EP1742898A1 - Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes - Google Patents

Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes

Info

Publication number
EP1742898A1
EP1742898A1 EP05755479A EP05755479A EP1742898A1 EP 1742898 A1 EP1742898 A1 EP 1742898A1 EP 05755479 A EP05755479 A EP 05755479A EP 05755479 A EP05755479 A EP 05755479A EP 1742898 A1 EP1742898 A1 EP 1742898A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
metal complexes
tetrathiol
substituted
mmol
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05755479A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Tobias Heinrich
Bernd Johannsen
Hans-Jürgen Pietzsch
Sepp Seifert
Hartmut Spies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helmholtz Zentrum Dresden Rossendorf eV
Original Assignee
Forschungszentrum Dresden Rossendorf eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forschungszentrum Dresden Rossendorf eV filed Critical Forschungszentrum Dresden Rossendorf eV
Publication of EP1742898A1 publication Critical patent/EP1742898A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the invention relates to the field of radiopharmaceuticals, in particular metal complexes of tetrathiol ligands and their use as radioactive pharmaceuticals for diagnosis and in endoradionuclide therapy, as well as a method for producing the metal complexes.
  • Rhenium isotopes are of interest for therapeutic use in endoradionuclide therapy.
  • rhenium radiopharmaceuticals Another limiting factor in the development of rhenium radiopharmaceuticals is the lack of suitable complexing agents with which the radioactive metal can be stably coupled to biomolecules.
  • the stability of many rhenium chelates with regard to hydrolysis, re-oxidation to perrhenate and radiolysis, which proceeds with the release of the radioactive metal from the target-binding radiopharmaceutical is inadequate for therapeutic use.
  • dimercaptosuccinic acid has been proposed as agents for the labeling of proteins and antibodies with technetium-99m and rhenium-186 or rhenium-188 (US Pat. No. 5,175,256, 1992). This technical solution also does not lead to clearly defined connections. With regard to the stability criteria mentioned, the systems described and other systems do not yet meet the requirements for a broad in-vivo application.
  • the object of the invention is to propose radiolytically and metabolically stable metal complexes which are suitable for conjugation with biomolecules and to specify a process for their preparation.
  • the invention relates to the compounds described in claim 1, and to their use for binding radiometals, preferably technetium and rhenium, to biomolecules and a process for the preparation of the compounds according to claim 1.
  • An important feature of the compounds according to the invention is that they have improved chemical and radiolytic stability compared to the known DMSA complexes with technetium and rhenium. Furthermore, the formation of isomers is controlled specifically by a special configuration of the complexing agent instead of the statistical isomer distribution in the known DMSA complexes.
  • dimercaptosuccinic acid is used as a good complexing agent for technetium and rhenium.
  • the general synthesis strategy is shown in Scheme 1.
  • a new complexing agent is synthesized that contains four mercapto groups that are capable of coordinating with a metal, and this is reacted with technetium (V) or rhenium (V) to form the corresponding complex.
  • the length of the carbon chain is chosen so that the mercapto groups are sterically favorable to the metal.
  • An electron acceptor group (X) is built into the carbon chain, which further stabilizes the complex as a whole through interaction with the metal oxo group or the metal nitrido group. With this and through the choice of chain length, the formation of isomers can be controlled in a targeted manner.
  • Biologically active units are coupled either via the electron acceptor group (X) or via the carboxyl groups (COOR).
  • Example 1 4,4 '- (octane-1,8-diyldiimino) bis (2,3-dimercapto-4-oxobutanoic acid) (4)
  • ligand 14 dissolved in a mixture of 0.5 ml of methanol and 0.2 ml of propylene glycol, is mixed with 1.0 ml of perrhenate generator eluate. After adding 1.0 mg of SnCl 2 , dissolved in 0.1 ml of 0.1
  • Acetic acid and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml perrhenate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
  • Tetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical
  • Acetic acid and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml pertechnetate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
  • Tetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

The aim of the invention is to provide radiolytically and metabolically stable metal complexes, which are suitable for conjugation with biomolecules and to provide a method for their production. This is achieved by metal complexes based on tetrathiol ligands of formula (I), in which (CH-R1) represents substituted or unsubstituted methylene bridges, R1 and H represent substituted or unsubstituted alkyl groups or substituted or unsubstituted aryl groups, m and n represent the number of methylene groups, the sum of m and n lying between 4 and 10, R2 represents H, OR1 or NHR1, Y represents 4 times H, 99mTcO, 186ReO, 188ReO, 99mTcN, 186ReN or 188ReN, X represents (CH)2, the unsubstituted amino group (N-H) or the substituted amino group (N-Z), the guanidyl unit of formula (II) or the urea group of formula (III), in which Z represents -(CH-R1)-A, p stands for the number of methylene groups and lies between 2 and 8, A represents a unit capable of conjugation, such as COOH, COR3, -NCS and R3 represents OH, OR1 or NHR1. Said aim is also achieved by the use of the metal complexes according to claim (1) for nuclear medical diagnostics and in endoradionuclide therapy. The invention also relates to a method for producing said metal complexes.

Description

Metallkomplexe auf der Basis von Tetrathiol-Ligandeπ und deren Anwendung in der nuklearmedizinischen Diagnostik und Endoradionuklidtherapie sowie Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe Metal complexes based on tetrathiol ligand and their application in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy, as well as processes for the production of the metal complexes
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Radiopharmazie, insbesondere Metallkomplexe von Tetrathiol-Liganden und deren Verwendung als radioaktive Arzneimittel für die Diagnostik und in der Endoradionuklidtherapie sowie ein Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe.The invention relates to the field of radiopharmaceuticals, in particular metal complexes of tetrathiol ligands and their use as radioactive pharmaceuticals for diagnosis and in endoradionuclide therapy, as well as a method for producing the metal complexes.
Die Diagnostik mit Technetium-99m-Präparaten findet in breitem Umfang Anwendung zur Untersuchung des renalen und hepatobiliären Systems, des Skeletts, des Myokards und Hirns. Rheniumisotope sind von Interesse für eine therapeutische Anwendung in der Endoradionuklidtherapie. Das ß -emittierende Isotope 188Re (Emax = 2.12 MeV) ist ein attraktives Radioisotop für Radiotherapie und Radioimmuntherapie, da . es abgesehen von seinen therapierelevanten Strahlungseigenschaften leicht trägerfrei als Perrhenation (ReO4 ") in wässriger Lösung von einem 188W/188Re Generatorsystem erhalten werden kann [Guhlke S, Beets AL, Oetjen K, Mirzadeh S, Biersack HJ, Knapp FFJr. Simple new method for effective concentration of18 Re Solutions from alumina-basedmW-l8SRe generator. JNuclMed. 2000, 41(7): 1271-8.]. Durch die lange Lebensdauer des Generators steht Re zu niedrigen Kosten für die Routinepräparation von Radiopharmaka für die Behandlung beispielsweise von Tumorerkrankungen zur Verfügung. Ungeachtet dessen gibt es bisher nur eine begrenzte Anzahl von Rheniumpräparaten wie 186Re- DMSA, 186Re-DTPA und 186Re-Diphosphonate für die Endoradionuklidtherapie. Diese Verbindungen sind jedoch unzureichend für eine therapeutische Anwendung, weil sie zu unspezifisch wirken.Diagnostics with technetium-99m preparations are widely used to examine the renal and hepatobiliary system, the skeleton, the myocardium and the brain. Rhenium isotopes are of interest for therapeutic use in endoradionuclide therapy. The ß-emitting isotope 188 Re (E max = 2.12 MeV) is an attractive radioisotope for radiotherapy and radioimmunotherapy. apart from its radiation properties relevant to therapy, it can easily be obtained carrier-free as perrhenation (ReO 4 " ) in aqueous solution from a 188 W / 188 Re generator system [Guhlke S, Beets AL, Oetjen K, Mirzadeh S, Biersack HJ, Knapp FFJr. Simple new method for effective concentration of 18 Re Solutions from alumina-based m W- l8S Re generator. JNuclMed. 2000, 41 (7): 1271-8.]. Because of the long lifespan of the generator, Re stands for low costs for the routine preparation of radiopharmaceuticals notwithstanding this, there are only a limited number of rhenium preparations such as 186 Re-DMSA, 186 Re-DTPA and 186 Re-diphosphonates for endoradionuclide therapy, but these compounds are inadequate for therapeutic use because they look too unspecific.
Ein weiterer begrenzender Faktor bei der Entwicklung von Rheniumradiophamaka ist der Mangel an geeigneten Komplexbildnern, mit denen das radioaktive Metall stabil an Biomoleküle angekoppelt werden kann. Insbesondere ist die Stabilität vieler Rheniumchelate hinsichtlich Hydrolyse, Re-oxidation zu Perrhenat und Radiolyse, die unter Freisetzung des radioaktiven Metalls vom targetbindenden Radiopharmakon verläuft, unzureichend für eine therapeutiscxeh Anwendung.Another limiting factor in the development of rhenium radiopharmaceuticals is the lack of suitable complexing agents with which the radioactive metal can be stably coupled to biomolecules. In particular, the stability of many rhenium chelates with regard to hydrolysis, re-oxidation to perrhenate and radiolysis, which proceeds with the release of the radioactive metal from the target-binding radiopharmaceutical, is inadequate for therapeutic use.
Derivate der Dimercaptobernsteinsäure wurden als Agentien für die Markierung von Proteinen und Antikörpern mit Technetium-99m und Rhenium-186 bzw. Rhenium-188 vorgeschlagen (US-P 5 175256, 1992). Auch diese technische Lösung führt nicht zu klar definierten Verbindungen. Hinsichtlich der genannten Stabilitätskriterien genügen die beschriebenen wie auch weitere Systeme noch nicht den Anforderungen für eine breite in-vivo- Anwendung.Derivatives of dimercaptosuccinic acid have been proposed as agents for the labeling of proteins and antibodies with technetium-99m and rhenium-186 or rhenium-188 (US Pat. No. 5,175,256, 1992). This technical solution also does not lead to clearly defined connections. With regard to the stability criteria mentioned, the systems described and other systems do not yet meet the requirements for a broad in-vivo application.
Aufgabe der Erfindung ist es, radiolytisch und metabolisch stabile Metallkomplexe vorzuschlagen, die zur Konjugation mit Biomolekülen geeignet sind sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.The object of the invention is to propose radiolytically and metabolically stable metal complexes which are suitable for conjugation with biomolecules and to specify a process for their preparation.
Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen, sowie deren Verwendung zur Bindung von Radiometallen, vorzugsweise Technetium und Rhenium, an Biomoleküle und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1.The invention relates to the compounds described in claim 1, and to their use for binding radiometals, preferably technetium and rhenium, to biomolecules and a process for the preparation of the compounds according to claim 1.
Wichtiges Merkmal für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist, dass sie eine gegenüber den bekannten DMSA-Komplexen mit Technetium und Rhenium verbesserte chemische und radiolytische Stabilität aufweisen. Weiter wird durch eine spezielle Ausgestaltung des Komplexbildners die Bildung von Isomeren gezielt gesteuert anstelle der statistischen Isomerenverteilung bei den bekannten DMSA-Komplexen.An important feature of the compounds according to the invention is that they have improved chemical and radiolytic stability compared to the known DMSA complexes with technetium and rhenium. Furthermore, the formation of isomers is controlled specifically by a special configuration of the complexing agent instead of the statistical isomer distribution in the known DMSA complexes.
Zur Lösung der Aufgabe wird auf Dimercaptobernsteinsäure als ein guter Komplexbildner für Technetium und Rhenium zurückgegriffen. Die generelle Synthesestrategie ist in Schema 1 dargestellt.To solve the problem, dimercaptosuccinic acid is used as a good complexing agent for technetium and rhenium. The general synthesis strategy is shown in Scheme 1.
Durch Überbrückung zweier separater DMS A-Moleküle durch eine modifizierte Kohlenstoffkette wird ein neuer Komplexbildner synthetisiert, der vier zur Koordination an ein Metall befähigte Mercaptogruppen enthält, und dieser wird mit Technetium(V) oder Rhenium(V) zum entsprechenden Komplex umgesetzt. Die Länge der Kohlenstoffkette wird so gewählt, dass die Mercaptogruppen in sterisch günstiger Anordnung zum Metall stehen. In die Kohlenstoffkette ist eine Elektronenakzeptorgruppe (X) eingebaut, die den Komplex durch Wechselwirkung mit der Metall-Oxogruppe bzw. der Metall-Nitridogruppe insgesamt weiter stabilisiert. Damit und durch die Wahl der Kettenlänge kann die Bildung von Isomeren gezielt gesteuert werden. Die Kopplung von biologisch aktiven Einheiten erfolgt entweder über die Elektronenakzeptorgruppe (X) oder über die Carboxylgruppen (COOR). Schema 1By bridging two separate DMS A molecules through a modified carbon chain, a new complexing agent is synthesized that contains four mercapto groups that are capable of coordinating with a metal, and this is reacted with technetium (V) or rhenium (V) to form the corresponding complex. The length of the carbon chain is chosen so that the mercapto groups are sterically favorable to the metal. An electron acceptor group (X) is built into the carbon chain, which further stabilizes the complex as a whole through interaction with the metal oxo group or the metal nitrido group. With this and through the choice of chain length, the formation of isomers can be controlled in a targeted manner. Biologically active units are coupled either via the electron acceptor group (X) or via the carboxyl groups (COOR). Scheme 1
Komplexierungcomplexation
Das Verfahren zur Herstellung der DMSA-überbrückten Technetium- und Rhenium-Komplexe wird nachstehend an speziellen Beispielen erläutert. Beispiel 1: 4,4'-(Octan-l,8-diyldiimino)bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (4)The process for the preparation of the DMSA-bridged technetium and rhenium complexes is explained below using specific examples. Example 1: 4,4 '- (octane-1,8-diyldiimino) bis (2,3-dimercapto-4-oxobutanoic acid) (4)
iaminooctan iaminooctan
2, 2-Dimethyl-[l, 3]dithiolane-4, 5-dicarbonsäure (1)2,2-dimethyl- [1,3] dithiolane-4,5-dicarboxylic acid (1)
In 20 ml trockenem Aceton werden 5.5 mmol (1 g) meso-DMSA suspendiert. Unter Eiskühlung wird die Suspension mit HCl(g) gesättigt. Nach ca. 2 h Einleiten des Gases und Rühren über Nacht bei RT ist die Lösung rotbraun gefärbt. Mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung wird ein alkalischer pH- Wert der Reaktionsmischung eingestellt. Am Neutralpunkt schlägt die Farbe von rot nach gelb um und das Kaliumsalz fällt als hellgelber Feststoff aus.5.5 mmol (1 g) of meso-DMSA are suspended in 20 ml of dry acetone. With ice cooling, the suspension is saturated with HCl (g ). After the gas has been passed in for about 2 hours and stirred overnight at RT, the solution is colored reddish brown. An alkaline pH of the reaction mixture is adjusted with saturated potassium carbonate solution. At the neutral point, the color changes from red to yellow and the potassium salt precipitates as a light yellow solid.
Diesen belässt man in der wässrigen Phase und wäscht sie dreimal mit Ether. Anschließend wird die wässrige Phase bis zum Erreichen des sauren pH-Bereiches mit konz. Salzsäure versetzt. Das Kaliumsalz geht dabei in Lösung und die freie Säure wird aus der wässrigen Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt scheidet sich als hellbrauner Feststoff ab. Durch Erhitzen unter Rückfluss in Benzol gehen vorhandene Verunreinigungen in Lösung. Die Säure wird abgesaugt und man erhält 665 mg von 1 (60%) als weißen Feststoff (Fp.: 150-160°C). 2,2-Dimethyl-dihydro-[l, 3]dithiolo[4, 5-c]furan-4, 6-dion (2)This is left in the aqueous phase and washed three times with ether. Subsequently, the aqueous phase with conc until the acidic pH range is reached. Hydrochloric acid added. The potassium salt goes into solution and the free acid is extracted from the aqueous phase with ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The crude product separates out as a light brown solid. By heating under reflux in benzene, existing impurities dissolve. The acid is filtered off with suction and 665 mg of 1 (60%) are obtained as a white solid (mp: 150-160 ° C.). 2,2-dimethyl-dihydro- [1,3] dithiolo [4,5-c] furan-4,6-dione (2)
2.3 mmol (500 mg) 2,2-Dimethyl-[l,3]dithiolane-4,5-dicarbonsäure 1 werden in Acetylchlorid suspendiert und 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Zugabe von 5 ml n-Hexan das entstandene Anhydrid 2 ausgefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und man erhält 1.54 mmol (319 mg) von 2 als weißen Feststoff (Fp.: 138-140°C).2.3 mmol (500 mg) of 2,2-dimethyl- [1,3] dithiolane-4,5-dicarboxylic acid 1 are suspended in acetyl chloride and heated under reflux for 1 h. After cooling to room temperature, the anhydride 2 formed is precipitated by adding 5 ml of n-hexane. The product is filtered off with suction, washed with n-hexane and 1.54 mmol (319 mg) of 2 are obtained as a white solid (mp: 138-140 ° C.).
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.44 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 1.5 mmol (306 mg) 1,8 Diaminooctan gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach Trocknen erhält man 680 mg (quantitative Aubeute) 3 als hellgelben Feststoff (Fp.: 115-118°C).2.44 mmol (500 mg) 2 are dissolved in 12 ml dichloromethane under ice cooling and a protective gas atmosphere, then 1.5 mmol (306 mg) 1.8 diaminooctane dissolved in 1 ml dichloromethane are slowly added to the reaction mixture using a syringe, during which the reaction product precipitates as a light yellow solid , The mixture is stirred for a further hour at room temperature and then the solid formed is suction filtered. After drying, 680 mg (quantitative yield) 3 are obtained as a light yellow solid (mp: 115-118 ° C.).
Bei Raumtemperatur und unter Stickstoff werden 1.4 mmol (776 mg) 3 in 50 ml Acetonitril/H2O (4:1) vorgelegt und 4.2 mmol (1143 mg) HgCl2, in 10 ml Acetonitril/H2O (4:1) gelöst, zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 50 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 500 mg (76%) 4 als farbloses Öl. 1H-NMR (DMSOV399.95 MHz: δ=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH2-NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 473.1; neg. ESI: [M-H]\ m z 470.9 Beispiel 2:At room temperature and under nitrogen, 1.4 mmol (776 mg) 3 in 50 ml acetonitrile / H 2 O (4: 1) are introduced and 4.2 mmol (1143 mg) HgCl 2 , in 10 ml acetonitrile / H 2 O (4: 1) dissolved, slowly added to the reaction mixture. After stirring overnight, the resulting light yellow solid is filtered off and dried. It is then suspended in 50 ml of methanol and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The solid gradually dissolves and HgS precipitates. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for another hour. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH. The solvent is removed in vacuo and 500 mg (76%) 4 are obtained as a colorless oil. 1H-NMR (DMSOV399.95 MHz: δ = 1.70 (s, 3H, CH 3 ), 1.73 (s, 3H, CH 3 ), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH 2 -NH), 3.29 -3.39 (m, 4H, 2 CH 2 -NH-C = O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3 J = 5.6 Hz, 2H, 2 O = C-NH) MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 473.1; neg. ESI: [MH] \ mz 470.9 Example 2:
4,4'-[Iminobis(ethan-2, 1 -diylimino)]bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (6)4,4 '- [iminobis (ethane-2, 1-diylimino)] bis (2,3-dimercapto-4-oxobutanoic acid) (6)
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.45 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 1.5 mmol (155 mg) Diethylentriamin gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt gleich als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 630 mg (quantitative Aubeute) 5 als hellgelben Feststoff (Fp.: 120-124°C).2.45 mmol (500 mg) 2 are dissolved in 12 ml dichloromethane under ice cooling and a protective gas atmosphere, then 1.5 mmol (155 mg) diethylenetriamine dissolved in 1 ml dichloromethane are slowly added to the reaction mixture by means of a syringe, during which the reaction product precipitates immediately as a light yellow solid. The mixture is stirred for a further hour at room temperature and then the solid formed is suction filtered. After drying, 630 mg (quantitative yield) 5 are obtained as a light yellow solid (mp: 120-124 ° C.).
Bei Raumtemperatur und unter Stickstoff werden 0.66 mmol (341 mg) 5 in 10 ml Acetonitril/H2O (4:1) vorgelegt und 2 mmol (543 mg) HgCl2 in 10 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 20 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 80 mg (30%) 6 als weißen Feststoff (Fp.: 70-90 °C).At room temperature and under nitrogen, 0.66 mmol (341 mg) 5 in 10 ml acetonitrile / H 2 O (4: 1) are introduced and 2 mmol (543 mg) HgCl 2 are dissolved in 10 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) slowly added to the reaction mixture. After stirring overnight, the resulting light yellow solid is filtered off and dried. It is then suspended in 20 ml of methanol and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The solid gradually dissolves and HgS precipitates. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for another hour. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH. The solvent is removed in vacuo and 80 mg (30%) 6 are obtained as a white solid (mp: 70-90 ° C.).
1H-NMR (DMSO)/399.95 MHz: 6=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 431.8; neg. ESI: [M-H]\ m/z 429.8 Beispiel 3: 4,4'-[Iminobis(propan-3,l-diylimino)]bis(2,3-dimercapto-4-oxobutansäure) (8)1H-NMR (DMSO) /399.95 MHz: 6 = 1.70 (s, 3H, CH 3 ), 1.73 (s, 3H, CH 3 ), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH 2 -NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH NH-C = O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3 J = 5.6 Hz, 2H, 2 O = C-NH) MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 431.8; neg. ESI: [MH] \ m / z 429.8 Example 3: 4,4 '- [iminobis (propane-3, l-diylimino)] bis (2,3-dimercapto-4-oxobutanoic acid) (8)
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 1.47 mmol (300 mg) 2 in 20 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 0.75 mmol (96 mg) Dipropylentriamin gelöst in 1 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben, dabei fällt das Reaktionsprodukt gleich als hellgelber Feststoff aus. Es wird noch eine Stunde bei RT gerührt und dann der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 395 mg (quantitative Aubeute) von 7 als hellgelbes amorphes Produkt.1.47 mmol (300 mg) 2 are dissolved in 20 ml dichloromethane under ice cooling and a protective gas atmosphere, then 0.75 mmol (96 mg) dipropylenetriamine dissolved in 1 ml dichloromethane are slowly added to the reaction mixture using a syringe, during which the reaction product immediately precipitates as a light yellow solid. The mixture is stirred for a further hour at RT and then the solid formed is filtered off with suction. After drying, 395 mg (quantitative yield) of 7 is obtained as a light yellow amorphous product.
Bei Raumtemperatur werden 0.74 mmol (394 mg) 7 in 30 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 7.4 mmol (2 g) HgCl2 in 30 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene hellgelbe Feststoff im Kolben belassen und und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wird der gesamte Rückstand mit viel Wasser aus dem Kolben gespült, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Anschließend wird er in 70 ml Methanol suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der Feststoff allmählich in Lösung und HgS fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S- Zustrom beendet und es wird über das Wochenende gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 80 mg (30%) 8 als weißen Feststoff (Fp.: 70-90 °C).At room temperature 0.74 mmol (394 mg) 7 in 30 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) and 7.4 mmol (2 g) HgCl 2 dissolved in 30 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are slowly added to the reaction mixture added. After stirring overnight, the pale yellow solid formed is left in the flask and the solvent is removed in vacuo. The entire residue is then rinsed from the flask with plenty of water, the solid is filtered off and dried. It is then suspended in 70 ml of methanol and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The solid gradually dissolves and HgS precipitates. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred over the weekend. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH, the solvent is removed in vacuo and 80 mg (30%) 8 are obtained as a white solid (mp: 70-90 ° C.).
1H-NMR (DMSO)/399.95 MHz: δ=1.70 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH2-NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH2-NH-C=O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 O=C-NH)1H-NMR (DMSO) /399.95 MHz: δ = 1.70 (s, 3H, CH 3 ), 1.73 (s, 3H, CH 3 ), 2.74-2.99 (m, 4H, 4 H, 2 CH 2 -NH), 3.29-3.39 (m, 4H, 2 CH 2 -NH-C = O), 4.39-4.44 (m, 2H, 2 CH-S), 4.78-4.83 (m, 2H, CH-S), 8.13 (t, 3 J = 5.6 Hz, 2H, 2 O = C-NH)
13C-NMR (Aceton)/100.57MHz: δ=34.5 (2 CH3), 57.3 (2 CH-S), 65.6 (S-C-S), 171.0 (2 O-C=O) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 431.8; neg. ESI: [M-H]", m/z 429.8 Beispiel 4: 13 C-NMR (acetone) /100.57MHz: δ = 34.5 (2 CH 3 ), 57.3 (2 CH-S), 65.6 (SCS), 171.0 (2 OC = O) MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 431.8; neg. ESI: [MH] " , m / z 429.8 Example 4:
Methyl-4,5, 17, 18-tetramercapto-3,6, 16-trioxo-2-oxa-7, 11,15-triazanonadecan- 19-oat (10)Methyl 4,5,17,18-tetramercapto-3,6,16-trioxo-2-oxa-7,11,15-triazanonadecane-19-oat (10)
Dipropylen- triamin Dipropylenetriamine
Unter Rückfluss werden 4.9 mmol (1000 mg) 2 in 40 ml Methanol 1 h erhitzt. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1150 mg (quant.) des Halbesters als braunes Öl, dieses wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.4.9 mmol (1000 mg) 2 in 40 ml of methanol are heated under reflux for 1 h. The reaction is controlled by TLC. The solvent is then removed in vacuo. 1150 mg (quant.) Of the half-ester are obtained as a brown oil, which is reacted further without purification.
Bei Raumtemperatur werden 5.3 mmol (1250 mg) Halbester, 5.3 mmol (738 mg) p-Nitrophenol und 5.3 mmol (1094 mg) DCC in 75 ml Ethylacetat gelöst und über Nacht gerührt, der weiße Feststoff (DHU) wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einem n-Hexan/Ether-Eluentengemisch (2:1) über Kieselgel gereinigt. Nach Lösen in einem n-Hexan/Ether Gemisch (5:2) und anschließender Kristallisation des Produktes erhält man 450 mg (25%) des p-Nitrophenylesters als weißen Feststoff (Fp.: 87-90°C).At room temperature, 5.3 mmol (1250 mg) half ester, 5.3 mmol (738 mg) p-nitrophenol and 5.3 mmol (1094 mg) DCC are dissolved in 75 ml ethyl acetate and stirred overnight, the white solid (DHU) is filtered off and the remaining mother liquor concentrated in vacuo. The oily product is purified with a n-hexane / ether eluent mixture (2: 1) over silica gel. After dissolving in an n-hexane / ether mixture (5: 2) and then crystallizing the product, 450 mg (25%) of the p-nitrophenyl ester are obtained as a white solid (mp: 87-90 ° C.).
Bei Raumtemperatur werden 0.14 mmol (50 mg) des p-Nitrophenylesters in 5 ml Toluol gelöst. Anschließend 0.14 mmol (25 mg) Dipropylentriamin in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 1 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 71 mg (89%) 9 als gelbes Öl.At room temperature, 0.14 mmol (50 mg) of the p-nitrophenyl ester are dissolved in 5 ml of toluene. Then 0.14 mmol (25 mg) dipropylenetriamine dissolved in 1 ml toluene is slowly added to the reaction mixture. When amine is added, a bright yellow by-product precipitates. The reaction is controlled by TLC and is complete after about 1 hour. The yellow solid is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated in vacuo. 71 mg (89%) 9 are obtained as yellow oil.
Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 9 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 240 mg (83%) 10 als blassgelbes Öl. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 488.77; neg. ESI: [M-H]\ m/z 486.11 At room temperature, 0.46 mmol (350 mg) 9 in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are introduced and 4.6 mmol (1250 mg) HgCl 2 dissolved in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are slowly added to the reaction mixture added. The initially orange-colored clear solution becomes milky cloudy. After stirring overnight, the solvent mixture is removed in vacuo. The resulting white solid is washed with plenty of water and then dried. The dry Hg complex (960 mg) is suspended in 50 ml MeOH and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The white solid gradually dissolves and a black precipitate precipitates out. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for a further hour. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH, the solvent is removed in vacuo and 240 mg (83%) 10 are obtained as a pale yellow oil. MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 488.77; neg. ESI: [MH] \ m / z 486.11
Beispiel 5: N2,N2'-(Iminodipropan-3,l-diyl)bis(iV4,N4-diisobutyl-2,3-dimercaptosuccinamid) (14)Example 5: N 2 , N 2 '- (iminodipropan-3, l-diyl) bis (iV 4 , N 4 -diisobutyl-2,3-dimercaptosuccinamide) (14)
13 14 13 14
Unter Eiskühlung und Schutzgasatmosphäre werden 2.45 mmol (500 mg) 2 in 12 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 3.7 mmol (475 mg) Diisobutylamin gelöst in 2 ml Dichlormethan mittels Spritze langsam zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 3 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei der Rückstand am Ende schlagartig erstarrt. Das Rohprodukt wird in wenig Ethanol gelöst und unter Rühren mit 10-prozentiger Salzsäure versetzt bis eine Trübung eintritt. Im Kühlschrank fällt die Verbindung aus. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man 510 mg (70%) 11 als hellen, leicht rosa farbenen Feststoff (Fp.: 148-150°C).2.45 mmol (500 mg) 2 are dissolved in 12 ml dichloromethane with ice cooling and a protective gas atmosphere, then 3.7 mmol (475 mg) diisobutylamine dissolved in 2 ml dichloromethane are slowly added to the reaction mixture using a syringe. The reaction is controlled by TLC and is complete after 3 h. The solvent is removed in vacuo, the residue suddenly solidifying at the end. The crude product is dissolved in a little ethanol and, with stirring, 10% hydrochloric acid is added until it becomes cloudy. The connection fails in the refrigerator. After filtering off and drying, 510 mg (70%) 11 are obtained as a light, light pink solid (mp: 148-150 ° C.).
Bei Raumtemperatur werden 0.59 mmol (200 mg) 11, 0.6 mmol (84 mg) p-Nitrophenol und 0.59 mmol (122 mg) DCC in 10 ml Ethylacetat gelöst. Man rührt bei Raumtemperatur, wobei aus der leicht grauen eine orange-braune Suspension entsteht. Nach 1-2 h wird der weiße Feststoff (DHU) abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einem n- Hexan/Ether-Eluentengemisch (1:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 199 mg (75%) 12 als weißen Feststoff (Fp.: 87-90°C). Bei Raumtemperatur werden 0.93 mmol (420 mg) 12 in 25 ml Toluol gelöst. Anschließend werden 0.93 mmol (122 mg) Dipropylentriamin in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 1 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 350 mg (95%) 13 als blassgelbes Öl, dass ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.At room temperature, 0.59 mmol (200 mg) 11, 0.6 mmol (84 mg) p-nitrophenol and 0.59 mmol (122 mg) DCC are dissolved in 10 ml ethyl acetate. The mixture is stirred at room temperature, an orange-brown suspension being formed from the light gray. After 1-2 h, the white solid (DHU) is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated in vacuo. The oily product is purified on silica gel using an n-hexane / ether eluent mixture (1: 1), and 199 mg (75%) 12 are obtained as a white solid (mp: 87-90 ° C.). At room temperature 0.93 mmol (420 mg) 12 are dissolved in 25 ml of toluene. Then 0.93 mmol (122 mg) dipropylenetriamine dissolved in 1 ml toluene are slowly added to the reaction mixture. When amine is added, a bright yellow by-product precipitates. The reaction is controlled by TLC and is complete after about 1 hour. The yellow solid is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated in vacuo. 350 mg (95%) 13 are obtained as a pale yellow oil which can be reacted further without purification.
Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 13 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 290 mg (92%) 14 als blassgelbes Öl.At room temperature, 0.46 mmol (350 mg) 13 in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) and 4.6 mmol (1250 mg) HgCl 2 dissolved in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are slowly added to the reaction mixture added. The initially orange-colored clear solution becomes milky cloudy. After stirring overnight, the solvent mixture is removed in vacuo. The resulting white solid is washed with plenty of water and then dried. The dry Hg complex (960 mg) is suspended in 50 ml MeOH and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The white solid gradually dissolves and a black precipitate precipitates out. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for a further hour. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH, the solvent is removed in vacuo and 290 mg (92%) 14 are obtained as a pale yellow oil.
1H-NMR (CDC13)/ 399.95 MHz: 5=0.83-0.86 (m, 12H, 4 CH3-CH), 0.90-0.93 (m, 12H, 4 CH3-CH), 1.60-1.68 (m, 4H, 2 CH2-CH2-CH2), 1.81 (s, 3H, CH3), 1.85 (s, 3H, CH3), 1.91-2.00 (m, 4H, 4 CH3- CH-CH3), 2.61-2.66 (m, 4H, CH2-NH-CH2), 3.00-3.10 (m, 6H, 4 CH3-CH-CH2, 2 CH2-NH-C=O), 3.21-3.31 (m, 6H, 4 CH3-CH-CH2, 2 CH2-NH-C=O), 4.64 (d, 3J=5.6 Hz, 2H, 2 CH-S), 4.88 (d, 3J=5.6 Hz, 2H, CH-S MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 682.57; neg. ESI: [M-H]", m/z 680.31 Beispiel 6:1H-NMR (CDC1 3 ) / 399.95 MHz: 5 = 0.83-0.86 (m, 12H, 4 CH 3 -CH), 0.90-0.93 (m, 12H, 4 CH 3 -CH), 1.60-1.68 (m, 4H , 2 CH 2 -CH 2 -CH 2 ), 1.81 (s, 3H, CH 3 ), 1.85 (s, 3H, CH 3 ), 1.91-2.00 (m, 4H, 4 CH 3 - CH-CH 3 ), 2.61-2.66 (m, 4H, CH 2 -NH-CH 2 ), 3.00-3.10 (m, 6H, 4 CH 3 -CH-CH 2 , 2 CH 2 -NH-C = O), 3.21-3.31 (m , 6H, 4 CH 3 -CH-CH 2 , 2 CH 2 -NH-C = O), 4.64 (d, 3 J = 5.6 Hz, 2H, 2 CH-S), 4.88 (d, 3 J = 5.6 Hz , 2H, CH-S MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 682.57; neg. ESI: [MH] " , m / z 680.31 Example 6:
9-(Ethylimino)-2,3 , 15,16-tetramercapto-4, 14-dioxo-5 ,8 , 10,13-tetraazaheptadecan- 1 , 17-dionsäure9- (Ethylimino) -2,3, 15,16-tetramercapto-4, 14-dioxo-5, 8, 10,13-tetraazaheptadecano-1, 17-dionic acid
(17)(17)
Bei Raumtemperatur werden 0.93 mmol (420 mg) 12 in 25 ml Toluol gelöst. Anschließend werden 0.93 mmol (122 mg) 15 (synthetisiert nach V.A. Vallaincourt et al., J. Med. Chem.44, 2001, 1231) in 1 ml Toluol gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Bei Aminzugabe fällt sofort ein leuchtend gelbes Nebenprodukt aus. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach ca. 2 h beendet. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Man erhält 250 mg (75%) 16 als blassgelbes Öl, dass ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Bei Raumtemperatur werden 0.46 mmol (350 mg) 16 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 4.6 mmol (1250 mg) HgCl2 in 20 ml Acetonitril/H2O (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (960 mg) wird in 50 ml MeOH suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag abfiltriert und mit MeOH gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 300 mg (90%) 17 als blassgelbes Öl. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 532.57; neg. ESI: [M-H]\ m/z 530.61 Beispiel 7At room temperature 0.93 mmol (420 mg) 12 are dissolved in 25 ml of toluene. Then 0.93 mmol (122 mg) 15 (synthesized according to VA Vallaincourt et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1231) dissolved in 1 ml of toluene are slowly added to the reaction mixture. When amine is added, a bright yellow by-product precipitates. The reaction is controlled by TLC and is complete after about 2 hours. The yellow solid is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated in vacuo. 250 mg (75%) 16 are obtained as a pale yellow oil which can be reacted further without purification. At room temperature, 0.46 mmol (350 mg) 16 in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) and 4.6 mmol (1250 mg) HgCl 2 dissolved in 20 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are slowly added to the reaction mixture added. The initially orange-colored clear solution becomes milky cloudy. After stirring overnight, the solvent mixture is removed in vacuo. The resulting white solid is washed with plenty of water and then dried. The dry Hg complex (960 mg) is suspended in 50 ml MeOH and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The white solid gradually dissolves and a black precipitate precipitates out. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for a further hour. The black precipitate is then filtered off and washed with MeOH, the solvent is removed in vacuo and 300 mg (90%) 17 are obtained as a pale yellow oil. MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 532.57; neg. ESI: [MH] \ m / z 530.61 Example 7
4-Nitrophenyl-4-(bis{3-[({5-[(diisobutylamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-l,3-dithiolan-4-yl}carb- onyl)amino]propyl } amino)-4-oxobutanoate (19)4-nitrophenyl-4- (bis {3 - [({5 - [(diisobutylamino) carbonyl] -2,2-dimethyl-l, 3-dithiolan-4-yl} carbonyl) amino] propyl} amino) - 4-oxobutanoate (19)
1 18 19 1 18 19
In 30 ml Dichlormethan werden 0.25 mmol (200 mg) 14 gelöst und 0.9 mmol Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Als Base werden 30 Tropfen TEA zugesetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 2-3 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das ölige Produkt wird mit einem Chloroform/Ether- Eluentengemisch (10: 1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 130 mg (60%) 18 als farbloses Öl.0.25 mmol (200 mg) 14 are dissolved in 30 ml dichloromethane and 0.9 mmol succinic anhydride are added. 30 drops of TEA are added as base. It is stirred at room temperature. The reaction is controlled by TLC and is complete after 2-3 hours. The solvent is removed in vacuo. The oily product is purified with a chloroform / ether eluent mixture (10: 1) over silica gel, and 130 mg (60%) 18 are obtained as a colorless oil.
Bei Raumtemperatur werden 0.14 mmol (117 mg) 18, 0.14 mmol (20 mg) p-Nitrophenol und 0.14 mmol (30 mg) DCC in 25 ml Ethylacetat gelöst. Man rührt bei RT, wobei aus der hellen leicht grauen eine orange-braune Suspension entsteht. Nach 1-2 h wird der weiße Feststoff (DHU) abfiltriert und die restliche Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wird mit einemAt room temperature 0.14 mmol (117 mg) 18, 0.14 mmol (20 mg) p-nitrophenol and 0.14 mmol (30 mg) DCC are dissolved in 25 ml ethyl acetate. The mixture is stirred at RT, an orange-brown suspension being formed from the light, light gray. After 1-2 h, the white solid (DHU) is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated in vacuo. The oily product is mixed with a
Chloroform/Aceton-Eluentengemisch (2:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 157 mg (75%)Chloroform / acetone eluent mixture (2: 1) purified over silica gel, and 157 mg (75%) are obtained
19.19th
MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 983.8; [M+Na]+, m/z 1005.8 Beispiel 8MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 983.8; [M + Na] + , m / z 1005.8 Example 8
Kopplung des Modell-Peptides gly-gly-glyCoupling of the model peptide gly-gly-gly
19 20 21 19 20 21
Bei Raumtemperatur werden 0.1 mmol (105 mg) 19 in 5 ml Acetonitril/H2O (3:1) vorgelegt und 1.0 mmol (290 mg) HgCl in 5 ml Acetonitril/HjO (3:1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die anfangs orangefarbene klare Lösung wird milchig trüb. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene Hg-Komplex (180 mg) wird in 50 ml Acetonitril/H2O (3:1) suspendiert und eine Stunde lang ein gleichmäßiger H2S-Strom eingeleitet. Dabei geht der weiße Feststoff allmählich in Lösung und ein schwarzer Niederschlag fällt aus. Nach einer Stunde wird der H2S-Zustrom beendet und es wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der schwarze Niederschlag über Cellite abfiltriert und mit Acetonitril/H2O (3:1) gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 79 mg (88%) 20 als pulvrigen Feststoff.At room temperature 0.1 mmol (105 mg) 19 in 5 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are introduced and 1.0 mmol (290 mg) HgCl dissolved in 5 ml acetonitrile / HjO (3: 1) are slowly added to the reaction mixture. The initially orange-colored clear solution becomes milky cloudy. After stirring overnight, the solvent mixture is removed in vacuo. The resulting white solid is washed with plenty of water and then dried. The dry Hg complex (180 mg) is suspended in 50 ml of acetonitrile / H 2 O (3: 1) and a steady stream of H 2 S is introduced for one hour. The white solid gradually dissolves and a black precipitate precipitates out. After one hour, the H 2 S feed is stopped and the mixture is stirred for a further hour. The black precipitate is then filtered off on Cellite and washed with acetonitrile / H 2 O (3: 1), the solvent is removed in vacuo and 79 mg (88%) 20 are obtained as a powdery solid.
Bei Raumtemperatur werden 6.6 μmol (6 mg) 20 in 5 ml Acetonitril/H2O (3: 1) vorgelegt und 6.6 μmol (1.3 mg) Gly-Gly-Gly in 5 ml Acetonitril/H2O (3: 1) gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt und man erhält 7 mg 21 als hellgrauen, pulvrigen Feststoff. MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 953.5 Beispiel 9At room temperature, 6.6 μmol (6 mg) 20 in 5 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) are introduced and 6.6 μmol (1.3 mg) Gly-Gly-Gly dissolved in 5 ml acetonitrile / H 2 O (3: 1) slowly added to the reaction mixture. After 2 hours of stirring at room temperature, the solvent mixture is removed in vacuo and 7 mg of 21 are obtained as a light gray, powdery solid. MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 953.5 Example 9
Oxorhenium(V)-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14)Oxorhenium (V) complex of the tetrathiol ligand (14)
[NBu4][ReθCl4][NBu 4 ] [ReθCl 4 ]
22 22
Bei Raumtemperatur werden 0.15 mmol (88 mg) [NBu4][ReOCl4] in 100 ml trockenem MeOH vorgelegt. Unter Rühren werden 0.15 mmol (100 mg) 14 in 100 ml MeOH gelöst zur Reaktionsmischung langsam zugegeben. Die Farbe der Lösung ändert sich von grün nach orangebraun. Die Reaktion wird mittels DC kontrolliert und ist nach 1-2 h beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 190 mg Rohprodukt als braunes Öl. Das ölige Produkt wird mit einem Isopropanol/Chloroform/Ammoniak-Eluentengemisch (5:4:1) über Kieselgel gereinigt, und man erhält 42 mg (45%) 22 als orangefarbenen Feststoff.0.15 mmol (88 mg) of [NBu 4 ] [ReOCl 4 ] in 100 ml of dry MeOH are initially introduced at room temperature. 0.15 mmol (100 mg) 14 dissolved in 100 ml MeOH are slowly added to the reaction mixture with stirring. The color of the solution changes from green to orange-brown. The reaction is controlled by TLC and is complete after 1-2 h. The solvent is removed in vacuo and 190 mg of crude product are obtained as a brown oil. The oily product is purified with an isopropanol / chloroform / ammonia eluent mixture (5: 4: 1) over silica gel, and 42 mg (45%) 22 are obtained as an orange solid.
1H-NMR (CDC13)/400.13 MHz: δ=1.15 (s, 3H, CH3), 1.87 (ddd, 2J=13.1 Hz,3J=6.3, 6.3 Hz, 1H, CH2-CH2), 2.06 (ddd, 2J=13.1 Hz, 3J=6.8, 6.8 Hz, 1H, CH2-CH2), 2.30 (dd, 2J=13.7 Hz, 3J=7.7 Hz, 1H, C-CH2-CH), 2.54 (dd, 2I=13.7 Hz, 3J=7.7 Hz, 1H, C-CH2-CH), 2.93 (dd, 3J=6.8, 6.3 Hz, 2H, CH2-CH2), 5.96 (ddd, 3J=15.5, 7.7, 7.7 Hz, 1H, CH=CH-C-S), 6.49 (d, 3I=15.5 Hz, 1H, CH=CH-C- S), 6.81-6.92 (m, 2H, 2 aromat. CH), 7.02 (d, 3J=4.6 Hz 1H, 1 aromat. CH), 7.16 (m, 1H, 1 aromat. CH), 7.25 (m, 1H, 1 aromat. CH), 7.40 (m, 1H, aromat. CH), 7.98 (d, 3J=7.6 Hz, 1H, CH=C-C=O) MS: pos. ESI: [M+H]+, m/z 882.46; neg. ESI: [M-H]", m/z 880.20 1H-NMR (CDC1 3 ) /400.13 MHz: δ = 1.15 (s, 3H, CH 3 ), 1.87 (ddd, 2 J = 13.1 Hz, 3 J = 6.3, 6.3 Hz, 1H, CH 2 -CH 2 ), 2.06 (ddd, 2 J = 13.1 Hz, 3 J = 6.8, 6.8 Hz, 1H, CH 2 -CH 2 ), 2.30 (dd, 2 J = 13.7 Hz, 3 J = 7.7 Hz, 1H, C-CH 2 - CH), 2.54 (dd, 2 I = 13.7 Hz, 3 J = 7.7 Hz, 1H, C-CH 2 -CH), 2.93 (dd, 3 J = 6.8, 6.3 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 ), 5.96 (ddd, 3 J = 15.5, 7.7, 7.7 Hz, 1H, CH = CH-CS), 6.49 (d, 3 I = 15.5 Hz, 1H, CH = CH-C- S), 6.81-6.92 (m, 2H, 2 aromatic CH), 7.02 (d, 3 J = 4.6 Hz 1H, 1 aromatic CH), 7.16 (m, 1H, 1 aromatic CH), 7.25 (m, 1H, 1 aromatic CH), 7.40 (m, 1H, aromatic CH), 7.98 (d, 3 J = 7.6 Hz, 1H, CH = CC = O) MS: pos. ESI: [M + H] + , m / z 882.46; neg. ESI: [MH] " , m / z 880.20
Beispiel 10:Example 10:
188ReO-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14) 188 ReO complex of the tetrathiol ligand (14)
1,0 mg Ligand 14, gelöst in einer Mischung aus 0,5 ml Methanol und 0,2 ml Propylenglykol wird mit 1 ,0 ml Perrhenat-Generatoreluat versetzt. Nach Zugabe von 1 ,0 mg SnCl2, gelöst in 0, 1 ml 0, 11.0 mg of ligand 14, dissolved in a mixture of 0.5 ml of methanol and 0.2 ml of propylene glycol, is mixed with 1.0 ml of perrhenate generator eluate. After adding 1.0 mg of SnCl 2 , dissolved in 0.1 ml of 0.1
M HCl, hält man die Reaktionsmischung 30 min bei 100 °C. Radiochemische Ausbeute ca. 85 %.M HCl, the reaction mixture is kept at 100 ° C. for 30 min. Radiochemical yield approx. 85%.
HPLC-AnalvseHPLC Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mmColumn: Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFAEluents: A: acetonitrile / 0.1% TFA, B: water / 0.1% TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A20 min 50% A, in 5 min to 90% A, 6 min 90% A, in 2 min back to 50% A
Fluss: 4 ml/min Flow: 4 ml / min
Beispiel 11:Example 11:
99mTcO-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14) 99m TcO complex of the tetrathiol ligand (14)
1 ,0 mg Ligand 14, gelöst in einer Mischung aus 0,2 ml Methanol, 0,2 ml Propylenglykol und 0,02 ml 1 n NaOH , wird mit 0,2 ml Pertechnetat-Generatoreluat versetzt. Nach Zugabe von 0,5 mg1.0 mg of ligand 14, dissolved in a mixture of 0.2 ml of methanol, 0.2 ml of propylene glycol and 0.02 ml of 1N NaOH, is mixed with 0.2 ml of pertechnetate generator eluate. After adding 0.5 mg
SnCl2, gelöst in 0,1 ml Methanol, hält man die Reaktionsmischung 10 min bei Raumtemperatur.SnCl 2 , dissolved in 0.1 ml of methanol, the reaction mixture is kept at room temperature for 10 min.
Radiochemische Ausbeute ca. 90 %.Radiochemical yield approx. 90%.
HPLC-AnalvseHPLC Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mmColumn: Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0, 1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFAEluents: A: acetonitrile / 0.1% TFA, B: water / 0.1% TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A20 min 50% A, in 5 min to 90% A, 6 min 90% A, in 2 min back to 50% A
Fluss: 4 ml/min Flow: 4 ml / min
Beispiel 12Example 12
188ReN-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14) 188 ReN complex of the tetrathiol ligand (14)
Eine Mischung aus 1,0 mg S-Methyl-dithiocarbazate, 0,2 mg SnCl2 (gelöst in 0,5 ml 20 %igerA mixture of 1.0 mg S-methyl-dithiocarbazate, 0.2 mg SnCl 2 (dissolved in 0.5 ml 20%
Essigsäure) und 28,0 mg Natriumoxalat wird mit 0,5 ml Perrhenat-Generatoreluat (10-30 mCi) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird der pH- Wert derAcetic acid) and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml perrhenate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
Reaktionsmischung auf 7,0 eingestellt (1,25 ml 0,5 M Natriumcarbonatpuffer). Nach Zugabe desReaction mixture adjusted to 7.0 (1.25 ml 0.5 M sodium carbonate buffer). After adding the
Tetrathiols 14 (1 mg in 0,25 ml Methanol) erhitzt man für 30 min auf 70 °C. RadiochemischeTetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical
Ausbeute ca. 90 %.Yield about 90%.
HPLC-AnalvseHPLC Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mmColumn: Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFAEluents: A: acetonitrile / 0.1% TFA, B: water / 0.1% TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A20 min 50% A, in 5 min to 90% A, 6 min 90% A, in 2 min back to 50% A
Fluss: 4 ml/min Flow: 4 ml / min
Beispiel 13Example 13
99mTcN-Komplex des Tetrathiol-Liganden (14) 99m TcN complex of the tetrathiol ligand (14)
Eine Mischung aus 1,0 mg S-Methyl-dithiocarbazate, 0,2 mg SnCl2 (gelöst in 0,5 ml 20 %igerA mixture of 1.0 mg S-methyl-dithiocarbazate, 0.2 mg SnCl 2 (dissolved in 0.5 ml 20%
Essigsäure) und 28,0 mg Natriumoxalat wird mit 0,5 ml Pertechnetat-Generatoreluat (10-30 mCi) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird der pH- Wert derAcetic acid) and 28.0 mg sodium oxalate are mixed with 0.5 ml pertechnetate generator eluate (10-30 mCi) and kept at room temperature for 15 min. Then the pH of the
Reaktionsmischung auf 7,0 eingestellt (1,25 ml 0,5 M Natriumcarbonatpuffer). Nach Zugabe desReaction mixture adjusted to 7.0 (1.25 ml 0.5 M sodium carbonate buffer). After adding the
Tetrathiols 14 (1 mg in 0,25 ml Methanol) erhitzt man für 30 min auf 70 °C. RadiochemischeTetrathiols 14 (1 mg in 0.25 ml methanol) are heated at 70 ° C. for 30 min. Radiochemical
Ausbeute ca. 95 %.Yield about 95%.
HPLC-AnalvseHPLC Analvse
Säule : Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mmColumn: Zorbax 300 SB-C18 5μm 9.4x250mm
Eluenten: A: Acetonitril/0,1 % TFA, B: Wasser/0,1 % TFAEluents: A: acetonitrile / 0.1% TFA, B: water / 0.1% TFA
20 min 50 % A, in 5 min auf 90 % A, 6 min 90 % A, in 2 min zurück auf 50 % A20 min 50% A, in 5 min to 90% A, 6 min 90% A, in 2 min back to 50% A
Fluss: 4 ml/min Flow: 4 ml / min

Claims

Patentansprüche claims
1. Metallkomplexe auf der Basis von Tetrathiol-Liganden der Formel X1. Metal complexes based on tetrathiol ligands of the formula X.
worin wherein
(CH-R1) für substituierte oder unsubstituierte Methylenbrücken steht und(CH-R 1 ) stands for substituted or unsubstituted methylene bridges and
R1 H, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen oder substituierte oder unsubstituierteR 1 H, substituted or unsubstituted alkyl groups or substituted or unsubstituted
Arylgruppe darstellen, m und n die Anzahl der Methylengruppen repräsentieren, wobei die Summe aus m und n zwischen 4 und 10 liegt,Represent aryl group, m and n represent the number of methylene groups, the sum of m and n being between 4 and 10,
R2 für H, OR1 oder NHR1 steht,R 2 represents H, OR 1 or NHR 1 ,
Y 4 mal H, 99mTcO, 186ReO, 188ReO, 99mTcN, 186ReN oder 188ReN bedeuten,Y means 4 times H, 99m TcO, 186 ReO, 188 ReO, 99m TcN, 186 ReN or 188 ReN,
X für (CH)2, die unsubstituierte Aminogruppe (N-H) oder substituierte Aminogruppe (N-Z), dieX represents (CH) 2 , the unsubstituted amino group (NH) or substituted amino group (NZ), the
Guanidyleinheit worinGuanidyleinheit wherein
Z -(CH-R^-A bedeutet, p für die Anzahl der Methylengruppen steht und zwischen 2 und 8 liegt,Z - (CH-R ^ -A means p is the number of methylene groups and is between 2 and 8,
A eine kopplungsfähige Einheit repräsentiert, z.B. COOH, COR3, -NCS undA represents a unit capable of coupling, eg COOH, COR 3 , -NCS and
R3 für OH, OR1 oder NHR1 steht.R 3 represents OH, OR 1 or NHR 1 .
2. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 in der nuklearmedizinischen Diagnostik.2. Use of the metal complexes according to claim 1 in nuclear medical diagnostics.
3. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 in der Endoradionuklidtherapie. 3. Use of the metal complexes according to claim 1 in endoradionuclide therapy.
4. Verwendung der Metallkomplexe nach Anspruch 1 zur Kopplung an Biomoleküle, wobei die Kopplung über X oder R2 erfolgt.4. Use of the metal complexes according to claim 1 for coupling to biomolecules, the coupling taking place via X or R 2 .
5. Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen auf der Basis von Tetrathiol-Liganden nach Anspruch 1, wobei das Anhydrid der meso-DMSA nach Umsetzung mit einem Amin verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Umsetzung ein Diamin der Art R1HN-(CHR1)n -Y- (CHR^m-NHR1 zur Herstellung des Tetrathiol-Liganden eingesetzt und der Tetrathiol-Ligand mit Metallradionukliden umgesetzt wird, indem Pertechnetat bzw. Perrhenat in Gegenwart des Komplexbildners reduziert wird. 5. A process for the preparation of metal complexes based on tetrathiol ligands according to claim 1, wherein the anhydride of the meso-DMSA is used after reaction with an amine, characterized in that a diamine of the type R 1 HN- (CHR 1 ) n -Y- (CHR ^ m -NHR 1 is used to prepare the tetrathiol ligand and the tetrathiol ligand is reacted with metal radionuclides by reducing pertechnetate or perrhenate in the presence of the complexing agent.
EP05755479A 2004-05-06 2005-04-28 Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes Withdrawn EP1742898A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004022461A DE102004022461B4 (en) 2004-05-06 2004-05-06 Metal complexes based on tetrathiol ligands and their application in nuclear medicine diagnostics and endoradione nuclide therapy as well as processes for the preparation of metal complexes
PCT/DE2005/000868 WO2005108330A1 (en) 2004-05-06 2005-04-28 Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1742898A1 true EP1742898A1 (en) 2007-01-17

Family

ID=34971256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05755479A Withdrawn EP1742898A1 (en) 2004-05-06 2005-04-28 Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7731936B2 (en)
EP (1) EP1742898A1 (en)
DE (1) DE102004022461B4 (en)
WO (1) WO2005108330A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004022461B4 (en) 2004-05-06 2006-07-06 Forschungszentrum Rossendorf E.V. Metal complexes based on tetrathiol ligands and their application in nuclear medicine diagnostics and endoradione nuclide therapy as well as processes for the preparation of metal complexes
DE102009029033A1 (en) 2008-10-16 2010-06-24 Forschungszentrum Dresden - Rossendorf E.V. Tetrathiol ligands, metal complexes, conjugates and kits, their use in nuclear medicine diagnostics and endoradione nuclide therapy, as well as methods of making tetrathiol ligands and metal complexes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344724A2 (en) * 1988-05-31 1989-12-06 Neorx Corporation Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2092434A1 (en) * 1990-09-27 1992-03-28 Wolfgang J. Wrasidlo Chelating agents
US5175256A (en) 1990-09-28 1992-12-29 Neorx Corporation Protein labeling reagents
EP1072198B1 (en) 1999-07-28 2008-05-14 SWISS CAPS Rechte und Lizenzen AG Preparation for use as medicament and/or nutritional supplement
DE102004022461B4 (en) 2004-05-06 2006-07-06 Forschungszentrum Rossendorf E.V. Metal complexes based on tetrathiol ligands and their application in nuclear medicine diagnostics and endoradione nuclide therapy as well as processes for the preparation of metal complexes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344724A2 (en) * 1988-05-31 1989-12-06 Neorx Corporation Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of WO2005108330A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080279770A1 (en) 2008-11-13
WO2005108330A1 (en) 2005-11-17
DE102004022461A1 (en) 2005-12-01
US7731936B2 (en) 2010-06-08
DE102004022461B4 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kasina et al. Tissue distribution properties of technetium-99m-diamide-dimercaptide complexes and potential use as renal radiopharmaceuticals
AU2008203856B2 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US4670545A (en) Chelating agents for technetium-99M
AU2002323417A1 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
EP0692976B1 (en) Chelating agents of the type xn 1?s 1?o 1? for radioactive isotopes, metal complexes thereof, and their use in diagnosis and therapy
US5496533A (en) Rhenium complexes
DE60127951T2 (en) SMALL TECHNETIUM 99M AND RHENIUM-MARKED MEANS AND METHOD FOR TUMOR IMAGING
EP0304780A1 (en) Process for labelling substances with technetium or rhenium
EP1742898A1 (en) Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes
DE19860289C2 (en) New chelators and their tricarbonyl complexes with technetium and rhenium
EP1836204B1 (en) Radioactive metal complexes based on bispidine and derivatives thereof
EP0851770A2 (en) Bifunctional sulphide-containing sulphonamide s 2?ny-type chelate-forming agents for radioisotopes
EP0692981B1 (en) Chelators of type xn 1?s 1?x' for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical uses
Kuntschke et al. New [99mTc]‐cytectrene amine compounds as specific brain imaging agents
EP0692980B1 (en) Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use
DE4025788C2 (en) Technetium and rhenium complexes, process for their preparation and their use in diagnostics and therapy
US5997843A (en) Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
Chiotellis et al. Structure-activity relationships of some technetium-99m labeled [(thioethyl) amino] carboxylates
EP0588229A2 (en) Macrocyclic chelating agents for the preparation of Technetium or Rhenium complexes
DE4425781A1 (en) Technetium sulfonamide complexes, their use, pharmaceutical compositions containing them, and processes for the preparation of the complexes and compositions
WO2010043218A2 (en) Tetrathiol ligands, metal complexes, conjugates, and kits, the use thereof in nuclear medicine diagnostics and endoradionuclide therapy, and method for producing the tetrathiol ligands and metal complexes
DD279024A1 (en) METHOD FOR PRODUCING LIPOPHILES SULFUR COMPLEX COMPOUNDS OF THE TECHNETIUM
DE3218859A1 (en) Amine derivatives of ruthenocene and ferrocene as radiopharmaceuticals
WO2004092184A1 (en) Technetium-labelled fatty acids and their use in myocardial diagnostics, in addition to a method for producing said technetium-labelled fatty acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20061103

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: FORSCHUNGSZENTRUM DRESDEN - ROSSENDORF E.V.

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: FORSCHUNGSZENTRUM DRESDEN - ROSSENDORF E.V.

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090417

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: HELMHOLTZ-ZENTRUM DRESDEN - ROSSENDORF E.V.

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 51/00 20060101ALI20120202BHEP

Ipc: C07C 323/60 20060101AFI20120202BHEP

Ipc: A61K 51/04 20060101ALI20120202BHEP

Ipc: A61P 35/00 20060101ALI20120202BHEP

Ipc: C07B 59/00 20060101ALI20120202BHEP

Ipc: C07F 13/00 20060101ALI20120202BHEP

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120801