EP1737839A1 - Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP1737839A1
EP1737839A1 EP05739806A EP05739806A EP1737839A1 EP 1737839 A1 EP1737839 A1 EP 1737839A1 EP 05739806 A EP05739806 A EP 05739806A EP 05739806 A EP05739806 A EP 05739806A EP 1737839 A1 EP1737839 A1 EP 1737839A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
group
phenyl
substituted
cycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05739806A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Thorsten Lehmann-Lintz
Philipp Lustenberger
Leo Thomas
Marcus Schindler
Gerald Jürgen ROTH
Klaus Rudolf
Ralf R. H. Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • New alkyne compounds with MCH-antagonistic activity and drugs containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to new alkyne compounds, their physiologically tolerable salts and their use as MCH antagonists and their use in the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or with MCH have a different causal connection, is suitable.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior and for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and medicaments, each containing a compound according to the invention, and processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • Obesity leads directly to a reduction in mobility and a decrease in quality of life for those affected.
  • obesity often results in other diseases, such as diabetes, dyslipidaemia, high blood pressure, arteriosclerosis and coronary artery disease
  • obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • body weight index body mass index
  • MCH antagonists including WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • Rhodopsin-related GPCRs mediate the MCH receptors 1 and 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
  • the MCH-1R antagonist SNAP-7941 In addition to its anorectic effect, the MCH-1R antagonist SNAP-7941 also achieves other anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3]. There are clear indications that the MCH-MCH-1R system is not only involved in regulating the energy balance but also in affectivity.
  • WO 01/82925 also contains compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 independently of one another are H or a hydrocarbon group, R 1 and R 2 together with the adjacent N -Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • WO 2004/024702 describes carboxamide compounds of the formula I.
  • Y, A and B cyclic groups and X, Z and W can mean bridges or bonds, proposed as MCH antagonists.
  • WO 04/039780 A1 describes alkyne compounds of the formula I.
  • Y, A and B can be cyclic groups and X, Z and W can represent bridges or bonds, described as MCH antagonists.
  • the present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide new alkyne compounds which make it possible to influence the eating behavior of mammals and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
  • an object of the present invention to provide new medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or have another causal connection with MCH.
  • this invention is based on the object of providing medicaments for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or diabetes, and of diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes.
  • Further objects of the present invention relate to demonstrating advantageous uses of the compounds according to the invention.
  • Another object of this invention is to provide a process for the preparation of the alkyne compounds according to the invention.
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds of the general formula I. R ⁇ .N- Y— Z -WA— B 2 / R in the
  • R 1 , R 2 independently of one another denote H, ds-alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl or a phenyl or pyridinyl radical which is monosubstituted or polysubstituted by the same or different radicals R 20 and / or monosubstituted by nitro, where the alkyl or cycloalkyl group with identical or different radicals R 11 can be substituted one or more times, and wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group by -O-, -S- or -NR 13 - can be replaced, or
  • W, Z independently of one another a single bond or a where two adjacent carbon atoms can be connected to one another with an additional C 1-4 alkylene bridge, and where one or two carbon atoms can be substituted independently of one another with one or two identical or different C 3 alkyl radicals, where two alkyl radicals can be linked to form a carbocyclic ring, and
  • the groups M, K and L represent a CH group, where one of the groups M, K, L can also mean an N atom, and wherein in the sub-formulas Y1 to Y9 one or more C atoms independently of one another with R 20 may be substituted, and in the sub-formulas Y5 and Y6 an NH group may be substituted by C 1-4 alkyl,
  • A is selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thienyl, furanyl , Benzothienyl or benzofuranyl, where the cyclic groups mentioned one or more times on one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted,
  • R 11 is halogen, C 1-4 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy-, wherein in the previously specified groups one or more C atoms can be substituted independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-4 alkyl, hydroxy-C.] - 3 - alkyl;
  • R 13 has one of the meanings given for R 17 ,
  • R 14 halogen, cyano, C ⁇ alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 - CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -OC, - 3 -alkyl, R 16 -O-CO-C ⁇ - alkyl, R 15 -SO 2 -NH-, R ⁇ -O-CO-NH-C ⁇ -alkyl- , R ⁇ -SOz-NH-C ⁇ -alkyl-, R 15 -CO- d- 3 -alkyl-, R 15 -CO-OC, - 3 -alkyl-, R ⁇ R ⁇ NC ⁇ -alkyl-, R ⁇ R ⁇ N-CO-C ⁇ -alky! - or Cy-d- 3 -
  • R 15 is H, C- ⁇ - 4 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d-C3 alkyl, phenyl, phenyl-d- 3 - alkyl, pyridinyl or pyridinyl-d 3 - alkyl,
  • R 17 has one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d- 3 -alkyl, pyridinyl, d- 4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C ⁇ -j-alkyl, d- -alkoxycarbonyl-, C ⁇ - 4 -alkoxycarbonyl-C ⁇ - 3- Alkyl, d - rAlkylcarbonylamino-C 2 - 3 -alkyl, N- (C 1 - 4 -Alkylcarbonyl) -N- (C ⁇ - 4 -alkyl) -amino-C 2 .
  • R 18 , R 19 independently of one another are H or d- 6 -alkyl
  • R 20 halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- C3 alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, R 22 -C ⁇ - 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22 , R 21 d- 4 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 6 alkyl, ⁇ -C ⁇ alkoxy-C ⁇ e-alkyl, ⁇ -d- 4 -alkyl-amino-C 2 - (.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can in each case be replaced by a residue which can be split off in vivo,
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.
  • physiologically tolerated salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also a subject of this invention.
  • This invention also relates to compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to, if appropriate, one or more physiologically tolerable auxiliaries.
  • the present invention furthermore relates to medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to, if appropriate, one or more inert carriers and / or diluents.
  • the present invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • the present invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of
  • Appearances and / or diseases that are caused by MCH or have another causal connection with MCH are suitable.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
  • Another subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention Production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of diseases and / or disorders associated with obesity, in particular of diabetes, particularly type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, Encephalorrhagia, heart failure,
  • Cardiovascular diseases especially arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis is suitable.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affectivity disorders , Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is appropriate to the subject.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of urinary disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urge to urinate, nocturia and enuresis ,
  • the present invention relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of addictions and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to methods for producing a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents in a non-chemical way.
  • Another object of this invention is a medicament containing a first active ingredient which is selected from the alkyne compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and a second active ingredient which is selected from the group selected is existing.
  • active substances for the treatment of diabetes active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, active substances for the treatment of high blood pressure, active substances for the treatment of dyslipidemia or hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances for the treatment of anxiety and active substances for the treatment of depression, in addition, if appropriate, one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula B.5
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
  • halide derivative B.4 in which Hai 'Cl, Br or I,
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
  • R 1 , R 2 , Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
  • R 1 , R 2 , Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1 R 1 R 2 NYZC ⁇ CH (D.1)
  • the starting materials and intermediates used in the synthesis according to the invention are also a subject of this invention.
  • radicals and / or substituents occur more than once in a compound, they can each have the same or different meanings.
  • R 1 and R 2 are not connected to one another via an alkylene bridge, R 1 and R 2 independently of one another are preferably an unsubstituted or a d- 8 -alkyl- or C 3 which is mono- or polysubstituted by identical or different R 11 radicals.
  • R 11 Preferred meanings of the radical R 11 here are F, Cl, Br, d- 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 .
  • Phenyl group also simply with nitro, and / or with one or more NH groups R 21 can be substituted. If one of the meanings R 11 R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, or cyclo C 3 - 6 has -alkylenimino- is preferably substituted with R 11 not C-atom of the alkyl or cycloalkyl group directly connected to a heteroatom, such as the group -NX-.
  • the radicals R 1 , R 2 are preferably, independently of one another, H, d- 6- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5 alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, (hydroxy-C 3. 7 - cycloalkyl) -d- 3 -alkyl-, hydroxy-C 2 - -alkyl-, ⁇ -NC-C 2 -3 alkyl, C 1-4 alkoxy-C. 2 4 alkyl, hydroxy C- ⁇ - 4 -alkoxy-C.
  • Preferred substituents of the aforementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d- 4 -alkyl, d- 4 ⁇ alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, amino, d - 3 -Alkylamino-, di- (C 1, 3 -alkyl) -amino-, acetylamino-, aminocarbonyl-, difluoromethoxy-, trifluoromethoxy-, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-d- 3rd -alkyl- and
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C ⁇ alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C. 3 5 alkenyl, C 3 . 5 alkynyl, C 3 - 7 - cycloalkyl, hydroxy-C. 3 7- cycloalkyl, dihydroxy-C 3 .
  • R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, But- 2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl, (hydroxy-C ⁇ .
  • R 1 and / or R 2 are therefore H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-cyclopentyl, hydroxy-cyclohexyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclopentyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclohexyl, 2,3-dihydroxypropyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) -methyl, tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, dimethylaminoethyl, benzyl
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 has a meaning different from H.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge
  • the previously defined alkylene bridge can be substituted with a carbo- or heterocyclic group Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy via a single or double bond, via a common C atom to form a spirocyclic ring system, via two common, adjacent C and / or N atoms to form a condensed bicyclic ring system or - via three or more C and / or N -Atoms are formed with the formation of a bridged ring system.
  • R 1 and R 2 preferably form an alkylene bridge such that RR 2 N - is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2, 3,6-tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1 H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 is, piperidin-4-one, morpholine and thiomorpholine,
  • pyrrolidine is particularly preferably selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and morpholine,
  • one or more H atoms can be replaced by identical or different radicals R 14 , and / or the aforementioned groups in a manner specified according to the general definition of R 1 and R 2 can be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, where the group Cy can be substituted one or more times with R 20 .
  • Groups Cy which are particularly preferred here are C 3 . 7- cycloalkyl, aza-C 4 . 7 -cycloalkyl-, especially cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, and 1-d- -alkyl-aza-C - 7 -cycloalkyl-, where the group Cy can be substituted one or more times with R 20 .
  • R 1 and R 2 3 - 8 alkylene bridge, 2 groups can be replaced in as -CH specified, may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy as described which can be substituted as previously indicated.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -CycloalkyI, cyclo-C. 3 6- alkyleneimino, 1 H-imidazole, thienyl and phenyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 cycloalkyl, aza-C 4 - 8 cycloalkyl, oxa-C 4 - 8 - cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 . 7 - cycloalkyl, phenyl, thienyl.
  • Cy is preferably C 4 . 8 cycloalkyl or aza-C 4-8 cycloalkyl.
  • the group Cy is preferably connected to the group R 1 R 2 N- via a single bond, Cy preferably being selected from the group consisting of C 3 . 7 cycloalkyl, and cyclo C. 3 6 -alkylenimino-, where these groups can be substituted, as indicated, preferably by fluorine, C.- 3 - alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 -alkyl and hydroxy.
  • the group particularly preferably has meaning according to one of the following sub-formulas
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by one or two, preferably a C 3 . 7 -Cycioalkyl group may be substituted, wherein the cycloalkyl group may be substituted one or more times with R 20 , and
  • ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted one or more times on one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro and
  • R, R, R, R have the meanings given above and below.
  • the substituents R 20, the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- as given off by one or two R 20 or multiply substituted cycloalkyl groups are substituted, independently of one another are preferably C 1 - alkyl, d-4 alkoxy -C ⁇ - 3 -alkyl, hydroxy-d- 3 -alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine or CF 3 , especially hydroxy.
  • the group R 1 - N IT very particularly preferably has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- with C 3 . 6- cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 6 - cycloalkyl or (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) -D- 3 may be substituted alkyl, and wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- can be substituted once, twice or three times with identical or different radicals R 14 .
  • R 14 means in this case preferably each independently F, Cl, Br, OH, C ⁇ - 4 alkyl, d ⁇ alkoxy d-, 4 -alkoxy-d- C3 alkyl, hydroxy-C 14 alkyl, or CF 3 , in particular hydroxy, d- 3 -alkyl, CF 3 or hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl.
  • R 1 R 2 N are particularly preferred: hydroxypyrrolidinyl, hydroxypiperidinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl) -piperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl,
  • a hydroxymethyl group on the C atom can be mono- or disubstituted with methyl, where two methyl substituents can be linked to form a cyclopropyl group, and
  • methyl or ethyl groups can be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon atoms of the heterocycle of the heterocycle formed by the group RR 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , D- 3 -alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, in particular d- 3 alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 may be substituted.
  • R 14 F, Cl, Br, cyano, d-4 alkyl, C 2 - 4 - alkenyl, C ⁇ alkynyl, C 3 - 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, hydroxy, hydroxy-d- 3 -alkyl-, C ⁇ - 4 -alkoxy, ⁇ - (C 1 - -alkoxy) -C 1 , 3 -alkyl-, d ⁇ -alkyl-carbonyl-, carboxy, C ⁇ - 4 -alkoxycarbonyl-, hydroxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ .
  • Ci -_.- alkoxy-carbonylan.ino- Ci- -alkoxy-carbonylamino-d- 3 -alkyl, amino-, d- 4 -alkyl-amino-, C 3 , 7- cycloalkyl-amino-, N- (C 3.
  • substituent R 14 are F, Cl, Br, d- 4 -alkyl, hydroxy, hydroxy-d- 3 -alkyl, C ⁇ -altoxy, co- (C 1 - 4 -alkoxy) -C - 3 - alkyl, amino-C 3 -alkyl-, C 1 - 4 -alkyl-amino-C t - 3 -alkyl-, C 3 .
  • one or more C atoms can additionally be substituted one or more times with F and / or one or two C atoms in each case independently of one another additionally with Cl or Br.
  • preferred meanings of R 14 also include -CF 3 , -OCF 3 , CF 3 -CO- and CF 3 - CHOH-.
  • the bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, particularly preferably a single bond.
  • the bridge Z is preferably a single bond or ethylene, which can have one or two methyl substituents which can be linked to form a cyclopropyl group.
  • Z particularly preferably denotes a single bond.
  • group Y the groups K, L-.
  • M preferably denote CH, where one or more CH groups can be substituted independently of one another by R 20 .
  • one of the groups K, L and M preferably denotes an N atom, the other two groups selected from K, L, M representing a CH group, which can be substituted independently of one another by R 20 .
  • group Y is selected from the sub-formulas
  • the groups M, K and L represent a CH group, where one of the groups M, K, L can also mean an N atom, and
  • one or more CH groups can be independently substituted by R 20 .
  • an NH group can be substituted with C 1-4 alkyl.
  • the group Y very particularly preferably denotes quinoline according to the partial formula Y1, where K, L and M represent a CH group, the quinoline radical preferably being unsubstituted or one or more CH groups of the quinoline radical being independently substituted by R 20 are.
  • the group Y is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted.
  • a very particularly preferred meaning of the group Y is quinoline, which can be substituted, in particular which can be substituted in the 4-position. Therefore, Y preferably means
  • R 20 is as defined below, and in particular C 1-4 alkyl, and very particularly methyl.
  • substituents R 20 of group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 4 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-3 d- alkyl, C ⁇ - 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, C 1 - 4 alkoxy carbonyl, ⁇ - (C ⁇ - alkoxy) - C 1 .
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, C 2 . 3 alkynyl, C. - 3 - Alkoxy, d ⁇ -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring also nitro.
  • Examples of very particularly preferred meanings of the substituent R 20 are F, Cl, Br, methyl, ethyl, acetyl or methoxy.
  • Group A is preferably selected from the group of the divalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, which one or more times on one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple can be substituted with nitro.
  • A is very particularly preferably one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are independently fluorine, chlorine, bromine, amino, CF 3 , methoxy and C 3 alkyl.
  • Group A is preferably unsubstituted or monosubstituted with R 20 , as indicated.
  • group B is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl.
  • Group B is particularly preferably phenyl.
  • the group B in the meanings given can be substituted one or more times with the same or different radicals R 20 , and a phenyl group can also be substituted simply with nitro.
  • Group B is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, in particular unsubstituted or mono- or disubstituted. In the case of single substitution, the substituent is preferably para to group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, d- 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ -alkynyl, carboxy, d- 4 -alkoxycarbonyl-, ⁇ - (d- 4 -alkoxy) -C- ⁇ - 3 -alkyl-, d ⁇ -alkoxy-carbonylamino-, amino - d ⁇ alkyl-amino, di- (C 1 - alkyl) - amino, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, d ⁇ alkyl-amino-carbonyl-D and D * - alkyl) amino carbonyl.
  • substituents R 2 ° of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 3 alkyl, d 4 alkoxy and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.
  • the meaning of group B is preferably selected from C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 5 . 7 -cycloalkenyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-C, - alkyl 3, C. 3 7 -cycloalkenyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, C 3 - 7 -cycloalkyl-d- 3 -alkenyl-, C 3 .
  • groups C 3 are particularly preferred. 6 alkyl, C 3 - 6 - alkenyl, C 3 - 6 alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-D-3 alkyl, cyclopentenyl-C ⁇ alkyl, cyclohexyl-Cis -alkyl-, cyclohexenyl-d-3-alkyl-, cycloheptyl-d- 3 -alkyl-, cycloheptenyl-d- 3 -alkyl-, where one or more carbon atoms in the groups mentioned for B one or more times with Fluorine can be substituted, and in cyclic groups one or more carbon atoms can be substituted with the same or different R 20 .
  • B very particularly preferably denotes cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
  • substituents R 20 in particular methyl.
  • R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 .
  • R 13 is H, C ⁇ alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- 3 alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 - 3 -alkyl, ⁇ - (C ⁇ - -Alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl-.
  • R 13 very particularly preferably denotes H or C 1-4 alkyl.
  • the alkyl groups mentioned above can be substituted simply with Cl or one or more times with F.
  • R 15 are H, d- 4 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-C ⁇ . 3 -alkyl-, where, as defined in the introduction, one or more C atoms can additionally be substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with Cl or Br.
  • R 15 particularly preferably denotes H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 preferably denotes H, d ⁇ -alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyi, C 3 - 7 cycloalkyl-d- 3 - alkyl, co-hydroxy-C. 2 3 -alkyl- or ⁇ - (C 1, 4 -alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-, where, as defined in the introduction, one or more C atoms in each case one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another can additionally be simply substituted with Cl or Br.
  • R 16 particularly preferably denotes H, CF 3> d- 3 alkyl, C 3 . 6- CycloalkyI or C 3 . 6 - Cycloalkyl-C ⁇ - 3 alkyl
  • R 17 preferably has one of the meanings given as preferred for R 16 or is phenyl, phenyl- 3- alkyl, pyridinyl or -CC alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as preferred.
  • substituents R 18 and R 19 independently of one another denote hydrogen or d ⁇ -alkyl, in particular hydrogen.
  • the substituent R 20 preferably denotes halogen, hydroxy, cyano, d- 4 -alkyl, C 1-4 alkenyl, C 2 . -Alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl- C ⁇ - 3 -alkyl-, hydroxy-C ⁇ alkyl, R 22 -d- 3 -alkyl or one of the meanings given as preferred for R 22 , wherein, as defined in the introduction, in each case one or more C atoms can additionally be substituted one or more times with F and / or one or two carbon atoms, independently of one another, additionally simply with Cl or Br.
  • Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d- 4 -alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl and d- 4 -alkoxy, where, as defined at the outset, one or more C atoms in each case are additionally substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with Cl or Br can.
  • R 20 very particularly preferably denotes F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso- propoxy.
  • the substituent R 22 is preferably d- 4 -alkoxy, d- 4 -alkylthio, carboxy, C ⁇ - 4 -alkylcarbonyl, d- 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 -alkylaminocarbonyl, di- (d- -alkyl) -aminocarbony ], C ⁇ -alkyl-sulfonyl, C ⁇ - 4 -alkyl-sulfinyl, C ⁇ -alkyl-sulfonylamino-, amino-, d- 4 -alkylamino-, di- (d- 4 -alkyl) -amino-, d ⁇ -Alkyl-carbonyl-amino-, hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or C ⁇ - -Alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined
  • R 22 are C- ⁇ - 4 - alkoxy, d ⁇ alkylcarbonyl, amino, C 1 - 4 alkylamino, di- (C 1 - 4 -alkyI) -amino, wherein one or more H atoms can be replaced by fluorine.
  • R 21 Preferred meanings of the group R 21 are d ⁇ -alkyl, d ⁇ -alkylcarbonyl, d- 4 -
  • R 21 very particularly preferably denotes d- 4 -alkyl or CF 3 .
  • Cy preferably denotes a C 3-7 -cycloalkyl, in particular a C 3 - 6 cycloalkyl group, a C. 5 7- cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and wherein the aforementioned cyclic groups are attached one or more times to one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group can also be substituted simply with nitro and / or one or more NH groups with R 21 .
  • Most particularly preferred definitions of the group Cy are C 3 - 6 cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl which may be substituted as indicated.
  • aryl preferably means phenyl or naphthyl, especially phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • Particularly preferred compounds according to the invention can be of a general formula IIIa, IIb, IIc and 'ild, in particular Ha and Mb,
  • quinoline and benzimidazole groups are unsubstituted or mono- or disubstituted with L 1 , a quinoline group preferably being unsubstituted or simply substituted with R 20 , in particular d- 3- alkyl, very particularly methyl, in position 4, and
  • R 1 , R 2 and Z have one of the meanings mentioned above and
  • L 3 independently of one another, have one of the meanings given for R 20 , • i and
  • n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • L 3 is independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d ⁇ alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d -3 alkyl, d ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 -alkynyl, carboxy, C ⁇ -alkoxycarbonyl-, ⁇ - (C 1. -Alkoxy) -C 1 .
  • p 0, 1, 2 or 3, especially 1 or 2.
  • R 1 , R 2 independently of one another d ⁇ -alkyl, hydroxy-C ⁇ -alkyl, C 3 . 5- alkenyl, C 3 - 5 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, hydroxy-C 3 .
  • R 1 , R 2 are connected to one another and together with the N atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and Morpholine, in which one or more H atoms can be replaced by identical or different radicals R 14 , and wherein the previously defined heterocyclic group can be substituted by a single bond with a carbo- or heterocyclic group Cy, where Cy is selected from the group consisting of from C 3-7 -CycIoalkyl and cyclo-C 3 - 6 - alkylenimino-, wherein Cy may be mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20, wherein R 20 is as previously defined and is preferably selected from fluoro, CF 3 , C ⁇ . 3- alkyl, hydroxy-d- 3- alkyl and hydroxy, and
  • R 14 is selected from F, Cl, Br, d ⁇ -alkyl, hydroxy, hydroxy-d- 3- alkyl, d- 4 -alkoxy, ⁇ - (C 1 - 4 -alkoxy) -C 1 . 3 -alkyl, amino-d- 3 -alkyl-, C- M -alkylamino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C 3 . 7 - cycloalkylamino-d- 3- alkyl-, N- (C 3. 7 -cycloalkyl) -N- (C 1 - -alkyl) -amino-C 1 - 3 -alkyl-, di- (C 1 .
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • d- n -alkyl where n has a value from 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • - n -alkylene where n can have a value from 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1,3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl etc.
  • C 2nd n -alkynyl where n has a value from 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C ⁇ C-
  • Triple bond examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, iso- Propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl etc.
  • Ci n alkoxy refers to a d-n-alkyl-O group wherein n d- alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • d- n- alkylthio denotes a C- n- alkyl-S group, wherein C- n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3rd n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 3 to n carbon atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbonyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 - n cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 5 to n C atoms.
  • examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl denotes a carbocyclic, aromatic ring system, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, Pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C. 3 6 -alkylenimino- denotes a 4- to 7-membered ring which has 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule taking place via the imino group.
  • cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-.carbonyl refers to a previously defined cyclo-C. 3 6 - alkylenimino-RingV which is connected to a carbonyl group via the imino group. - ..
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thi
  • heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom (imino or amino group) bound to an N atom can in each case be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a residue which can be split off from an N atom in vivo is understood to mean, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a d- 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, ad- 16 alkoxycarbonyl group like that
  • R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO group in the R e ad 8 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-d- 3 -alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, ad- 3 -alkyl-, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g represents a hydrogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O group, in which R e to R q are as defined above,
  • the phthalimido group also being suitable for an amino group
  • the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • radicals and substituents described above can be substituted one or more times with fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g.
  • Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others available.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically usable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, trie
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis processes which are known in principle.
  • the compounds are preferably obtained by the production processes according to the invention which are explained in more detail below.
  • reaction schemes A and B below show the synthesis of the compounds A.5 and B.5 according to the invention, where R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above.
  • Shark means chlorine, bromine or iodine, especially bromine or iodine, particularly preferably iodine.
  • reaction scheme A the halogen compound A.1 with the alkyne compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide reacted in a suitable solvent.
  • a preferred amount of copper (I) iodide is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the starting material A.1.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 CI 2 , Pd (CH 3 CN) 2 CI 2 , Pd (dppf) CI 2nd
  • the palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the starting material A.1.
  • Suitable bases are, in particular, amines, such as, for example, triethylamine or ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3 .
  • the base is preferably used at least in an equimolar amount, based on the starting material A.1, in excess or as a solvent.
  • Suitable solvents are also dimethylformamide or ether, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction takes place over a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the alkyne compound A.3 obtained is reacted directly or after prior purification with a suitable halogenating agent to give the halide derivative A.4, where shark is chlorine, bromine or iodine.
  • Suitable halogenating agents are, for example, POCI 3 or N (butyl) 4 Br with P 2 O 5 .
  • the reaction conditions to be observed are known as such to the person skilled in the art. Suitable reaction temperatures are usually in a range from 15 to 150 ° C.
  • reaction solution containing the halide derivative A.4 or the purified halide derivative A.4, dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the end product A.5 and then optionally purified. If the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, this is advantageously provided beforehand with a protective group, which, after the reaction has ended, has a
  • the product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with an appropriate acid.
  • a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range from 1.5: 1 to 1: 1.5.
  • Suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including their mixtures.
  • the conversion to product A.5 is advantageously carried out in a temperature range from about 20 to 90 ° C.
  • the halogen compound B.2 is mixed with the alkyne compound B.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 in a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and
  • the alkyne compound B.3 obtained is reacted directly or after prior purification with a suitable halogenating agent to give the halide derivative B.4, where shark 'chlorine, Bromine or iodine.
  • the reaction conditions to be complied with here can again be found in what has been said about Scheme A.
  • reaction solution containing the halide derivative B.4 or the purified halide derivative B.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the end product B.5 and then optionally purified.
  • the explanations for Scheme A also apply here.
  • a suitable palladium catalyst e.g., palladium
  • a suitable base e.g., palladium
  • copper ( l) iodide e.g., copper ( l) iodide
  • the reactions according to schemes A, B, C and D can be carried out particularly advantageously with the corresponding iodine compounds A.1, B.2, C.1 and D.2.
  • shark in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 is bromine
  • the method is the Aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50), 14844- 14845).
  • the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 can be reacted with sodium iodide in the presence of ⁇ /, ⁇ / '- dimethylethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the corresponding iodine compound become.
  • An advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1.8 to 1: 2.3.
  • ⁇ /, A / '- Dimethyl-ethylenediamine is advantageously used in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range from 5 to 20 mol%, based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • a suitable solvent is, for example, 1,4-dioxane.
  • Suitable reaction temperatures range from about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the respective diastereomers can be separated due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • Racemates falling under the general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (for example Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates containing a basic or acidic function can also be separated using the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -Brucin arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-
  • the racemate of a compound of general formula (I) is reacted with one of the optically active acids or bases given above in an equimolar amount in a solvent and the resulting ones crystalline, diastereomeric, optically active salts separated using their different solubility.
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • Methanol, ethanol or mixtures thereof are preferably used, for example in a volume ratio of 50:50.
  • Each of the optically active salts is then dissolved in water, carefully neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, and the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Get shape.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically and pharmacologically acceptable salts.
  • these salts can be in the form of physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids.
  • the compound of the formula (I) in the case of acidically bound hydrogen, can also be converted into physiologically and pharmacologically tolerable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as counterions by reaction with inorganic bases.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid can be used to prepare the acid addition salts.
  • Mixtures of the aforementioned acids can also be used.
  • alkali and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen preference is given to the alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular sodium and potassium being preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds according to the present invention have an effect as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH- Receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for MCH-antagonistic properties are described in the following experimental section.
  • the compounds according to the invention are advantageously suitable as pharmaceutical active substances for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or which have another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain mobility.
  • MCH antagonists which have at least one compound according to the invention, especially in mammals, such as, for example, rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Appearances and / or illnesses that are caused by MCH or have another causal connection with MCH are suitable.
  • Diseases that are caused by MCH or have another causal connection with MCH are, in particular, metabolic disorders, such as, for example, obesity, and eating disorders, such as, for example, bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indication of obesity mainly includes exogenous obesity, hyperinsulinic obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, central obesity, obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia should also be mentioned in this indication environment.
  • Compounds according to the invention can be particularly suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or causing a feeling of satiety.
  • Compounds according to the invention are also active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of further diseases and / or disorders, in particular those associated with obesity, such as, for example, diabetes, diabetes mellitus, in particular type II diabetes, hyperglycemia, in particular chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance ⁇ , encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular diseases, particularly arteriosclerosis ' and high blood pressure, arthritis and gonitis are suitable.
  • further diseases and / or disorders in particular those associated with obesity, such as, for example, diabetes, diabetes mellitus, in particular type II diabetes, hyperglycemia, in particular chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance ⁇ , encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular diseases, particularly ar
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds according to the invention are advantageously suitable is the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders, such as, for example, urinary incontinence, overactive urinary bladder, urge to urinate, nocturia, enuresis, the overactive bladder and urge to urinate with or not with benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • micturition disorders such as, for example, urinary incontinence, overactive urinary bladder, urge to urinate, nocturia, enuresis, the overactive bladder and urge to urinate with or not with benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds according to the invention are potentially suitable for preventing and / or treating addictions, such as, for example, alcohol and / or nicotine dependency, and / or withdrawal symptoms, such as, for example, an increase in weight when smoking cessation from smoking.
  • “Dependency” here generally means an irresistible urge to take an addictive substance and / or to perform certain actions, in particular in order to either achieve a feeling of well-being or to eliminate sensations.
  • “addiction” is understood here as an addiction addiction.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur when addictive substances are withdrawn in patients who are dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds according to the invention are in particular potentially active as active ingredients for reducing or ending tobacco consumption, for treating or preventing nicotine dependence and / or for treating or preventing nicotine withdrawal symptoms, for reducing the craving for tobacco and / or nicotine and generally suitable as an anti-smoking agent. Furthermore, the compounds according to the invention can be useful in order to prevent or at least to reduce the weight gain typical in the smoking cessation of smokers. The substances can furthermore be suitable as active substances which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into addiction.
  • Addictive substances are understood to mean, in particular, but not exclusively, psycho-motorically active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.001 to 30 mg / kg body weight with intravenous or subcutaneous administration, preferably 0.01 to 5 mg / kg body weight, and 0.01 to 50 mg / kg with oral, nasal or inhalation administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times a day.
  • the compounds of general formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, as are described in more detail below, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water,
  • inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water,
  • the invention also includes compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically tolerable substances . lfsstoffen.
  • Such compositions can, for example, also be foods, which can be solid or liquid, into which the compound according to the invention is incorporated.
  • further active substances are in particular those which, for example, increase the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indications mentioned and / or reduce the dosage of an MCH antagonist according to the invention. Allow antagonists.
  • One or more further active substances are preferably selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes,
  • Active substances for the treatment of diabetic complications active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, active substances for the treatment of high blood pressure, active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis,
  • dyslipidemia including arteriosclerosis
  • insulin sensitizers examples include insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion accelerators include sulfonylureas, such as, for example, tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamides, gliclazides, glimepirides. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins obtained from animals, in particular cattle or pigs, semisynthetic human insulins which are enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin which is obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts.
  • insulin zinc is called insulin (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine-insulin-zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin.
  • insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g. INS-1, etc.).
  • Insulin can also include different types, for example with regard to the onset time and duration of the action ("ultra immediate action type”, “immediate action type”, “two phase type”, “intermediate type”, “prolonged action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patient.
  • ⁇ -Glucosidase inhibitors include acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • Active ingredients other than the aforementioned for the treatment of diabetes include Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Active substances for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogues, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
  • An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are, for example, LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are, for example, liragiutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors include AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Active ingredients other than the aforementioned for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711).
  • Active ingredients for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • Examples of preferred anorectics are phentermine, mazindole, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • Active ingredients for the treatment of obesity other than the aforementioned include lipstatin.
  • the anorectics are also included in the active ingredient group of the anti-obesity active ingredients, the ⁇ 3 agonists, thyromimetic active ingredients and NPY antagonists being emphasized.
  • the scope of the substances which are considered to be preferred anti-obesity or anorectic active substances is exemplified by the following further list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or Duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or Pr
  • anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor Agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as, for example, Exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as, for example, axokines.
  • forms of therapy are to be mentioned in this connection which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Active ingredients for the treatment of high blood pressure include inhibitors of the angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • Active ingredients for the treatment of hyperiipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, simfibrate.
  • Active ingredients for the treatment of dyslipidemia include, for example, drugs that increase the HDL level, such as nicotinic acid and its derivatives or preparations such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Active substances for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors, such as, for example, meloxicam or ibuprofen.
  • Active substances for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Active substances for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that the compounds according to the invention can be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or producing a feeling of satiety.
  • the eating behavior is advantageously influenced in that the food intake is reduced.
  • the compounds according to the invention are therefore advantageously used to reduce body weight.
  • Another use according to the invention is the prevention of an increase in body weight, for example in people who have previously taken measures to reduce weight and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. According to this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use can be a cosmetic application, for example to change the external appearance, or an application to improve the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, which have no diagnosed disorders in eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • IR, ⁇ H-NMR and / or mass spectra are generally available for the compounds produced.
  • R r values are determined using ready-made silica gel 60 F 2 54 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) without chamber saturation.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using ready-made aluminum oxide 60 F254 DC plates (E. Merck, Darmstadt, item no. 1.05713) without chamber saturation.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my
  • Alox E.
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for NH 3 solutions relate to a concentrated solution of NH 3 in water. Unless otherwise noted, the acid, base and salt solutions used in the processing of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
  • HPLC data are measured using the parameters listed below: Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stahle Bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm (methods A and B)
  • Preparative column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stabie Bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 30 x 100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.
  • preparative HPLC cleaning the same gradients are generally used that were used to collect the analytical HPLC data.
  • the products are collected in a mass-controlled manner, the product-containing fractions are combined and freeze-dried. Temperatures are given in degrees Celsius (° C); Periods are usually given in minutes (min), hours (h) or days (d). If more detailed information on the configuration is missing, it remains open whether the enantiomers are pure or whether partial or even complete racemization has occurred.
  • reaction mixture kept at this temperature for 5 h.
  • the reaction solution is cooled in an ice bath, the precipitate which has separated out is filtered and washed with toluene until the
  • Example 1 k Analogously to Example 1 k, the following examples can be started from 2-chloro-6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -4-methyl-quinoline (Example 1 h) or 2-bromo-6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-
  • Example 1.13 was prepared by microwave heating in DMF (150W, 170 ° C; 10 min).
  • Example 1.51 was produced as a by-product.
  • the precipitate is filtered off, washed with water and dried in a forced-air drying cabinet at 30 ° C.
  • Example 1k The following examples are prepared analogously to Example 1k, starting from 90 mg of 2-chloro-6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -4-methyl-quinoline (Example 1 h) and the corresponding amines:
  • test methods for determining an MCH receptor antagonistic activity are described below.
  • other test methods known to the person skilled in the art for example inhibition of cAMP production mediated by the inhibition of the MCH receptor, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormones and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and on the biosensory measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by plasmon resonance, as described by Karlsson OP and Lofas S.
  • Test cell hMCH-1 R stably transfected in CHO / Galpha16 cells
  • Results IC50 values
  • Membranes from CHO / Galpha16 cells stably transfected with human hMCH-1 R are resuspended with a syringe (needle 0.6 x 25 mm) and in test buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1% Bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 ⁇ g / mL aprotinin, 1 ⁇ g / mL leupeptin and 1 ⁇ M phosphoramidone) diluted to a concentration of 5 to 15 ⁇ g / mL.
  • test buffer 50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1% Bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 ⁇ g / mL aprotinin, 1 ⁇ g / m
  • Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with a
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Test cells CHO / Galpha 16 cells stably transfected with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Buffer (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Specimen Oath (Sigma) MCH (Bachern) Bovine Serum Albumin (Serva) (Protease Free) DMSO (Serva) Harm's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultivated in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr .: BE12-615F). This contains 10 mL FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-glutamine (200 mM stock solution), 3 mL hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution) per 500 mL.
  • the cells are plated on a 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per cavity and in the Medium described above cultured overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM probenicide have been added at 37 ° C. for 45 minutes.
  • the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 x HBSS, 20 mM HEPES), which is mixed with 0.07% probenicide.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of non-stimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtitre plate five minutes after the last washing step in the FLIPR 384 IPMENT (Molecular Devices; 'excitation wavelength: 488 nm; emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted to the 384-well cell culture plate 35 minutes after the last washing step and the MCH-stimulated fluorescence is then measured in the FLIPR 384 device.
  • 1st measurement The cellular Ca 2+ mobilization is measured as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M). This measurement serves to identify a possible agonistic effect of a test substance.
  • Measurement The cellular Ca 2+ mobilization is measured as the peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M, signal is normalized to 100%).
  • the EC50 values of the MCH dose-response curve with and without test substance (defined concentration) are determined graphically by the GraphPad Prism 2.01 curve program. MCH antagonists cause a shift of the MCH stimulation curve to the right in the created graphic.
  • pKB l ⁇ g (EC50 (test substance + MCH) / ECsofMCH) "1)" l ⁇ g C (test substance)
  • the compounds according to the invention show an MCH receptor antagonistic effect in the tests mentioned.
  • IC 50 values were determined using the MCH-1 receptor binding test described above: Compound IC50 value according to example - substance name No. 1.44 ⁇ 6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -4- 6.8 nM methyl-quinolin-2-yl ⁇ -isopropyl-amine 1.43 6 - [5- (4-Chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -4- 246 nM methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) quinoline
  • active ingredient means one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • active substance also includes the further active substances.
  • 1 capsule for powder inhalation contains:
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub includes:
  • Example C Inhalation solution for nebulizers with 1 mg of active ingredient Composition: 1 vial contains:
  • Active ingredient sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 stroke contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with a metering valve.
  • the active ingredient and excipients are dissolved in water and in a corresponding
  • Preparation Dissolve glycofurol and glucose in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.
  • Disodium hydrogen phosphate Na2HP ⁇ 4'2H2 ⁇ 2 mg sodium chloride 180 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Preparation Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der die Gruppen und Reste A, B, W, Y, Z, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas und Diabetes.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht",
Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität.
Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare
Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten
Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem
Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohiicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie
Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht . ■--•
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben.
In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I R \ .N- Y— Z -W-A— B 2/ R in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, d-s-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(SO )-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
ist ausgewählt aus den Bedeutungen der Teilformeln Y1 bis Y9
worin die Gruppen M, K und L eine CH-Gruppe bedeuten, wobei eine der Gruppen M, K, L auch ein N-Atom bedeuten kann, und wobei in den Teilformeln Y1 bis Y9 eine oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und wobei in den Teilformeln Y5 und Y6 eine NH-Gruppe mit C^-Alkyl substituiert sein kann,
A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C~ Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für A angegebenen Bedeutungen oder
C-i-e-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, C^e-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3.7- Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Cs-rCycloalkenyl-C^s-alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-C^s-alkenyl- oder Cs-Tr-Cycloalkyl-C^s-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (Cι-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (C^- Alkyl)-methylen- oder Di-(Cι-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R11 Halogen, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C^-Alkyl, Hydroxy-C.]-3- alkyl substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, C^Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C,-3-alkyl , R16-O-CO-C^- alkyl, R15-SO2-NH-, R^-O-CO-NH-C^-alkyl-, R^-SOz-NH-C^-alkyl-, R15-CO- d-3-alkyl-, R15-CO-O-C,-3-alkyl-, R^R^N-C^-alkyl-, R^R^N-CO-C^-alky!- oder Cy-d-3-alkyl-,
R15 H, C-ι-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3- alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-d-3-alkyl,
R16 H, d-6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-d-a-alkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7- Cycloalkenyl-C-)-3-alkyI, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Amino- C2.6-alkyl, Cι-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C -4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6-alkyl~
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, d-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C^-j-alkyl, d- -Alkoxycarbonyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl, d--rAlkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(Cι-4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- 4-Alkylsulfonylamino-C2.3-alkyl oder N-(C1_4-Alkylsulfonyl)-N(-Cι-4-Alkyl)- amino-C2.3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, R22-Cι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen, R21 d-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-C^-Alkoxy-C^e-alkyl, ω-d-4-Alkyl-amino-C2- e-alkyl, ω-Di-(C1.4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl~d-3-alkyl, C.- - Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4~Alkylaminosulfonyl, Di-Cι- -alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-alkylen-imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d_3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2- -alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C^-Alkoxy, d-4-Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d- -Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, d- 4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, d^-Alkylamino, Di-(C1^-alkyl)-amino, d-4-Alkyl- carbonyl-amino, Cyclo-C3.6-alkylenimino, Phenyl-Cι-3-alkyiamino, N-(C1-4-Alkyl)- phenyl-d-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1 -azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 - piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C^-Alkyl, C^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C .3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl- und Di-(C1.3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz,
Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung- mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend. aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-Y-C --C-W-A-B (A.5)
wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R , R2, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1.
HO-Y-Hal (A.1 )
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2
H-C--C-W-A-B(A2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-Y-CsC-W-A-B (A.3)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat A.4, in dem Hai' Cl, Br oder I bezeichnet, umgesetzt wird,
Hal'-Y-C - -W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5
R R2N-Y-Z-C --€-A-B (B.5) α wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2
HO-Y-Z-C --C-H (B.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat B.4, in dem Hai' Cl, Br oder I bezeichnet, umgesetzt wird,
Hal'-Y-Z-C--e-A-B (B.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird. Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3
R1R2N-Y-C --C-W-A-B (C.3)
wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1
R1R2N-Y-Hal (C.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
H-C≡C-W-A-B(O2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-Y-Z-C --€-A-B (D.3)
wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 R1R2N-Y-Z-C≡C-H (D.1 )
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, Y, Z, Cy, R1, R2, R11, R13 bis R22, M, K, L, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte d-8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl- Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, Cl, Br, d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3.7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- -alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(Cι^-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer
Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, d-6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3. 5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7- cycloalkyl)-d-3-alkyl-, Hydroxy-C2- -alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2.4-alkyl-, Hydroxy- C-ι-4-alkoxy-C2.4-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonyl-C- -alkyl-; Carboxyl-d-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C-M-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-C2- -alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-4-alkyl- , Pyrrolidin-3-yl, N-(C1.4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl- d-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1- -Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(d-4-Alkyl)-piperidin-4- yl, Piperidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1.3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Cι-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3-Alkyl oder Hydroxy-Cι-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d-4~Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-d-3-alkyl- und
Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-d-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C^-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-Cycloalkyl, Dihydroxy-C3.6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyI-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3- ylmethyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Cι.3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Di-(C1.3-alkyl)amino- C2.3-alkyl, Pyrrolidin-N-yl-C2.3-alkyl, Piperidin-N-yl-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-d-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But- 2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, (Hydroxy-Cι.3-alkyl)-hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1- Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyl, Teträhydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydro- furan-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Di-(C1-3- alkyl)aminoethyl, Pyrrolidin-N-yl-ethyl, Piperidin-N-yl-ethyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder d-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3- Dihydroxypropyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4- yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Dimethylaminoethyl, Benzyl und Pyridyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2 eine von H verschiedene Bedeutung auf.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3.7- Alkylen-Brücke oder eine C3.7-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.
Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R R2N- eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1 H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1 H- azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin,
besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin- Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.7-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C3.6-alkylenimino-, sowie 1-d- -Alkyl-aza-C -7-cycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Die von R1 und R2 gebildete C3-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-CycloalkyI, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl. Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4-8-cycloalkyl-, Oxa-C4-8- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazoIin-4-on.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4.7- Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4.8-Cycloalkyl oder Aza-C4-8-cycloalkyl.
Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl und Cyclo- C3.6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, C.-3- Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl und Hydroxy substituiert sein können.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder zwei, vorzugsweise eine C3.7-Cycioalkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
worin R , R , R , R die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Ist der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise C1- -Alkyl, d-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.
/- Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe R1— N IT eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
insbesondere
wobei R die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus mit C3.6-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.6- cycloalkyl oder (Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)-d-3-alkyl substituiert sein kann, und wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten R14 substituiert sein kann. Die Substituenten R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander F, Cl, Br, OH, Cι-4-Alkyl, d^-Alkoxy, d-4-Alkoxy-d-3-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl oder CF3, insbesondere Hydroxy, d-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-Cι-3-alkyl.
Sind die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrrolidinyl, Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5- Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-piperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl,
wobei in den angegebenen Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und
wobei in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, CF3 aufweisen.
Die folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der zuvor
angegebenen heterocyclischen Gruppe dar:
worin die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, insbesondere d-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sein können.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, Cyano, d-4-Alkyl, C2-4- Alkenyl, C^-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d-3-alkyl-, Cι-4-AIkoxy, ω-(C1- -Alkoxy)-C1.3-alkyl-, d^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι.4-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Ci-_.-Alkoxy-carbonylan.ino-, Ci- -Alkoxy-carbonylamino-d-3-alkyl, Amino-, d-4-Alkyl-amino-, C3.7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3.7- Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-, Di-(C -4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino- Cι-3-alkyl-, d^-Alkyl-amino-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)- N-(ClJralkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-Cs-6-alkylenimino-Cι-s- alkyl-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkyl-amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3. - Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-d-3-alkyl-amino-.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, Br, d-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-d-3-alkyl, C^-Altoxy, co-(C1-4-Alkoxy)-C -3-alkyl, Amino-Cι-3-alkyl-, C1-4- Alkyl-amino-Ct-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N-(C1- -alkyl)- amino-Ci-s-alkyl-, Di-(C.- -alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.
In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3- CHOH-.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind d-3-Alkyl, Hydroxy-d- 3-alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl. Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.
In der Gruppe Y bedeuten die Gruppen K, L-.und M vorzugsweise CH, wobei ein oder mehrere CH-Gruppen unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform bedeutet eine der Gruppen K, L und M, vorzugsweise ein N-Atom, wobei die übrigen beiden Gruppen ausgewählt aus K, L, M eine CH-Gruppe bedeuten, die unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind ausgewählt aus den Teilformeln
worin die Gruppen M, K und L eine CH-Gruppe bedeuten, wobei eine der Gruppen M, K, L auch ein N-Atom bedeuten kann, und
wobei in den Teilformeln Y1 , Y2, Y6 eine oder mehrere CH-Gruppen unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und
wobei in der Teilformel Y6 eine NH-Gruppe mit C^-Alkyl substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y Chinolin gemäß der Teilformel Y1 , wobei K, L und M eine CH-Gruppe bedeuten, wobei der Chinolin-Rest vorzugsweise unsubstituiert ist oder eine oder mehrere CH-Gruppen des Chinolin-Rests unabhängig voneinander mit R20 substituiert sind.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.
Eine ganz besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe Y ist Chinolin, das substituiert sein kann, insbesondere das in 4-Position substituiert sein kann. Daher bedeutet Y vorzugsweise
wobei R20 wie nachstehend definiert ist, und insbesondere C^-Alkyl, und ganz besonders Methyl, bedeutet.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Cι-4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C1.3-alkyl-, C1- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d- -Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino- carbonyk
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C^-Alkyl, C2.3-Alkenyl, C2.3-Alkinyl, C.-3- Alkoxy, d^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro. Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen des Substituenten R20 sind F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Acetyl oder Methoxy.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
insbesondere y9y oder
ganz besonders bevorzugt
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und Cι-3-Alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.
Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, d-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(d- 4-Alkoxy)-C-ι-3-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di-(C1- -alkyl)- amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d^-Alkyl-amino-carbonyl- und D d-*- alkyl)-amino-carbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R2° der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Cι-3-Alkyl, d-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus C^e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3-7- Cycloalkyl-C,-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkenyl-, C3.7- Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3.6-Alkyl, C3-6- Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-d-3-alkyl-, Cyclopentenyl-C^-alkyl-, Cyclohexyl-C-i-s-alkyl-, Cyclohexenyl-d-3-alkyl-, Cycloheptyl-d-3-alkyl-, Cycloheptenyl-d-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C2.3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C^-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, d^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyi, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkyl-, co-Hydroxy-C2.3-alkyl- oder ω-(C1.4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3> d-3-Alkyl, C3.6-CycloalkyI oder C3.6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyk
Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl oder Cι- -Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d^-Alkyl, insbesondere Wasserstoff.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4-Alkyl, C^-Alkenyl, C2. -Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4- Alkyl, C3.7-Cycloalkyl und d-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d-4-Alkoxy, d-4-Alkylthio, Carboxy, Cι-4-Alkylcarbonyl, d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d- -alkyl)-aminocarbony], C^-Alkyl-sulfonyl, Cι-4-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , d-4-alkylamino-, Di-(d-4-alkyl)-amino-, d^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder Cι- -Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind C-ι-4- Alkoxy, d^-Alkylcarbonyl, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyI)-amino-, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind d^-Alkyl, d^-Alkylcarbonyl, d-4-
Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-Cι-3-alkyl, -SO2-N(C1.3-alkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 d-4-Alkyl oder CF3.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5.7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3-6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl. Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel lla, llb, llc und 'ild, insbesondere Ha und Mb,
beschrieben werden, in der die Chinolin- und Benzimidazol-Gruppen unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit L1 substituiert sind, wobei eine Chinolin-Gruppe vorzugsweise unsubstituiert oder einfach mit R20, insbesondere d-3-Alkyl, ganz besonders Methyl, in Position 4 substituiert ist, und
R1, R2 und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und
L1 L2
L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, •i und
n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.
Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc und lld, vorzugsweise lla und llb,
Z eine Einfachbindung,
L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, insbesondere Cι-3-Alkyl,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl,
n O odeM ,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d^-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, d^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1. -Alkoxy)-C1.3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di- (C-M-alky -amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1- -Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d-3-Alkyl, C^-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, insbesondere lla und llb, R1, R2 unabhängig voneinander d^-Alkyl, Hydroxy-C^-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3- alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, (Hydroxy-C3.7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C2-3-alkyl, Pyrrolidin-N-yl-C2.3-alkyl, Piperidin-N-yl- C2-3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycioalkyl- oder Cycloalkyl- alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-d-3- alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer oder beide, vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann, und wobei Phenyl- und Pyridyl- Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro substituiert sein können, oder
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, worin ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-CycIoalkyl und Cyclo-C3-6- alkylenimino-, wobei Cy ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise ausgewählt ist aus Fluor, CF3, Cι.3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl und Hydroxy, und
R14 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, d^-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-d-3-alkyl, d-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1.3-alkyl, Amino-d-3-alkyl-, C-M-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, C3.7- Cycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3.7-CycIoalkyl)-N-(C1- -alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-C1-3-aikyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-d-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino, wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere sowie deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung d-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung C|-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-
Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff Ci-n-Alkoxy bezeichnet eine d-n-Alkyl-O-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff d-n-Alkylthio bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-S-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-
Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff d-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine d-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C-ι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-CycloalkyI-C(=O)-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-.carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3.6- alkylenimino-RingV der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. -..
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.
Begriffe, wie C3.7-Cycloalkyl-Cι-n-alkyl, Aryl-d-n-alkyl, Heteroaryl-d-n-alkyl, etc. bezeichnen d-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-Cι-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2. -alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2- -alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine d-8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- d-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine d-3-AIkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rq wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B.
Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod. Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1.
Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt.
Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat A.4 umgesetzt, wobei Hai' Chlor, Brom oder lod bedeutet. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise POCI3 oder N(Butyl)4Br mit P2O5. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 15 bis 150°C.
Die das Halogenid-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Halogenid-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H- NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter
Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Reaktionsschema A:
HO-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1 ) (A.2)
Cul [Pcl]
HO-Y — C-≡C-W-A-B (A.3)
POCI3 oder NBu4Br / P205
Hal' - Y-C≡C-W-A-B (A.4)
-1 r-,2 R R N- Y— C-≡C-W-A-B (A.5)
Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und
Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat B.4 umgesetzt, wobei Hai' Chlor, Brom oder lod bedeutet. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen.
Die das Halogenid-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Halogenid-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H- NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.
Reaktionsch'ema B:
HO-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(B.1 ) (B.2)
Cui [Pd]
HO-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)
POCI3 oder NBu4Br / P2O5
Hal'-Y-Z- C≡C-A-B (B.4)
HNR1R2
-W RπRzN- -Y-Z- C≡C-A-B (B.5)
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Reaktionsschema C:
R1R2N— Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (C.1 ) (C2)
Cul [Pd]
-1 r-,2, R'FTN- Y-C ≡C-W-A-B (C.3)
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.
Reaktionsschema D:
R1R2N— Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(D.1 ) (D.2)
Cul [Pd]
,1 r-,2 RπR N-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,A/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden
Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimoiarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetis€her Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleran^, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose ' und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser,
Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen 'e Tabletten, Dragees, Kapseln, -Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hi.lfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, __ - Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten. Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929. Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.
Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).
GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liragiutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors. Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, ^ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stahle Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B)
Methode A:
Methode B:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus RP - C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode C)
Methode C:
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stabie Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan - DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol i. vac. im Vakuum
MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-butylether
NMP N-Methylpyrrolidinon
PE Petrolether
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt
— >.* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Beispiel 1 {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinoIin-2-yI}-methyl-amin
1 a Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid
Zu einer Lösung von 51.0 g (288 mmol) 4-Bromanilin in 200 mL Toluol wird bei 90°C eine
Lösung von 25.72 mL (336 mmol) Diketen in 100 mL Toluol zugetropft und das
Reaktionsgemisch 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wird im Eisbad gekühlt, der ausgefallene Niederschlag filtriert und solange mit Toluol gewaschen, bis das
Produkt nahezu farblos ist. Anschliessend wird bei 50°C im Umlufttrockenschrank bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 50.0 g (68% d. Theorie)
C10H10BrNO2 (M= 256.096) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br)
HPLC-MS: 4.7 min (Methode B) 1 b 6-Brom-4-methyl-1 /-/-chinolin-2-on
Eine Lösung von 50.0 g (195 mmol) Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid in 217 mL konzentrierter Schwefelsäure wird 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung auf 1.5 L Eiswasser gegeben, 30 min nachgerührt, der entstandene Niederschlag filtriert und dieser mit 4 L Wasser nachgewaschen. Anschliessend wird bei 35°C im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 24.0 g (52% d. Theorie) C10H8BrNO (M= 238.081) ber.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) HPLC-MS: 4.8 min (Methode B)
1 c 6-lod-4-methyl-1 H-chinolin-2-on
Eine Mischung von 5.0 g (21.0 mmol) 6-Brom-4-methyl-1 /7-chinolin-2-on und 400 mg (2.1 mmol) Cul in 21 mL 1,4-Dioxan wird evakuiert und mit Argon begast. Dann werden 6.3 g (42.0 mmol) Nal und 0.45 mL (4.2 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben, nochmals evakuiert und mit Argon begast ehe die Reaktionsmischung über Nacht auf 110°C erhitzt wird. Eine HPLC Analyse des Gemisches zeigt ca 20% Umsetzung. Daher erfolgt eine weitere Zugabe von 400 mg (2.1 mmol) Cul, 6.3 g (42.0 mmol) Nal, 0.45 mL (4.2 mmol) N,N'- Dimethyiethylendiamin und 21 mL 1 ,4-Dioxan und erneutes Erhitzten über Nacht auf 110°C. Zur Vervollständigung der Reaktion wird obige Prozedur noch dreimal wiederholt. Nach Abkühlen wird die Suspension mit 10% NH3-Lösung und Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Dieses wird dann mit 10% NH3-Lösung, Wasser, Isopropanol, DIPE, EtOAc und DCM nachgewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet. Das Produkt, das noch ca. 20% Edukt enthält wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.0 g (40% d. Theorie) C10H8INO (M= 285.081) ber.: Molpeak (M+H)+: 286 gef.: Molpeak (M+H)+: 286 HPLC-MS: 5.0 min (Methode B)
1 d 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-siIanyl)-ethinyl]-pyridin
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Fiitrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
1e 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin
Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1)
1 g 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-1 /-/-chinolin-2-on Zu einer Suspension von 3.0 g (8.42 mmol) 6-lod-4-methyl-1 -/-chinolin-2-on in 20 mL DMF werden 1.8 g (8.42 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.34 mL (16.84 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch dreimal evakuiert und mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 40.1 mg (0.21 mmol) Cul und 153.9 mg (0.21 mmol) PdCI2(dppf)-DCM- Kompiex und nochmaliges Evakuieren und Begasen mit Argon. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit EtOAc versetzt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Der Rückstand wird mit einem THF/Wasser-Gemisch (1 :1) gerührt, filtriert, mit THF gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 3.10 g (99% d. Theorie) C23H15CIN2O (M= 370.831 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 371/373 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 371/373 (Cl)
1h 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin
3.0 g (8.09 mmol) 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-1 --chinolin-2-on werden portionenweise in 37.1 mL Phosphoroxychlorid eingetragen und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch langsam auf 500 mL 10% NH3-Lösung gegossen und 30 min im Eisbad nachgerührt. Man extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgSO . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.40 g (44% d. Theorie) C23H14CI2N2 (M= 389.276) ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391/393 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391/393 (2CI)
1i 2-Brom-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin
Zu einer Suspension von 500 mg (1.21 mmol) 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- methyl-1H-chinolin-2-on in 10 mL Toluol werden 478 mg (1.48 mmol)
Tetrabutylammoniumbromid und 493 mg (3.37 mmol) Phosphorpentoxid gegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h auf 95°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand zweimal mit Toluol im Ultraschallbad behandelt, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand getrocknet und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 120 mg (18% d. Theorie) C23H14BrCIN2 (M= 433.730) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437 (BrCI) 1k {6-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin-2-yl}-methyl-amin Zu einer Lösung von 60 mg (0.154 mmol) 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- methyl-chinolin in 5 mL 1 ,4-Dioxan werden 19.1 mg (0.617 mmol) Methylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h im geschlossenen Gefäss auf 130°C erhitzt. Man engt i.vac. ein, verreibt den Rückstand mit wenig Isopropanol, filtriert und wäscht den Rückstand mit Isopropanol, EtOAc und DIPE. Der Rückstand wird in DCM gelöst, von unlöslichen Bestandteilen filtriert, eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 28 mg (47% d. Theorie) C24H18CIN3 (M= 383.873) ber.: Molpeak (M+H)+: 384/386 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 384/386 (Cl) HPLC-MS: 5.7 min (Methode A)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 60 mg 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin (Beispiel 1 h) und den entsprechenden Aminen hergestellt:
Analog Beispiel 1 k können folgende Beispiele ausgehend von 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin (Beispiel 1 h) oder 2-Brom-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-
2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin (Beispiel 1i) und den entsprechenden Aminen hergestellt werden:
Beispiele 1.8-1.9, 1.11 , 1.15-1.21 , 1.23 und 1.28, wurden durch Erhitzen in NMP in der
Mikrowelle hergestellt (300W, 190°C; 30-60 min).
Beispiel 1.13 wurden durch Erhitzen in DMF in der Mikrowelle hergestellt (150W, 170°C; 10 min). Hierbei enstand als Nebenprodukt Beispiel 1.51.
Beispiel 1.41
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-chinolin
Zu einer Lösung von 90 mg (0.231 mmol) 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- methyl-chinolin in 5 mL 1 ,4-Dioxan werden 77 μL (0.925 mmol) Pyrrolidin gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in DMF auf und reinigt via HPLC-MS. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und gefriergetrocknet. Das Produkt wird in DCM gelöst, eingeengt, der Rückstand mit wenig EtOAc verrieben, filtriert, mit wenig EtOAc nachgewaschen und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 39 mg (39% d. Theorie) C27H22CIN3 (M= 423.936) ber.: Molpeak (M+H)+: 424/426 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 424/426 (Cl) HPLC-MS: 5.8 min (Methode A)
Beispiel 1.42 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-chinolin
Eine Mischung von 200 mg (0.514 mmol) 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-4- methyl-chinolin, 607 mg (10.28 mmol) Acetamid und 355 mg (2.57 mmol) K≥CO3 werden 7 h bei 200°C in der Schmelze erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit halbgesättigter NaHCO3- Lösung extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand in DMF gelöst, filtriert und via HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 4 mg (2% d. Theorie) C23H16CIN3 (M= 369.846) ber.: Molpeak (M+H)+: 370/372 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 370/372 (Cl) HPLC-MS: 5.5 min (Methode A)
Beispiel 1.43 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin
1.43a 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin
Zu 2.7 g (11.34 mmol) 6-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on (Beispiel 1 b) werden 25 mL
Phosphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird portionenweise in 250 mL 10% NH3-Lösung gegeben, der entstandene
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie)
C10H7BrCIN (M= 256.526) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258/260 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258/260 (BrCI)
RrWert: 0.95 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) 1.43b 6-Brom-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin
Zu einer Lösung von 0.51 g (2.0 mmol) 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin in 15 mL 1 ,4-Dioxan werden 0.24 mL (2.0 mmol) 4-Methylpiperidin und 0.28 mL (2.0 mmol) Triethyiamin gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit Acetonitril und MTBE versetzt, von unlöslichen Bestandteilen filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Ausbeute: 0.69 g (100%, d. Theorie) C16H19BrN2 (M= 319.240) ber.: Molpeak (M+H)+: 319/321 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 319/321 (Br) HPLC-MS: 4.7 min (Methode B)
1.43c 6-lod-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-chinolin
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 0.69 g (2.0 mmol) 6-Brom-4-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin in 2 mL 1 ,4-Dioxan 39 mg (0.2 mmol) Cul, 0.6 g (4.0 mmol) Nal und 43 μL N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und das Reaktionsgemisch 14 h bei 110°C geschüttelt. Nach Abkühlen wird mit 60 mL EtOAc versetzt, die organische Phase zweimal mit 20 mL 5% NH3-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.65 g (88% d. Theorie) C16H19IN2 (M= 366.240) ber.: Molpeak (M+H)+: 367 gef.: Molpeak (M+H)+: 367 HPLC-MS: 7.0 min (Methode A)
1.43d 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-chinoiin Eine Lösung von 293 mg (0.8 mmol) 6-lod-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin, 184 mg (0.8 mmol, 93% Reinheit) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 158 μL (1.6 mmol) Piperidin in 4 mL 1 ,4-Dioxan wird dreimal evakuiert und mit Argon begast. Nach Zugabe von 3 mg (0.016 mmol) Cul und 13 mg (0.016 mmol) PdCI2(dppf)-DCM-Komplex wird das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 10 mL EtOAc, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit wenig EtOAc und MeOH nach und trocknet an der Luft. Ausbeute: 240 mg (66% d. Theorie) C29H26CIN3 (M= 451.990) ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) HPLC-MS: 6.1 min (Methode B) Beispiel 1.44
{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinoIin-2-yl}-isopropyl-amin
Hergestellt analog in einer zu Beispiel 1.43 b (mit .0.3 g 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin; 61 % Ausbeute), 1.43c (mit 0.2 g (6-Brom-4-methyl-chinolin-2-yi)-isopropyl-amin; 60% Ausbeute) und 1.43d (mit 0.16 g (6-lod-4-methyl-chinolin-2-yl)-isopropyl-amin; 8% Ausbeute) analogen Sequenz. C26H22CIN3 (M= 411.926) ber.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B)
Analog Beispiel 1k werden folgende Beispiele ausgehend von 90 mg 2-Chlor-6-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin (Beispiel 1 h) und den entsprechenden Aminen hergestellt:
Folgende Produkte werden aus 100 mg 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- methyl-chinolin (Beispiel 1h) und den entsprechenden Aminen durch. Erhitzen in NMP in der Mikrowelle (60 min 300 W, 190°C) hergestellt:
Beispiel 1.51 {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-quinolin-2-yl}-dimethyl-amin
Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 1.13.
Ausbeute: 61 mg (50 % d. Theorie bezogen auf 2-Chlor-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-4-methyl-chinolin) C25H20CIN3 (M= 397.899) ber.: Molpeak (M+H)+: 398/400 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 398/400 (Cl) HPLC-MS: 5.6 min (Methode C).
Beispiel 2.1
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrroIidin-1-yl-1H-benzimidazol-ditrifluoracetat
2.1a 5-Brom-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on Zu einer Lösung von 4,5 g (24,05 mmol) 4-Brom-benzol-1 ,2-diamin in 95 ml DMF werden 4.29 g (26.46 mmol) Carbonyldiimidazol (CDI) gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird dreimal mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 4.6 g (90 % d. Theorie) C7H5BrN2O (M= 213.03) ber.: Molpeak (M+H)+: 213/215 gef.: Molpeak (M+H)+: 213/215
RrWert: 0.5 (Kieselgel, DCM/MeOH 10:1 ).
2.1 b 2,5-Dibrom-1/-/-benzimidazol Zu einer Schmelze aus 30.27 g (105,6 mmol) Phosphoroxybromid werden bei 60°C 4.5 g (21.12 mmol) 5-Brom-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on portionenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 110°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit DIPE/Aceton (4:1 ) gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58 % d. Theorie) C7H4Br2N2 (M= 275.92) ber.: Molpeak (M+H)+: 275/277/279 gef.: Molpeak (M+H)+: 275/277/279 RrWert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 10:1).
2.1 c 5-Brom-2-pyrrolidin-1 -yl-1 H-benzimidazol
Eine Suspension von 1 g (3.6 mmol) 2,5-Dibrom-1H-benzimidazol und 0.85 ml (10.18 mmol) Pyrrolidin in 45 ml Acetonitril wird 2 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit DIPE gerührt und der Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 0.43 g (45 % d. Theorie) d .H12BrN3 (M= 266.13) ber.: Molpeak (M-H)": 264/266 gef.: Molpeak (M-H)": 264/266
RrWert: 0.5 (Kieselgel, DCM/MeOH 10: 1 ).
2.1 d 5-lod-2-pyrrolidin-1 -yl-1 H-benzimidazol
0.48 g (1.8 mmol) 5-Brom-2-pyrrolidin-1 -yl-1 H-benzimidazol und 34 mg (0.18 mmol) Cul werden in einem Rundkolben vorgelegt. Das Reaktionsgefäß wird mit Argon gespült. Anschließend werden unter Argon 0.54 g (3.6 mmol) Nal, 32 mg (0.36 mmol) Dimethylendiamin und 3 mL 1 ,4-Dioxan zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 14 h bei 110°C gerührt. Im Anschluss wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, mit Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wird mit Methanol gerührt und nochmals filtriert. Ausbeute: 0.3 g (53 % d. Theorie) C11H12IN3 (M= 313.13) ber.: Molpeak (M+H)+: 314 gef.: Molpeak (M)+: 314
2.1.e 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrrolidin-1-yl-1/- -benzimidazol- ditrifluoroacetat 0.2 g (0.64 mmol) 5-lod-2-pyrrolidin-1-yl-1/-/-benzimidazol, 0.62 g (1.92 mmol) Cäsiumcarbonat, 0.036 g (0,03 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 0.012 g (0.06 mmol) Cul werden in 20 ml absolutem THF suspendiert und die Reaktionsmischung entgast und mit Argon belüftet. Anschließend werden 0.273 g (1.28 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin unter Argon bei RT zugesetzt und die Reaktionsmischung 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine 2 N NH3-Lösung gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Anschließend wird der Feststoff in DMF/Trifluoressigsäure gelöst und mittles HPLC (Solvens: Acetonitril/ Wasser/0.5% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (10 % d. Theorie) C24H19CIN4x 2 C2HF3O2 (M= 626.93) Schmelzpunkt: 179-180°C ber.: Molpeak (M+H)+: 399/401 gef.: Molpeak (M+H)+: 399/401
Analog Beispiel 2.1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1R transfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 1 5l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125 -MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle.
Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem
IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Harm's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices;' Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse: 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+MCH) / ECsofMCH) "1 ) "lθg C(Tes.substanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt: Verbindung lC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 1.44 {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- 6.8 nM methyl-chinolin-2-yl}-isopropyl-amin 1.43 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4- 246 nM methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-chinolin
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung: >
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes
Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4'2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 \ N— Y- -W-A-B 2/ R in der R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, d-8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N- Atom der R R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine d-2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen d^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y ist ausgewählt aus den Bedeutungen der Teilformeln Y1 bis Y9
worin die Gruppen M, K und L eine CH-Gruppe bedeuten, wobei eine der Gruppen M, K, L auch ein N-Atom bedeuten kann, und
wobei in den Teilformeln Y1 bis Y9 eine oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, und
wobei in den Teilformeln Y5 und Y6 eine NH-Gruppe mit C^-Alkyl substituiert sein kann,
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder d-6-Alkyl, d-6-Alkenyl, d-6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-d.3-alkinyl-, worin ein oder mehrere unabhängig voneinander C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (Cι--ralkyl)-imino-, Methylen-, (C1-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, R11 Halogen, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl ein oder mehrfach substituiert sein können;
R13 eine der für R 7 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R 5-O-, R15-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d-3-alkyl , R15-O- CO-d-3-alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d-3-alkyl-, R15-SO2-NH-d-3- alkyl-, R15-CO-d-3-alkyl-, R15-CO-O-d-3-alkyl-, R16R17N-d-3-alkyl-, R18R19N-CO-d-3-alkyl- oder Cy-d-3-alkyl-,
R15 H, C^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Phenyl, Phenyl- d-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cι-3-alkyl,
R16 H, d-6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4_7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1.4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2.6-alkyl, d^-Alkyl-amino-d-e-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, Pyridinyl, d.4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxycarbonyl-, Ci.-t-Alkoxycarbonyl-d-3-alkyl, C^-Alkylcarbonylamino-C^s-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, d ^-Alkylsulfonyl, C^-Alkylsulfonylamino-C-ϊ-3-alkyl oder N-(C1- -Alkylsulfonyl)-N(-C1. -Alkyl)-amino-C2.3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder Cι-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R22-d-3-aIkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 C-,-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-d^-Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, d-4-Alkyl-carbonyl, d- -Alkoxy-carbonyl, Cι-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-4- Alkylaminosulfonyl, oder Cyclo-C3.6-alkylen- imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d.-r alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, Cι^-Alkoxy-N=HC-, d-4-Alkoxy, d-4- Alkylthio, Carboxy, d^-Alkyicarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Di-(Cι- -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-d-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, d-4-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, d.4-Alkylamino, Di-(Cι-4-alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C3-6-alkylenimino, Phenyl-d-3-alkylamino, N-(C - -Alkyl)-phenyl-C1-3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 - piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1-4- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I,
Cyano, C^-Alkyl, Cι-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, DKd-s-alky -amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Alkin-Verbindungen gemäß' Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C^-aikyl-, ω-NC- C2.3-alkyl-, d- -Alkoxy-C2.4-alkyl-, Hydroxy-Cι-4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C^-Alkoxy- carbonyl-d-4-alkyl-, Carboxyl-d-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C1- -alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.4-alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-Cn-3-aIkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1- 3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(Cι-4-Aikyl)-piperidin-3-yl, N-(Cι-4-Alkyl)- piperidin-4-yI, Piperidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Cι-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3- Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridyl-Rest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und der Rest R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, wobei ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedenen Reste R 14 ersetzt sein können, und/ oder wobei die angegebenen heterocyclischen Gruppen mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein können, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; und die Reste R , R und die Gruppe Cy wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.
5. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der Teilformeln
worin die Gruppen M, K und L eine CH-Gruppe bedeuten, wobei eine der Gruppen M, K, L auch ein N-Atom bedeuten kann, und wobei in den Teilformeln Y1 , Y2, Y6 eine oder mehrere CH-Gruppen unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und wobei in der Teilformel Y6 eine NH-Gruppe mit CM-Alkyl substituiert sein kann, wobei R20 wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Alkin-Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y eine Chinolin-Gruppe gemäß Teilformel Y1 bedeutet, in der die Gruppen M, K und L eine CH-Gruppe bedeuten, und wobei im Chinolin-Rest eine oder mehrere CH- Gruppen unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, wobei R20 wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung aufweist.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y bedeutet, eine Bedeutung ausgewählt aus besitzt, und/oder
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet, wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, Amino, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von ^ Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-Y-C ≡€-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-Y-Hal (A.1 ) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-C --C-W-A-B (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-Y-C≡C-W-A-B (A.3) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat A.4, in dem Hai1 Cl, Br oder I bezeichnet, umgesetzt wird,
Hal'-Y-C- -W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-Y-Z-C--€-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der. Formel B.2
HO-Y-Z-C- -H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-Y-Z-C- -A-B (B.3) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zum Halogenid-Derivat B.4, in dem Hai' Cl, Br oder I bezeichnet, umgesetzt wird,
Hal'-Y-Z-C--C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3
R R2N-Y-C--€-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-Y-Hal(O1 ) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
H-C --C-W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-Y-Z-C≡C-A-B (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1
R1R2N-Y-Z-C- -H (D.1) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
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