EP1730130A1 - Beta-ketoamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Beta-ketoamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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EP1730130A1
EP1730130A1 EP05715624A EP05715624A EP1730130A1 EP 1730130 A1 EP1730130 A1 EP 1730130A1 EP 05715624 A EP05715624 A EP 05715624A EP 05715624 A EP05715624 A EP 05715624A EP 1730130 A1 EP1730130 A1 EP 1730130A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
amino
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05715624A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerald-Juergen Roth
Philipp Lustenberger
Marcus Schindler
Leo Thomas
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Thorsten Lehmann-Lintz
Marco Santagostino
Ralf Richard Hermann Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to novel /? - Ketoamid compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or be in a different causal relationship with MCH.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • BMI body mass index
  • the individuals having a body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, as being obese considered suffering.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH-1 R G ⁇ s -coupled MCH-1 R in rodents [3-6], since in contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor has been detected in rodents.
  • Loss of the MCH-1 R leads to lower fat mass, an increased level, in "knock out” mice Energy expenditure and in high-fat diet no weight increase compared to control animals.
  • Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of the energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In long-term experiments, the animals treated with this antagonist lose significant weight.
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • an object of the present invention to provide novel medicaments suitable for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention.
  • It is also an object of this invention to provide a process for preparing the amide compounds of the present invention.
  • Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments. Subject of the invention
  • a first object of the present invention are? -Ketoamide compounds of general formula I.
  • R 1, R 2 are independently H, an optionally mono- or with the radical R 11 multiply substituted C ⁇ alkyl or C. 3 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkyl distr by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the remainder R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro-substituted phenyl or pyridinyl, or
  • R 3 H C ⁇ . 6- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C M -alkyl- or phenyl-C ⁇ -alkyl,
  • Z is a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d -,
  • Y is one of the meanings given for Cy, where R 1 is Y, including the group X and the N-atom joined to R 1 and X, to form a heterocyclic group fused to Y. and / or wherein X may be linked to Y to form a carbamoyl or heterocyclic group fused to Y, and
  • b is the value 0 or 1, -
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings. - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - a unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group an N, O or S atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and an O or S atom as Heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned 4-, 5-, 6- or 7-membered groups on two common adjacent carbon atoms may be fused to a phenyl or pyridine ring, and wherein in the aforementioned 5, 6 or 7 membere
  • R 4 is one of the meanings given for R 17 , C 3 . 6 alkenyl or C 3 . 6- alkynyl,
  • R 5a , R 5b are independently H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C. 3 -alkyl, CF 3 , F or Cl, where R 5a and R 5b in the meaning of alkyl can be linked together in such a way that, together with the carbon atom to which R 5a and R 5b are bonded, a C 3 . 7- cycloalkyl group is formed,
  • R 7a , R 7c independently of one another are H, F, Cl, C 1-4 -alkyl or CF 3 ,
  • R 7b , R 7d independently H, F, C ⁇ . 4- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3-7 -CycIoalkyl-C. 1 3 - alkyl or CF 3 , where R 7a and R 7b, in the meaning of alkyl, can be linked to one another in such a way that they are bound by the CC - AAttoomm, which are bonded to RR 7a and R 7b , a C 3 . 7 cycloalkyl group is formed, wherein R may be connected 7c and R 7d in the meaning alkyl in such a manner that, together with the carbon atom, are bonded to the R 7d and R 7c, C 3 and / or.
  • R 7 cycloalkyl group is formed, or wherein R 7b, and R 7d, may be connected in the meaning of alkyl each other such that together with the two carbon atoms are bonded to the R 7d and 7b, R, C. 3 7 -cycloalkyl group is formed;
  • R 10 is hydroxy, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, (C 1 -alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, carboxy, C ⁇ - alkoxycarbonyl, amino, C ⁇ -alkyl-amino, di- (C 1 ⁇ -alkyl) -amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, amino-C 1 .
  • R 11 is C 1-3 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 15 -Od. 3 -alkyl-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 7 N-, R 18 R 19 N-CO- or cy-,
  • R 3 is one of the meanings given for R 17 ,
  • R 14 halogen, d. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 5 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -od.
  • R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 . 3- alkyl, pyridinyl or pyridinyl-d .. 3- alkyl,
  • R 16 H d. 6- alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 - cycloo [kyl-d. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 - cycloalkenyl-d. 3 -alkyl-, hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, C ⁇ ⁇ -Alkoxy-C 2 . 3- alkyl, amino-C 2 . 6 -alkyl, C ⁇ . 4- alkyl-amino-C 2 _ 6 -alkyl-, di- (C M -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl- or cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 . 6- alkyl,
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d. 3 alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, d ⁇ alkylcarbonyl, hydroxy-carbonyl-3 C ⁇ _ alkyl, C ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ _ -AIkoxycarbonyl 4-C. 1 3 alkyl, d_ 4 alkylcarbonylamino-C. 2 3- alkyl-, N- (C 1 -alkylcarbonyl) -N- (C 1 -alkyl) -amino-C 2 . 3- alkyl- : d ⁇ -alkylsulfonyl, d.
  • R 18 , R 19 are independently H or d. 6- alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C- ,. 6 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 3 7 - cycloalkyl-d. 3- alkyl, hydroxy-d ⁇ -alkyl, R 22 -d. 3- alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
  • R 21 C ⁇ _ 4 alkyl, hydroxy-C 2 . 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-C ⁇ e-alkyl, C M alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, di (d ⁇ -alky amino-de-alkyl, cyclo-C 3. 6 -alkylenimino-C 2. 6 alkyl, phenyl-d. 3 alkyl, Cp 4 alkyl carbonyl, C ⁇ alkoxy-carbonyl or d. 4 alkylsulfonyl, R 22 is phenyl-d. 3 -alkoxy, cyclo-C 3 .
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group
  • the compounds of the present invention have particular activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual diastereomers, enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the above-described and hereinafter described? -Ketoamide compounds are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments containing at least one .alpha.-ketoamide compound and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one ⁇ -ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • an object of the present invention is the use of at least one /? - ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in another causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa , Cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
  • an object of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes Type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes Type II diabetes diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders , Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is the subject.
  • a further subject matter of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis, suitable is.
  • the present invention relates to the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one inventive /? - Ketoamide compound and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents non-chemically ,
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the ⁇ -ketoamide compounds and / or the corresponding salts according to the invention and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes , Drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention is a process for the preparation of? -Ketoamide compounds of the formula I.
  • A, B, b, R 5a and R 5b have the meanings given above, and the radical M OH, Cl, d. 6- alkoxy, d. 6- alkylthio or d. 6 alkyl COO means
  • Another object of this invention relates to a process for the preparation of ß-ketoamide compounds of the formula I.
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • R 5b is an H atom
  • the following compounds are included, wherein the formula I (keto) indicates the keto form and the formula I (enol) the corresponding enol form:
  • keto form is explicitly indicated; the corresponding enol form which can be readily derived by the person skilled in the art is included according to the invention in each individual case.
  • R 5a , R 5b are each independently H, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, in particular H, F, methyl, ethyl, particularly preferably H, F, methyl.
  • R 5a and R 5 are connected in is methyl another such that bound 5b together with the carbon atom to which R 5a and R, a cyclopropyl group is formed.
  • R 5a , R 5b are H.
  • R 3 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl; in particular H or d. 3- alkyl.
  • R 3 particularly preferably denotes H or methyl, in particular H.
  • the substituents R 1 and R 2 may have a meaning as defined above and below as separate radicals or as a bridge connected to one another.
  • the preferred meanings of R 1 and R 2 are described below as separate radicals and then the preferred meanings of interconnected, bridging radicals R 1 and R 2 .
  • Preferred compounds according to the invention therefore have one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as separate radicals combined with one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as interconnected radicals forming a bridge.
  • R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2, independently of one another, preferably represent an optionally monosubstituted or polysubstituted with the radical R 1 . 8 alkyl or C 3 . 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkyl distr by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the rest R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 may also be H.
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br or CN.
  • Preferred meanings of the radical R 11 are d. 3- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 5 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 .
  • R 11 is one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or Cydo-C 3 . 6 -alkylenimino-, preferably the R 11 substituted C atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly connected to a heteroatom, such as the group -NX- connected.
  • the radicals R 1, R 2 are independently H, d_ 6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-3 C ⁇ _ alkyl, (hydroxy-C 3 H 7 -, cycloalkyl) -C- ⁇ _ 3 -alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl-, NC-C 2.
  • the C ⁇ alkyl may bridges in the meanings hydroxy-C. 2 4- alkyl and Ci. 4 -alkoxy-C M -alkyl- additionally be simply substituted with hydroxy, hydroxy-d_ 3 -alkyl, d_ 3 alkyl or C ⁇ - alkoxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy.
  • Preferred substituents of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C, M- alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d. 3 alkylamino, di (C 1.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- ,. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl,
  • 3- alkyloxy especially hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy may be substituted, and wherein C ⁇ alkyl bridges in the meanings hydroxy-C ⁇ -alkyl and C ⁇ alkoxy-C ⁇ -alkyl- additionally simple with hydroxy, Hydroxide. 3 -alkyl, d.
  • 3- alkyl or C ⁇ alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy may be substituted, and wherein alkyl groups may be mono- or polysubstituted by F and / or simply substituted with Cl.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- M- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, C- ⁇ ⁇ -alkoxy-C 2 .
  • alkyl, cycloalkyl or Cycldalkylalkyl may be mono- or disubstituted by hydroxy, mono- or polysubstituted by F or simply Br, Cl or CN, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 can also mean H
  • R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, propen-3-yl, propyne-3 yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, Pyridylmethy ⁇ , tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-4-yl-methyl, piperidin-4-yl, N- (C ⁇ ⁇ alkyl ) -piperidin-4-yl, piperidin-4-yl-methyl, N- (C 1 -C 4) -alkyl) -piperidin-4-yl-methyl, where the said ethyl,
  • radicals R 1 and / or R 2 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2- methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl , Pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N-methyl-piperidin-4-yl, N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl and N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, with hydroxyalkyl groups in
  • the substituent R 1 has one of the meanings given above as preferred, but not H
  • the substituent R 2 very particularly preferably denotes H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl.
  • At least one of the radicals R, R 2 has a meaning other than H.
  • one or more H atoms may be replaced by R 14 , and
  • R 13 is preferably H, d. 6 alkyl, C ⁇ alkylcarbonyl or d ⁇ alkyloxycarbonyl. More preferably R 13 is H or d- ⁇ -alkyl, in particular H, methyl, ethyl or propyl.
  • R and R 2 form such an alkylene bridge that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2,3,6 Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6J-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , piperidine-4 on, morpholine and thiomorpholine means
  • one or more H atoms may be replaced by R 14 , and / or the abovementioned groups in a manner given by the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted.
  • Particularly preferred groups Cy are phenyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 7 -cycloalkyl-, in particular phenyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, cyclo-C 3 . 5 -alkylenimino-, and NC 1 ⁇ alkyl- (C aza-4. 6 - cycloalkyl) -, where the cyclic groups Cy may be substituted as indicated.
  • the C formed by R 1 and R 2. 2 The 8- alkylene bridge in which -CH 2 groups may be replaced as indicated may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, which may be substituted as defined above.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 " 6 -alky] enimino, piperazinyl, 1 H-imidazole, thienyl and phenyl, in particular C 3 . 6 - cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M- alkyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 8 -cycloalky-, oxa-C 4 . 8 - cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, the may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms in each case with C -, ⁇ - may be substituted alkyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 to C 7 cycloalkyl, aza -C 4 . 7 -cycloalky-, phenyl, thienyl, in particular phenyl and pyrrolidinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M - alkyl.
  • Cy is preferably C 4 . 8 -cycloalkyl or aza-C. 8 -cycloalkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by R 14 and / or an H atom by Cy in the meaning C 3 . 7 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted with R 20 , in particular with F, hydroxy, d. Alkyl, CF 3 , d. 3 alkyloxy, OCF 3 or Hydroxy-C ⁇ _3-alkyl may be substituted, and wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times at one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl Rings can also be substituted in addition simply with Nitro and
  • 3 -alkyl) - or -O- can mean, wherein in the above for X ', X" meanings each a C Atom with R 10 , preferably with a hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ _ 3 -alkyl, ⁇ - (C 1 ⁇ alkoxy) - d_ 3 alkyl and / or C ⁇ alkoxy radical, and / or one or two carbon atoms, each having one or two identical or different substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl-C ,.
  • C 4 7 -.. cycloalkenyl, and C 4 7 cycloalkenyl can be substituted C ⁇ 3 alkyl, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents forming a carbocyclic ring system.
  • X ', X "independently of one another in each case one or more C atoms one or more times with F and / or each one or two C atoms independently of one another may be substituted by Cl or Br, and
  • R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 18 , R 20 , R 21 and X are those given above and below
  • X ', X means "are each independently a single bond or d_ 3 - alkylene and in the event that the group Y via a carbon atom where X' or X" is connected, also -d 3 alkylene-O-.
  • X also denotes -NH-, -N (D- 3- alkyl) - or -O-.
  • X ", X" independently of one another denote a single bond or methylene and in the case that the group Y is connected to X 'or X "via a C atom, also -CH 2 -O-, -CH 2 - NH- or -CH 2 -N (d 3 -alkyl) -, and in the case that the group Y is connected to X "via a C atom, X” also denotes -NH-, -N (C-) ⁇ _ 3 - alkyl) - or -O-.
  • R 14 the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, d 1-4 -alkyl, C 2 . -Alkenyl, C 2 - 4 alkynyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-C ⁇ s-alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ _ 3 -alkyl, C ⁇ alkoxy, ⁇ - (-C-4-alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkyl-carbonyl, carboxy, d.
  • one or more C atoms may or may not be present repeatedly with F and / or one or two C atoms independently be substituted with Cl or Br, in particular alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Very particularly preferred meanings of the substituent R 14 are F, Cl, C ⁇ alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-C ⁇ .. 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-3 C ⁇ _ alkyl, d. Alkoxy, C ⁇ . 4- alkoxy-C. 3 -alkyl, amino-C ⁇ . 3- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-amino-C. 3 alkyl, N- (C 3 7 -. Cycloalkyl) -N- (C 1 ⁇ .- alkyl) amino-C 1. 3 alkyl, di (C 1. 4, alkyl) amino-C. 1 3 -alkyl, cyclo-C 3 .
  • R 14 Alkylenimino-C- ⁇ . 3 -alkyl, aminocarbonyl and pyridylamino.
  • R 14 may be a "barren more C atoms, in particular alkyl radicals mono- or polysubstituted with fluorine.
  • preferred meanings of R 14 include, for example, -CF 3 and -OCF 3 .
  • Cy are C 3 . 6 -cycloalkyl and 1-hydroxy-C 3 . 5 -cycloalkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • R 14 are each independently F, Cl, C ⁇ alkyl, de-cycloalkyl-d-alkyl, hydroxy, hydroxy-d_ 3 alkyl, d ⁇ alkyloxy, C M alkoxy-ds-alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl in each case one or more C atoms, in particular alkyl radicals may be additionally mono- or polysubstituted by F; most preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-hydroxycyclopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, pyridylamino or aminocarbonyl; and
  • R is as defined above, in particular H or C ⁇ _ 3 alkyl.
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • a -CH 2 group immediately adjacent to the group R 1 R 2 N- is not denoted by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - replaced.
  • group X one or two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these are Preferably, groups are spaced from the group R 1 R 2 N- by an alkylene bridge having at least 2 C atoms.
  • two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these groups are preferred separated by an alkylene bridge with at least 2 C atoms.
  • this -CH 2 group is preferably not directly linked to a heteroatom, a double bond or a triple bond.
  • the alkylene bridge X, X 'or X has no or at most one imino group
  • the position of the imino group within the alkylene bridge X, X' or X" is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not directly connected.
  • X is an unbranched d ⁇ -alkylene bridge
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and wherein in X is a C atom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from d. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 - alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C- ,. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl and C 4 . 7 cycloalkenyl d. 3 alkyl, in particular d_ 4 alkyl, may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be joined together to form a carbocydischen ring system, and
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another and may be substituted simply by Cl or Br, and
  • R 1 , R 4 and R 10 are as defined above and below.
  • -CH 2 -CH CH-, -CH 2 -C ⁇ C-, -CH 2 -CH 2 -O -, CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- or
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • X is a C atom with R 10 , preferably a hydroxy, ⁇ -hydroxy-d. 3 alkyl, ⁇ - (C 1. 4 alkoxy) -d. 3 -alkyl and / or C-alkoxy radical, and / or one or two C atoms independently of one another each with one or two identical or different may be substituted, wherein two alkyl radicals may be connected together to form a carbocyclic ring system, and
  • the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which may be unsubstituted or substituted as indicated.
  • R 4 has one of the meanings given for R 17 , preferably one of R 16 .
  • R 4 Particularly preferred meanings of the substituent R 4 are H, C ⁇ " 6 alkyl and C 3 . 6 - Alkenyl. Most preferably, R 4 is H, methyl or ethyl. If R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, particularly preferred meanings of R 4 are C 2 . 6- alkyl and C 2 . 6- alkenyl.
  • Y preferably has the meaning phenyl and R 4 preferably has the meaning C 2 . 6- alkyl or C 2 . 6- alkenyl.
  • Heterocyclic ring systems which are preferably formed here are indole, dihydroindole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline and benzoxazole.
  • the radical R 4 preferably has the meaning vinyl only if R 4 is bonded to Y to form a heterocyclic ring system.
  • the substituent R 10 is preferably hydroxy, ⁇ -hydroxy-d_3-alkyl, d. Alkoxy or ⁇ - (C 1-4 alkoxy) -C. 3 -alkyl, especially hydroxy, hydroxymethyl or methoxy.
  • the group X preferably has no carbonyl group.
  • substituents are selected from the group consisting of d ⁇ - ⁇ lkyl-, C2 ⁇ alkenyl, C ⁇ 2 alkynyl, C 3. 7, cycloalkyl , C 3 7 cycloalkyl-C ⁇ 3 -... (. C 1 -C 4 alkoxy) alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ -C3 alkyl, -C 1 alkyl ⁇ - 3 and d ⁇ .
  • one C atom may be monosubstituted and / or disubstituted by one C atom and / or one or two C atoms, preferred substituents being selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1-4 alkenyl, C 1-4 alkynyl, C 3 .
  • Very particularly preferred substituents of one or two C atoms in X, X 'or X are selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, where two alkyl substituents on a C atom also form a Carbocyclic ring can be connected to each other.
  • one or more carbon atoms can additionally be mono- or polysubstituted by F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, may additionally be monosubstituted by Cl or Br.
  • Y denotes a fused bicyclic ring system
  • a preferred meaning of the group X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, in particular -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, which may be substituted as indicated.
  • the group Y preferably has a meaning selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl , Chromen-4-onyl, thienyl, benzothienyl, pyrimidinyl or benzofuranyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more N atoms may be substituted with R 21 .
  • R 1 may
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position with the group Y.
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally being monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups by R 21 .
  • the group Y meaning phenyl may be linked to the group X to form a carbo or heterocyclic group fused to Y.
  • preferred meanings of the interconnected groups -XY- are selected from the list consisting of
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro.
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d " 4- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 .
  • Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, C ⁇ _ 3 -alkoxy, d. 4 - alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, in the case of a phenyl ring also nitro.
  • the group Y represents substituted phenylene Partial formula in which L 1 is one of the previously for R 2 0
  • the bridge Z represents a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d - wherein R 7a, R 7b, R 7c, R 7d independently preferably H, F, CH 3 or CF mean. 3
  • bridge Z is selected from:
  • bridge Z is a single bond and -CH 2 -CH 2 - Most preferably, Z is a single bond.
  • a preferred meaning of group A is aryl or heteroaryl.
  • the group A is selected from the group of cyclic groups phenyl, pyridinyl or naphthyl, which may be mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro.
  • the group A is preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted. If b has the value 1, the group A is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. If b has the value 1 and the group A is monosubstituted, then the substituent is preferably in the ortho position relative to the ⁇ -ketoamide group.
  • A is one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ⁇ -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy -C. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, d ⁇ alkoxy-d- 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, C lJr alkylamino , di (C 1 ⁇ -alkyl ) -amino-, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, -C. 4 alkyl-amino-carbonyl and di- (C 1. 4 alkyl) amino-carbonyl.
  • R 20 of the group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d ⁇ alkyl, C M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ alkyl amino and di (C 1 -C 4 alkyl) amino
  • L 2 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CH 3 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , CN or NO 2 ,
  • L 3 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , d ⁇ alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, C ⁇ _ 4 -alkoxy, C 3 . 7 -cycloalkyl-O-, C 3 . 7 -cycloalkyl-d .. 3 -alkoxy, -COO-C ⁇ -alkyl or -COOH; particularly preferably F, Cl, Br, d. 4- alkyl, CF 3 , methoxy, OCF 3 , CN or NO 2 ; most preferably Cl, Br, CF 3 or NO 2 ;
  • q has the value 0, 1 or 2.
  • A is particularly preferably substituted phenyl according to the above sub-formula in which q is 1 or 2 and / or at least one substituent L 2 is in the meta position to the substituent L 3 .
  • substituent L 3 is Cl, methoxy and CF 3 .
  • the group A is preferably unsubstituted or substituted with L 2 phenyl, wherein L 2 is preferably in the ortho position to the? -Ketoamid- group.
  • L 2 has the meanings given above.
  • b has the value 1
  • a preferred meaning of the group B is aryl or heteroaryl, which may be substituted as indicated.
  • group B are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings given may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro.
  • the group B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in ortho or para position, in particular para position to group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d ⁇ -alkyl, hydroxy, hydroxy-C. 3 -alkyl, C- M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ alkoxy C ⁇ - 3 alkyl, d ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, d .. amino-4 alkyl, di- (C 1 4- alkyl) amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, C ⁇ ⁇ alkyl-amino-carbonyl and di- (C M -alkyl) - amino-carbonyl-.
  • substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-4 alkyl, d. 4- alkoxy, trifluoromethoxy and nitro; in particular fluorine, chlorine, bromine, methoxy, CF 3 and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine and methoxy.
  • R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 . More preferably, R 13 is H, C 1-4 alkyl, C 3 . -Cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d_ 3 -alkyl-, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3- alkyl, ⁇ - (C 1 ⁇ alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl. Most preferably, R 13 is H or The above-mentioned alkyl groups may be monosubstituted by Cl or mono- or polysubstituted by F.
  • R 15 are H, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently may additionally be additionally substituted simply with Cl or Br. More preferably R 15 is H, methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -Cydoalkyl -C ⁇ _ 3 - alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 " 3 -alkyl- or ⁇ - (C 1. 4 -alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or several C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. More preferably R 16 is H, d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 .
  • R 17 preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred or denotes phenyl, phenyl-d. 3 -alkyl, pyridinyl or d. 4- alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
  • the substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, d. 4- alkyl, C 2 -
  • R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d ⁇ - alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and d ⁇ alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C-atoms independently can additionally be additionally substituted simply with Cl or Br , Most preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or amino.
  • the substituent R 22 is preferably d. Alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy,
  • Preferred meanings of the group R 21 are C ⁇ "4 alkyl, alkylcarbonyl, d_ 4 - alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2, -SO 2 -NH-d. 3 alkyl, -SO 2 -N (d. 3 alkyl) 2 and cyclo-C 3. 6 - alkylenimino-sulfonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply substituted with Cl or Br.
  • R 21 are H, d ⁇ alkyl, d ⁇ alkylcarbonyl, C - - alkoxycarbonyl, in particular H and C- ⁇ . 3- alkyl.
  • Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7 -Cycloalkenyi group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, a phenyl ring on which a C 5 . 7 -cycloalkyl- or aza-C 4 .
  • aryl or heteroaryl is preferably a monocyclic or fused bicydisches ring system, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of Phenyl group may additionally be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
  • aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally be additionally substituted by nitro, and / or
  • Phenyl or pyridyl which may be mono- or polysubstituted by R 20 , and additionally in addition simply with nitro
  • / or B is phenyl which may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , and additionally simply by nitro, and / or
  • b has the value 0 or 1.
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 5a , R 5b and R 20 have the meanings given above and multiply occurring substituents may have the same or different meanings; in particular
  • R 1 , R 2 are independently H, C ⁇ . 6- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl, tetrahydropyran-3 or -4-yl, tetrahydropyranyl-d ..
  • R 1 , R 2 are independently methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy- ⁇ ropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-amino propyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N- Methyl-piperidin-4-yl, N
  • R 3 is preferably H or methyl
  • R 14 are each independently of one another F, Cl, d-alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, d ⁇ -Alkyloxy, C ⁇ _ 4 -alkoxy-C ⁇ .
  • R 13 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyloxycarbonyl; particularly preferably H or d ⁇ -alkyl;
  • Q is CH or N, in particular CH, where CH may be substituted by R 20 ,
  • L 1 , L 2 , L 3 each independently of one another has one of the meanings given above for R 20 , preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro,
  • p has the value 0 or 1
  • r, s are each independently 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, and
  • Z is a single bond or -CH 2 -CH 2 -, more preferably a single bond means
  • R 5a , R 5 independently of one another are H, F, Cl, methyl or ethyl, particularly preferably H, R 2 0 each independently preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ⁇ - alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C-alkoxycarbonyl, C ⁇ alkoxy C ⁇ . 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, C M alkylamino, di (C ⁇ alkyl) amino, cyclo C 3 .
  • R 20 is selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro , d. 4- alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d. 3- alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl and C ⁇ alkoxy C- ⁇ . 3 -alkyl.
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C ⁇ . n- alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • C 1 . n -Alkylen where n can have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 - CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2 The term C 2 .
  • n- alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • C,. n- alkoxy denotes a d. n- alkyl-O-group, in which C ⁇ . n- alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • n -Alkylthio denotes a C ⁇ . n-alkyl-S-group wherein n d_ alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cydopropyl, cydobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 . n -Cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 5 to n carbon atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3 . 7 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 7 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
  • cyclo-C 3 . 7 -alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined, .Cyclo-C 3 . 7 - Alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are
  • heteroaryl also encompasses the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the ring systems listed above.
  • partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Heteroaryl particularly preferably denotes a heteroaromatic mono- or bicydic ring system.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C t e alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _ 16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl
  • Phenylpropoxycarbonyl group a C 1 . 3- alkylsulfonyl-C 2 _ -alkoxycarbonyl, -C. Alkoxy C 2 . -alkoxy-C 2 - alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which R e a d. 8 alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a C
  • R g represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethy
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained in analogous application to the production process explained in more detail below, which also form the subject of this invention.
  • the abbreviations used below are defined in the introduction to the experimental part or are familiar to the person skilled in the art as such.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, A or B with amine functions these are preferably in protected form, for example, with a Boc, Fmoc or Cbz protecting group used and released at the end of the reactions according to standard methods.
  • compounds of the formula I according to the invention are prepared by reacting an amine of the formula A1 with a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative of the formula A2 using amide derivatives known to the person skilled in the art.
  • the radical M preferably has a meaning selected from OH, Cl, d. 6- alkoxy, -C. 6- alkylthio, C ⁇ . 6- alkyl-COO-, etc.
  • the peptide coupling reagent such as TBTU, is used advantageously in equimolar amounts or in excess, preferably equimolar to 50 mol%, excess relative to the carboxylic acid A2.
  • the reaction can also be carried out in the presence of an equimolar amount of HOBt to the TBTU.
  • carboxylic acid and the corresponding activated carboxylic acid derivatives, such as esters, ortho-esters, carboxylic acid chlorides or anhydrides, are used.
  • Suitable bases are especially tertiary amines such as triethylamine or Hünigbase and alkali metal carbonates, such as potassium carbonate.
  • the reactions are carried out in a suitable solvent or solvent mixture, preference being given to using DMF and / or THF.
  • the carboxylic acid or the carboxylic acid derivative (A2) and the amine (A1) are preferably used in a molar ratio of 1, 5: 1 to 1: 1.5.
  • the reaction is advantageously carried out in a period of 1 to 24 hours in a temperature range from 0 ° C to 120 ° C, preferably from 20 ° C to 80 ° C.
  • the mixed anhydride of the respective carboxylic acid A2 is preferably prepared by reaction of the carboxylic acid with an excess of alkyl chloroformate, preferably isopropyl chloroformate, in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.2.
  • the bases used are preferably tertiary amines, for example N-methylmorpholine, which are used in equimolar amounts to the respective alkyl chloroformate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as THF at temperatures between -20 ° C and 20 ° C, in particular from -15 to 0 ° C, and takes place in a period of 10 to 2400 minutes.
  • a suitable solvent such as THF
  • the mixed anhydride thus obtained is preferably "reacted without further purification with an amine compound (A1).
  • the amine compound (A1) is in excess of the respective carboxylic acid derivative (A2), preferably 5-10 mol% excess, is used.
  • the reaction is carried out, for example, at 0 ° C to 60 ° C in a period of 1 to 4 hours.
  • compounds of the formula I according to the invention are obtained by hydrolysis of the triple bond of the propionic acid amide of the formula B1.
  • the hydrolysis of the propionic acid amide to the corresponding ⁇ -ketoamide is carried out by adding an acid or base and optionally in the presence of an activating nucleophile.
  • Suitable acids for this purpose are, in particular, strong inorganic or organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid,
  • Suitable bases are in particular alkali metal hydroxides, carbonates or acetates, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate or potassium carbonate, or aqueous solutions of secondary or tertiary amines, such as triethylamine, piperidine, morpholine, diisopropylethylamine or diethylamine.
  • the acid or base is advantageously used in molar excess in comparison to propoxide.
  • an activating nucleophile come ' especially secondary amines, such as piperidine, morpholine or diethylamine or thiols, such as ethanethiol or
  • phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine in question.
  • the reaction is advantageously carried out in a suitable solvent or solvent mixture, for example in alcohols, for example in ethanol, or in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, if appropriate in each case with the addition of small amounts of water, in particular less than or equal to 10% by volume, based on the volume Solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C, preferably in the range Boiling temperature of the solvent, carried out. Suitable reaction times are usually in the range of 1 to 24 hours.
  • Compounds of formula B1 may be prepared by reaction of an amine compound of general formula B2 with a propynoic acid compound of general formula B3 in an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene in the presence of a base such as triethylamine and activating reagents such as for example, CDI, TBTU or DCC.
  • a base such as triethylamine
  • activating reagents such as for example, CDI, TBTU or DCC.
  • the carboxylic acid chloride or a mixed anhydride of the compound B3 may also be used.
  • the amide linkage methods described in connection with Synthetic Scheme A can also be used here.
  • a compound of general formula B3 may also be prepared by reacting a compound of general formula B5 in an organic solvent such as dioxane, ethanol or THF with or without addition of water with a base such as potassium tertiarybutylate, sodium hydroxide or sodium ethylate at temperatures of 0 ° C to 150 ° C converts. But it is also possible to bring for this reaction, a compound of general formula B5 with pyridine or quinoline at temperatures of 0 ° C to 150 ° C to the reaction.
  • a compound of general formula B5 is obtained by bromination of a compound of general formula B4 in a solvent such as carbon tetrachloride at temperatures between -20 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or ⁇ () - tartaric acid, (+) - or ⁇ ( ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or " () -Monomethyltartrat or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine arise.
  • an optically active acid for example (+) - or ⁇ () - tartaric acid, (+) - or ⁇ ( ) -Diacetyltartaric acid, (+)
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids.
  • the compound of formula (I) in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, for example, can be used to prepare the acid addition salts.
  • alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of Alkali metals, especially of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Obesity, and eating disorders such as bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, in particular those with
  • obesity such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure , Cardiovascular diseases, in particular
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • an alimentary therapy such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, hyperactive urinary bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign Need to communicate with prostate hyperplasia.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction, and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependencies is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as “dependency”.
  • withdrawal symptoms is meant generally symptoms which occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive agents.
  • the compounds of the invention are in particular potentially as active ingredients for To reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, to reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally as anti-smoking agents. Furthermore, the compounds of the invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain typical of smoking cessation of smoking.
  • the substances can furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories incorporate.
  • compositions comprising at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, have the therapeutic efficacy of a reinforce MCH antagonists according to the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a MCH antagonist of the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of - active ingredients for the treatment of diabetes,
  • drugs for the treatment of obesity preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension,
  • - active substances for the treatment of hyperiipidemia including arteriosclerosis
  • - active substances for the treatment of dyslipidemia including arteriosclerosis
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopytamide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins which are synthesized enzymatically from animal-derived insulin, human insulin genetically engineered, e.g. Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type”, “immediate action type”, “two-phase type”, “intermediate type”, “extended action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • the scope of the substances which may be considered as preferred anti-adiposity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic drug (such as dexfenfluramine, fenfluramine, a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole
  • anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein Antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neutrophotropic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • calcium antagonists examples include nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • Agents for the treatment of hyperlipidemia include arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • Chamber saturation determined.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my
  • Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, item no: 1.01097.9050
  • Methyl-piperidine are dissolved in 100 ml of methylene chloride and 12 hours at
  • Patent application WO 01/27081 or can be carried out at least analogously to the method described therein: (X.1) 4- (piperidin-1-yl-methyl) -phenylamine
  • N-methyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine 10.7 g (280 mmol) of lithium aluminum hydride are initially charged in 600 ml of THF and 30.0 g (113 mmol) of N-methoxycarbonyl-4- (2-diethylamino) ethoxy) -phenylamine (Compound XI.l .a) in 300 ml of THF at 0 ° C carefully added dropwise. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time, a further 7.00 g (183 mmol) of lithium aluminum hydride are added and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. After this time, carefully neutralize with sodium hydroxide solution. The mixture is filtered, the filtrate over
  • Example 1.0 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 1-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • Example 1.0 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 11-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • Example 4 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula IV-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
  • Example 5 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula V-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
  • Example 6 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula VI-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • N- ⁇ 4-r2- (4-Amino-piperidin-1-yl-ethyll-3-chloro-phenyl) -3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamide 0.19 g (0.33 mmol) of N- ⁇ 4- [2- (4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl) ethyl] -3-chlorophenyl ⁇ -3-biphenyl-4-yl 3-oxo-propionamide (compound 1.41) are dissolved in 7 ml of methylene chloride, 500 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours.
  • test methods for determining MCH receptor antagonist activity are described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of plasmon resonance antagonistic substances, as described by Karlsson OP and Lofas S. in Flow Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Further test methods for MCH receptor antagonist activity are contained in the cited references and patent documents whose description of the test methods is hereby incorporated in this application.
  • MCH-1 Receptor Binding Test Method MCH binding to hMCH-1 R transfected cells
  • Human test cell hMCH-1 R stably transfected into CHO / Galpha16 cells
  • Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% Bacitracin, 1 ⁇ g / ml aprotinin, 1 ⁇ g / ml leupeptin and 1 ⁇ M phosphoramidone) to one
  • assay buffer 50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% Bacitracin, 1 ⁇ g / ml aprotinin, 1 ⁇ g / ml leupeptin and 1 ⁇ M phosphoramidone
  • Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1
  • Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Test Cells Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES buffer (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probenseed (Sigma) MCH (Bachern) Bovine serum albumin (Serva) (Protease free ) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution).
  • the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 instrument (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
  • D o cellular Ca 2+ mobilization is as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M) This measurement serves to identify any possible agonistic effect of a test substance.
  • the compounds according to the invention exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests.
  • MCH-1 receptor binding test described above is "to 10 9" 6 M, obtain an antagonistic activity in a dose range of about 10 "10 to 10" 5 M, in particular of 10 degrees.
  • active compound 1 denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mg
  • Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mg
  • Method of preparation The active substance is ground to the particle size required for inhalants. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • composition 1 vial contains:
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • Composition 1 stroke contains:
  • Active ingredient 1.0 mg lecithin 0.1%
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • composition active ingredient 1.0 mg
  • the active substance and the excipients are dissolved in water and in a corresponding
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Disodium hydrogenphosphate Na 2 HPO 4-2H 2 O 2 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • composition Active substance 20 mg
  • Preparation Mix active substance, lactose and corn starch homogeneously; granulate with an aqueous solution of povidone; mix with magnesium stearate; press on a tablet press; Tablet weight 200 mg.
  • composition active substance 20 mg corn starch 80 mg
  • Preparation Mix active substance, corn starch and silica homogeneously; mix with magnesium stearate; Fill mixture on a capsule filling machine into hard gelatin capsules size 3.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft β-Ketoamid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der die Gruppen und Reste A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Amid. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

BETA-KETOAMID-VERBINDUNGEN MIT MCH-ANTAGONISTISCHER WIRKUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue /?-Ketoamid-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewey ngsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Verewachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im - Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571 ): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH- Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ?-Ketoamid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.
Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue ?-Ketoamid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ?-Ketoamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C^-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder
R1 und R2 bilden eine C2.8-Alkylen-Brücke, in der - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO-, -(S02)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R 14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,
R3 H, Cι.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-CM-alkyl- oder Phenyl-C^-alkyl,
X eine d-s-Alkylen-Brücke, in der - eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei G-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C^-Aikylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C-,.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycioalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl- Cι_3-alkyl- substituierpsein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl- Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
Z eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-,
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
b den Wert 0 oder 1 ,-
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen. - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatomen, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C -alkyl)-imino-, Methylen-, C^-Alkyl- methylen- oder Di-(C1^-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C3.6-Alkenyl oder C3.6-Alkinyl,
R5a, R5b unabhängig voneinander H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, CF3, F oder Cl, wobei R5a und R5b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird,
R7a, R7c unabhängig voneinander H, F, Cl, C^-Alkyl oder CF3,
R7b, R7d unabhängig voneinander H, F, Cι.4-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3-7-CycIoalkyl-C1.3- alkyl oder CF3, wobei R7a und R7b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein kköönnnneenn,, ddaassss zzuussaammmmeenn mmiitt ddeemm CC--AAttoomm,, aann ddaass R R7a und R7b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, und/oder wobei R7c und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7c und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, oder wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit den beiden C-Atomen, an die R7b und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird;
R10 Hydroxy, Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy, (C1 -Alkoxy)-C1.3-alkyl-, Carboxy, C^- Alkoxycarbonyl, Amino, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-, Amino-C1.3-alkyl-, 3-alkyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-Ci-s-alkyl-, Amino-C^s-alkoxy-, Cι_4-Alkyl-amino-Cι„3- alkoxy-, Di-(C1^-alkyl)-amino-C1.3-alkoxy-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C1.3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl-, R11 Cι_3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-d.3-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R 7N-, R18R19N-CO- oder Cy-,
R 3 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, d.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R 5-O-CO-, R15-CO-, R15-CO- O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d.3-alkyl , R15-O-CO-C^-alkyl, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d_3-alkyl-, R15-SO2-NH-C^-alkyl-, R15-CO-C1_3-aikyl-, R15-CO-O-C,.3-alkyl-, R16R17N-d.3-alkyl-, R18R19N-CO-d.3-alkyl- oder Cy-d.3- alkyl-,
R15 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C1.3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-d..3-alkyl-,
R16 H, d.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3- -Cycloa[kyl-d.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7- Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι^-Alkoxy-C2.3-alkyl-, Amino-C2.6-alkyl- , Cι.4-Alkyl-amino-C2_6-alkyl-, Di-(CM-alkyI)-amino-C2.6-alkyl- oder Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2.6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, d^-Alkylcarbonyl, Hydroxy- carbonyl-Cι_3-alkyl-, C^-Alkoxycarbonyl-, Cι_4-AIkoxycarbonyl-C1.3-alkyl-, d_ 4-Alkylcarbonylamino-C2.3-alkyl-, N-(C1^-Alkylcarbonyl)-N-(C1^-Alkyl)-amino- C2.3-alkyl-: d^-Alkylsulfonyl, d.4-Alkylsulfonylamino-C2.3-alkyl oder N-(Cι^-Alkylsulfonyi)-N-(d.4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl-,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d.6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C-,.6-AIkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R22-d.3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 Cι_4-Alkyl, Hydroxy-C2.3-alkyl, C^-Alkoxy-C^e-alkyl, CM-Alkyl-amino-C2.6-alkyl-, Di- (d^-alky -amino-d-e-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.6-alkyl-, Phenyl-d.3-alkyl-, Cp4-Alkyl-carbonyl, C^-Alkoxy-carbonyl oder d.4-Alkylsulfonyl, R22 Phenyl-d.3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2^-alkoxy-, d^-Alkoxy, d.4-Alkylthio, Carboxy, d_4-Alkylcarbonyl, d.4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C-M-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1^.-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C^e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl- amino-carbonyl, d.4-Alkyl-sulfonyl, Amino-, Cyclo- C3.6-alkylenimino-, Phenyl-C^-alkylamino-, N-(C1_4-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-Ci-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)-carbonyl, (1 -Pyrrolidinyl)-carbonyl, (l-Piperidinyl)-carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)-carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)- carbonyl, Aminocarbonylamino- oder C^-Alkylaminocarbonyl-amino-,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in X, R1 bis R4, R10, R1 , R 3 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C^-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-d_3-alkyl- und Di-(C1.3-Alkyl)-amino-C1^-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf. Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Diastereomeren, Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße /?-Ketoamid- Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ^-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen /?-Ketoamid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist. Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße /?-Ketoamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ?-Ketoamid- Verbindungen der Formel I
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
bei dem eine Amin-Verbindung der Formel A1 wobei X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit einer Carbonsäure-Verbindung oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2
wobei A, B, b, R5a und R5b die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, und der Rest M OH, Cl, d.6-Alkoxy, d.6-Alkylthio oder d.6-Alkyl-COO- bedeutet,
in Gegenwart mindestens einer Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß- Ketoamid-Verbindungen der Formel I
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
bei dem eine Propinsäureamid-Verbindung der Formel B1
wobei A, B, b, X, Y, Z, R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
durch Zugabe einer Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils hydrolysiert wird.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen der Formel A1 , A2 und B1 , sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, X, Y, Z, R1 bis R4, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R10, R11, R13 bis R22, sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Erfindungsgemäß sind auch die Tautomere der Verbindungen der Formel I, insbesondere auch die Enol-Tautomere der durch die Formel I repräsentierten Keto-Form, umfasst.
Für den Fall, dass R5b ein H-Atom bedeutet, sind erfindungsgemäß folgende Verbindungen umfasst, wobei die Formel l(Keto) die Keto-Form und die Formel l(Enol) die zugehörige Enol- Form angibt:
In den nachfolgend angeführten Ausführungsformen und Beispielen ist lediglich die Ketoform explizit angegeben; die entsprechende, für den Fachmann ohne weiteres ableitbare Enolform ist erfindungsgemäß in jedem Einzelfall mit umfasst.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R5a, R5b sind jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, insbesondere H, F, Methyl, Ethyl, besonders bevorzugt H, F, Methyl. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R5a und R5 in der Bedeutung Methyl derart miteinander verbunden, dass zusammen mit dem C- Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe gebildet wird.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten R5a, R5b H.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R3 sind H, C^-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6-Cycloalkyl-d.3-alkyl-; insbesondere H oder d.3-Alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder Methyl, insbesondere H.
Die Substituenten R1 und R2 können eine wie zuvor und nachfolgend definierte Bedeutung als separate Reste oder als miteinander verbundene Brücke aufweisen. Der Übersichtlichkeit halber werden nachfolgend zunächst die bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste und anschließend die bevorzugten Bedeutungen von miteinander verbundenenen, eine Brücke bildenden Resten R1 und R2 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen daher eine der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste kombiniert mit einer der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als miteinander verbundene, eine Brücke bildende Reste auf.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R 1 ein- oder mehrfach substituierte d.8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann. In den Resten R1 und R2 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br oder CN substituiert sein. Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei d.3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R 5- O-, Cyano, R16R17N-, C3.7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1^-alkyl)- pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1^-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cydo-C3.6- alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, d_6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3. 5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7- cycloalkyl)-C-ι_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, NC-C2.3-alkyl-, C^-Alkoxy-C^-alkyl-, Hydroxy-d. 4-alkoxy-C2_4-alkyl-, C-M-Alkoxy-carbonyl-C- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, C-M-Alkyl-amino-CM-alkyl-, Di-(C -alkyl)-amino-C2. -alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2^- alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1.4-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-C^s-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)- pyrrolidinyl-C^-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(C1.4-Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-C^-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)-piperidinyl-C _3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyranyi-Cι_3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl- C-|.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d_3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom, unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem Rest R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Vorzugsweise können die zuvor angeführten Cycloalkyl-Ringe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, d.3-Alkyl oder d.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein. Weiterhin vorzugsweise können die C^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2.4-alkyl- und Ci. 4-Alkoxy-CM-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, d_3-Alkyl oder C^- Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, CM-Alkyl, d^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-s-alkyl-, d-s-AIkylamino-d-s-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι_3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C-,.6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-,
Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-Cι_3-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(C^- Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(CM-Alkyl)-piperidinyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-Cι_3-alkyl, Pyridyl-d-s-alkyl, Hydroxy-C2 t-alkyl, C- -Alkoxy-C^-alkyl, Amino-C^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^-alkyl- und Di-(C1^-alkyl)-amino-CM-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, C^-Alkyl oder Cι.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C^-alkyl- und C^-Alkoxy-C^-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.3-Alkyl oder C^-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit Cl substituiert sein können.
Ebenfalls besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C-M-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, C-ι^-Alkoxy-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycldalkylalkylgruppe ein- oder zweifach mit Hydroxy, ein- oder mehrfach mit F oder einfach Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyϊ, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl-methyl, Piperidin-4-yl, N-(Cι^-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl- methyl, N-(Cι^-Alkyl)-piperidin-4-yl-methyl, wobei die genannten Ethyl, Propyl und Butyl- Reste einfach mit Amino, Methylamino oder Dimethylamino oder ein- oder zweifach mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, und wobei die genannten Cycloalkyl-Ringe ein- oder zweifach mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-HydroxyethyI, 2-Hydroxy-propyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methyl-propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (1-Hydroxycyclo- propyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, N-Methyl- piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R , R2 auch H bedeuten kann.
Besitzt der Substituent R1 eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, aber nicht H, so bedeutet der Substituent R2 ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2Ηydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R , R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3.7- Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder eine -CH2-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbart ist, durch -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13-, besonders bevorzugt durch durch -O-, -S- oder -NR13-, derart ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt. R13 bedeutet vorzugsweise H, d.6-Alkyl, C^-Alkylcarbonyl oder d^-Alkyloxycarbonyl. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder d-β-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.
Weiterhin bevorzugt bilden R und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, 1 ,2,3,6- Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6J-Tetrahydro-1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,
insbesondere ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperidin-4-on, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind Phenyl, C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.7-cycloalkyl-, insbesondere Phenyl, C3.6-Cycloalkyl, Cyclo-C3.5-alkylenimino-, sowie N-C1^-Alkyl-(aza-C4.6- cycloalkyl)-, wobei die cyclischen Gruppen Cy wie angegeben substituiert sein können.
Die von R1 und R2 gebildete C2.8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben definiert substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Cyclo-C3„6-alky]enimino-, Piperazinyl, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl, insbesondere C3.6- Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-M-Alkyl substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.8-cycloalky-, Oxa-C4.8- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-,^- Alkyl substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicydischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4_ 7-Cycloalkyl, Aza-C4.7-cycloalky-, Phenyl, Thienyl, insbesondere Phenyl und Pyrrolidinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-M- Alkyl substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4.8-Cycloalkyl oder Aza-C .8-cycloalkyl.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, d. -Alkyl, CF3, d.3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-Cι_3-Alkyl substituiert sein kann, ersetzt sein können und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder d.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Grupe Y) mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -C^-Alkylen-O-, -d.3-Alkylen-NH- oder -C1.3-Alkylen-N(C1.3-alkyl)-, und
X" zusätzlich auch -O-d„3-Alkylen, -NH-d-3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X" verbunden ist, auch -NH-, -N(O,.3-alkyl)- oder -O- bedeuten kann, wobei in den zuvor für X', X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι_3-alkyl-, ω-(C1^-Alkoxy)- d_3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d. 6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C-,.3-alkyl, C4.7- Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
worin R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 und X die zuvor und nachstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise bedeuten X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder d_3- Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" bzw. X" verbunden ist, auch -d.3-Alkylen-O-, -C|..3-Alkylen-NH- oder -d.3-Alkylen-N(Cι.3-alkyI)-, und X" zusätzlich auch -O-d.3-Alkylen, -NH-d.3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X " auch -NH-, -N(d-3-alkyl)- oder -O-. Besonders bevorzugt bedeuten X", X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder Methylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -CH2-O-, -CH2-NH- oder -CH2-N(d.3-alkyl)-, und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X" auch -NH-, -N(C-ι_3- alkyl)- oder -O-.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, d^-Alkyl, C2. -Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Cs^-Cycloalkyl-C^s-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-Cι_3-alkyl-, C^-Alkoxy, ω-(Cι-4- Alkoxy)-C1.3-alkyl-, C^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d.4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl- d_3-alkyl-, C1_4-Alkoxycarbonyl-C1..3-alkyl-l d.4-Alkoxy-carbonylamino-, C^-Alkoxy-carbonyl- amino-C^^alkyl, Amino-, d^-Alkyl-amino-, C3.7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N- (d^-alky -amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Amino-d.3-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C1.3-alkyl-, C3.7- Cydoalkyl-amino-d.3-alkyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N-(C -alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C-ι^- alkyl)-amino-Cι^-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl-, C3.7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3.7-Cydoalkyl)-N-(Cι.4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di^C^-alky -amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-d.3-alkyl-amino-. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.
Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, C^-Alkyl, C3_ 6-Cycloalkyl-Cι..3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-Cι_3-alkyl, d. -Alkoxy, Cι.4-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Amino-Cι.3-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-amino-Cι.3-alkyl-, N-(C3.7- Cycloalkyl)-N-(C1^.-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C-ι.3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein'öder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3 und -OCF3.
Ist in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, ersetzt, so bedeutet Cy vorzugsweise C3.6-cycloalkyl und R20 vorzugsweise F, Hydroxy, C^-Alkyl, CF3, d_3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-d_3-Alkyl, insbesondere F, Hydroxy, Methyl, Methoxy,
CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl. Hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von Cy sind C3. 6-Cycloalkyl und 1-Hydroxy-C3.5-cycloalkyl. Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
wobei die Gruppe R13 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, d.3-Alkyl, CF3, d_3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-Cι„3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und wobei
R14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, C^-Alkyl, d-e-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, d^-Alkyloxy, C-M-Alkoxy-d-s-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste zusätzlich ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxycyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und
R wie zuvor definiert ist, insbesondere H oder Cι_3-Alkyl bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet X eine Cι.6-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -O-, -S- , -CO- oder -NR4-, besonders bevorzugt durch -O-, -S- oder -NR4-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d_6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3- alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4„7-Cycloalkenyl-d_3-alkyl-, insbesondere C^-Alkyl-, substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems, insbesondere einer Cydopropyl-, Cydobutyl- oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können. In der zuvor angeführten Bedeutung der Brücke X können zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche d.4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein.
Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- benachbarte -CH2-Gruppe nicht durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt.
Sind in der Gruppe X ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen von der Gruppe R1R2N- beabstandet.
Sind in der Gruppe X zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, - (SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen voneinander getrennt.
Ist in der Gruppe X eine -CH2-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese -CH2-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel- oder Dreifachbindung unmittelbar verbunden.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X' oder X" keine oder maximal eine Imino-Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X' oder X" ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind.
Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte d^-Alkylen-Brücke und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C^-Alkylenoxy oder C2_4-Alkylen-NR4-, insbesondere C^- Alkylenoxy oder C2^-Alkylen-NR4-,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbunden N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6- Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C-,.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl- d.3-alkyl-, insbesondere d_4-Alkyl-, substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
worin R1, R4 und R10 wie zuvor und nachstehend definiert sind.
Besonders bevorzugt bedeutet X -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH=CH- CH2- und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- oder
-CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-d.3-alkyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d.3-alkyl- und/oder C- -Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, die unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können.
R4 weist eine der für R17, vorzugsweise eine der für R16, angegebenen Bedeutungen auf.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, Cι„6-Alkyl und C3.6- Alkenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H, Methyl oder Ethyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2.6-Alkyl und C2.6-Alkenyl.
Für den Fall, dass R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R4 vorzugsweise die Bedeutung C2.6-Alkyl oder C2.6-Alkenyl. Hierbei bevorzugt gebildete heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin und Benzoxazol.
Der Rest R4 weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.
Der Substituent R10 bedeutet vorzugsweise Hydroxy, ω-Hydroxy-d_3-alkyl, d. -Alkoxy oder ω-(C ^-Alkoxy)-C .3-alkyl-, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methoxy.
Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.
Ist in X, X' oder X" ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der d^-Älkyl-, C2^-Alkenyl-, C2^-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι.3- alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι.3-alkyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C1.3-alkyl- und d^-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X' oder X" ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein- oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe C^-Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und Cs-rCycloalkyl-d-s-alkyl, insbesondere d^-Alkyl-, und wobei zwei C^-Alkyl- und/oder C^-Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocydischen Rings miteinander verbunden sein können. Sind in der Gruppe X, X' oder X" ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder d. 4-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten eines oder zweier C-Atome in X, X' oder X" sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cydopropyl, Cydopropyl methyl, wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocydischen Rings miteinander verbunden sein können.
In den zuvor und nachfolgend aufgeführten Bedeutungen der Substituenten der Brücken X, X' und/oder X" sowie der Bedeutungen der Brücken X, X' und/oder X" selbst können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein.
Sind in der Gruppe X, X' oder X" ein oder mehrere C-Atome wie zuvor angegeben substituiert, so sind hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von X, X' bzw. X" ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-, insbesondere -CH2- oder -CH2-CH2-, die wie angegeben substituiert sein können.
Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können. Hierbei kann R1 mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein, wobei Y vorzugsweise Phenyl bedeutet.
Falls die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl oder Pyridinyl besitzt, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.
Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein. Die Gruppe Y in der Bedeutung Phenyl kann mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein. Hierbei bevorzugte Bedeutungen der miteinander verbundenen Gruppen -X-Y- sind ausgewählt aus der Liste bestehend aus
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d„4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, d^-Alkoxy- carbonyl-, C^-Alkoxy-C^s-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di- (C-M-alkyiy-amino-, Aminocarbonyl-, C-u-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(d.4-alkyl)-amino- carbonyk
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d.3-Alkyl, Cι_3-Alkoxy, d.4- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R 20
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,- CN, Amino oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Besonderes bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, Cl oder Methoxy.
Die Brücke Z bedeutet eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-, worin R7a, R7b, R7c, R7d unabhängig voneinander vorzugsweise H, F, CH3 oder CF3 bedeuten.
Weitere bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind ausgewählt aus:
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind eine Einfachbindung und -CH2-CH2- Ganz besonders bevorzugt ist Z eine Einfachbindung.
Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.
Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 , so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 und ist die Gruppe A einfach substituiert, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in ortho Position bezogen auf die /?-Ketoamid- Gruppe.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, d- 4-Alkoxycarbonyl-, d^-Alkoxy-d-3-alkyl, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, ClJrAlkyl- amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyl-amino- carbonyl- und Di-(C1.4-alkyl)-amino-carbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d^-Alkyl, CM-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, C^-Alkyl-amino- und Di-(Cι^-alkyl)-amino-
Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der Teilformel
worin L2 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN oder NO2 bedeutet,
L3 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, d^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl, Cι_4-Alkoxy, C3.7-Cycloalkyl-O-, C3.7-Cycloalkyl-d..3-alkoxy, -COO-C^-alkyl oder -COOH bedeutet; besonders bevorzugt F, Cl, Br, d.4-Alkyl, CF3, Methoxy, OCF3, CN oder NO2; ganz besonders bevorzugt Cl, Br, CF3 oder NO2;
q den Wert 0, 1 oder 2 besitzt.
mit der Maßgabe, dass die Phenyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L2 zum Substituenten L3 in meta-Stellung steht.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung des Substituenten L2 ist Cl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L3 sind Cl, Methoxy und CF3.
Für den Fall, dass b = 1 ist, bedeutet die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert.es oder mit L2 substituiertes Phenyl, wobei sich L2 vorzugsweise in ortho Stellung zur ?-Ketoamid- Gruppe befindet. L2 besitzt die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in ortho- oder para-Position, insbesondere para-Position zur Gruppe A. Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d^-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, C-M-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, d^-Alkoxycarbonyl-, C^-Alkoxy- Cι-3-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d..4-Alkyl-amino-, Di-(C1_4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, Cι^.-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(CM-alkyl)- amino-carbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C^-Alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethoxy und Nitro; insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, CF3 und Trifluormethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Methoxy.
Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C^-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(C1^-Alkoxy)-C2.3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl odefButyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cydoalkyl-Cι_3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2„3-alkyl- oder ω-(C1.4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, d.3-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-Cι.3-alkyk Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl oder d.4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, d.4-Alkyl, C2 -
Alkenyl, Cs^-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d.3- alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d^- Alkyl, C3.7-Cycloalkyl und d^-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Amino.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d. -Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy,
Cι_4-Alkylcarbonyl, C-|.4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d_4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d_ 4-alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C-M-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C1 -alkyl)-amino-, d^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d.3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d.4-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind Cι„4-Alkyl, ^-Alkylcarbonyl, d_4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-d.3-alkyl, -SO2-N(d.3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6- alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R21 sind H, d^-Alkyl, d^-Alkylcarbonyl, C- - Alkoxycarbonyl, insbesondere H und C-ι.3-Alkyl. Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3.6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5.7-Cycloalkenyi-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, ein Phenyl-Ring, an dem eine C5.7-Cycloalkyl- oder Aza-C4.7-cycloalkyl- Gruppe kondensiert ist, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocydisches oder kondensiert bicydisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen
Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und/oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das ein- oder mehrfach mit R20, auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und/oder B Phenyl bedeutet, das ein- oder mehrfach mit R20, auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und/oder
b den Wert 0 oder 1 besitzt.
Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln, insbesondere La, l.b und l.c, beschreiben
wobei die in den Formeln La bis I.j enthaltenen Brücken X in den Bedeutungen -CH2-, -CH2- CH2- und -CH2-CH2-O- ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d_3-Alkyl und C3.5-Cycloalkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; besonders bevorzugt können die genannten Brücken X, insbesondere in der Bedeutung -CH2-, einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Methyl- Substituenten unter Ausbildung einer Cyclopropyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; und
wobei L1, L2, L3, R1, R2, R3, R5a, R5b und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; insbesondere wobei
R1, R2 unabhängig voneinander H, Cι.6-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-d..3-alkyl, Piperidin-3-yl oder - 4-yl, N-(CM-Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-d_3-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)- piperidinyl-C^s-alkyl-, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridyl-Cι.3-alkyl, Hydroxy-C^-alkyl, C1^-Alkoxy-C2^-alkyl, Amino-C ^-alkyl-, C1^-Alkyl-amino-C2- - alkyl- oder Di-(C-ι^-alkyl)-amino-C2^.-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, Cι„3- Alkyl oder d_3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C^-alkyl- und C1^-Alkoxy-C2.4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.3-Alkyl oder Cι.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit Cl substituiert sein können; R1, R2 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2- Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-ρropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2- Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cydopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (1-Hydroxycyclo- propyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4- yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl oder N- (tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann; oder R , R sind derart miteinander verbunden, dass die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
besitzt, wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3. 6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C-,-3- Alkyl, CF3, C^^Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C^s-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
R3 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet,
R14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, d- -Alkyl, C3.6-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d^-Alkyloxy, Cι_4-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F oder jeweils ein C-Atom einfach mit Cl substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1- Hydroxy-1-methyl-ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und
R13 H, C^-Alkyl, C^-Alkylcarbonyl oder C^-Alkyloxycarbonyl bedeutet; besonders bevorzugt H oder d^-Alkyl bedeutet; und
Q CH oder N bedeutet, insbesondere CH bedeutet, wobei CH mit R20 substituiert sein kann,
L1 , L2, L3 jeweils unabhängig voneinander eine der zuvor für R20 angegebenen Bedeutungen aufweist, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d.3-Alkyl, C^- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro bedeutet,
p den Wert 0 oder 1 besitzt,
r, s jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 besitzen, vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 bedeutet, und
wobei Z, R5a, R5b und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und insbesondere
Z eine Einfachbindung oder -CH2-CH2- bedeutet, besonders bevorzugt eine Einfachbindung bedeutet,
R5a, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt H, bedeuten, R 20 jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C^- Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, C -Alkoxycarbonyl-, C^-Alkoxy- Cι.3-alkyl, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, CM-Alkyl-amino-, Di-(C^-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1^-alkyl)-amino-carbonyl- bedeutet, besonders bevorzugt ist R20 ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d. 4-Alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-d.3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl- und C^-Alkoxy- C-ι.3-alkyl-.
Die in dem experimentelle Teil aufgeführten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt. Nachfolgend werden besonders bevorzugte Verbindungen angegeben:
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung Cι.n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung C1.n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2- CH2-), 1-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)- CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc.. Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1 -Pentinyl, 2-Pentinyl, 3- Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff C.,.n-Alkoxy bezeichnet eine d.n-Alkyl-O-Gruppe, worin Cι.n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff d.n-Alkylthio bezeichnet eine Cι.n-Alkyl-S-Gruppe, worin d_n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff d_n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine d_n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d.n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cydopropyl, Cydobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C5.n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3_ n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.7-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-giiedrigen Ring, der 3 bis 7 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3.7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten,.Cyclo-C3.7- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind
Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicydisches Ringsystem.
Begriffe, wie C3.7-Cycloalkyl-d.n-alkyl, Aryl-d.n-alkyl, Heteroaryl-Cι_n-alkyl, etc. bezeichnen d_n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unterschiedlich voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d-te-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι_16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d.6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder
Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-AIkylsulfonyl-C2_ -alkoxycarbonyl-, Cι. -Alkoxy- C2. -alkoxy-C2- -alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine d.8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C|_3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B.
Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig.
Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R1, R2, R3, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc- oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt.
Svntheseschema A:
A1 A2
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I werden gemäß Syntheseschema A durch Umsetzung eines Amins der Formel A1 mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2 unter Einsatz dem Fachmann bekannter Amid-
Syntheseverfahren erhalten. In dem Carbonsäurederivat A2 besitzt der Rest M vorzugsweise eine Bedeutung ausgewählt aus OH, Cl, d.6-Alkoxy, Cι.6-Alkylthio, Cι.6-Alkyl-COO-, etc..
Vorzugsweise wird hierbei die Carbonsäure-Verbindung der Formel A2 (M = OH) mit mindestens einem Peptidkupplungsreagenz, wie beispielsweise TBTU, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel A1 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung mit TBTU der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Das Peptidkupplungsreagenz, wie TBTU, wird im Verhältnis zur Carbonsäure A2 vorteilhaft äquimolar oder im Überschuss, bevorzugt äquimolar bis 50 mol% Überschuss, eingesetzt wird. Alternativ kann die Umsetzung auch in Gegenwart einer zum TBTU äquimolaren Menge an HOBt durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Carbonsäure der Formel A2 mit TBTU sowie anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel A1 in einem molaren Verhältnis der Carbonsäure-Verbindung der Formel A2 : Amin-Verbindung der Formel A1 : TBTU : Base von 1 + 0,25 : 1 + 0,25 : 1 + 0,25 : 1 bis 4 eingesetzt.
Anstatt einer Carbonsäure können auch die entsprechenden aktivierten Carbonsäure- Derivate, wie beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride oder Anhydride, zum Einsatz kommen.
Geeignete Basen sind insbesondere tertiäre Amine wie Triethylamin oder Hünigbase sowie Alkalicarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Reaktionen erfolgen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei bevorzugt DMF und/oder THF verwendet wird. Die Carbonsäure bzw. das Carbonsäurederivat (A2) und das Amin (A1) werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 ,5:1 bis 1 :1,5 eingesetzt.Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem Zeitraum von 1 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120 °C, bevorzugt 20°C bis 80 °C.
Falls eine Aktivierung der Carbonsäure-Verbindung A2 (M = OH) gewünscht wird, kann diese vorteilhaft über ein gemischtes Anhydrid erfolgen. Das gemischte Anhydrid der jeweiligen Carbonsäure A2 wird bevorzugt durch Reaktion der Carbonsäure mit einem Überschuss Chlorameisensäure-alkylester, bevorzugt Chlorameisensäure-isopropylester in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1:1,2, hergestellt. Als Basen werden bevorzugt tertiäre Amine, beispielsweise N-Methylmorpholin, verwendet, die äquimolar zum jeweiligen Chlorameisensäure-alkylester eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF bei Temperaturen zwischen -20 °C und 20 °C, insbesondere von -15 bis 0°C, durchgeführt und erfolgt in einem Zeitraum von 10 bis 2400 Minuten.
Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird bevorzugt" ohne weitere Reinigung mit einer Amin- Verbindung (A1) umgesetzt. Die Amin-Verbindung (A1 ) wird im Überschuss zum jeweiligen Carbonsäurederivat (A2), bevorzugt 5-10 mol% Überschuss, eingesetzt. Die Umsetzung wird beispielsweise bei 0°C bis 60°C in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Svntheseschema B1 :
Alternativ werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I gemäß Syntheseschema B1 durch Hydrolyse der Dreifachbindung des Propinsäureamids der Formel B1 erhalten. Die Hydrolyse des Propinsäureamids zum entsprechenden ß-Ketoamid wird durch Zugabe einer Säure oder Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils durchgeführt. Hierfür geeignete Säuren sind insbesondere starke anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydroxide, -carbonate oder -acetate, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumacetat oder Kaliumcarbonat, oder auch wäßrige Lösungen von sekundären oder tertiären Aminen, wie beispielsweise Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Diisopropylethylamin oder Diethylamin.
Die Säure bzw. Base wird vorteilhaft im molaren Überschuss im Vergleich zum Propinsäureamid eingesetzt.
Als aktivierendes Nucleophil kommen'insbesondere sekundäre Amine, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin oder Diethylamin oder Thiole, wie beispielsweise Ethanthiol oder
Thiophenol, oder Phosphine, wie beispielsweise Triphenylphosphin oderTributylphosphin in Frage.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, etwa in Alkoholen, wie beispielsweise in Ethanol, oder in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, gegebenenfalls jeweils unter Zugabe geringer Mengen Wassers, insbesondere kleiner gleich 10 Vol-% bezogen auf das Volumen an Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Reaktionszeiten liegen üblicherweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden.
Svntheseschema B2:
B2 B3
B1
Verbindungen der Formel B1 können durch Reaktion einer Amin-Verbindung der allgemeinen Formel B2 mit einer Propinsäure-Verbindung der allgemeinen Formel B3 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC erhalten werden. Anstelle der Verbindung B3 kann auch das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung B3 verwendet werden. Die im Zusammenhang mit dem Syntheseschema A beschriebenen Amidknüpfungsverfahren können auch hier zu Anwendung kommen.
Svntheseschema B3:
O . A+B HO B3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel B3 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Ethanol oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser mit einer Base wie Kaliumtertiärbutylat, Natriumhydroxid oder Natriumethylat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C umsetzt. Es ist aber auch möglich, für diese Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 mit Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C zur Reaktion zu bringen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 erhält man durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel B4 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem
Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder ~()-Weinsäure, (+)- oder ~()-Diacetylweinsäure, (+)- oder "()-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise
Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa.
Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler
Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch
Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, , Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, 5 Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit
10. Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere
15 Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes- Therapie, und Übung eingesetzt werden. 0 Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner 5 Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, 0 vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier 5 allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungs- gemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Supposilorien einarbeiten. "-
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, -Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopytamide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD- 1229), JTT-608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimuliererider Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukagon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neürotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze. Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nichttherapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, "Η-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne
Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti- kel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
Folgende Abkürzungen der eingesetzten Fließmittelgemische werden nachfolgend bei der Angabe der RrWerte verwendet: (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,01) (B) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (5:1 :0,01 )
(C) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol (9:1) (D) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,1 ) (E) Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol (30:1)
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
abs. absolutiert
Cbz Benzyloxycarbonyl
DMF N,N-Dimethylformamid
ESI Elektronenstoßionisation
Ether Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyi
MeOH Methanol
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
Herstellung der Aυsqangsverbindungen:
Beispiel 1.1 3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionsäureethylester
14,7 g (75,0 mmol) 4-Acetyl-biphenyl werden in 150 ml Diethylcarbonat gelöst. Unter Schutzgas werden bei 0°C insgesamt 6,50 g (150 mmol) Natriumhydrid in Öl (55-prozentig) portionsweise zugegeben. Der Ansatz wird 5 Minuten bei 0°C gehalten, danach wird über 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die Wasserphase wird mit Diethylether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen. Zum Schluss wird aus Petrolether umkristallisiert und das Produkt im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 15,3 g (76% der Theorie),
RrWert: 0,60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:2)
Fp. 75-77 °C
ESI-Massenspektrum: m/z = 269 [M+H]+
Beispiel 11.1 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-propionsäureethylester
4,29 g (32,5 mmol) Malonsäuremonoethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -60°C 42,3 ml (67,7 mmol) Butyllithium-Lösung (1,6N in Hexan) zugetropft. Man lässt die Temperatur bis auf -15°C kommen, kühlt dann erneut auf -65°C und tropft 3,40 g (13,5 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäurechlorid (Herstellung siehe Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453.) in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Der Ansatz wird 5 Minuten bei -65°C gehalten, danach wird über 2 Stunden bis auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird auf 50 ml 1 N Salzsäure gegossen, mit 300 ml Diethylether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und das Produkt im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,10 g (76% der Theorie), RrWert: 0,60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:2) Fp. 45-50 °C
ESI-Massenspektrum: m/z = 303/305 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (II.2) 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-propionsäureethylester
(II.3) 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxo-propionsäureethylester
Beispiel 111.1 3-Chlor-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenylamin
IIM .a
4-(2-Brom-ethoxy)-3-chlor-nitrobenzol
36,6 ml (416 mmol) 1 ,2-Dibromethan werden in 200 ml DMF gelöst und 1 1 ,5 g (83,3 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Zu diesem Gemisch werden 7,20 g (41 ,6 mmol) 2-Chlor-4-nit.ro- phenol in 40 ml DMF langsam zugetropft. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten aus Petrolether/Essigester (4:1 bis 9:1) aufgereinigt. Ausbeute: 7,9 g (68% der Theorie), Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1) C8H7BrCINO3
IILlb
3-Chlor-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-nitrobenzol
7,80 g (27,8 mmol) 4-(2-Brom-ethoxy)-3-chlor-nitrobenzol (III.1.a) und 10,1 ml (84,0 mmol) 4-
Methyl-piperidin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch über 400 g Aluminiumoxid (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Methanol 49:1 als Laufmittel filtriert.
Ausbeute: 6,9 g (83% der Theorie),
RrWert: 0,50 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 3:1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 299/301 [M+H]+
III.1 .c
3-Chlor-4-l2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenylamin
6,90 g (23,1 mmol) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-nitrobenzol (III.1.b) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 20 psi mit Wasserstoff und 3,0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (33:1 bis 9:1) als
Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie), RrWert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) d4H2ιCIN2O
ESI-Massenspektrum: m/z = 269/271 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (III.2) 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin
(111.3) 4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin
(111.4) 3-Chlor-4-[2-(morpholin-4-yl)-ethoxy]-phenylamin (111.5) 3-Chlor-4-[2-(N-methyl-cyclopropylmethylamino)-ethoxy]-phenylamin
(111.6) 3-Chlor-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
(111.7) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
(111.8) 3-Chlor-4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
Beispiel IV.1 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin
IV.I .a
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-nitrobenzol
52,0 g (0,30 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol werden in 500 ml DMF gelöst und 165 g (1 ,20 mol) Kaliumcarbonat portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 51 ,6 g (0,30 mol) 2-Diethylamino- ethylchlorid-hydrochlorid zugegeben und der Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Aluminiumoxid (Aktivität 2-3) filtriert und eingedampft. Ausbeute: 41 ,0 g (50% der Theorie), RrWert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01) C12H17CIN2O3
IV. b
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin 41 ,0 g (150 mmol) 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-nitrobenzol (IV.I .a) werden in 250 ml
Methanol gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi mit
Wasserstoff und 4,0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 33,0 g (91 % der Theorie),
RrWert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01)
C12H19CIN2O
ESI-Massenspektrum: m/z = 243/245 [M+H]+ Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (IV.2) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin
(IV.3) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin
(IV.4) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenylamin
(IV.5) 4-(3-Diethylamino-propoxy)-phenylamin
Beispiel V.1 3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy -phenylamin
V.1.a
3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-nitrobenzol
3,43 g (29,8 mmol) 2-Pyrrolidin-1-yl-ethanol werden in 60 ml Toluol gelöst und 575 mg (25,0 mmol) Natrium portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 100°C erhitzt und dann für weitere 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 5,00 g (22,5 mmol) 2- Chlor-5-nitro-benzoesäuremethylester portionsweise zugegeben und der Ansatz 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Schließlich wird das Produkt über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (8:2 bis 8:2:0,1) als Fließmittel aufgereinigt. Ausbeute: 1 ,65 g (25% der Theorie),
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1) Cι4Hι8N2θ5 ESI-Massenspektrum: m/z = 295 [M+H]+
V.1.b
3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin
1 ,65 g (5,61 mmol) 3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-nitrobenzol (V. a) werden in 100 ml Methanol gelöst und mit Wasserstoff und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 1 ,43 g (97% der Theorie), RrWert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 ) Cι4H20N2O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 265 [M+H]+
Beispiel VI.1
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin
Vl.l .a (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essiqsäurechlorid
8,10 g (37,6 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure werden in 40 ml Thionylchlorid suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Rohausbeute: 8,80 g (100% der Theorie) C8H5CI2NO3
VU .b
2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/,Λ/-diethyl-acetamid
5,67 ml (54,0 mmol) Diethylamin werden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und 3,20 g (13,7 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid (Vl.l .a) in 50 ml Essigsäureethylester bei 0°C langsam zugetropft. Danach wir noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird noch etwas Essigsäureethylester zugegeben und je zweimal mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,70 g (100% der Theorie)
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1) C 12 H 15 CIN 2 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 271/273 [M+H]+
Vl. c
[2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethvπ-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 3,70 g (13,7 mmol) 2-(2-ChIor-4-nitro-phenyl)-/V,A/-diethyl-acetamid (VI.Lb) in 130 ml THF werden bei Raumtemperatur 65,0 ml (65,0 mmol) einer 1 M Boran- THF-Lösung zugetropft und 4 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei 100°C gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Im Anschluss wird die Mischung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (neutral, Aktivität ll-lll) mit Petrolether/Essigsäuerethylester (4:1) als Fließmittel. Ausbeute: 2,10 g (60% der Theorie) RrWert: 0,65 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester = 3:1)
C12 17CIN202
Vl.l .d
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin
2,00 g (7,79 mmol) [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl-amin (Vl.l .c) werden in 50 ml THF gelöst und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 25 psi mit Wasserstoff und 0,8 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 1 ,80 g (100% der Theorie) RrWert: 0,45 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester = 1:1) ESI-Massenspektrum: m/z = 227/229 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (VI.2) 3-Chior-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin
(VI.3) 3-Chlor-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin (VI.4) 3-Chlor-4-[2-(N-methyl-isopropylamin)-ethyl]-phenylamin
(VI.5) 3-Chlor-4-{2-[4-(morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-phenylamin
(VI.6) 3-Chlor-4-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylamin (VI.7) 3-Chlor-4-[2-(4-tert.butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylamin
(VI.8) 3-Chlor-4-[2-(N-ethyl-2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-phenylamin
(VI.9) 2-Amino-5-(piperidin-1-yI-methyl)-pyridin
Beispiel V11.1 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
VII. La
5-Nitro-1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-indol Eine Reaktionsmischung aus 16,2 g (100 mmol) 5-Nitroindol, 35,0 g (206 mmol) 1-(2-Chlor- ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 ,0 g (369 mmol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 25 g (96% der Theorie)
RrWert: 0,65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 260 [M+H]+
Vll.l .b
5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol
Hergestellt analog Beispiel Vl.l .d aus 27,0 g (104 mmol) 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
1 H-indol (VII.1.a) in THF als Solvens.
Ausbeute: 23,2 g (97% der Theorie) RrWert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 230 [M+Hf
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: ((VVIIII..22)) 5-Amino-1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol
(VII.3) 5-Amino-1-(2-azepan-1-yl-ethyl)-1 H-indol
(VII.4) 5-Amino-1 -(2-diisoproylamino-ethyl)-1 H-indol
(VII.5) 5-Amino-1 -{2-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-ethyl}-1 H-indol
(VII.6) 5-Amino-1 -[2-(N-benzyl-ethylamino)-ethyl]-1 H-indol ((VVllll..77)) 5-Amino-1-(2-diethylamino-ethyl)-1 H-indol
Beispiel VIII.1
2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzoxazol-6-yl-amin
Vlll. a
2-Chlormethyl-6-nitro-benzoxazol Eine Reaktionsmischung aus 12,0 g (77,9 mmol) 2-Amino-4-nitro-phenol und 10,5 ml (77,9 mmol) 2-Chlor-1,1,1-trimethoxy-ethan in 110 ml Ethanol wird 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 14,2 g (86% der Theorie) C8H5CIN2O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 213/215 [M+H]+
Vlll.l .b
6-Nitro-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzoxazol Eine Reaktionsmischung aus 3,00 g (14,1 mmol) 2-Chlormethyl-6-nitro-benzoxazol (VIII.1.a), 1,50 ml (18,0 mmol) Pyrrolidin und 3,90 g (28,2 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMF wird 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und mit Diethylether überschichtet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 1 ,80 g (52% der Theorie) C 12 H 13 N 3 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 248 [M+H]+
VIII.1.C 2-(Pyrrolidin-1-yl-methvO-benzoxazol-6-yl-amin
Hergestellt analog Beispiel Vl.l .d aus 1 ,80 g (7,28 mmol) 6-Nitro-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)- benzoxazol (Vlll.l.b) in Methanol als Solvens.
Ausbeute: 1 ,10 g (70% der Theorie)
RrWert: 0,60 (Aluminiumoxid, Dichlormethan/Ethanol = 20:1) C12H15N3O
ESI-Massenspektrum: m/z = 218 [M+H]+ Beispiel IX.1 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenvO-ethylamin
IX.la
(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
Eine Reaktionsmischung aus 4,40 g (20,9 mmol) (4-Brommethyl)-acetonitril (Darstellung siehe Magnet. Reson. Chem. 2000, 38, 129-134), 1 ,71 g (21 ,0 mmol) Dimethylamin- hydrochlorid und 9,12 g (66,0 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Aceton wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 3,60 g (99% der Theorie) ESI-Massenspektrum: m/z = 175 [M+H]+
IX. b
2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin
3,60 g (20,7 mmol) (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril (IX. a) werden in 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst und 5 Stunden bei 50°C und einem Druck von 3 bar mit
Wasserstoff und 0,45 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 3,60 g (98% der Theorie)
RrWert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 179 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (IX.2) 2-[4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-phenyl]-ethylamin (IX.3) 2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl-methyl)-phenyl]-ethylamin
(IX.4) 2-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-ethylamin
(IX.5) {1-[4-(2-Amino-ethyl)-benzyl]-piperidin-4-yl}-pyridin-2-yl-amin
(IX.6) 2-Methyl-2-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-propylamin Beispiel X
Die Synthesen der folgenden Verbindungen sind bereits in der internationalen
Patentanmeldung WO 01/27081 beschrieben oder können zumindest analog zu darin beschriebenen Verfahren durchgeführt werden: (X.1) 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamin
(X.2) 4-(Diethylaminomethyl)-phenylamin
(X.3) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin
(X.4) 3-Chlor-4-(piperidin-1 -yl-methyl)-phenylamin
(X.5) 3-Chlor-4-[(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin (X.6) 4-[(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methylj-phenylamin
(X.7) 4-[(4-Methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin
(X.8) 4-[(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-methyl]-phenylamin
(X.9) 4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl]-phenylamin
(X.10) 4-[(N-Methyl-cyclopropylmethylamino)-methyl]-phenylamin (X.11 ) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin
(X.12) 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamin
(X.13) 4-(Morpholin-4-yl-methyl)-phenylamin
(X.14) 4-[(4-Hydroxy-piperidin-4-yl)-methyl]-phenylamin
Beispiel XI.1 N-Methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin
Xl. a
N-Methoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin
76,4 g (0,367 mol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Verbindung IV.2) und 102 ml (0,733 mol) Triethylamin werden in 400 ml THF gelöst und 49,2 g (0,367 mol) Dimethylpyrocarbonat in 200 ml THF über 45 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule mit Petrolether/Essigester (3:1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 63,3 g (65% der Theorie), RrWert: 0,60 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 1 :3) Cι4H22N2O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 267 [M+H]+
Xl. b
N-Methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin 10,7 g (280 mmol) Lithiumaluminiύmhydrid werden in 600 ml THF vorgelegt und 30,0 g (113 mmol) N-Methoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Verbindung Xl.l .a) in 300 ml THF bei 0°C vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden weitere 7,00 g (183 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und der Ansatz weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird mit Natronlauge vorsichtig neutralisiert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über
Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 24,7 g (99% der Theorie),
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 ) d3H 2N20 ESI-Massenspektrum: m/z = 223 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift wird auch die folgende Verbindung synthetisiert: (XI.2) N-Methyl-4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenylamin
Beispiel XII.1 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenvn-amid
0,48 g (2,0 mmol) Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid (Darstellung siehe Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 851) werden in 15 ml Toluol gelöst und 0,58 g (2,4 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino- phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin (Edukt IV.1) in 10 ml Toluol bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,01 ) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0,28 g (31 % der Theorie) Fp.: 105-108°C
RrWert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
C27H27CIN2O2
ESI-Massenspektrum: m/z = 447/449 [M+H]+
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (XII.2) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl-)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-amid (XII.3) 3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl-)- ethyl]-phenyl}-amid
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1.0 3-Biphenyl-4-yl-N-{3-chloro-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenyl)-3-oxo-propionamid
300 mg (1 ,00 mmol) 3-Biphenyl-4-yI-3-oxo-propinsäureethylester (Edukt 1.1) und 269 mg (1 ,00 mmol) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin (Edukt III.1) werden in 5 ml Toluol gelöst und 8 Stunden bei 120°C im offenen Reagenzglas gerührt, wobei Ethanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird Petrolether zugegeben, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 300 mg (61% der Theorie),
RrWert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Fp. 135-139°C
ESI-Massenspektrum: m/z = 491/493 [M+H]+
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
BeiMassenFp. Rr RπR^NX L1 B Edukte spiel spektrum [°C] Wert* 499/501/ 11.1 175- 0,50 1.1 Et2N-\^0 ,. -cι -Cl -H 503 IV.1 180 (A) [M+H]+ 1.1 E ,N-^θ . 431 140- 0,40 1.2 -H -H IV.2 [M+H]+ 142 (A) 1.1 461 108- 0,60 1.3 E^N-N^o . -OCHa -H IV.3 [M+H]+ 110 (B)
499/501/ II.2 108- 0,40 1.4 E^N-^o . -Cl -Cl 503 IV.1 111 (C) [M+H]+ II.2 465/467 108- 0,40 1.5 Et2N-^0 .. -H -Cl IV.2 [M+H]+ 112 (A)
II.2 495/497 157- 0,70 1.6 Et2 -χ, 0.. -OCH3 -Cl IV.3 [M+H]+ 160 (B) Beispiel 2
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 11-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Beispiel 3
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel -1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
BeiMassenFp. Rr RπR NX B Edukte spiel spektrum [°C] Wert* II.2 419/421 0,40 3.0 w -Cl 120-122 ^P ' VII.1 [M+H]+ (A) 1.1 0,50 3.1 - N -H 452 [M+H]+ 135-142 VII.1 (A) 1.1 0,50 3.2 N -H 466 [M+H]+ 60-65 VII.2 (D)
Beispiel 4 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel IV-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Beispiel 5 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Beispiel 6 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Beispiel 7.0 3-Biphenyl-4-yl-N-|'3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyll-3-oxo-propionamid
0,16 g (0,36 mmol) 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid (Edukt XII.1 ) werden in 10 ml wäßrigem Ethanol gelöst und 0,10 ml (1 ,0 mmol)
Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird für 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem
Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Ether suspendiert und abfiltriert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 75 mg (45% der Theorie), RrWert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,01)
Fp. 148-151 °C
ESI-Massenspektrum: m/z = 465/467 [M+H]+
Analog Beispiel 7.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VII-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Beispiel 8.0 5-(3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzoesäure
0,25 g (0,51 mmol) 5-(3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- benzoesäure-methylester (Verbindung 1.9) werden in 20 ml Methanol gelöst, 2,0 ml 1 N Natronlauge zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 50°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde nochmals 1 ,0 ml 1N Natronlauge zugegeben und erneut für 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 3,0 ml 1 N Salzsäure zugegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 240 mg (100% der Theorie), RrWert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1) Fp. 236-240°C ESI-Massenspektrum: m/z = 473 [M+H]+
Beispiel 9.0 N-{4-r2-(4-Amino-piperidin-1-yl -ethyll-3-chlor-pheny|)-3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamid 0,19 g (0,33 mmol) N-{4-[2-(4-tert.Butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-chlor-phenyl}- 3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamid (Verbindung 1.41 ) werden in 7 ml Methylenchlorid gelöst, 500 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum über Natriumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 160 mg (100% der Theorie), RrWert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Fp. über 144°C (Zersetzung) ESI-Massenspektrum: m/z = 476/478 [M+H]+
Beispiel 10
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen
Spezies: Human Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen
Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine
Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei
Raumtemperatur mit 100 pM 125I-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter
Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter
Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem
Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1
Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle.
Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 rnL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zeilen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: D o zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+ CH) / ECSOJMCH) "1 ) "lθg C(Testsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"5 M, insbesondere von 10"9 bis 10"6 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B jnhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad . 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes
Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H
Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. -Ketoamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte Cι.8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder
R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der - ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder - ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicydischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,
R3 H, C^-Alkyl, C3.7-CycloalkyI, C3.7-Cycloalkyl-C-,.4-alkyl- oder Phenyl-C-,.3- alkyl,
X eine C^s-Alkylen-Brücke, in der - eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - ein oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C-M-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C2_6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C4. rCycloalkenyl und C^-Cycloalkenyl-C^s-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und Z eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-,
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
b den Wert 0 oder 1 ,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatomen, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(ClJralkyl)-imino-, Methylen-, C^-Alkyl-methylen- oder Di-(C1^-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C3.6-Alkenyl oder C3.6- Alkinyl,
R5a, R5b unabhängig voneinander H, Cι.3-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- C|.3-alkyl, CF3, F oder Cl, wobei R5a und R5b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C- Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird,
R7a, R7c unabhängig voneinander H, F, Cl, C^-Alkyl oder CF3,
R7b, R7d unabhängig voneinander H, F, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-Cι.3-alkyl oder CF3, wobei R7a und R7 in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7a und R7b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, und/oder wobei R7° und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7G und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, oder wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit den beiden C-Atomen, an die R7b und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird;
R10 Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, C^-Alkoxy, (C1^t-Alkoxy)-C1.3-alkyl-, Carboxy, C-ι.4-Alkoxycarbonyl, Amino, C-M-Alkyl-amino-, Di-(C1^-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Amino-d_3-alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^ 3-aIkyl, Di-(C1^-alkyl)-amino-C1.3-alkyl, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d.3-alkyl- , Amino-d.3-alkoxy-, Cι. -Alkyl-amino-C1_3-alkoxy-, Di-(Cι^-alkyl)-amino- d_3-alkoxy- oder Cyclo-C3„6-alkylenimino-C1.3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, d.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1^-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3. 6-alkylenimino-carbonyl-,
R11 d-3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R^-O-CLs-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-,
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, C,.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d.3-alkyl , R15-O-CO-d. 3-alkyl, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d.3-alkyl-, R15-SO2- NH-d.3-alkyl-, R15-CO-d.3-alkyl-, R15-CO-O-d.3-alkyl-, R16R17N-d.3- alkyl-, R18R19N-CO-C^-alkyl- oder Cy-d.3-alkyl-,
R15 H, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Phenyl, Phenyl- d-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-d_3-alkyl-,
R16 H, d.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, C4.7- Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Ci. 4-Alkoxy-C2.3-alkyl-, Amino-C2.6-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C2.6-alkyl-, Di-(C1. 4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2_6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, d^-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, carbonyl-d.3-alkyl-, Ci^-Alkylcarbonylamino-C^-alkyl-, N-(C1^-Alkylcarbonyl)-N-(CM-Alkyl)-amino-C2^-alkyl-, C^-Alkylsulfonyl, Cι_4-Alkylsulfonylamino-C2_3-alkyl oder N-(C1^-Alkylsulfonyl)-N-(C1. 4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl-,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d.6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d.3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R2 Cι.4-Alkyl, Hydroxy-C2.3-alkyl, Cι^-Alkoxy-C .6-alkyl, d.4-Alkyl-amino-C2. 6-alkyl-, Di-(CM-alkyl)-amino-C2.6-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.6- alkyl-, Phenyl-d.3-alkyl-, d_4-Alkyl-carbonyl, C^-Alkoxy-carbonyl oder d. -Alkylsulfonyl,
R22 Phenyl-d..3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.4-alkoxy-, C^-Alkoxy, d_ 4-Alkylthio, Carboxy, d^-Alkylcarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι^-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-aIkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino- carbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, d. -Alkyl-sulfinyI, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C^-alkylamino-, Di-(d^-alkyl)-amino-, Cι.4-Alkyl-carbonyl- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Phenyl-d.3-alkylamino-, N-(C1J).-Alkyl)- phenyl-d_3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-Cι.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)-carbonyl, (1 -Pyrrolidinyl)-carbonyl, (l-Piperidinyl)-carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)-carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)-carbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^- Alkylaminocarbonylamino-,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere X, R bis R4, R10 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, d^-Alkyl, C-M-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d_3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-a!kyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d..3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-d-3-alkyl- und Di-(Cι_3-Alkyl)-amino-C1.3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 unabhängig voneinander H, d-e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7-cycloalkyl)-C1.3- alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, NC-C2.3-alkyl-, C^-Alkoxy-C^-alkyl-, Hydroxy-Cι„ 4-alkoxy-C2.4-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonyl-C-M-alkyl-, Carboxyl-C-M-alkyl-, Amino-C2Jr alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(C1^.-alkyl)-amino-C2^-alkyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2. -alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(Cι^-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-Cι.3- alkyl-, N-(C1. -Alkyl)-pyrrolidinyl-C1^-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(Cι^-Alkyl)- piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-Cι-3-alkyl-, N-(ClJrAlkyl)-piperidinyl-C1.3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyranyl-d„3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl-d.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C-|.3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Cι.3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom, unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem in Anspruch 1 definierten Rest R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
3. jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro- 1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin- 4-on, Morpholin und Thiomorpholin bildet, wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder wobei die Alkylenbrücke in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann,
wobei R13, R14 und Cy die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln besitzt
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus durch R14 ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder Cι_3-Alkylen und ' für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -C^-Alkylen-O-, -d.3-Alkylen-NH- oder -C1.3-AlkyIen-N(C1.3-alkyl)-, und
X" zusätzlich auch -O-Cι_3-Alkylen, -NH-d-3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, auch -NH-, -N(d.3-alkyl)- oder -O- bedeutet, wobei in den zuvor für X', X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι.3-alkyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d.3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C- Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7- Cycloalkenyl-d_3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
worin R2, R10, R13, R14, R20, R21 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine unverzweigte C^-Alkylen-Brücke und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C^-Alkylenoxy oder C2.4-Alkylen-NR4- bedeutet,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2_6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-d..3-alkyl-, C4.7- Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R1, R2, R4 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. ?-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH2- , -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH=CH-CH2- und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4- bedeutet, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-d..3-alkyl-, ω-(C1_4-Alkoxy)-C .3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C- Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C^-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R , R und R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl und Benzoxazolinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R1 mit Y und/oder X mit Y wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein können, und
X, R , R und R ϊ21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
8. ?-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, worin R20 und R21 wie in Anspruch 1 definiert sind.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und
R und R 321 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
10. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 0 besitzt.
11. /?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 1 besitzt und B eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thienyl und Pyridyl besitzt, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
12. jff-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder -CH2-CH2- bedeutet.
13. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 H oder Methyl bedeutet.
14. /?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
bedeutet,
// oder bedeutet. B Phenyl bedeutet, wobei die vorstehend zu Y, A und B aufgeführten cyclischen Gruppen unabhängig voneinander ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und b den Wert 0 oder 1 besitzt.
15. jff-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 , R2 wie in Anspruch 2 oder 3 definiert sind, X wie in Anspruch 5 definiert ist.
16. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C^-Alkenyl, CM-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d.3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-Cι.3-alkyl bedeutet oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen aufweist, und
R22 Cι.4-Alkoxy, d. -Alkylthio, Carboxy, d.4-Alkylcarbonyl, Cι.4-A!koxycarbonyl, Aminocarbonyl, Di-(d. »alkyl)-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, d_4-Alkyl-sulfinyl, d.4-Alkyl- sulfonylamino-, Amino-, Cι.4-alkylamino-, Di-(Cι^-alkyl)-amino-, C - Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-C^s-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C-M-Alkyiaminocarbonyl-amino- bedeutet, wobei in den für R20 und R22 angegebenen Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
17. Physiologisch verträgliche Salze der -Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16.
18. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine jff-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben .gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
20. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
21. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
22. • Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
23. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
24. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
25. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
26. Verwendung mindestens einer -Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.
27. Verwendung mindestens einer /?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
28. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
29. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine yS-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
30. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den ß-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 ausgewählt ist sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoamid-Verbindungen der Formel I
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem eine Amin-Verbindung der Formel A1
wobei X, Y, Z, R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure-Verbindung oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2
wobei A, B, b, R5a und R5b die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, und der Rest M OH, Cl, d.6-Alkoxy, d.6-Alkylthio oder O,.6-Alkyl-COO- bedeutet, in Gegenwart mindestens einer Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoamid-Verbindungen der Formel
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem eine Propinsäureamid-Verbindung der Formel B1
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Zugabe einer Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils hydrolysiert wird.
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