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert und nur durch Umwandlung in Tetrahydrofolat weiter metabolisiert werden. Die erste enzymatische Reaktion (MTHFR) ist unter physiologischen Bedingungen nicht reversibel, die zweite enzymatische Reaktion (MS) ist Vitamin-B12 abhängig, das heißt bei Vitamin-B12-Mangel akkumuliert 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und kann nicht weiter verstoffwechselt werden. Dieses Phänomen ist auch unter dem Begriff Methylfalle (methyl trap) bekannt. Nur 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, nicht aber alle übrigen oxidierten und reduzierten Folate wie Folsäure, 7,8-Dihydrofolat, (6S)-Tetrahydrofolat, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolat, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolat, weist diese besondere Eigenschaft auf. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat ist das einzige natürlich vorkommende Folat, welches einen Vitamin-B12-Mangel nicht maskiert. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Kombination mit oralen Kontrazeptiva und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Als Gestagene können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die folgenden Substanzen Verwendung finden: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nortestosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron. Besonders bevorzugt ist Drospirenon.
  • Bevorzugt als Estrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Mengen der jeweiligen Gestagene und/oder Estrogene entsprechen den in Kontrazeptiva üblicherweise bekannten Mengen.
  • Diese betragen normalerweise zum Beispiel für die nachfolgend genannten Gestagene:
    Drospirenon 0,5 - 5 mg
    Levonorgestrel 30 - 250 µg
    Norgestimat 180 - 250 µg
    Norethisteronacetat 0,5 - 1 mg
    Cyproteronacetat 1 - 2 mg
    Desogestrel 20 - 150 µg
    Dienogest 2 - 3 mg
    Gestoden 60 - 75 µg
    Tibolon 2,5 mg
  • Gemäß vorliegender Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, besonders bevorzugt 3 mg.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Estrogenmenge beträgt für die nachfolgend genannten Estrogene in etwa:
    Ethinylestradiol 10 - 50 µg
    Estradiol 1 - 4 mg
    Mestranol 50 µg
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Ethinylestradiol 10 bis 50 µg, besonders bevorzugt 10 bis 30 µg, ganz besonders bevorzugt 20 bis 30 µg.
  • Als 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate in der erfindungsgemäßen Form bezeichnet sind die freie Säureform sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Modifikationen der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutaminsäure).
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sollten sowohl pharmakologisch wie auch pharmazeutisch verträglich sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze können Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze sein, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalzium-Salze. Besonders bevorzugt ist das Kalziumsalz.
  • Die verwendete Menge zum Beispiel des erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin) liegt zwischen 0, 1 und 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 µg (entsprechend 400 µg Folsäure bzw. 416 µg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure).
  • Als Modifikation der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate bevorzugt eingesetzt werden kristallinen Modifikationen gemäss EP 1044975 .
  • Optional kann Vitamin B6 oder Vitamin B2 enthalten sein. Zur Ausführung der Erfindung ist ein entsprechender Zusatz jedoch nicht erforderlich. Vitamin B6 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 3 mg pro Tag verwendet werden. Vitamin B2 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 2 mg pro Tag und bei hoch dosierter Anwendung zwischen 2 und 5 mg pro Tag eingesetzt werden.
  • Die Gestagene und/oder Estrogene sind dabei die kontrazeptiv wirksamen Substanzen. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird als Vitamin zugesetzt, um folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorzubeugen, ohne dabei jedoch die Symtome eines eventuell vorhandenen Vitamin-B12-Mangels zu maskieren. Zusätzlich profitieren auch jene Frauen von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, die aufgrund einer verminderten MTHFR Enzymaktivität (MTHFR C677T Polymorphismus) nur eingeschränkt zur Metabolisierung von Folsäure aber auch von reduzierten Folaten in der Lage sind.
  • In der bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte Menge an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 3 mg, die von Ethinylestradiol 10 bis 50 µg, vorzugsweise 10 bis 30 µg, besonders bevorzugt 20 bis 30 µg. Das Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure ist in dieser bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0, 1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 µg (entsprechend 400 µg Folsäure) enthalten.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln und so weiter verarbeitet und in die gewünschten Applikationsformen, die auch Retardformen einschließen, überführt.
  • Im erfindungsgemäßen Arzneimittel können das Estrogen und das Gestagen sowie das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in gemeinsamen Dosierungseinheiten vorhanden sein. Das Estrogen mit dem Gestagen einerseits sowie das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat andererseits können aber auch in separaten Dosiseinheiten formuliert werden.
  • Sowohl Vitamin B12, als auch 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat sind gegenüber Luftsauerstoff und Luftfeuchte instabil. Bei dem Versuch Ethinylestradiol und Vitamin B12 miteinander zu formulieren, wurde eine Inkompatibilität dieser beiden Substanzen untereinander festgestellt. Die Messungen der Inkompatibilitäten zwischen den vorgesehenen Formulierungsbestandteilen wurden mittels Thermoanalytischer Methode (DSC, Differential Scanning Calorimetry) durchgeführt. Inkompatibilitäten können hierbei durch geringere Schmelzenthalpien und Schmelztemperaturen erkannt werden. Diese werden zum Beispiel durch einen verminderten Anteil an kristalliner Substanz und den Anstieg von Verunreinigungen verursacht. In der Bestimmung wurden binäre Mischungen von Hilfs- oder Wirkstoffen jeweils mit Vitamin B12 untersucht und die Kompatibilität unter dem Einfluss verschiedener Gase und Temperaturen überprüft. Vitamin B12 zeigte bei den beschriebenen Untersuchungen eine starke Interaktion mit Ethinylestradiol. Die Ergebnisse der Inkompatibilitätsmessungen können der Tabelle 1 entnommen werden. Tabelle 1: Zusammenfassung der Kompatibilitätsuntersuchung
    Substanz Kompatibilität Art der Kompatibilität Kommentare
    Drospirenon + vorwiegend gut 02 sensitiv
    Ethinylestradiol - - - starke Interaktion stark 02 sensitiv
    Ethinylestradiol β-Cyclodextrinkomplex + vorwiegend gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Lactose + vorwiegend gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Maisstärke ++ gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Modifizierte Maisstärke ++ gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Polyvinylpyrrolidon + vorwiegend gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Magnesiumstearat ++/- indifferent, gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Hydroxypropylmethylcellulose ++ gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Hydroxypropylcellulose ++ gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Maltodextrin +/- - indifferent, gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Polyethylenglykol 6000 - Interaktion mit Feuchtigkeit 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Lackmix + vorwiegend gut unter 60°C 02 sensitiv, feuchtigkeitsempfindlich
    Legende:
    ++ gute Kompatibilität erwartet unterhalb der angegebenen Temperatur
    + Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
    ++/- indifferente Kompatibilität, möglicherweise gute Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
    +/- - indifferente Kompatibilität, scheint unterhalb der angegebenen Temperatur kompatibel zu sein
    - (- - -) (starke) Interaktion, inkompatibel
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist wegen seiner benetzenden Eigenschaften für Hormonformulierungen besonders geeignet (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177 - 183). Eine Formulierung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mit PVP beschleunigt jedoch den Abbau des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat (vergleiche Tabelle 2 und 3; Prozess 3).
  • Eine weitere Aufgabe die dieser Anmeldung zugrunde lag und die mit der vorliegenden Erfindung gelöst wird, ist daher die Schaffung einer Möglichkeit Ethinylestradiol in Gegenwart von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und optional von Vitamin B12 stabil zu formulieren.
  • Es wurde herausgefunden, dass die Inkompatibilität zwischen Ethinylestradiol und Vitamin B12 überraschenderweise dadurch verhindert werden kann, dass das Ethinylestradiol bei der Formulierung als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex (Ethinylestradiol als β-Cyclodextrin-Clathrat; Herstellung vergleiche WO02/49675 ) eingesetzt wird.
  • Entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen sind in Ausführungsbeispiel 1 (vergleiche Zusammensetzung A, B und D) beschrieben.
  • Sie enthalten unter anderem eine Mischung aus Maisstärke und modifizierter Maisstärke (Starch). Stärke besteht aus Amylose und Amylopectin. Beides sind Polysaccharide basierend auf α-Glucoseeinheiten. Anstelle der Maisstärke können in pharmazeutischen Formulierungen aber auch zum Beispiel Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke verwendet werden. Die Stärke wird gequollen, suspendiert oder gelöst als Binderflüssigkeit oder als Feststoff eingesetzt. Sie kann unmodifiziert oder teilweise modifiziert sein. Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Maisstärke hat die empirische Formel (C6H10O5)n mit n = 300 - 1000. Ihr Molekulargewicht beträgt 50,000 -160,000.
  • Die in pharmazeutischen Formulierungen verwendete Stärke dient nur zu einem Teil als reiner Füllstoff. Zu einem anderen Teil findet sie als Binder Verwendung. Erfindungsgemäß sind 1 - 5 %, bevorzugt -1,8 - 3 % des Tablettengewichts als Binder in Form von Maisstärke zuzusetzen. Neben der Maisstärke können als Binder auch Starch, eine Starchverbindung wie Maltodextrin, oder Zellulosederivate, wie zum Beispiel Carboxylmethylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Methylzellulose eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt werden niedrig substituierte Zellulosederivate verwendet. Diese zeigen in einer 2 prozentigen wässrigen Lösung eine Viskosität von 1 - 20 mPas. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Derivate mit einer Viskosität von 2 - 20 mPas, besonders bevorzugt solche mit einer Viskosität von 3 - 6 mPas.
  • In der erfindungsgemäß bevorzugten Formulierung kann ein Teil der verwendeten Maisstärke durch niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose (HPC) in einer Konzentration von 0,5 - 5 % (w/w), bevorzugt 1 - 3 % (w/w), besonders bevorzugt 2 % (w/w) ersetzt werden. Niedrig substituiert ist das Hydroxypropylzellulose vorliegend immer dann, wenn nicht weniger als 5 % und nicht mehr als 16 % seiner Hydroxylgruppen verestert oder verethert sind.
  • In Tabelle 2 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % bezogen auf den Sollgehalt von 100% in Abhängigkeit vom verwendeten Binder zeitlich unmittelbar nach der Herstellung dargestellt. Der dargestellte Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wurde im Content Uniformity Test (CUT) ermittelt. Die Herstellung der untersuchten Formulierung (Prozess 2) erfolgte durch Mischen der Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen und Tablettierung. Im Vergleich dazu wurde der Formulierung nach Prozess 3 Polyvinylpyrrolidon anstelle der Maisstärke als Binder zugesetzt. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 3 hergestellten Formulierung ist geringer. Tabelle 2: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder direkt nach Herstellung
    Metafolingehalt Aufziehen, PVP
    (Prozess 3)    		 Metafolingehalt Aufziehen, Maisstärke
    (Prozess 2)
    Mittelwert 90,5 % 96,1 %
  • In Tabelle 3 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Binder nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten dargestellt. Der in Tabelle 2 erkennbare Trend, dass mit PVP formuliertes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (rH). Tabelle 3: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder nach Lagerung
    25°C / 60% rH Aufziehen PVP
    (Prozess 3)    		 25°C / 60% rH Aufziehen Maisstärke
    (Prozess 2)    		 40°C / 75% rH Aufziehen PVP
    (Prozess 3)    		 40°C / 75% rH Aufziehen Maisstärke
    (Prozess 2)
    Vials offen 89,5% 92,1% 37,7% 67,7%
  • Die Herstellung einer oralen Formulierung erfolgt normalerweise mittels Granulierung, Tablettierung und Befilmung. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird aber aufgrund seiner Sauerstoff- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit bereits während der Granulation abgebaut. Besonders auffällig ist aber der weitere Abbau von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Lagerung. In einer Formulierung, in der - wie üblich - alle Komponenten des Arzneimittels einschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat zuerst gemischt und erst danach granuliert werden, blieb nach einer Lagerzeit von einem Monat bei 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit in geschlossenen Vials nur noch ein Rest von knapp 60 % (vergleiche Tabelle 5) des ursprünglich eingesetzten 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erhalten. Die Verluste während des Granulierungsprozesses können verringert werden, indem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Abschluss des Granulationsprozesses aufgezogen wird. Die trockene Zumischung während der Herstellung führt insoweit zu einer Stabilisierung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat. Überraschenderweise bewirkt dies aber darüber hinaus auch noch eine weitere Stabilisierung während der Lagerung. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, in einer durch späteres Aufziehen hergestellten Formulierung, liegt bei gleichen Lagerzeiten unter identischen Bedingungen oberhalb von 90 % (vergleiche Tabelle 5).
  • Tabelle 4 zeigt den Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % in Abhängigkeit vom angewandten Herstellungsprozess zeitlich unmittelbar nach der Herstellung. Der Unterschied zwischen Prozess 1 und Prozess 2 besteht im Zeitpunkt in dem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Herstellung der untersuchten Tablette zugegeben wurde. In Prozess 1 war das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bereits bei der Granulation in der Mischung vorhanden, während es in Prozess 2 erst im Anschluss an die Granulation aufgezogen wurde. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 1 hergestellten Formulierung ist deutlich geringer. Tabelle 4: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess direkt nach der Herstellung
    Metafolingehalt Granulation
    (Prozess 1)    		 Metafolingehalt Aufziehen
    (Prozess 2)
    Mittelwert 88,5 96,1%
    Verteilungskoeffzient 6,1 2,5
  • Tabelle 5 zeigt Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Herstellungsverfahren nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten. Der in Tabelle 4 erkennbare Trend, dass bereits vor der Granulation zugesetztes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (rH). Tabelle 5: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess nach Lagerung
    25°C / 60% rH Granulation
    (Prozess 1)    		 25°C / 60% rH Aufziehen
    (Prozess 2)    		 40°C / 75% rH Granulation
    (Prozess 1)    		 40°C / 75% rH Aufziehen
    (Prozess 2)
    Vials offen 63,2 % 92,1 % 43,4% 67,7%
    Vials geschlossen 74,5% 92, 5 % 58,9% 90,1 %
  • Es ist bekannt, dass bei einer trockenen Zumischung die Freisetzung langsamer erfolgt als im Falle einer Granulation. Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass die trockene Zumischung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats die Freisetzung nicht verzögert, sondern sogar beschleunigt. Hierzu wurden die Tabletten in einem In-vitro-Dissolution-Versuch mittels einer USP-paddle-Apparatur bei 50 rpm und 37°C in einer 0,03 prozentigen wässrigen Ascorbinsäurelösung untersucht. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der In-vitro-Dissolution-Versuche. Tabelle 6: Dissolution in %
    Zeit [min] 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
    Prozess 1
    Dissolution [%]    		 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
    Prozess 2
    Dissolution [%]
    0 0 0
    10 59,2 81,4
    15 66,8 89,3
    30 73,1 91,3
    45 76,7 91,1
    60 75,8 91,2
    Figure imgb0001
  • Die regelmäßige Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit der besonders bevorzugten Dosis von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure pro Tag führt zu einem Anstieg der Folatkonzentrationen im Serum und Erythrozyten bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichtes (steady state). Die entsprechende Erythrozytenfolat-Invasionskinetik wird durch eine Halbwertzeit von 6 bis 10 Wochen beschrieben. Auf Basis dieser Halbwertzeit ist das Erreichen von etwa 97% des Erythrozytenfolat steady state Spiegels nach ungefähr 5 Halbwertzeiten (entsprechend etwa 30 bis 50 Wochen) zu erwarten. Bei fortgesetzter, täglicher Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bleiben die Erythrozytenfolatspiegel im Bereich der steady state Konzentrationen. Nach Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sinken die Erythrozytenfolatspiegel langsam mit einer Halbwertzeit von ebenfalls etwa 6 bis 10 Wochen. Dadurch bleiben die Erythrozytenfolatspiegel auch ohne weitere, fortgesetzte Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mehrere Wochen in einem Bereich oberhalb der Grenze von 906 nmol/l, die allgemein als ausreichend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen wird. Das erfindungsgemäße Präparat gewährleistet deshalb die Verminderung des Risikos folatmangelbedingter Erkrankungen und folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen, auch nach Beendigung einer längerfristigen Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels ("Pille").
  • Erfindungsgemäß ist auch Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, ein oder mehrerer Estrogene ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene und/oder Gestagene, sowie optional von Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, sowie pharmazeutisch verträglicher Hilfs- und Trägerstoffe in Abweschleist von Vitamin B12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 8 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen und fortgesetzten Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.
  • Erfindungsgemäß ist ebenfalls ein Kit enthaltend mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend das erfindungsgemäße Arzneimittel und mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die weder Estrogen noch Gestagen enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind. Im Falle der zuerst genannten, das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden, mindestens 20 täglichen Dosiseinheiten ist es auch möglich, das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat getrennt zu formulieren und als zusätzliche Dosiseinheiten räumlich so anzuordnen, dass sich aus dieser Anordnung die gemeinsame Einnahme beider Dosiseinheiten ergibt.
  • Weitere erfindungsgemäße Ausgestaltungen für verschiedene Kits sind in den Ansprüchen 18 bis 22, 38, 39 und 40 wiedergegeben.
  • Insbesondere ist es auch möglich, gemäß den Ansprüchen 43 bis 50 das erfindungsgemäße Arzneimittel in einem so genannten "Extended Regime" zu verabreichen. Hierunter wird eine durchgängige, längere als 28 tägige Gabe des Arzneimittels verstanden, wobei der verlängerte Anwendungszyklus durch eine 1 bis 7 tägige Gabe ausschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat haltiger Dosiseinheiten oder durch Einnahme von 1 bis 7 Placebos (Dosiseinheiten aktiven Wirkstoff) oder 1 bis 7 Blindpillentage (keine Verabreichung jedweder Dosiseinheit) vervollständigt wird.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
    • Beispiel 1:
  • Die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten (80 mg) kann Tabelle 7 entnommen werden. Tabelle 7: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten
    Inhaltsstoff Menge
    Zusammensetzung A B C D
    Drospirenon 3 mg 3 mg --- 3 mg
    Ethinylestradiol* 0,03 mg 0,02 mg --- 0,03 mg
    Metafolin 0,451 mg 0,451 mg 0,451 mg 0,451 mg
    Vitamin B12 --- --- --- 0,1 mg
    Lactose monohydrate Bis 80 mg bis 80 mg bis 80 mg bis 80 mg
    Maisstärke 16,40 mg 16,40 mg 16,40 mg 16,40 mg
    Maisstärke** 2 mg*** 2 mg*** 2 mg*** 2 mg***
    Modifizierte Maisstärke 9,60 mg 9,60 mg 9,60 mg 9,60 mg
    Magnesium stearat 0,80 mg 0,80 mg 0,80 mg 0,80 mg
    *: optional als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex; Die Mengenangabe bezieht sich dabei auf unkomplexiertes Ethinylestradiol. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex ist etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Der Gehalt von Ethinylestradiol im β-Cyclodextrin-Komplex beträgt nämlich etwa 9,5 bis 12,5 % (vergleiche WO02/49675 )
    **: Der mit ** gekennzeichnete Teil der Maisstärke kann durch einen Alternativbinder, wie zum Beispiel 1,6 mg niedrig substituierter Hydroxypropylzellulose ersetzt werden.
    ***: Die Menge der als Binder eingesetzten Maisstärke** kann zum Beispiel auch 1,8 mg betragen.
  • Die Herstellung der oralen Formulierung erfolgt durch Mischen der oben genannten Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen, Tablettierung und Befilmung.
    • Beispiel 2:
  • 80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
  • 8 Wochen nach der ersten Blutentnahme (Screeningphase) wird über einen Zeitraum von 40 Wochen:
    • täglich 451 µg des Kalziumsalzes von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure oder alternativ:
    • in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Tablette gemäß Zusammensetzung A nach Ausführungsbeispiel 1). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung A) und für weitere 7 Tage nur 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter (Medikationsphase)
    appliziert.
  • Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht. Alternativ können Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt werden.
  • Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen.
    • Beispiel 3:
  • 80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
  • 8 Wochen nach der ersten Blutentnahme wird über einen Zeitraum von 40 Wochen in den jeweils ersten 24 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 20 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Zusammensetzung B). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 20 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung B) und für weitere 7 Tage nur 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter appliziert.
  • Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht, während Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt wird.
  • Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen.
  • Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt je nach Ernährungsgewohnheiten bei etwa 500 bis 700 nmol/l, in jedem Fall aber unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bereits nach 6 bis 8 Wochen - also nach dem zweiten Zyklus - einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von mindestens 30 Wochen (entsprechend dem fünffachen Wert der unteren Grenze der Halbwertszeit) wird bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten ein Erythrozytenfolatspiegel von ungefähr 1200 bis 1600 nmol/l erreicht (steady state). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Ausgehend von einer mittleren steady state Konzentration von 1400 nmol/l erfolgt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten die Unterschreitung eines Erythrozytenfolatspiegels von 906 nmol/l und damit der allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten ausreichenden Mindestkonzentration in Erythrozyten voraussichtlich in der elften bis dreizehnten Woche nach dem Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.
    • Beispiel 4: Langzeit - Folat Studie
  • 180 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter (zur Hälfte davon erhalten mit Folsäure angereicherte Nahrung) wird im Abstand von 2 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentalen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
  • 8 Wochen nach der ersten Blutabnahme wird einer ersten Gruppe von 90 Frauen über einen Zeitraum von 24 Wochen
    in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht. In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt. Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 µg Ethinylestradiol und 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und für weitere 7 Tage nur 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und so weiter (Medikationsphase)
    appliziert.
  • Als Kontrollgruppe werden einer Gruppe von 90 Frauen nach dem gleichen Verabreichungsschema 3 mg Drospirenon, 30 µg Ethinylestradiol und 400 µg Folsäure verabreicht.
  • Die letzte Blutentnahme erfolgt in beiden Fällen nach 24 Wochen. Daran schließt sich eine Nachbeobachtungszeit von 20 Wochen an, in der 20 Wochen lang das empfängnisverhütende Präparat Yasmin® verabreicht wird, d.h. in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus werden gleichzeitig 3 mg Drospirenon und 30 µg Ethinylestradiol verabreicht; unmittelbar daran anschließend wird 7 Tage lang kein Wirkstoff verabreicht (Placebos oder keine Verabreichung). Die drop out rate kann bis zu 30 % betragen.
  • Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleich bleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bei der Mehrheit der Frauen bereits nach 6 bis 8 Wochen einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von 24 Wochen wird bei gleich bleibenden Ernährungsgewohnheiten in beiden Gruppen ein Erythrozytenfolatspiegel erreicht, der die Equivalenz zwischen beiden Behandlungsgruppen zeigt (Bioequivalenzkriterium 80 - 125 %). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Es wird ermittelt, wann der Erythrozytenfolatspiegel die anerkannte Schwelle von 906 nmol/l, die allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten als ausreichend angesehen wird, unterschreitet.
  • Die Mehrzahl der Frauen in der ersten Gruppe weist noch 3 Monate nach Beendigung der Einnahme einen solchen ausreichenden Erythrozytenfolatspiegel auf.

Claims (48)

  1. Arzneimittel enthaltend
    - 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat,
    - ein oder mehrere Estrogene, ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene und/oder Gestagene,
    - optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2,
    - sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs-/Trägerstoffe in Abwesenheit von Vitamin B12.
  2. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Gestagen, ausgewählt aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston-acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nortestosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget.
  3. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend ein kristallines Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 10 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  6. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,4 bis 1 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5 mg Drospirenon.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 50 µg Ethinylestradiol.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 30 µg Ethinylestradiol.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 20 µg Ethinylestradiol.
  13. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend eine tägliche Dosis von 30 µg Ethinylestradiol.
  14. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend
    - eine tägliche Dosis von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure,
    - eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und
    - eine tägliche Dosis von 20 µg Ethinylestradiol.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 4 enthaltend
    - eine tägliche Dosis von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure,
    - eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und
    - eine tägliche Dosis von 30 µg Ethinylestradiol.
  16. Kit enthaltend
    - mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche und
    - mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2,
    - wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und
    - die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
  17. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 20 - 30 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und
    - 1 - 10 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  18. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 21 - 26 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und
    - 2 - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
    - wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten 28 beträgt.
  19. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und
    - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  20. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und
    - 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  21. Kit nach Anspruch 16 enthaltend 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure in jeder täglichen Dosiseinheit.
  22. Verwendung von
    - 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat,
    - ein oder mehreren Estrogenen, aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol oder konjugiertem equinem Estrogen und/oder Gestagenen,
    - optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2,
    - sowie pharmazeutisch verträglichen Hilfs-/Trägerstoffen
    in Abwesenheit von Vitamin B12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 6 - 10 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen regelmäßigen Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene längerfristige regelmäßige Einnahme mindestens 30 Wochen beträgt.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, wobei das Gestagen aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston-acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget ausgewählt ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Neuralrohrdefekten.
  26. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Her-zfehlern, insbesondere von Ventrikelklappendefekten.
  27. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Fehlbildungen der Harnwege (Urogenitaldefekten).
  28. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten.
  29. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Spontanaborten.
  30. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von malignen Erkrankungen, insbesondere eines Brust- oder Colonkarzinoms.
  31. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Verminderung des Risikos von Herz-/Kreislauferkrankungen
  32. Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol nach Anspruch 25 bis 31.
  33. Verwendung von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 20 µg Ethinylestradiol nach Anspruch 25 bis 31.
  34. Verwendung von 451 µg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 30 µg Ethinylestradiol nach Anspruch 25 bis 31.
  35. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene Einnahme zumindest des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates in einer Retardform erfolgt.
  36. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 14 und
    - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  37. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 14 und
    - 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  38. Kit nach Anspruch 16 enthaltend
    - 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und
    - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  39. Verfahren zur Formulierung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Granulieren aufgezogen wird.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose als Binder verwendet wird.
  41. Kit nach Anspruch 16, enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
  42. Kit nach Anspruch 41, worin die Anzahl der ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der täglichen Dosiseinheiten, die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten, 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.
  43. Kit nach Anspruch 42, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.
  44. Kit enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit ein Placebo oder ein Blindpillentag ist, und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
  45. Kit nach Anspruch 44, worin die Anzahl der ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der Placebos oder Blindpillentage 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.
  46. Kit nach Anspruch 45, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.
  47. Kit nach einem der Ansprüche 41 bis 46, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 14 enthalten.
  48. Kit nach einem der Ansprüche 41 bis 46, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 15 enthalten.
EP06753787A 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat Expired - Lifetime EP1888077B1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK09075120.7T DK2116249T3 (da) 2005-05-13 2006-05-15 Farmaceutisk sammensætning indeholdende gestagener og/eller estrogener og 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolat
EP09075120.7A EP2116249B2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
PL09075120T PL2116249T3 (pl) 2005-05-13 2006-05-15 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca gestageny, i/lub estrogeny i 5-metylo-(6S)-tetrahydrofolian
EP10185658A EP2298307A1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
SI200630360T SI1888077T1 (sl) 2005-05-13 2006-05-15 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gestagene in/ali estrogene in 5-metil-(6S)-tetrahidrofolat
PL06753787T PL1888077T3 (pl) 2005-05-13 2006-05-15 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca gestageny, i/lub estrogeny i 5-metylo-(6S)-tetrahydrofolian
CY20091100804T CY1109261T1 (el) 2005-05-13 2009-07-28 Φαρμακευτικη συνθεση, η οποια περιεχει γεσταγονα και / ή οιστρογονα και 5-μεθυλο-(6s)-τετραϋδροφολικο

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005023301A DE102005023301B4 (de) 2005-05-13 2005-05-13 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
DE102006016285A DE102006016285A1 (de) 2006-04-03 2006-04-03 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
PCT/EP2006/004858 WO2006120035A2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09075120.7A Division EP2116249B2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP1888077A2 EP1888077A2 (de) 2008-02-20
EP1888077B1 true EP1888077B1 (de) 2009-04-29

Family

ID=37396913

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09075120.7A Expired - Lifetime EP2116249B2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
EP06753787A Expired - Lifetime EP1888077B1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
EP10185658A Withdrawn EP2298307A1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09075120.7A Expired - Lifetime EP2116249B2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10185658A Withdrawn EP2298307A1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20080160004A1 (de)
EP (3) EP2116249B2 (de)
JP (2) JP2008540482A (de)
KR (2) KR20080028369A (de)
CN (2) CN101198332B (de)
AR (1) AR054123A1 (de)
AT (2) ATE555791T1 (de)
AU (1) AU2006245921A1 (de)
BR (1) BRPI0611443B8 (de)
CA (1) CA2608639C (de)
CL (2) CL2009002187A1 (de)
CR (1) CR9531A (de)
CY (2) CY1109261T1 (de)
DE (1) DE502006003617D1 (de)
DK (2) DK2116249T3 (de)
DO (1) DOP2006000110A (de)
EA (2) EA028530B1 (de)
EC (1) ECSP078001A (de)
ES (2) ES2387525T5 (de)
GT (1) GT200600200A (de)
HR (1) HRP20090418T1 (de)
IL (1) IL187340A (de)
MA (1) MA29448B1 (de)
MY (1) MY147362A (de)
NO (1) NO345807B1 (de)
PE (1) PE20061415A1 (de)
PL (2) PL2116249T3 (de)
PT (2) PT1888077E (de)
RS (2) RS50972B (de)
SG (1) SG169973A1 (de)
SI (2) SI2116249T1 (de)
SV (1) SV2008002527A (de)
TN (1) TNSN07418A1 (de)
TW (1) TWI380820B (de)
UY (1) UY29527A1 (de)
WO (1) WO2006120035A2 (de)
ZA (2) ZA200710811B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2040683B1 (de) * 2006-07-06 2017-03-01 Bayer Intellectual Property GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit einer tetrahydrofolsäure
US10463666B2 (en) 2005-05-13 2019-11-05 Merck & Cie Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
DE112007001600A5 (de) * 2006-07-06 2009-04-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
BRPI0810049A2 (pt) * 2007-04-05 2015-05-05 Bayer Schering Pharma Ag Regime de drospirenona/17beta-estradiol, produto de combinação farmacêutica e kit para realizar esse regime
EA201070715A1 (ru) * 2007-12-20 2011-02-28 Тева Вимен'С Хелс, Инк. Режимы дозирования, фармацевтические композиции и упаковки для экстренной контрацепции
TW200946542A (en) * 2008-03-10 2009-11-16 Vladimir Hanes New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
WO2009112231A2 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Schuermann Rolf New drospirenone/17beta-estradil regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
MX356702B (es) 2010-04-15 2018-06-11 Bayer Ip Gmbh Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt.
EP2383279A1 (de) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Herstellungsverfahren für Esterol
EP2617422A1 (de) * 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-Tumor-Aktivität reduzierter Folate wie Methylentetrahydrofolat, Tetrahydrofolat oder Methyltetrahydrofolat
EP2781214A1 (de) * 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulierung von amorphem Calcium-L-5-Methyltetrahydrofolat (L-5-MTHF-Ca)
CN104490887A (zh) * 2014-09-04 2015-04-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
RS57328B1 (sr) 2015-06-18 2018-08-31 Mithra Pharmaceuticals S A Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
NZ737945A (en) 2015-06-18 2023-06-30 Estetra Sprl Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
CN106336444A (zh) * 2016-08-23 2017-01-18 国家卫生计生委科学技术研究所 一种新晶型炔雌醇
CR20200486A (es) 2018-04-19 2021-01-27 Estetra Sprl Compuestos y sus usos para aliviar los síntomas asociados a la menopausa
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE61236B1 (en) * 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
ZA939565B (en) * 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
US6083528A (en) * 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
CA2234817A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Mandana Asgharnejad Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
CN1122456C (zh) 1996-01-31 2003-10-01 南亚拉巴马医学科学基金会 含有天然的还原叶酸盐异构体的食品和维生素制品
CH693255A5 (de) * 1997-06-13 2003-05-15 Eprova Ag Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels.
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
CN1240387C (zh) * 1998-04-17 2006-02-08 奥索一麦克尼尔药品公司 含有叶酸的药用组合物及其用途和给药系统
US7014865B1 (en) 1998-10-19 2006-03-21 Merck Patent Gmbh Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing St. John's Wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid
JP2002527484A (ja) * 1998-10-19 2002-08-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング セントジョーンズワートならびにジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体を含有する、うつ病の治療および予防のための天然製剤
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
HU225779B1 (en) 1999-07-28 2007-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
EP1598069B1 (de) 1999-08-31 2009-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Kombination von Ethinylestradiol und Drospirenon als empfängnisverhütendes Mittel
US6479545B1 (en) 1999-09-30 2002-11-12 Drugtech Corporation Formulation for menopausal women
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE10022510A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Basf Ag Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat
US20020094970A1 (en) * 2000-12-14 2002-07-18 Ronenn Roubenoff Compositions and methods for treating an arthritic condition
US20030045510A1 (en) * 2000-12-15 2003-03-06 Schloss Caroline Maxine Estrogen-plus
EP1216713A1 (de) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzungen von Estrogen-Zyklodextrin Komplexe
US20040220118A1 (en) * 2001-02-02 2004-11-04 Bland Jeffrey S. Medical composition for balancing bodily processes
US20060034954A1 (en) * 2001-02-02 2006-02-16 Bland Jeffrey S Medical composition for balancing bodily processes
CA2476940C (en) * 2002-02-21 2011-11-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids, one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10463666B2 (en) 2005-05-13 2019-11-05 Merck & Cie Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate
EP2040683B1 (de) * 2006-07-06 2017-03-01 Bayer Intellectual Property GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit einer tetrahydrofolsäure

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN07418A1 (en) 2009-03-17
EA200901393A1 (ru) 2010-02-26
NO20076408L (no) 2008-02-12
AR054123A1 (es) 2007-06-06
DK2116249T3 (da) 2012-08-20
WO2006120035A2 (de) 2006-11-16
PL2116249T3 (pl) 2013-06-28
AU2006245921A1 (en) 2006-11-16
PE20061415A1 (es) 2007-01-26
JP2013166753A (ja) 2013-08-29
RS52651B (sr) 2013-06-28
EP2298307A1 (de) 2011-03-23
CN101198332A (zh) 2008-06-11
CN101954083A (zh) 2011-01-26
MA29448B1 (fr) 2008-05-02
WO2006120035A3 (de) 2007-02-15
ECSP078001A (es) 2008-01-23
ATE429917T1 (de) 2009-05-15
IL187340A (en) 2015-03-31
CY1114403T1 (el) 2016-08-31
US10463666B2 (en) 2019-11-05
SI2116249T1 (sl) 2013-02-28
CA2608639A1 (en) 2006-11-16
SI1888077T1 (sl) 2009-10-31
SV2008002527A (es) 2008-03-27
EP2116249A1 (de) 2009-11-11
JP5883810B2 (ja) 2016-03-15
CY1109261T1 (el) 2014-07-02
KR101598735B1 (ko) 2016-03-02
PL1888077T3 (pl) 2009-12-31
US20160095860A1 (en) 2016-04-07
CR9531A (es) 2008-02-21
PT2116249E (pt) 2012-08-07
BRPI0611443B1 (pt) 2020-07-21
RS50972B (sr) 2010-10-31
EP1888077A2 (de) 2008-02-20
GT200600200A (es) 2007-03-23
BRPI0611443A2 (pt) 2010-09-08
DOP2006000110A (es) 2012-06-15
ES2325600T3 (es) 2009-09-09
EA200702349A1 (ru) 2008-04-28
HRP20090418T1 (hr) 2009-09-30
SG169973A1 (en) 2011-04-29
CL2009002187A1 (es) 2010-10-01
MY147362A (en) 2012-11-30
JP2008540482A (ja) 2008-11-20
KR20140069175A (ko) 2014-06-09
ES2387525T5 (es) 2024-07-05
UY29527A1 (es) 2006-12-29
NO345807B1 (no) 2021-08-16
BRPI0611443B8 (pt) 2021-05-25
TW200711651A (en) 2007-04-01
KR20080028369A (ko) 2008-03-31
ATE555791T1 (de) 2012-05-15
IL187340A0 (en) 2011-08-01
EA014664B1 (ru) 2010-12-30
EA028530B1 (ru) 2017-11-30
TWI380820B (zh) 2013-01-01
EP2116249B1 (de) 2012-05-02
CN101198332B (zh) 2012-07-18
DE502006003617D1 (de) 2009-06-10
DK1888077T3 (da) 2009-08-17
CL2010000989A1 (es) 2011-02-18
US20080160004A1 (en) 2008-07-03
PT1888077E (pt) 2009-07-20
HK1118729A1 (en) 2009-02-20
CA2608639C (en) 2013-04-30
ZA200710811B (en) 2012-06-27
ZA200908894B (en) 2025-01-29
ES2387525T3 (es) 2012-09-25
EP2116249B2 (de) 2023-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2116249B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
DE60215224T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere steroide, eine oder mehrere tetrahydrofolatverbindungen und vitamin b12
EP2037935A1 (de) Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen
US20060293295A1 (en) Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate
DE102005023301B4 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
DE102006016285A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
AU2012227235B2 (en) Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate
DE60035771T2 (de) Verwendung eines den Plasmahomocysteingehalt reduzierenden Wirkstoffs zur Verminderung des Risikos von durch Hormone vom Gestagentyp hervorgerufenen thromboembolischen Nebenwirkungen
HK1153408A (en) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
HK1118729B (en) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
EP1891959A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
EP2020235A1 (de) einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes
WO2009015766A1 (de) Einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20071213

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080509

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REF Corresponds to:

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Date of ref document: 20090610

Kind code of ref document: P

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

REG Reference to a national code

Ref country code: PT

Ref legal event code: SC4A

Free format text: AVAILABILITY OF NATIONAL TRANSLATION

Effective date: 20090710

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: TUEP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: TRGR

REG Reference to a national code

Ref country code: GR

Ref legal event code: EP

Ref document number: 20090401896

Country of ref document: GR

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2325600

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: T1PR

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

REG Reference to a national code

Ref country code: EE

Ref legal event code: FG4A

Ref document number: E003421

Country of ref document: EE

Effective date: 20090729

REG Reference to a national code

Ref country code: HU

Ref legal event code: AG4A

Ref document number: E006062

Country of ref document: HU

REG Reference to a national code

Ref country code: PL

Ref legal event code: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: SK

Ref legal event code: T3

Ref document number: E 6295

Country of ref document: SK

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

26N No opposition filed

Effective date: 20100201

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: TQ

Ref country code: FR

Ref legal event code: CD

Ref country code: FR

Ref legal event code: CA

PLAA Information modified related to event that no opposition was filed

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009299DELT

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed

Effective date: 20100201

RIN2 Information on inventor provided after grant (corrected)

Inventor name: PIETRZIK, KLAUS

Inventor name: MOSER, RUDOLF

Inventor name: KING, KRISTINA

Inventor name: SMITH, GAVIN, WELCH

Inventor name: STROTHMANN, KAI

BECA Be: change of holder's address

Owner name: MUELLERSTRASSE 178,D-13353 BERLIN

Effective date: 20120221

Owner name: MERCK & CIE

Effective date: 20120221

Owner name: IM LATERNENACKER 5,CH-8200 SCHAFFHAUSEN(CH)

Effective date: 20120221

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA A.G.

Effective date: 20120221

BECN Be: change of holder's name

Owner name: MERCK & CIE

Effective date: 20120221

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA A.G.

Effective date: 20120221

REG Reference to a national code

Ref country code: PT

Ref legal event code: PC4A

Owner name: MERCK & CIE KG, CH

Effective date: 20120531

Ref country code: PT

Ref legal event code: PC4A

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, DE

Effective date: 20120531

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNERS: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20120613

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Free format text: FORMER OWNERS: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20120613

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGES, MERCK EPROVA AG, , CH

Effective date: 20120613

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGES, MERCK EPROVA AG, , CH

Effective date: 20120613

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20120515

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: CA

Effective date: 20130107

REG Reference to a national code

Ref country code: SK

Ref legal event code: TC4A

Ref document number: E 6295

Country of ref document: SK

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130123

Ref country code: SK

Ref legal event code: PC4A

Ref document number: E 6295

Country of ref document: SK

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20121112

Ref country code: SK

Ref legal event code: PC4A

Ref document number: E 6295

Country of ref document: SK

Owner name: MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20121112

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: PNAN

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: PPPP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNERS: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20130410

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Free format text: FORMER OWNERS: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE; MERCK EPROVA AG, SCHAFFHAUSEN, CH

Effective date: 20130410

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, MERCK EPROVA AG, , CH

Effective date: 20130410

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502006003617

Country of ref document: DE

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, MERCK EPROVA AG, , CH

Effective date: 20130410

REG Reference to a national code

Ref country code: SI

Ref legal event code: SP73

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT; DE

Effective date: 20130926

BECH Be: change of holder

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY G.M.B.H.

Effective date: 20131128

Owner name: MERCK & CIE

Effective date: 20131128

REG Reference to a national code

Ref country code: EE

Ref legal event code: GB1A

Ref document number: E003421

Country of ref document: EE

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: 732E

Free format text: REGISTERED BETWEEN 20150730 AND 20150805

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: PC

Ref document number: 429917

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Effective date: 20150803

Ref country code: AT

Ref legal event code: PC

Ref document number: 429917

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Effective date: 20150803

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 11

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PUEA

Owner name: MERCK EPROVA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER: MERCK EPROVA AG, DE

Ref country code: CH

Ref legal event code: PUE

Owner name: MERCK EPROVA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER: MERCK EPROVA AG, DE

Ref country code: CH

Ref legal event code: PFA

Owner name: MERCK EPROVA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER: MERCK EPROVA AG, DE

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: PD

Owner name: MERCK & CIE KG; CH

Free format text: DETAILS ASSIGNMENT: VERANDERING VAN EIGENAAR(S), OVERDRACHT; FORMER OWNER NAME: MERCK EPROVA AG

Effective date: 20160623

Ref country code: NL

Ref legal event code: HC

Owner name: MERCK & CIE; CH

Free format text: DETAILS ASSIGNMENT: VERANDERING VAN EIGENAAR(S), VERANDERING VAN NAAM VAN DE EIGENAAR(S); FORMER OWNER NAME: MERCK EPROVA AG

Effective date: 20160623

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: 732E

Free format text: REGISTERED BETWEEN 20160901 AND 20160907

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: CD

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

Effective date: 20160920

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: TP

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Effective date: 20161102

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 12

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 13

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20190429

Year of fee payment: 14

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20200505

Year of fee payment: 15

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20210430

Year of fee payment: 16

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20220516

Year of fee payment: 17

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20230510

Year of fee payment: 18

P01 Opt-out of the competence of the unified patent court (upc) registered

Effective date: 20230507

REG Reference to a national code

Ref country code: EE

Ref legal event code: HC1A

Ref document number: E003421

Country of ref document: EE

REG Reference to a national code

Ref country code: LU

Ref legal event code: HC

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH; DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Effective date: 20230710

REG Reference to a national code

Ref country code: SK

Ref legal event code: TC4A

Ref document number: E 6295

Country of ref document: SK

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Effective date: 20230725

REG Reference to a national code

Ref country code: EE

Ref legal event code: HE1A

Ref document number: E003421

Country of ref document: EE

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: PNAN

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

REG Reference to a national code

Ref country code: BE

Ref legal event code: PD

Owner name: MERCK & CIE; CH

Free format text: DETAILS ASSIGNMENT: CHANGE OF OWNER(S), OTHER; FORMER OWNER NAME: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Effective date: 20230810

REG Reference to a national code

Ref country code: HU

Ref legal event code: GB9C

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER SCHERING PHARMA AG, DE

Ref country code: HU

Ref legal event code: GB9C

Owner name: MERCK EPROVA AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER SCHERING PHARMA AG, DE

Ref country code: HU

Ref legal event code: FH1C

REG Reference to a national code

Ref country code: HU

Ref legal event code: GB9C

Owner name: MERCK & CIE KMG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER SCHERING PHARMA AG, DE; MERCK EPROVA AG, CH

Ref country code: HU

Ref legal event code: GB9C

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER SCHERING PHARMA AG, DE; MERCK EPROVA AG, CH

Ref country code: HU

Ref legal event code: FH1C

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): IFJ. SZENTPETERI ADAM, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: DR. KOCSOMBA NELLI UEGYVEDI IRODA, HU

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20240429

Year of fee payment: 19

REG Reference to a national code

Ref country code: SI

Ref legal event code: SP73

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH; CH

Effective date: 20240703

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 20250425

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 20250429

Year of fee payment: 20

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20090418

Country of ref document: HR

Payment date: 20250425

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Payment date: 20250428

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FI

Payment date: 20250513

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20250423

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20250417

Year of fee payment: 20

Ref country code: DK

Payment date: 20250516

Year of fee payment: 20

Ref country code: ES

Payment date: 20250605

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LT

Payment date: 20250422

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Payment date: 20250513

Year of fee payment: 20

Ref country code: HU

Payment date: 20250513

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20250425

Year of fee payment: 20

Ref country code: IT

Payment date: 20250428

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PT

Payment date: 20250506

Year of fee payment: 20

Ref country code: LV

Payment date: 20250423

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: EE

Payment date: 20250501

Year of fee payment: 20

Ref country code: FR

Payment date: 20250422

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GR

Payment date: 20250428

Year of fee payment: 20

Ref country code: BG

Payment date: 20250429

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 20250601

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: RO

Payment date: 20250505

Year of fee payment: 20

Ref country code: AT

Payment date: 20250425

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Payment date: 20250507

Year of fee payment: 20

Ref country code: SK

Payment date: 20250423

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CZ

Payment date: 20250428

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IE

Payment date: 20250423

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SI

Payment date: 20250424

Year of fee payment: 20

Ref country code: SE

Payment date: 20250429

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PL

Payment date: 20250429

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Payment date: 20250430

Year of fee payment: 20