EP1742898A1 - Metallkomplexe auf der basis von tetrathiol-liganden und deren anwendung in der nuklearmedizinischen diagnostik und endoradionnuklidtherapie sowie verfahren zur herstellung der metallkomplexe - Google Patents

Metallkomplexe auf der basis von tetrathiol-liganden und deren anwendung in der nuklearmedizinischen diagnostik und endoradionnuklidtherapie sowie verfahren zur herstellung der metallkomplexe

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EP1742898A1
EP1742898A1 EP05755479A EP05755479A EP1742898A1 EP 1742898 A1 EP1742898 A1 EP 1742898A1 EP 05755479 A EP05755479 A EP 05755479A EP 05755479 A EP05755479 A EP 05755479A EP 1742898 A1 EP1742898 A1 EP 1742898A1
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EP
European Patent Office
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metal complexes
tetrathiol
substituted
mmol
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05755479A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Heinrich
Bernd Johannsen
Hans-Jürgen Pietzsch
Sepp Seifert
Hartmut Spies
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Helmholtz Zentrum Dresden Rossendorf eV
Original Assignee
Forschungszentrum Dresden Rossendorf eV
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the invention relates to the field of radiopharmaceuticals, in particular metal complexes of tetrathiol ligands and their use as radioactive pharmaceuticals for diagnosis and in endoradionuclide therapy, as well as a method for producing the metal complexes.
  • Rhenium isotopes are of interest for therapeutic use in endoradionuclide therapy.
  • rhenium radiopharmaceuticals Another limiting factor in the development of rhenium radiopharmaceuticals is the lack of suitable complexing agents with which the radioactive metal can be stably coupled to biomolecules.
  • the stability of many rhenium chelates with regard to hydrolysis, re-oxidation to perrhenate and radiolysis, which proceeds with the release of the radioactive metal from the target-binding radiopharmaceutical is inadequate for therapeutic use.
  • dimercaptosuccinic acid has been proposed as agents for the labeling of proteins and antibodies with technetium-99m and rhenium-186 or rhenium-188 (US Pat. No. 5,175,256, 1992). This technical solution also does not lead to clearly defined connections. With regard to the stability criteria mentioned, the systems described and other systems do not yet meet the requirements for a broad in-vivo application.
  • the object of the invention is to propose radiolytically and metabolically stable metal complexes which are suitable for conjugation with biomolecules and to specify a process for their preparation.
  • the invention relates to the compounds described in claim 1, and to their use for binding radiometals, preferably technetium and rhenium, to biomolecules and a process for the preparation of the compounds according to claim 1.
  • An important feature of the compounds according to the invention is that they have improved chemical and radiolytic stability compared to the known DMSA complexes with technetium and rhenium. Furthermore, the formation of isomers is controlled specifically by a special configuration of the complexing agent instead of the statistical isomer distribution in the known DMSA complexes.
  • dimercaptosuccinic acid is used as a good complexing agent for technetium and rhenium.
  • the general synthesis strategy is shown in Scheme 1.
  • a new complexing agent is synthesized that contains four mercapto groups that are capable of coordinating with a metal, and this is reacted with technetium (V) or rhenium (V) to form the corresponding complex.
  • the length of the carbon chain is chosen so that the mercapto groups are sterically favorable to the metal.
  • An electron acceptor group (X) is built into the carbon chain, which further stabilizes the complex as a whole through interaction with the metal oxo group or the metal nitrido group. With this and through the choice of chain length, the formation of isomers can be controlled in a targeted manner.
  • Biologically active units are coupled either via the electron acceptor group (X) or via the carboxyl groups (COOR).
  • Example 1 4,4 '- (octane-1,8-diyldiimino) bis (2,3-dimercapto-4-oxobutanoic acid) (4)
  • ligand 14 dissolved in a mixture of 0.5 ml of methanol and 0.2 ml of propylene glycol, is mixed with 1.0 ml of perrhenate generator eluate. After adding 1.0 mg of SnCl 2 , dissolved in 0.1 ml of 0.1
  • Acetic acid and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml perrhenate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
  • Tetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical
  • Acetic acid and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml pertechnetate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
  • Tetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical

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Abstract

Aufgabe der Erfindung ist es, radiolytisch und metabolisch stabile Metallkomplexe vorzuschlagen, die zur Konjugation mit Biomolekülen geeignet sind sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben. Die Lösung beinhaltet Metallkomplexe auf der Basis von Tetrathiol-Liganden der Formel (I), worin (CH-R1) für substituierte oder unsubstituierte Methylenbrücken steht und R1 H, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellen, m und n die Anzahl der Methylengruppen repräsentieren, wobei die Summe aus m und n zwischen 4 und 10 liegt, R2 für H, OR1 oder NHR1 steht, Y 4 mal H, 99mTcO, 186ReO, 188ReO, 99mTcN, 186ReN oder 188ReN bedeuten, X für (CH)2, die unsubstituierte Aminogruppe (N-H) oder substituierte Aminogruppe (N-Z), die Guanidyleinheit Formel (II) oder die Harnstoffgruppe steht, Formel (III), worin Z -(CH-R1)-A bedeutet, p für die Anzahl der Methylengruppen steht und zwischen 2 und 8 liegt, A eine kopplungsfähige Einheit repräsentiert, wie COOH, COR3, -NCS und R3 für OH, OR1 oder NHR1 steht sowie die Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch (1) zur nuklearmedizinischen Diagnostik und in der Endoradionuklidtherapie. Ausserdem wird ein Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe angegeben.

Description

Metallkomplexe auf der Basis von Tetrathiol-Ligandeπ und deren Anwendung in der nuklearmedizinischen Diagnostik und Endoradionuklidtherapie sowie Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Radiopharmazie, insbesondere Metallkomplexe von Tetrathiol-Liganden und deren Verwendung als radioaktive Arzneimittel für die Diagnostik und in der Endoradionuklidtherapie sowie ein Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe.
Die Diagnostik mit Technetium-99m-Präparaten findet in breitem Umfang Anwendung zur Untersuchung des renalen und hepatobiliären Systems, des Skeletts, des Myokards und Hirns. Rheniumisotope sind von Interesse für eine therapeutische Anwendung in der Endoradionuklidtherapie. Das ß -emittierende Isotope 188Re (Emax = 2.12 MeV) ist ein attraktives Radioisotop für Radiotherapie und Radioimmuntherapie, da . es abgesehen von seinen therapierelevanten Strahlungseigenschaften leicht trägerfrei als Perrhenation (ReO4 ") in wässriger Lösung von einem 188W/188Re Generatorsystem erhalten werden kann [Guhlke S, Beets AL, Oetjen K, Mirzadeh S, Biersack HJ, Knapp FFJr. Simple new method for effective concentration of18 Re Solutions from alumina-basedmW-l8SRe generator. JNuclMed. 2000, 41(7): 1271-8.]. Durch die lange Lebensdauer des Generators steht Re zu niedrigen Kosten für die Routinepräparation von Radiopharmaka für die Behandlung beispielsweise von Tumorerkrankungen zur Verfügung. Ungeachtet dessen gibt es bisher nur eine begrenzte Anzahl von Rheniumpräparaten wie 186Re- DMSA, 186Re-DTPA und 186Re-Diphosphonate für die Endoradionuklidtherapie. Diese Verbindungen sind jedoch unzureichend für eine therapeutische Anwendung, weil sie zu unspezifisch wirken.
Ein weiterer begrenzender Faktor bei der Entwicklung von Rheniumradiophamaka ist der Mangel an geeigneten Komplexbildnern, mit denen das radioaktive Metall stabil an Biomoleküle angekoppelt werden kann. Insbesondere ist die Stabilität vieler Rheniumchelate hinsichtlich Hydrolyse, Re-oxidation zu Perrhenat und Radiolyse, die unter Freisetzung des radioaktiven Metalls vom targetbindenden Radiopharmakon verläuft, unzureichend für eine therapeutiscxeh Anwendung.
Derivate der Dimercaptobernsteinsäure wurden als Agentien für die Markierung von Proteinen und Antikörpern mit Technetium-99m und Rhenium-186 bzw. Rhenium-188 vorgeschlagen (US-P 5 175256, 1992). Auch diese technische Lösung führt nicht zu klar definierten Verbindungen. Hinsichtlich der genannten Stabilitätskriterien genügen die beschriebenen wie auch weitere Systeme noch nicht den Anforderungen für eine breite in-vivo- Anwendung.
Aufgabe der Erfindung ist es, radiolytisch und metabolisch stabile Metallkomplexe vorzuschlagen, die zur Konjugation mit Biomolekülen geeignet sind sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.
Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen, sowie deren Verwendung zur Bindung von Radiometallen, vorzugsweise Technetium und Rhenium, an Biomoleküle und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Wichtiges Merkmal für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist, dass sie eine gegenüber den bekannten DMSA-Komplexen mit Technetium und Rhenium verbesserte chemische und radiolytische Stabilität aufweisen. Weiter wird durch eine spezielle Ausgestaltung des Komplexbildners die Bildung von Isomeren gezielt gesteuert anstelle der statistischen Isomerenverteilung bei den bekannten DMSA-Komplexen.
Zur Lösung der Aufgabe wird auf Dimercaptobernsteinsäure als ein guter Komplexbildner für Technetium und Rhenium zurückgegriffen. Die generelle Synthesestrategie ist in Schema 1 dargestellt.
Durch Überbrückung zweier separater DMS A-Moleküle durch eine modifizierte Kohlenstoffkette wird ein neuer Komplexbildner synthetisiert, der vier zur Koordination an ein Metall befähigte Mercaptogruppen enthält, und dieser wird mit Technetium(V) oder Rhenium(V) zum entsprechenden Komplex umgesetzt. Die Länge der Kohlenstoffkette wird so gewählt, dass die Mercaptogruppen in sterisch günstiger Anordnung zum Metall stehen. In die Kohlenstoffkette ist eine Elektronenakzeptorgruppe (X) eingebaut, die den Komplex durch Wechselwirkung mit der Metall-Oxogruppe bzw. der Metall-Nitridogruppe insgesamt weiter stabilisiert. Damit und durch die Wahl der Kettenlänge kann die Bildung von Isomeren gezielt gesteuert werden. Die Kopplung von biologisch aktiven Einheiten erfolgt entweder über die Elektronenakzeptorgruppe (X) oder über die Carboxylgruppen (COOR). Schema 1
Komplexierung
Das Verfahren zur Herstellung der DMSA-überbrückten Technetium- und Rhenium-Komplexe wird nachstehend an speziellen Beispielen erläutert. Beispiel 1: 4,4'-(Octan-l,8-diyldiimino)bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (4)
iaminooctan
2, 2-Dimethyl-[l, 3]dithiolane-4, 5-dicarbonsäure (1)
In 20 ml trockenem Aceton werden 5.5 mmol (1 g) meso-DMSA suspendiert. Unter Eiskühlung wird die Suspension mit HCl(g) gesättigt. Nach ca. 2 h Einleiten des Gases und Rühren über Nacht bei RT ist die Lösung rotbraun gefärbt. Mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung wird ein alkalischer pH- Wert der Reaktionsmischung eingestellt. Am Neutralpunkt schlägt die Farbe von rot nach gelb um und das Kaliumsalz fällt als hellgelber Feststoff aus.
Diesen belässt man in der wässrigen Phase und wäscht sie dreimal mit Ether. Anschließend wird die wässrige Phase bis zum Erreichen des sauren pH-Bereiches mit konz. Salzsäure versetzt. Das Kaliumsalz geht dabei in Lösung und die freie Säure wird aus der wässrigen Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt scheidet sich als hellbrauner Feststoff ab. Durch Erhitzen unter Rückfluss in Benzol gehen vorhandene Verunreinigungen in Lösung. Die Säure wird abgesaugt und man erhält 665 mg von 1 (60%) als weißen Feststoff (Fp.: 150-160°C). 2,2-Dimethyl-dihydro-[l, 3]dithiolo[4, 5-c]furan-4, 6-dion (2)
2.3 mmol (500 mg) 2,2-Dimethyl-[l,3]dithiolane-4,5-dicarbonsäure 1 werden in Acetylchlorid suspendiert und 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Zugabe von 5 ml n-Hexan das entstandene Anhydrid 2 ausgefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und man erhält 1.54 mmol (319 mg) von 2 als weißen Feststoff (Fp.: 138-140°C).
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.44 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 1.5 mmol (306 mg) 1,8 Diaminooctan gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach Trocknen erhält man 680 mg (quantitative Aubeute) 3 als hellgelben Feststoff (Fp.: 115-118°C).
Bei Raumtemperatur und unter Stickstoff werden 1.4 mmol (776 mg) 3 in 50 ml Acetonitril/H2O (4:1) vorgelegt und 4.2 mmol (1143 mg) HgCl2, in 10 ml Acetonitril/H2O (4:1) gelöst, zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 50 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 500 mg (76%) 4 als farbloses Öl. 1H-NMR (DMSOV399.95 MHz: δ=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH2-NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 473.1; neg. ESI: [M-H]\ m z 470.9 Beispiel 2:
4,4'-[Iminobis(ethan-2, 1 -diylimino)]bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (6)
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.45 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 1.5 mmol (155 mg) Diethylentriamin gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt gleich als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 630 mg (quantitative Aubeute) 5 als hellgelben Feststoff (Fp.: 120-124°C).
Bei Raumtemperatur und unter Stickstoff werden 0.66 mmol (341 mg) 5 in 10 ml Acetonitril/H2O (4:1) vorgelegt und 2 mmol (543 mg) HgCl2 in 10 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 20 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 80 mg (30%) 6 als weißen Feststoff (Fp.: 70-90 °C).
1H-NMR (DMSO)/399.95 MHz: 6=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 431.8; neg. ESI: [M-H]\ m/z 429.8 Beispiel 3: 4,4'-[Iminobis(propan-3,l-diylimino)]bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (8)
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 1.47 mmol (300 mg) 2 in 20 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 0.75 mmol (96 mg) Dipropylentriamin gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt gleich als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei RT gerührt und dann der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 395 mg (quantitative Aubeute) von 7 als hellgelbes amorphes Produkt.
Bei Raumtemperatur werden 0.74 mmol (394 mg) 7 in 30 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 7.4 mmol (2 g) HgCl2 in 30 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff im Kolben belassen und und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wird der gesamte Rückstand mit viel Wasser aus dem Kolben gespült, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 70 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S- Zustrom beendet und es wird über das Wochenende gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 80 mg (30%) 8 als weißen Feststoff (Fp.: 70-90 °C).
1H-NMR (DMSO)/399.95 MHz: δ=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH2-NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH)
13C-NMR (Aceton)/100.57MHz: δ=34.5 (2 CH3), 57.3 (2 CH-S), 65.6 (S-C-S), 171.0 (2 O-C=O) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 431.8; neg. ESI: [M-H]", m/z 429.8 Beispiel 4:
Methyl-4,5, 17, 18-tetramercapto-3,6, 16-trioxo-2-oxa-7, 11,15-triazanonadecan- 19-oat (10)
Dipropylen- triamin
Unter Rückfluss werden 4.9 mmol (1000 mg) 2 in 40 ml Methanol 1 h erhitzt. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1150 mg (quant.) des Halbesters als braunes Öl, dieses wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Bei Raumtemperatur werden 5.3 mmol (1250 mg) Halbester, 5.3 mmol (738 mg) p-Nitrophenol und 5.3 mmol (1094 mg) DCC in 75 ml Ethylacetat gelöst und über Nacht gerührt, der weiße Feststoff (DHU) wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einem n-Hexan/Ether-Eluentengemisch (2:1) über Kieselgel gereinigt. Nach Lösen in einem n-Hexan/Ether Gemisch (5:2) und anschließender Kristallisation des Produktes erhält man 450 mg (25%) des p-Nitrophenylesters als weißen Feststoff (Fp.: 87-90°C).
Bei Raumtemperatur werden 0.14 mmol (50 mg) des p-Nitrophenylesters in 5 ml Toluol gelöst. Anschließend 0.14 mmol (25 mg) Dipropylentriamin in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 1 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 71 mg (89%) 9 als gelbes Öl.
Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 9 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 240 mg (83%) 10 als blassgelbes Öl. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 488.77; neg. ESI: [M-H]\ m/z 486.11
Beispiel 5: N2,N2'-(Iminodipropan-3,l-diyl)bis(iV4,N4-diisobutyl-2,3-dimercaptosuccinamid) (14)
13 14
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.45 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 3.7 mmol (475 mg) Diisobutylamin gelöst in 2 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 3 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei der Rückstand am Ende schlagartig erstarrt. Das Rohprodukt wird in wenig Ethanol gelöst und unter Rühren mit 10-prozentiger Salzsäure versetzt bis eine Trübung eintritt. Im Kühlschrank fällt die Verbindung aus. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man 510 mg (70%) 11 als hellen, leicht rosa farbenen Feststoff (Fp.: 148-150°C).
Bei Raumtemperatur werden 0.59 mmol (200 mg) 11, 0.6 mmol (84 mg) p-Nitrophenol und 0.59 mmol (122 mg) DCC in 10 ml Ethylacetat gelöst. Man rührt bei Raumtemperatur, wobei aus der leicht grauen eine orange-braune Suspension entsteht. Nach 1-2 h wird der weiße Feststoff (DHU) abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einem n- Hexan/Ether-Eluentengemisch (1:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 199 mg (75%) 12 als weißen Feststoff (Fp.: 87-90°C). Bei Raumtemperatur werden 0.93 mmol (420 mg) 12 in 25 ml Toluol gelöst. Anschließend werden 0.93 mmol (122 mg) Dipropylentriamin in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 1 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 350 mg (95%) 13 als blassgelbes Öl, dass ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 13 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 290 mg (92%) 14 als blassgelbes Öl.
1H-NMR (CDC13)/ 399.95 MHz: 5=0.83-0.86 (m, 12H, 4 CH3-CH), 0.90-0.93 (m, 12H, 4 CH3-CH), 1.60-1.68 (m, 4H, 2 CH2-CH2-CH2), 1.81 (s, 3H, CH3), 1.85 (s, 3H, CH3), 1.91-2.00 (m, 4H, 4 CH3- CH-CH3), 2.61-2.66 (m, 4H, CH2-NH-CH2), 3.00-3.10 (m, 6H, 4 CH3-CH-CH2, 2 CH2-NH-C=O), 3.21-3.31 (m, 6H, 4 CH3-CH-CH2, 2 CH2-NH-C=O), 4.64 (d, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 CH-S), 4.88 (d, 3J=5.6 Hz, 2H, CH-S MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 682.57; neg. ESI: [M-H]", m/z 680.31 Beispiel 6:
9-(Ethylimino)-2,3 , 15,16-tetramercapto-4, 14-dioxo-5 ,8 , 10,13-tetraazaheptadecan- 1 , 17-dionsäure
(17)
Bei Raumtemperatur werden 0.93 mmol (420 mg) 12 in 25 ml Toluol gelöst. Anschließend werden 0.93 mmol (122 mg) 15 (synthetisiert nach V.A. Vallaincourt et al., J. Med. Chem.44, 2001, 1231) in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 2 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 250 mg (75%) 16 als blassgelbes Öl, dass ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 16 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 300 mg (90%) 17 als blassgelbes Öl. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 532.57; neg. ESI: [M-H]\ m/z 530.61 Beispiel 7
4-Nitrophenyl-4-(bis{3-[({5-[(diisobutylamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-l,3-dithiolan-4-yl}carb- onyl)amino]propyl } amino)-4-oxobutanoate (19)
1 18 19
In 30 ml Dichlormethan werden 0.25 mmol (200 mg) 14 gelöst und 0.9 mmol Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Als Base werden 30 Tropfen TEA zugesetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 2-3 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das ölige Produkt wird mit einem Chloroform/Ether- Eluentengemisch (10: 1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 130 mg (60%) 18 als farbloses Öl.
Bei Raumtemperatur werden 0.14 mmol (117 mg) 18, 0.14 mmol (20 mg) p-Nitrophenol und 0.14 mmol (30 mg) DCC in 25 ml Ethylacetat gelöst. Man rührt bei RT, wobei aus der hellen leicht grauen eine orange-braune Suspension entsteht. Nach 1-2 h wird der weiße Feststoff (DHU) abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einem
Chloroform/Aceton-Eluentengemisch (2:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 157 mg (75%)
19.
MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 983.8; [M+Na]+, m/z 1005.8 Beispiel 8
Kopplung des Modell-Peptides gly-gly-gly
19 20 21
Bei Raumtemperatur werden 0.1 mmol (105 mg) 19 in 5 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 1.0 mmol (290 mg) HgCl in 5 ml Acetonitril/HjO (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (180 mg) wird in 50 ml Acetonitril/H2O (3:1) suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag über Cellite abfiltriert und mit Acetonitril/H2O (3:1) gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 79 mg (88%) 20 als pulvrigen Feststoff.
Bei Raumtemperatur werden 6.6 μmol (6 mg) 20 in 5 ml Acetonitril/H2O (3: 1) vorgelegt und 6.6 μmol (1.3 mg) Gly-Gly-Gly in 5 ml Acetonitril/H2O (3: 1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt und man erhält 7 mg 21 als hellgrauen, pulvrigen Feststoff. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 953.5 Beispiel 9
Oxorhenium(V)-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)
[NBu4][ReθCl4]
22
Bei Raumtemperatur werden 0.15 mmol (88 mg) [NBu4][ReOCl4] in 100 ml trockenem MeOH vorgelegt. Unter Rühren werden 0.15 mmol (100 mg) 14 in 100 ml MeOH gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die Farbe der Lösung ändert sich von grün nach orangebraun. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 1-2 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 190 mg Rohprodukt als braunes Öl. Das ölige Produkt wird mit einem Isopropanol/Chloroform/Ammoniak-Eluentengemisch (5:4:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 42 mg (45%) 22 als orangefarbenen Feststoff.
1H-NMR (CDC13)/400.13 MHz: δ=1.15 (s, 3H, CH3), 1.87 (ddd, 2J=13.1 Hz,3J=6.3, 6.3 Hz, 1H, CH2-CH2), 2.06 (ddd, 2J=13.1 Hz, 3J=6.8, 6.8 Hz, 1H, CH2-CH2), 2.30 (dd, 2J=13.7 Hz, 3J=7.7 Hz, 1H, C-CH2-CH), 2.54 (dd, 2I=13.7 Hz, 3J=7.7 Hz, 1H, C-CH2-CH), 2.93 (dd, 3J=6.8, 6.3 Hz, 2H, CH2-CH2), 5.96 (ddd, 3J=15.5, 7.7, 7.7 Hz, 1H, CH=CH-C-S), 6.49 (d, 3I=15.5 Hz, 1H, CH=CH-C- S), 6.81-6.92 (m, 2H, 2 aromat. CH), 7.02 (d, 3J=4.6 Hz 1H, 1 aromat. CH), 7.16 (m, 1H, 1 aromat. CH), 7.25 (m, 1H, 1 aromat. CH), 7.40 (m, 1H, aromat. CH), 7.98 (d, 3J=7.6 Hz, 1H, CH=C-C=O) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 882.46; neg. ESI: [M-H]", m/z 880.20
Beispiel 10:
188ReO-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)
1,0 mg Ligand 14, gelöst in einer Mischung aus 0,5 ml Methanol und 0,2 ml Propylenglykol wird mit 1 ,0 ml Perrhenat-Generatoreluat versetzt. Nach Zugabe von 1 ,0 mg SnCl2, gelöst in 0, 1 ml 0, 1
M HCl, hält man die Reaktionsmischung 30 min bei 100 °C. Radiochemische Ausbeute ca. 85 %.
HPLC-Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A
Fluss: 4 ml/min
Beispiel 11:
99mTcO-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)
1 ,0 mg Ligand 14, gelöst in einer Mischung aus 0,2 ml Methanol, 0,2 ml Propylenglykol und 0,02 ml 1 n NaOH , wird mit 0,2 ml Pertechnetat-Generatoreluat versetzt. Nach Zugabe von 0,5 mg
SnCl2, gelöst in 0,1 ml Methanol, hält man die Reaktionsmischung 10 min bei Raumtemperatur.
Radiochemische Ausbeute ca. 90 %.
HPLC-Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0, 1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A
Fluss: 4 ml/min
Beispiel 12
188ReN-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)
Eine Mischung aus 1,0 mg S-Methyl-dithiocarbazate, 0,2 mg SnCl2 (gelöst in 0,5 ml 20 %iger
Essigsäure) und 28,0 mg Natriumoxalat wird mit 0,5 ml Perrhenat-Generatoreluat (10-30 mCi) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird der pH- Wert der
Reaktionsmischung auf 7,0 eingestellt (1,25 ml 0,5 M Natriumcarbonatpuffer). Nach Zugabe des
Tetrathiols 14 (1 mg in 0,25 ml Methanol) erhitzt man für 30 min auf 70 °C. Radiochemische
Ausbeute ca. 90 %.
HPLC-Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A
Fluss: 4 ml/min
Beispiel 13
99mTcN-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)
Eine Mischung aus 1,0 mg S-Methyl-dithiocarbazate, 0,2 mg SnCl2 (gelöst in 0,5 ml 20 %iger
Essigsäure) und 28,0 mg Natriumoxalat wird mit 0,5 ml Pertechnetat-Generatoreluat (10-30 mCi) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird der pH- Wert der
Reaktionsmischung auf 7,0 eingestellt (1,25 ml 0,5 M Natriumcarbonatpuffer). Nach Zugabe des
Tetrathiols 14 (1 mg in 0,25 ml Methanol) erhitzt man für 30 min auf 70 °C. Radiochemische
Ausbeute ca. 95 %.
HPLC-Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A
Fluss: 4 ml/min

Claims

Patentansprüche
1. Metallkomplexe auf der Basis von Tetrathiol-Liganden der Formel X
worin
(CH-R1) für substituierte oder unsubstituierte Methylenbrücken steht und
R1 H, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte
Arylgruppe darstellen, m und n die Anzahl der Methylengruppen repräsentieren, wobei die Summe aus m und n zwischen 4 und 10 liegt,
R2 für H, OR1 oder NHR1 steht,
Y 4 mal H, 99mTcO, 186ReO, 188ReO, 99mTcN, 186ReN oder 188ReN bedeuten,
X für (CH)2, die unsubstituierte Aminogruppe (N-H) oder substituierte Aminogruppe (N-Z), die
Guanidyleinheit worin
Z -(CH-R^-A bedeutet, p für die Anzahl der Methylengruppen steht und zwischen 2 und 8 liegt,
A eine kopplungsfähige Einheit repräsentiert, z.B. COOH, COR3, -NCS und
R3 für OH, OR1 oder NHR1 steht.
2. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 in der nuklearmedizinischen Diagnostik.
3. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 in der Endoradionuklidtherapie.
4. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 zur Kopplung an Biomoleküle, wobei die Kopplung über X oder R2 erfolgt.
5. Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen auf der Basis von Tetrathiol-Liganden nach Anspruch 1, wobei das Anhydrid der meso-DMSA nach Umsetzung mit einem Amin verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Umsetzung ein Diamin der Art R1HN-(CHR1)n -Y- (CHR^m-NHR1 zur Herstellung des Tetrathiol-Liganden eingesetzt und der Tetrathiol-Ligand mit Metallradionukliden umgesetzt wird, indem Pertechnetat bzw. Perrhenat in Gegenwart des Komplexbildners reduziert wird.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06505795A (ja) * 1990-09-27 1994-06-30 リサーチ・コーポレイション・テクノロジーズ キレート化剤
US5175256A (en) * 1990-09-28 1992-12-29 Neorx Corporation Protein labeling reagents
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344724A2 (de) * 1988-05-31 1989-12-06 Neorx Corporation Metal Radionukleid-Chelatverbindungen mit verbesserter Chelatierungskinetik

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