EP1751135A1 - Verfahren zur herstellung von in 3-postion heterocyclisch substituierten piperidin-2,6- dionen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von in 3-postion heterocyclisch substituierten piperidin-2,6- dionen

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EP1751135A1
EP1751135A1 EP05746442A EP05746442A EP1751135A1 EP 1751135 A1 EP1751135 A1 EP 1751135A1 EP 05746442 A EP05746442 A EP 05746442A EP 05746442 A EP05746442 A EP 05746442A EP 1751135 A1 EP1751135 A1 EP 1751135A1
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EP
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general formula
reaction
compounds
group
alkyl
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Withdrawn
Application number
EP05746442A
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Oswald Zimmer
Fritz Theil
Olga GRÖGER
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Gruenenthal GmbH
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Gruenenthal GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention relates to the preparation of 3-position heterocyclic substituted piperidine-2,6-diones of the general formula I.
  • heterocyclic substituted piperidine-2,6-diones their preparation and use in medicaments, especially as immunomodulators for the treatment and / or prophylaxis of inflammatory and autoimmune diseases and haematological-oncological diseases are known from WO 03/053956 A1.
  • the problem underlying the invention was therefore to develop a process for the preparation of said compounds, which can be carried out with as few synthesis steps as possible.
  • the invention accordingly provides a process for preparing piperidine-2,6-diones of general formula I which are heterocyclically substituted in the 3-position,
  • R 1 and R 2 the same or different from each other, H, Br, Cl, F, CF 3 , OH, NO 2 , NH 2 , N (CH 3 ) 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 Alkoxy, phenyl or, taken together, denote a fused-on benzene ring, the rings being optionally substituted by R 1 and / or R 2 and R 1 and R 2 being as defined above,
  • R 3 is as defined above and X represents the anion of a suitable acid, preferably acetic acid, then compounds of general formula I are obtained with the corresponding meaning of R 3 .
  • R 6 represents Cl, the imidazol-1-yl radical, a C 1 -C 4 -alkoxy, a phenyloxy or a nitro group, chlorine or fluorine-substituted phenyloxy group or a thiomethyl group, or by reaction of (IV) with C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or substituted phenyl esters, preferably 4-nitro, 4-chloro- or 4-fluorophenyl esters, of chloroformic acid.
  • R 7 is the methyl or ethyl radical.
  • the reaction of the aminobenzylamines of the general formula (II) with the 3-bromoglutarimides of the general formula (III) is preferably carried out in inert solvents, preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, in the presence of tertiary amines, preferably triethylamine. or ethyl diisopropylamine at elevated temperature or in dimethylformamide as solvent at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably 20 ° C.
  • the inventive method allows in comparison to the known from WO 03/053956 A1 production process with six stages and subsequent base release and hydrochloride precipitation a very advantageous reduction of the synthesis steps by half.
  • the compounds according to the invention can be prepared as pure enantiomers or nonracemic mixtures of enantiomers, racemates,
  • Diastereomers or Diastereomerengemische both in the form of their free bases and salts with physiologically acceptable organic or inorganic acids. They possess immunomodulatory activity, that is, they induce a drastic reduction of IL-12 production in LPS-activated monocytes with concomitant increase in IL-10 production. Because of this principle of action, these compounds have a great therapeutic Potential in diseases where excessive IL-12 production and relative lack of IL-10 are implicated in the pathogenesis, that is, such compounds are to be used for the treatment and / or prophylaxis of inflammatory and autoimmune diseases. Due to the anti-apoptotic effect of IL-12, the compounds obtained according to the invention are also suitable for suppressing the formation of IL-12 in haematological-oncological diseases.
  • Diseases of the above-mentioned types include inflammation of the skin (eg atopic dermatitis, psoriasis, eczema, erythema nodosum leprosum), respiratory tract inflammation (eg bronchitis, pneumonia, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome (ARDS), sarcoidosis, silicosis / Fibrosis), inflammation of the gastrointestinal tract (eg gastroduodenal ulcers, Crohn's disease, ulcerative colitis), as well as diseases such as hepatitis, pancreatitis, appendicitis, peritonitis, nephritis, aphthosis, conjunctivitis, keratitis, uveitis, rhinitis.
  • inflammation of the skin eg atopic dermatitis, psoriasis, eczema, erythema nodosum leprosum
  • respiratory tract inflammation eg
  • the autoimmune diseases include e.g. Arthritic disorders (e.g., rheumatoid arthritis, HLA-B27 associated diseases, rheumatoid spondylitis), multiple sclerosis, juvenile diabetes or lupus erythematosus.
  • Other indications include sepsis, septic shock, bacterial meningitis, mycobacterial infections, opportunistic infections in AIDS, cachexia, transplant rejection, graft-versus-host reactions, and chronic heart failure, congestive heart failure, the reperfusion syndrome, and atherosclerosis.
  • fibromyalgia fibromyalgia
  • Sudeck's disease reflex sympathetic dystrophy (RSD)
  • haematological disorders such as multiple myeloma, myelodisplastic syndrome and leukemia, as well as other oncological diseases Diseases such as glioblastoma, prostate, renal cell, mammary, thyroid, head and neck, pancreatic and colorectal carcinoma as well as melanoma and Kaposi's sarcoma to the clinical pictures in which the immunomodulators according to the invention are to be used.
  • the stationary phase used for the chromatographic separations was silica gel 60 (0.040 to 0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • the mixing ratios of the eluents are always given in volume / volume.
  • the substances were characterized by their melting point and / or NMR spectra. The spectra were recorded at 300 MHz using the Gemini 300 device from Varian. The chemical shifts are given in ppm ( ⁇ scale).
  • TMS tetramethylsilane

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Abstract

Beschrieben wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von in 3-­Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen, welche sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Immunmodulatoren für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie hämatologisch-onkologischen Erkrankungen, eignen.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen GRA 3225)
Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6- dionen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen der allgemeinen Formel I
In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2,6-dione, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als Immunmodulatoren für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie hämatologisch- onkologischen Erkrankungen sind aus WO 03/053956 A1 bekannt.
Die darin beschriebenen Herstellungsverfahren sind zum Teil sehr aufwendig und benötigen bis zu acht Synthesestufen, um zur Zielverbindung in Form des Hydrochlorides zu gelangen. Es besteht somit weiterer Bedarf an rationelleren Verfahrensweisen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand deshalb darin, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu entwickeln, das mit möglichst wenig Synthesestufen durchführbar ist. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6- dionen der allgemeinen Formel I,
in der R1 und R2, gleich oder verschieden voneinander, H, Br, Cl, F, CF3, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, C1-3-Alkyl, C1-3- Alkoxy, Phenyl oder zusammengenommen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei die Ringe gegebenenfalls mit R1 und/oder R2 substituiert und R1 und R2 wie oben definiert sind,
RJ im Fall, dass a eine Doppelbindung darstellt, für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht oder wenn a eine Einfachbindung bedeutet, zusammen mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bildet,
R« H, F, CF3 oder C1-3-Alkyl bedeutet,
0 und m 1 bedeutet, wobei man 2-Aminobenzylamine der allgemeinen Formel (II),
in der R1 und R2 wie oben definiert sind, zunächst mit 3-Bromglutarimiden der allgemeinen Formel (III),
in der R wie oben definiert ist, zu Aminen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
Durch Reaktion von (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
R C ( OR 5 ) 3 (V) in der R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet und R5 für einen geradkettigen oder verzweigten CrC4-Alkylrest steht, oder mit Amidinsalzen der allgemeinen Formel (VI),
NH
R • H-X (VI) NH;
in der R3 wie oben definiert ist und X das Anion einer geeigneten Säure, vorzugsweise Essigsäure, darstellt, werden dann Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden Bedeutung von R3 erhalten.
Erfindungsgemäß herzustellende Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 zusammen mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe darstellt, werden durch Reaktion von (IV) mit C1 -Bausteinen der allgemeinen Formel (VII),
in der R6 für Cl, den lmidazol-1-yl-rest, eine CrC4-Alkoxy-, eine Phenyloxy- oder eine mit der Nitrogruppe, Chlor oder Fluor substituierte Phenyloxygruppe oder eine Thiomethylgruppe steht, oder durch Reaktion von (IV) mit C-ι-C4-Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestem, vorzugsweise 4-Nitro-, 4-Chlor-oder 4-Fluorphenylestern, der Chlorameisensäure erhalten.
Erfindungsgemäß herzustellende Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 zusammen mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe darstellt, werden auch durch Reaktion von (IV) mit einem C1 -Baustein der allgemeinen Formel VIII, C(OR7)4 (VIII)
in der R7 für den Methyl- oder Ethylrest steht, erhalten.
Bevorzugt erfolgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Umsetzung der Aminobenzylamine der allgemeinen Formel (II) mit den 3-Brom- glutarimiden der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1 ,4-Dioxan, in Gegenwart tertiärer Amine, vorzugsweise Triethyl- oder Ethyl-diisopropylamin bei erhöhter Temperatur oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise 20°C.
Ebenfalls bevorzugt wird die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die gegebenenfalls auch in Form von Salzen vorliegen können, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) entweder ohne Lösungsmittel oder in einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, in einem Temperaturbereich von 10 bis 150 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht im Vergleich zu dem aus WO 03/053956 A1 bekannten Herstellungsverfahren mit sechs Stufen und anschließender Basenfreisetzung und Hydrochloridfällung eine sehr vorteilhafte Reduzierung der Synthesestufen um die Hälfte.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als reine Enantiomere oder nichtracemische Enantiomerengemische, Racemate,
Diastereomere, oder Diastereomerengemische sowohl in Form ihrer freien Basen als auch von Salzen mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren erhalten werden. Sie besitzen immunmodulatorische Aktivität, das heißt, sie induzieren eine drastische Reduktion der IL-12 Produktion in LPS-aktivierten Monozyten bei gleichzeitiger Steigerung der IL-10 Produktion. Aufgrund dieses Wirkprinzips haben diese Verbindungen ein großes therapeutisches Potential bei Krankheiten, wo eine überschießende IL-12 Produktion und ein relativer Mangel an IL-10 für die Pathogenese verantwortlich gemacht wird, das heißt, solche Verbindungen sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen zu nutzen. Aufgrund der anti-apoptotischen Wirkung von IL-12 sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen auch zur Suppression der Bildung von IL-12 bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen geeignet.
Zu den Erkrankungen oben genannter Formenkreise zählen unter anderem Entzündungen der Haut (z.B. atopische Dermatitis, Psoriasis, Ekzeme, Erythema nodosum leprosum), Entzündungen der Atemwege (z.B. Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sarkoidose, Silikose/Fibröse), Entzündungen des Gastrointestinaltraktes (z.B. gastroduodenale Ulcera, Morbus Crohn, ulcerative Colitis), ferner Erkrankungen wie Hepatitis, Pankreatitis, Appendizitis, Peritonitis, Nephritis, Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Rhinitis. Die Autoimmunerkrankungen umfassen z.B. Erkrankungen des arthritischen Formenkreises (z.B. rheumatoide Arthritis, HLA-B27 assoziierte Erkrankungen, rheumatoide Spondylitis), ferner Multiple Sklerose, jugendlicher Diabetes oder Lupus erythematosus. Weitere Indikationen sind Sepsis, septischer Schock, bakterielle Meningitis, mycobakterielle Infektionen, opportunistische Infektionen bei AIDS, Kachexie, Transplantat-Abstoßungs-Reaktionen, Graft-versus-Host Reaktionen sowie chronisches Herzversagen, Herzinsuffizienz, das Reperfusions-Syndrom sowie Atherosklerose.
Darüber hinaus zählen auch chronische Schmerzzustände, Fibromyalgie, Morbus Sudeck (reflex sympathetic dystrophy (RSD)) zu den Indikationen.
Ferner gehören hämatologische Erkrankungen wie multiples Myelom, Myelodisplastisches Syndrom und Leukämien sowie weitere onkologische Erkrankungen wie z.B. Glioblastom, Prostata-, Nierenzell-, Mamma-, Schilddrüsen-, Kopf- und Hals-, Pancreas- und colorectales Carcinom sowie Melanom und Kaposi's Sarcom zu den Krankheitsbildern, bei denen die erfindungsgemäß hergestellten Immunmodulatoren einzusetzen sind.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Als stationäre Phase für die chromatographischen Trennungen wurde Kieselgel 60 (0,040 bis 0,063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die Mischungsverhältnisse der Elutionsmittel sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Substanzen wurden über ihren Schmelzpunkt und/oder NMR-Spektren charakterisiert. Die Aufnahme der Spektren erfolgte bei 300 MHz mit dem Gerät Gemini 300 der Firma Varian. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben (δ-Skala). Als interner Standard wurde Tetramethylsilan (TMS) verwendet.
Beispiel 1 3-(4H-Chinazolin-3-yl)piperidin-2,6-dion
1. Stufe:
3-(2-Aminobenzylamino)piperidin-2,6-dion
Zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von 6,10 g 2-Aminomethyl- phenylamin und 14 ml Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 9,60 g 3-Brompiperidin-2,6-dion [K. Fickentscher et al., Archiv der Pharmazie Weinheim, 1980, 481-487] in 120 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 2,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, mit Chloroform/Methanol = 10/1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 5,60 g (48 % der Theorie) der Titelverbindung in Form von Kristallen an, die bei 48 bis 54°C schmolzen.
2. Stufe
3-(4H-Chinazolin-3-yl)piperidin-2,6-dion
Eine Mischung aus 0,20 g des Produkts aus Stufe 1 und 0,75 ml Orthoameisensäuretriethylester wurde 3 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der
Eindampfrückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (vergleiche Stufe 1) mit Essigsäureethylester/Methanol (2:1) als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,14 g (67 % der Theorie) der Titelverbindung in Form nahezu farbloser Kristalle an, die bei 258°C schmolzen.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d=11.1 ppm (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.0 (t, 1 H), 6.95-6.85 (m, 2H),
4.55-4.25 (m, 3H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H). Beispiel 2
3-(2-Oxo-1 ,4-dihvdro-2H-chinazolin-3-yl)pipehdin-2,6-dion
Eine Lösung von 2,20 g des Produkts aus Beispiel 1 , 1. Stufe, und 1 ,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 130 ml Tetrahydrofuran wurde 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,36 g N,N'- Carbonyldiimidazol wurde nochmals für 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei fielen 1 ,50 g (62 % der Theorie) der Titelverbindung in Form schwach gefärbter
Kristalle an. 13C-NMR (DMSO-de): 21.41 ; 31.19; 46.12; 55.28; 113.07; 117.81 : 120.97; 125.23; 127.58; 137,02; 153.45; 170.83; 172.46.
Beispiel 3
3-(2-Methyl-4H-chinazolin-3-yl)piperidin-2,6-dion
Eine Lösung von 0,47 g des Produktes aus Stufe 1 von Beispiel 1 und 0,72 ml Orthoessigsäuretriethylester in 10 ml Essigsäure wurde 2 Stunden bei 120 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol (2:1) gereinigt. Dabei fielen 0,44 g (86 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines gräulichen Feststoffs an, der bei 78 bis 85 °C schmolz.
1H-NMR (DMSO-de): 1.92-2.00,(1 H, m);2.07 (3 H, s); 2.36-2.47 (1 H, m); 2.54-2.65 (1 H, m); 2.78-2.89 (1 H, m); 4.13 (1 H, d, J = 13,8 Hz); 4.38 (1 H, d, J = 13.8 Hz); 4,87 (1 H, dd, J = 12.8 und 5.0 Hz); 6.48 (1 H, d, J = 7,7 Hz); 6.87-6.95 (2 H, m); 7.08 (1 H, dt, J = 7.7 und 1.8 Hz); 10.98 (1 H, br s).
13 C-NMR (DMSO-de): 21.47; 21.96; 31.24; 43.47; 57.94; 121.62; 122.41 ; 123.49; 124.79; 127.46; 142.12; 157.12; 170.73; 172.44.

Claims

Patentansprüche
) Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen der allgemeinen Formel I,
in der R1 und R2, gleich oder verschieden voneinander, H, Br, Cl, F, CF3, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, Cι-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Phenyl oder zusammengenommen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei die Ringe gegebenenfalls mit R1 und/oder R2 substituiert und R1 und R2 wie oben definiert sind,
R3 im Fall, dass a eine Doppelbindung darstellt, für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht oder wenn a eine Einfachbindung bedeutet, zusammen mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bildet,
R4 H, F, CF3 oder Cι-3-Alkyl bedeutet,
0 und m 1 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminobenzylamine der allgemeinen Formel (II),
in der R1 und R2 wie oben definiert sind, zunächst mit 3- Bromglutahmiden der allgemeinen Formel (III),
in der R wie oben definiert ist, zu Aminen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt
wobei
A. durch Reaktion von (IV) mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (V),
R - C ( OR 5 ) 3 (V) in der R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet und R für einen geradkettigen oder verzweigten d-C4-Alkylrest steht, oder mit Amidinsalzen der allgemeinen Formel (VI),
in der R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet und X das Anion einer geeigneten Säure, vorzugsweise Essigsäure, darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R3 gleich
Wasserstoff oder Methylgruppe herstellt werden, oder '
B. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 zusammen mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe darstellt, durch Reaktion von (IV) mit C1-Bausteinen der allgemeinen Formel (VII),
O
R * 6">^X ^. R fi6 (VII)
in der R6 für Cl, den lmidazol-1-yl-rest, eine C C4-Alkoxy-, eine Phenyloxy- oder eine mit der Nitrogruppe, Chlor oder Fluor substituierte Phenyloxygruppe oder eine Thiomethylgruppe steht, oder durch Reaktion von (IV) mit C C4-Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern, vorzugsweise 4-Nitro-, 4-Chlor oder 4-
Fluorphenylestern, der Chlorameisensäure oder durch Reaktion von (IV) mit einem C1 -Baustein der allgemeinen
Formel VIII,
C(OR7)4 (VIII) in der R7 für den Methyl- oder Ethylrest steht, hergestellt werden.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Aminobenzylamine der allgemeinen Formel (II) mit den 3-Bromglutarimiden der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1 ,4-Dioxan, in Gegenwart tertiärer Amine, vorzugsweise Thethyl- oder Ethyl- diisopropylamin bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Aminobenzylamine der allgemeinen Formel (II) mit den 3-Bromglutahmiden der allgemeinen Formel (III) in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise 20°C, durchgeführt wird.
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) entweder ohne Lösungsmittel oder in einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, in einem Temperaturbereich von 10 bis 150°C durchgeführt wird.
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