EP1735020A1 - Injectable crosslinked and uncrosslinked alginates and the use thereof in medicine and in cosmetic surgery - Google Patents

Injectable crosslinked and uncrosslinked alginates and the use thereof in medicine and in cosmetic surgery

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EP1735020A1
EP1735020A1 EP05707688A EP05707688A EP1735020A1 EP 1735020 A1 EP1735020 A1 EP 1735020A1 EP 05707688 A EP05707688 A EP 05707688A EP 05707688 A EP05707688 A EP 05707688A EP 1735020 A1 EP1735020 A1 EP 1735020A1
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EP
European Patent Office
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alginate
use according
crosslinked
solution
microcapsules
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05707688A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Roland Reiner
Peter Geigle
Herma GLÖCKNER
Frank THÜRMER
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Cellmed AG
Original Assignee
Cellmed AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Definitions

  • the chemical denervation eg by Botulmumtoxm A
  • the surface leveling and on the third the treatment with "fillers” - the dermis is relined with endogenous or foreign substances.
  • the present invention describes the novel use of alginates for the application as "F ⁇ ller M substance.
  • foreign fillers which mainly consist of biological substances such as collagen or hyaluronic acid (eg: collagen: Zyderm ® , Zyplast ® , Atelocollagen ® , Resoplast ® ® .
  • Hyaluronic acid is a mucopolysaccharide that is found in almost every part of a living organism and especially in the skin. Chemically, hyaluronic acid is made from straight polymer chains. ten with a molecular weight in the range of several hundred thousand to million daltons, which contain repeating disaccharide units from N-acetylglucosamine and glucuronic acid, which are linked together by glycosidic bonds.
  • GSD gastroesophageal reflux disease
  • Gastroosophageal reflux disease describes the backflow of acidic, enzymatic fluid from the stomach to the esophagus. It causes heartburn , Regurgitation and vomiting of gastric acid in the mouth or even in the lungs.
  • the consequences of "GERD” are burns of the esophagus and the formation of ulcers, whereby the normal epithelial tissue is replaced by pathological tissue.
  • the lower oesophageal sphincter muscle closes after eating. This does not happen in patients suffering from “GERD”, instead the muscle relaxes and the gastric acid can flow through the esophagus if the stomach contracts. This is the main cause of "GERD”, other causes are possible.
  • the material should be injectable through a narrow cannula without the geometric shapes, e.g. Microcapsules are destroyed. 2. The material must be so variable for the different applications that short to long-term stability can be achieved in vivo. 3. The material should remain at the injection site and not migrate. 4. The material should be soluble in an emergency or after the end of the indication. 5. The material must be biocompatible.
  • the alkali salts of the alginates are water-soluble, while the salts of the alginates with most divalent or polyvalent cations form insoluble gels (so-called hydrogels) in aqueous solution.
  • the large physical range of variation of the alginates is given by a number of factors: viscosity (or molecular weight distribution), concentration, ratio of the monomers and the affinity of the cation used for the crosslinking. For example, it is known that alginates cross-linked with calcium form less stable hydrogels than alginates cross-linked with barium.
  • substances can also be added to the algmat or covalently bound to the alginate which create a histological connection after the injection between the algmat capsules or the algae gel and the surrounding tissue.
  • adhesion proteins eg RGD tripeptides.
  • the microcapsules for the treatment of urinary incontinence and the vesico-ureteral reflux disease are injected into the ureteral sphincter, the bladder sphincter or the urethral muscles.
  • the sphincter volume increases in proportion to the volume of the microcapsules injected. This reduces the inner lumen of the sphincter muscle and allows a better contraction of the muscle, which reduces the likelihood of urinary incontinence.
  • other forms of use described above can also be used, e.g. B. Injection of calcium crosslinked microcapsules from alginate or injection of uncrosslinked algae gel with and without methods for in situ crosslinking.
  • the implantation should preferably be carried out using standard techniques which correspond to the state of the art, e.g. endoscopic or laparoscopic techniques.

Abstract

The invention relates to the use of implantable microcapsules, or microparticles or gels produced from alginates that are crosslinked with bivalent or multivalent cations or that are uncrosslinked, for the treatment of skin defects such as e.g. wrinkles, for the treatment of gastro-oesophageal reflux, urinary incontinence and vesico-ureteral reflux.

Description

Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen ChirurgieInjectable cross-linked and uncross-linked alginates and their use in medicine and aesthetic surgery
1. Gebiet der Erfindung1. Field of the Invention
Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare unvernetzte und vernetzte Alginate und deren Verwendung auf dem medizinischen, pharmazeutischen und ästhetisch chirurgischen Gebiet als Fύllmaterial zur Volumen- und Defektauffύllung. Insbesondere beschreibt diese Erfindung die Anwendung von injizierbaren unvemetzten und vernetzten Alginaten bei der Korrektur von Falten und Fältchen durch Unterspritzung in die Haut, zur Volumenauffύllung, sowie die Verwendung zur Behandlung der gastroosophagealen Refluxkrankheit , Harninkontinenz und vesi- ko-ureteralen Refluxkrankheit durch Unterspritzung in die entsprechende Sphmktermuskulatur .The present invention relates to injectable, uncrosslinked and crosslinked alginates and their use in the medical, pharmaceutical and aesthetic surgical field as filling material for volume and defect filling. In particular, this invention describes the use of injectable uncrosslinked and crosslinked alginates in the correction of wrinkles and fine lines by injection into the skin, for volume replenishment, and the use for the treatment of gastroosophageal reflux disease, urinary incontinence and vesico-ureteral reflux disease by injection into the corresponding Latex muscles.
2. Hintergrund der Erfindung2. Background of the Invention
Aufgrund krankheits- oder altersbedingter Umstände oder ästhetischen Ansprüchen ist im Bereich der Medizin eine große Nachfrage nach Füllmaterialien entstanden um Haut- und Mus- keleigenschaften vorteilhaft durch Volu envergroßerung zu unterstützen.Due to illness-related or age-related circumstances or aesthetic demands, there has been a great demand in the medical field for filler materials in order to support skin and muscle properties advantageously by increasing the volume.
2.1 Faltenunterspπtzung2.1 Wrinkle suppression
Um t e '-orte lnafts Behandlung von Falten, z.B. Gesichts- αnα .-tar- zalten z ermöglichen, st es oe'^annt, Fulimazeπal r- soαenannte „Filier" r- ;ι e Haut zu m- ieren. Falten ^nt≤te- hen bereits m Kindesalter durch Mimik, im spateren Alter durch physikalische Schaden wie Sonne, Temperatur, Umwelt und im fortgeschrittenen Alter durch die typische Hautalterung. Um den Wunsch vieler Patienten nach einem jugendlichen Aussehen nachzukommen, wurden verschiedene Methoden der Faltenbehandlung etabliert. Zum einen die chemische Denervierung z.B. durch Botulmumtoxm A, zum Zweiten die Oberflachennivellie- rung und zum Dritten die Behandlung mit „Fillern" - dabei wird die Dermis mit körpereignen oder körperfremden Substanzen unterfuttert. Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuartige Verwendung von Alginaten für die Anwendung als „FιllerM-Substanz . In Europa steht eine große Zahl von körperfremden Fillern zur Verfugung, die überwiegend aus biologischen Substanzen wie Kollagen oder Hyaluronsaure bestehen (z.B.: aus Kollagen: Zyderm®, Zyplast®, Atelocollagen®, Reso- plast®. Aus Hyaluronsaure: Hylaform®, Restylane®, Perlane®, Ju- vederm®, Rofilan Hylan Gel®, Hyal-System®, Viscontur®) . Kollagen ist ein natürliches Protein, welche das humane Bindegewebe elastisch halt. Präparate zum Unterspritzen werden aus humanem, porcinem und bovmem Kollagen gewonnen. Wie bekannt ist, wirkt sich dabei nachteilig aus, das Menschen auf diese Eiweißprodukte allergisch reagieren können und somit vor der Anwendung notwendigerweise Allergietests durchgeführt werden müssen. Ebenfalls nachteilig an Kollagenpraparaten, ist die Tatsache, dass Kollagen von der Injektionsstelle n andere Hautbereiche abwandern und dort Rötungen und Schwellungen verursachen kann (Millikan, 1989, Long term safety and Effi- cacy with Fibrel in the treatment of cutaneous scars, J Der- matol Surg Oncol, 15:837-842).In order to enable te 'places for the treatment of wrinkles, for example facial αnα. -Zarzalten z, it is oe' ^ annt to mix Fulimazeπal r- soαen so-called "Filier"r-; ι e skin. Wrinkles ^ nt ≤te- mimicry in childhood, physical damage such as sun, temperature, environment in later age and typical skin aging in advanced age. In order to meet the desire of many patients for a youthful appearance, various methods of wrinkle treatment have been established. On the one hand the chemical denervation eg by Botulmumtoxm A, on the other hand the surface leveling and on the third the treatment with "fillers" - the dermis is relined with endogenous or foreign substances. The present invention describes the novel use of alginates for the application as "Fιller M substance. In Europe there is a large number of foreign fillers available, which mainly consist of biological substances such as collagen or hyaluronic acid (eg: collagen: Zyderm ® , Zyplast ® , Atelocollagen ® , Resoplast ® ® . From hyaluronic acid : Hylaform ® , Restylane ® , Perlane ® , Juvenederm ® , Rofilan Hylan Gel ® , Hyal-System ® , Viscontur ® ). Collagen is a natural protein that keeps the human connective tissue elastic. Preparations for injecting are made from human, porcine and bovmem collagen. As is known, the disadvantage that humans have on these protein products a Allergy can react and therefore allergy tests must be carried out before use. Another disadvantage of collagen preparations is the fact that collagen can migrate from the injection site to other areas of the skin and cause redness and swelling there (Millikan, 1989, Long term safety and Efficiency with Fibrel in the treatment of cutaneous scars, J Dermatol Surg Oncol, 15: 837-842).
Hyaluronsaure ist ein Mucopolysaccharid, das in fast jedem Teil eines lebenden Organismus und insbesondere in der Haut vorkommt. Chemisch wird Hyaluronsaure von geraden Polymerket- ten mit einem Molekulargewicht im Bereich von mehreren Hunderttausend bis Millionen Dalton gebildet, die sich wiederholende Disaccharideinheiten aus N-Acetylglucosamin und Glucu- ronsaure enthalten, welche durch glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind. Eine große Studie hat ergeben, dass das auf Hyaluronsaure basierende Produkt Restylane® deutlich bessere Ergebnisse liefert als das Kollagenpraparat Zy- derm® (Narins et al . , 2003, A randomized, double-blind, multi- center compaπson of the efficacy and tolerability of restylane versus zyplast for the correction of nasolabial folds . Dermatol . Surg., 29: 588-95). Nachteilig an Hyalurosaurepra- paraten wirkt sich aus, dass die Haut für einen sichtbaren Effekt in kurzen Abstanden bis zu dreimal behandelt werden muss. Dabei können Schwellungen auftreten, die erst nach 1-2 Tagen abklingen.Hyaluronic acid is a mucopolysaccharide that is found in almost every part of a living organism and especially in the skin. Chemically, hyaluronic acid is made from straight polymer chains. ten with a molecular weight in the range of several hundred thousand to million daltons, which contain repeating disaccharide units from N-acetylglucosamine and glucuronic acid, which are linked together by glycosidic bonds. A large study has shown that the Hyaluronic acid-based product Restylane ® delivers significantly better results than the collagen preparation Zyderm ® (Narins et al., 2003, A randomized, double-blind, multicentre compaπson of the efficacy and tolerability of restylane versus zyplast for the correction of nasolabial folds. Dermatol. Surg., 29: 588-95). A disadvantage of hyaluronic acid preparations is that the skin has to be treated up to three times at short intervals for a visible effect. This can cause swelling, which only subsides after 1-2 days.
Sowohl von Hyaluronsaure- als auch Kollagensaurepraparaten sind Komplikationen zwei bis drei Jahre post injectionem bekannt - zu einem Zeitpunkt, bei dem die eingespritzten Materialien langst abgebaut waren (Hanke et al . , 1991, Abscess formation and local necrosis after treatment with Zyderm or Zyplast Collagen Implant. Journal of American Academy of Der- matology, 25 (No 2, Part 1): 319-26; Moscona et al . , 1993, An unusual late reaction to Zyderm I injections: A challenge for treatment. Plastic and reconstructive surgery, 92: 331-4).Complications of both hyaluronic acid and collagen acid preparations are known two to three years after injection - at a point in time at which the injected materials have long since broken down (Hanke et al., 1991, Abscess formation and local necrosis after treatment with Zyderm or Zyplast Collagen Implant Journal of American Academy of Dermatology, 25 (No 2, Part 1): 319-26; Moscona et al., 1993, An unusual late reaction to Zyderm I injections: A challenge for treatment. Plastic and reconstructive surgery, 92 : 331-4).
Flussiges Silikon wurde ebenfalls lange Zeit zur Faltenunter- spritzung verwendet. Hierbei haben sich nachteilig zahlreiche Nebenwirkungen eingestellt, wie z.B. die Bildung von Knotehen, periodisch wiederkehrende Zellulitis und die Bildung von Hautgesch uren. Daher gilt die Behandlung mit Silikon nicht mehr als empfehlenswert (z.B. Edgerton et al . , 1976, Indications for and pitfalls of soft tissue augmentation with liquid silicone, Plast. Reconstr. Surg. 58: 157-65)Liquid silicone has also been used for a long time to inject wrinkles. This has disadvantageously resulted in numerous side effects, such as the formation of knots, periodically recurring cellulitis and the formation of skin ulcers. Therefore, treatment with silicone is no longer recommended (e.g. Edgerton et al., 1976, Indications for and pitfalls of soft tissue augmentation with liquid silicone, plast. Reconstr. Surg. 58: 157-65)
2.2 Gastroosophageale Refluxkrankheit2.2 Gastro-philosophical reflux disease
Obwohl die gastroosophageale Refluxkrankheit (Gastroesopha- geal reflux disease, „GERD") ein normales physiologisches Phänomen darstellt, kann sie zu schweren pathophysiologischen Symptomen fuhren. Die gastroosophageale Refluxkrankheit beschreibt den Ruckfluss von saurer, enzymatischer Flüssigkeit aus dem Magen m den Osophagus . Sie verursacht Sodbrennen, Aufstoßen und Erbrechen der Magensaure m den Mundraum oder sogar m die Lunge. Die Folgen von „GERD" sind Verätzungen der Speiserohre und die Bildung von Geschwuren, wobei das normale Epithelgewebe durch pathologisches Gewebe ersetzt wird. Bei gesunden Patienten schließt sich nach der Nahrungsaufnahme der untere osophageale Sphinktermuskel . Bei Patienten die an „GERD" leiden passiert dies nicht, stattdessen re- laxiert der Muskel und die Magensaure kann bei Magenkontraktion m die Speiserohre fließen. Dies ist die Hauptursache für „GERD", andere Ursachen sind möglich.Although gastroesophageal reflux disease ("GERD") is a normal physiological phenomenon, it can lead to severe pathophysiological symptoms. Gastroosophageal reflux disease describes the backflow of acidic, enzymatic fluid from the stomach to the esophagus. It causes heartburn , Regurgitation and vomiting of gastric acid in the mouth or even in the lungs. The consequences of "GERD" are burns of the esophagus and the formation of ulcers, whereby the normal epithelial tissue is replaced by pathological tissue. In healthy patients, the lower oesophageal sphincter muscle closes after eating. This does not happen in patients suffering from "GERD", instead the muscle relaxes and the gastric acid can flow through the esophagus if the stomach contracts. This is the main cause of "GERD", other causes are possible.
Statistische Daten belegen, dass ungefähr 35% der amerikanischen Bevölkerung mindestens einmal im Monat und 5 bis 10% darunter einmal am Tag an Sodbrennen leiden. Medizinisch gesicherte endoskopische Untersuchungen zeigen, dass 2% der amerikanischen Bevölkerung unter „GERD" leiden. Das Risiko daran zu erkranken steigt ab dem 40sten Lebenswahr (Nebel et al., 1976, Symptomatic gastroesophageal reflux: mcidence and precipitatmg factors, Am. J Dig. Dis . , 21: 953-6). Endosko- pisch sichtbare Rötungen sind die ersten Anzeichen von „GERD". Ein fortgeschrittener Krankheitsverlauf lasst sich an der Zerstörung vom Gewebe, gefolgt von Geschwulstbildung bis hin zum Karzinom (Adenokarzinom des Ösophagus) erkennen. Eine diffuse Geschwulstbildung tritt bei 3,5% der Patienten unter dem 65ten Lebensjahr und bei 20-30% der Patienten über dem 65ten Lebensjahr auf (Reynolds, 1996, Influence of pathophy- siology, severity, and cost on the medical management of ga- stroesophageal reflux disease. Am J. Health-Syst. Pharm 53:5- 12) .Statistical data show that approximately 35% of the American population suffer from heartburn at least once a month and 5 to 10% of them once a day. Medically confirmed endoscopic examinations show that 2% of the American population suffer from "GERD". The risk of developing it increases from the age of 40 (Nebel et al., 1976, Symptomatic gastroesophageal reflux: mcidence and precipitate mg factors, Am. J Dig. Dis., 21: 953-6). Endoscopically visible redness is the first sign of "GERD". An advanced course of the disease can be seen in the destruction of the tissue, followed by growth of the tumor detect carcinoma (adenocarcinoma of the esophagus). Diffuse tumor formation occurs in 3.5% of patients under the age of 65 and in 20-30% of patients over the age of 65 (Reynolds, 1996, Influence of pathophysiology, severity, and cost on the medical management of ga- stroesophageal reflux disease, Am J. Health-Syst. Pharm 53: 5-12).
Versuche die Sphinktermuskulatur durch Unterspritzen von quellbaren Substanzen, z. B. bovines Kollagen oder Teflonpaste zu unterstützen, schlugen fehl, weil das Material im Laufe der Zeit vom ursprünglichen Injektionsort abwanderte.Try the sphincter muscles by injecting swellable substances, e.g. B. to support bovine collagen or Teflon paste failed because the material migrated from the original injection site over time.
Zur Zeit wird „GERD" im allgemeinen mit Protonenpumpeninhibi- toren behandelt, mit deren Hilfe bei ausreichender Dosierung der Großteil der Patienten erfolgreich behandelt werden kann. Nachteilig wirkt sich jedoch aus, dass aufgrund der hohen Rezidivhäufigkeit nach Absetzen der säuresuppressiven Therapie bei den meisten Patienten für eine dauerhafte konservative Beseitigung der Symptome eine medikamentöse Dauertherapie erforderlich ist (Bittinger und Messmann, 2003, Neue endoskopi- sche Therapiverfahren bei gastroösophagealer Refluxkrankheit , Z. Gastroenerol, 41: 921-8). Viele Patienten sind zudemm nicht bereit, über Jahrzehnte hinweg täglich Medikamente einzunehmen. Hinzu kommt noch die Problematik der nicht unbeträchtlichen Kosten einer solchen medikamentösen Dauertherapie .At present "GERD" is generally treated with proton pump inhibitors, with the help of which the majority of the patients can be successfully treated with sufficient dosing. However, the disadvantage is that due to the high recurrence rate after discontinuation of the acid suppressive therapy in most patients for permanent, conservative symptom elimination long-term drug therapy is required (Bittinger and Messmann, 2003, New Endoscopic Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease, Z. Gastroenerol, 41: 921-8), and many patients are unwilling to take medication daily for decades In addition, there is the problem of the not inconsiderable costs of such long-term drug therapy.
Neben der offenen und laparaskopischen Fundoplikation, kommen in jüngster Zeit endoskopische Therapieverfahren zum Einsatz, mit dem Ziel die Hauptursache der gastroösophagealen Reflux- krankheit therapeutisch anzugehen, nämlich den inkompetenten unteren Ösophagussphinkte . Dabei werden 3 verschiedene Grundprinzipien verfolgt, zum Einen Nahttechniken (z.B. endo- skopische Gastroplastie, Vollwandoplikation) , zum Zweiten Radiofrequenz-Applikation und zum Dritten Injektions- und Implantationsverfahren (z.B. Biopolymerinjektion, Implantationstherapie) . Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Material zur Biopolymerinjektion.In addition to open and laparascopic fundoplication, endoscopic therapy methods have recently been used with the aim of therapeutically addressing the main cause of gastroesophageal reflux disease, namely the incompetent lower esophageal sphincter. There are 3 different Basic principles are pursued, on the one hand suturing techniques (eg endoscopic gastroplasty, full wall application), on the second radio frequency application and on the third injection and implantation procedure (eg biopolymer injection, implantation therapy). The present invention describes a material for biopolymer injection.
Dieses Verfahren wird derzeit mit einem Polymer aus Ethylen- Vmyl-Alkohol (Enteryx®, Boston Scientific, USA) durchgeführt. Es handelt sich um ein synthetisches Polymer, das biologisch nicht abbaubar ist, chemisch inert ist, keine antige- nen Eigenschaften aufweist und eine dauerhaft schwammartig- elastische Konsistenz nach Prazipation im Gewebe besitzt. Nach Losung der Substanz in einem Losungsmittel (Dimethylsul- foxid) wird sie in flussigem Zustand ber eine endoskopische Injektionsnadel unter radiologischer Kontrolle gezielt m die Osophaguswand injiziert (Unterstützung der Muskulatur, Druck- anhebung) . Als nachteilig stellte sich im Rahmen einer klinischen Studie heraus, dass sich nur bei 60% der Patienten nach 6 Monaten mehr als 50% des injizierten Polymers noch an der Injektionsstelle in situ befand, zum Teil waren sogar mehr als 75% der ursprunglich injizierten Menge nicht mehr nachweisbar (Deviere et al . , 2002, Endoscopic Implantation of a biopolymer in the lower esophageal sphincter for gastro - esophageal reflux: a pilot study. Gastrointes Endsc 2002, 55: 335-41). Offensichtlich kommt es also bei einem betrachtlichen Teil der Patienten im Lauf der Zeit zu einer Abwanderung des Polymers, vermutlich durch die Wand hindurch ins Lumen des Gastrointestinaltraktes hinein.This process is currently carried out with a polymer made of ethylene-vinyl alcohol (Enteryx®, Boston Scientific, USA). It is a synthetic polymer that is not biodegradable, is chemically inert, has no antigenic properties, and has a permanently sponge-like, elastic consistency after being prepared in the tissue. After dissolving the substance in a solvent (dimethyl sulfoxide), it is injected in the liquid state via an endoscopic injection needle under radiological control in a targeted manner onto the wall of the esophagus (supporting the muscles, increasing the pressure). A clinical study found that only 60% of the patients still had more than 50% of the injected polymer in situ at the injection site after 6 months, and in some cases even more than 75% of the originally injected amount was not more detectable (Deviere et al., 2002, Endoscopic Implantation of a biopolymer in the lower esophageal sphincter for gastro - esophageal reflux: a pilot study. Gastrointes Endsc 2002, 55: 335-41). Obviously, a considerable part of the patients show a migration of the polymer over time, presumably through the wall into the lumen of the gastrointestinal tract.
Aufgrund der technisch vergleichsweise einfachen Methodik und den bisherigen Resultaten erscheint die Biopolymertherapie attraktiv, allerdings muss die Irreversibilit t der Methode und die Abwanderung des injizierten Materials als nachteilig kritisch betrachtet werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt durch die neuartige Verwendung von Alginaten einen Losungsvorschlag zu den benannten Nachteilen.Due to the technically comparatively simple methodology and the results so far, biopolymer therapy appears attractive, but the method must be irreversible and the migration of the injected material is considered to be disadvantageously critical. Through the novel use of alginates, the present invention describes a proposed solution to the disadvantages mentioned.
2.3 Harninkontinenz und vesiko-ureterale Refluxkrankheit2.3 Urinary incontinence and vesico-ureteral reflux disease
Harninkontinenz, bei der ein unfreiwilliger Harnabgang auftritt, kann als eigenständige Erkrankung oder als Begleiterscheinung zu anderen Erkrankungen vorkommen. Die Harninkontinenz, von der in Deutschland über 6 Millionen Menschen betroffen sind, wird häufig als Tabuthema angesehen, damit verschwiegen und arztliche Hilfe wird kaum in Anspruch genommen. Daher ist es schwierig, genaue Zahlen über das Auftreten von Harninkontinenz zu erstellen. Schätzungen lassen vermuten, dass m Deutschland etwa 11% der über 65-Jahrigen und 30% der über 80-Jahrigen von der Harninkontinenz betroffen sind. Bei den jüngeren, an Inkontinenz leidenden Personen überwiegt der Frauenanteil. Der Grund hierfür ist, dass viele Frauen nach der Schwangerschaft und der Geburt eine geschwächte Beckenbodenmuskulatur haben und auf das Training des Beckenbodens nach der Entbindung oft zu wenig Wert legen. Im höheren Lebensalter tritt Harninkontinenz häufig bei Mannern als Folge der benignen Prostatahyperplasie auf. Patienten mit Harninkontinenz sind neben dem sozialen Leidensdruck prädisponiert für Harntraktinfektionen, Geschwuren, Ausschlagen und Harn- sepsis. Allem m den USA werden über 10 Milliarden US Dollar jährlich für den Umgang mit Harninkontinenz ausgegeben.Urinary incontinence, in which involuntary loss of urine occurs, can occur as an independent disease or as a side effect of other diseases. Urinary incontinence, which affects over 6 million people in Germany, is often regarded as a taboo subject, so it is kept secret and medical help is hardly used. Therefore, it is difficult to make accurate figures about the incidence of urinary incontinence. Estimates suggest that in Germany around 11% of those over 65 and 30% of those over 80 are affected by urinary incontinence. The proportion of women predominates among younger people suffering from incontinence. The reason for this is that many women have weakened pelvic floor muscles after pregnancy and childbirth and often place too little emphasis on training the pelvic floor after childbirth. In older age, urinary incontinence often occurs in men as a result of benign prostatic hyperplasia. In addition to social suffering, patients with urinary incontinence are predisposed to urinary tract infections, ulcers, rashes and urinary sepsis. All in the United States, over $ 10 billion is spent annually on dealing with urinary incontinence.
Die Ursachen für Harninkontinenz können vielfaltig sein, eine Ursache hierfür ist die Mus elschwache des inneren Schließmuskels (M. sphmcter urethrae internus) der Blasenmuskulatur. Für die Behandlung von Harninkontinenz werden weitläufig Harnblasenmus ulatur relaxierende Substanzen mit anticholi- nergischen Wirkungen verabreicht (z.B. Wein, 1995, Pharmaco- logy of Incontinence, Urol.clin. North Am., 22: 557-77). Nachteilig wirken sich hierbei oft die signifikanten Nebenwirkungen dieser Medikamente aus.The causes of urinary incontinence can be varied, one reason for this is the weak muscle of the internal sphincter muscle (M. sphmcter urethrae internus) of the bladder muscles. For the treatment of urinary incontinence are going to be extensive Bladder muscle ulature relaxing substances with anticholinergic effects are administered (eg Wein, 1995, Pharmacology of Incontinence, Urol.clin. North Am., 22: 557-77). The significant side effects of these drugs often have a disadvantageous effect.
Neben der medikamentösen Behandlung werden chirurgische Verfahren zur Therapie der Harninkontinenz eingesetzt, z. B. die Implantation künstlicher Sphinkter (Lima et al., 1996, Co ni- ned use of enterocystopasty and a new type of artificial sphincter in the treatment of urinary incontinence, J. Urol- ogy, 156: 622-4), Injektion von Kollagenen (Berman et al . , 1997, Comparative cost analysis of collagen injection and fa- cia lata sling cystourethropexy for the treatment of type III incontinence in women, J.Urology, 157: 122-4) und Polytetra- fluoroethylenen (Perez et al . , 1996, Submucosal bladder neck injection of bovine dermal collagen for stress urinary incontinence in the pediatric population, Urology, 156: 633-6) .In addition to drug treatment, surgical procedures for the treatment of urinary incontinence are used, e.g. B. the implantation of artificial sphincters (Lima et al., 1996, Connected use of enterocystopasty and a new type of artificial sphincter in the treatment of urinary incontinence, J. Urology, 156: 622-4), injection of Collagens (Berman et al., 1997, Comparative cost analysis of collagen injection and facia lata sling cystourethropexy for the treatment of type III incontinence in women, J. Urology, 157: 122-4) and polytetrafluoroethylenes (Perez et al ., 1996, Submucosal bladder neck injection of bovine dermal collagen for stress urinary incontinence in the pediatric population, Urology, 156: 633-6).
Ähnlich wie bei der Behandlung von „GERD" hat die Verwendung von injizierbaren Kollagenen den nachteiligen Effekt, dass die Behandlung wegen der Abwanderung des Materials häufig wiederholt werden muss (Khullar et al., 1996, GAX Collagen in the treatment of urinary incontinence in elderly women: A two year follow up . British J. Obtetrics & Gynecology, 104: 96-9) und zum Auftreten von Allergien führen kann (McClelland and Delustro, 1996, Evaluation of antibody class in response to bovine collagen treatments in patients with urinary incontinence, J. Urology, 155: 2068-73).Similar to the treatment of "GERD", the use of injectable collagens has the disadvantageous effect that the treatment has to be repeated frequently because of the migration of the material (Khullar et al., 1996, GAX Collagen in the treatment of urinary incontinence in elderly women : A two year follow up. British J. Obtetrics & Gynecology, 104: 96-9) and may lead to allergies (McClelland and Delustro, 1996, Evaluation of antibody class in response to bovine collagen treatments in patients with urinary incontinence, J. Urology, 155: 2068-73).
Die vesiko-ureterale Refluxerkrankung hat als Ursache den Rückfluss des Urins durch den Urether von der Blase in Richtung Niere während des Urinlassens. Diese Erkrankung tritt häufig bei jungen Kindern auf. Der Urinrückfluss kann durch bakterielle Kontaminationen die Nieren permanent schädigen, von der Narbenbildung bis hin zum Verlust einer oder beider Nieren. Der Weg Nierenschädigungen zu vermeiden muss daher sein, Niereninfektionen zu vermeiden. Dies kann zum Einen durch die langfristige prophylaktische Gabe von Antibiotika mit unvorhersehbaren Nebenwirkungen geschehen, oder zum Anderen durch chirurgische Korrektion des Refluxes mit allen bekannten Risken eines chirurgischen Eingriffes.The cause of the vesico-ureteral reflux disease is the backflow of urine through the urether from the bladder towards the kidney during urination. This disease occurs often in young children. Urinary reflux can permanently damage the kidneys due to bacterial contamination, from scarring to the loss of one or both kidneys. The way to avoid kidney damage must therefore be to avoid kidney infections. This can happen on the one hand through the long-term prophylactic administration of antibiotics with unpredictable side effects, or on the other hand through surgical correction of the reflux with all known risks of a surgical intervention.
Obwohl der vesiko-ureterale Reflux bei Kindern im Lauf der Zeit wieder von allein vergeht, führt er in einigen Fällen zu schwerwiegenden Harnwegs- und Niereninfektionen bis hin zum Nierenversagen. Daher besteht der Bedarf an einer sicheren, effektiven, minimal-invasiven und langfristigen Methode zur Behandlung dieser Refluxerkrankung. Die endoskopische Behandlungsmethode hat gegenüber klassischen chirurgischen Methoden verschiedene Vorteile: Ambulante Behandlung, keine Narbenbildung, geringes Risiko postoperativer Obstruktion und geringere Kosten. Bislang wurden verschiedene Substanzen zur submuskulären Injektion vorgeschlagen (Teflon®, Polydimethylsilo- xan®, Macroplastique®, Kollagen (Rind) , Zyplast®, autologe Chondrozyten, Fettgewebe und Blut) . Das Präparat Deflux® (Dex- trantomer/Hyaluronsäure Kopolymer) wurde auch zwischenzeitlich von der FDA zugelassen (Oswald et al., 2002, Prospective comparison and 1-year follow-up of a single endoscopic subu- reteral polymethylsiloxane versus dextranomer/hyaluronic acid copolymer injection for treatment of vesicoureteral reflux in childeren, Urology 2002; 60: 894-7) .Although vesico-ureteral reflux in children resolves on its own over time, in some cases it leads to serious urinary tract and kidney infections and even kidney failure. Therefore, there is a need for a safe, effective, minimally invasive, and long-term method of treating this reflux disease. The endoscopic method of treatment has several advantages over classic surgical methods: outpatient treatment, no scarring, low risk of postoperative obstruction and lower costs. So far, various substances for submuscular injection have been proposed (Teflon ® , polydimethylsiloxane ® , Macroplastique ® , collagen (cattle), Zyplast ® , autologous chondrocytes, adipose tissue and blood). The preparation Deflux ® (dextrantomer / hyaluronic acid copolymer) has also been approved by the FDA in the meantime (Oswald et al., 2002, Prospective comparison and 1-year follow-up of a single endoscopic subureteral polymethylsiloxane versus dextranomer / hyaluronic acid copolymer injection for treatment of vesicoureteral reflux in childeren, Urology 2002; 60: 894-7).
Zusammenfassend lässt sich für alle vorgeschlagenen Anwendungen feststellen, dass die bisherigen Materialien zur Polymer- unterspritzung den Nachteil haben, dass entzündliche Reaktio- nen hervorgerufen wurden, die Materialien zum Teil abwanderten und Mehrfachinjektionen notwendig waren. Durch die vorliegende Erfindung werden diese Probleme vorteilhaft gelost.In summary, it can be stated for all proposed applications that the previous materials for polymer injection have the disadvantage that flammable reactions were caused, some of the materials migrated and multiple injections were necessary. These problems are advantageously solved by the present invention.
3. Zusammenfassung der Erfindung3. Summary of the invention
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung von implantierbaren Mikrokapseln, oder Mikropartikeln oder Gelen aus mit zwei- oder mehrwertigen Kationen vernetzten Alginaten oder unvemetzten Alginaten für die Behandlung von Hautdefiziten wie z.B. Falten, für die Behandlung von gastroosophageale Refluxkrankheit, Harninkontinenz und der vesiko- ureteralen Refluxerkrankung.The present invention encompasses the use of implantable microcapsules, or microparticles or gels of alginates or uncrosslinked alginates crosslinked with divalent or polyvalent cations for the treatment of skin deficits such as e.g. Wrinkles, for the treatment of gastro-philosophical reflux disease, urinary incontinence and vesico-ureteral reflux disease.
Vorzugsweise stellt diese Erfindung ein Material für die dermale Unterspritzung im Gesichts- und Handbereich und für die Volumenvergrόßerung von Muskelgewebsbereichen durch sub usku- lare Unterfutterung für die Behandlung der gastroosophagealen Refluxkrankheit, Harninkontinenz und der vesiko-ureteralen Refluxkrankheit dar. Das Material wird vorzugsweise durch eine Nadel mit einem Durchmesser von 18 gauge oder kleiner injiziert und wird weder enzymatisch noch durch das Immunsystem abgebaut. Die Injektion kann über Spritzen, Katheder, Nadeln oder anderen Injektions- oder Infusionsmethoden erfolgen. Die für diese Erfindung verwendeten Mikropartikel, Mikrokapseln oder Gele bestehen aus einem biokompatiblen und nichttoxischen Biopolymer, dem in bestimmten Anwendungsformen auch Zusätze wie z.B. Vitamine, Adhäsionsproteine, Antioxidantien, entzundugshemmende Substanzen, Antbiotika, Wachstumsfaktoren, Hormone, Nährstoffe etc., aber auch vitale Zellen zugegeben werden können. Die Anforderungen an das Fullmateπal für die genannten Anwendungen sind:This invention is preferably a material for dermal injection in the face and hand area and for the volume increase of muscle tissue areas by means of sub usular lining for the treatment of gastroosophageal reflux disease, urinary incontinence and vesico-ureteral reflux disease. The material is preferably by means of a needle injected with a diameter of 18 gauge or smaller and is neither degraded enzymatically nor by the immune system. The injection can be by syringe, catheter, needle or other injection or infusion method. The microparticles, microcapsules or gels used for this invention consist of a biocompatible and non-toxic biopolymer, to which, in certain application forms, additives such as vitamins, adhesion proteins, antioxidants, anti-inflammatory substances, antibiotics, growth factors, hormones, nutrients etc., but also vital cells are added can be. The requirements for the full material for the mentioned applications are:
1. Das Material soll durch eine schmale Kanüle injizierbar sein, ohne dass die geometrischen Formen, z.B. Mikrokapseln zerstört werden. 2. Das Material muss für die unterschiedlichen Anwendungen so variabel herstellbar sein, dass kurz- bis langfristige Stabilitäten in vivo erreichbar sind. 3. Das Material soll am Injektionsort verbleiben und nicht abwandern. 4. Das Material sollte im Notfall oder nach Beendigung der Indikation auflösbar sein. 5. Das Material muss biokompatibel sein.1. The material should be injectable through a narrow cannula without the geometric shapes, e.g. Microcapsules are destroyed. 2. The material must be so variable for the different applications that short to long-term stability can be achieved in vivo. 3. The material should remain at the injection site and not migrate. 4. The material should be soluble in an emergency or after the end of the indication. 5. The material must be biocompatible.
Diese Anforderungen werden vorteilhaft durch die vorliegende Erfindung gelost.These requirements are advantageously solved by the present invention.
Die in dieser Erfindung benannten Mikropartikel, Mikrokapseln und Gele werden vorteilsmaßig aus einem hydrophilen und biokompatiblen Biopolymer hergestellt. Das benannte Biopolymer besteht aus Alginaten und seinen Derivaten.The microparticles, microcapsules and gels named in this invention are advantageously produced from a hydrophilic and biocompatible biopolymer. The named biopolymer consists of alginates and their derivatives.
Alginat ist ein naturlich vorkommendes anionisches unverzweigtes Polysacchaπd das aus marinen Braunalgen isoliert wird. Es ist aufgebaut aus homopolymeren Gruppen von ß-D-Mannuronsaure und α-L-Guluronsaure, getrennt durch hete- ropolymere Regionen beider Sauren. Die heute schon großen Mengen gewonnenen technischen Alginate werden in der Industrie (z.B. Papierherstellung) und als Lebensmittelzusatzstoff (E-Nummern 400-405) eingesetzt (z.B. Askar, 1982, Alginate: Herstellung, Eigenschaften und Verwendung in der Lebensmittelindustrie. Alimenta 21: 165-8). In zunehmenden Maße werden sie jedoch auch in der Pharmazie, Medizin und Biotechnologie eingesetzt. Sie werden routinemäßig als Bestandteil von Wundauflagen verwendet (Gilchrist and Martin, 1983, Wound treatment with Sorbsan - an alginate fibre dressing. Biomaterials 4: 317-20; Agren, 1996, Four alginate dressings in the treatment of partial thickniss wounds : A comparative experi- mental study. Br. J. Plast. Surg. 49: 129-34). Alginate wurden und werden auch in einer ganzen Reihe von „Tissue Engineering" und „Drug Delivery" Projekten eingesetzt (z.B. Ulu- dag et al., 2000, Technology of mammalian cell encapsulation. Advanced Drug Delievery Reviewes 42: 29-64). Die entscheidende Eigenschaft der Alginate für die Verwendung in der Biotechnologie und in der Medizin ist ihre Fähigkeit zur iono- tropen Gelbildung. Die Alkalisalze der Alginate sind wasserlöslich, während die Salze der Alginate mit den meisten zwei- oder mehrwertigen Kationen in wässriger Lösung unlösliche Gele (sog. Hydrogele) bilden. Die große physikalische Variationsbreite der Alginate ist durch eine Reihe von Faktoren gegeben: Viskosität (bzw. Molmassenverteilung), Konzentration, Verhältnis der Monomeren und der Affinität des für die Vernetzung eingesetzten Kations. So ist z.B. bekannt, dass mit Calcium vernetzte Alginate weniger stabile Hydrogele bilden als Alginate welche mit Barium vernetzt werden. Nicht alle Alginate eignen sich für die hier beschriebene Verwendung, da sie Verunreinigungen enthalten können, die nach der Implantation in den Menschen Immunabwehrreaktion wie zum Beispiel Fibröse oder entzündliche Reaktionen hervorrufen können (Zimmermann et al., 1992 Production of mitogen-contamination free alginates with variable ratios of mannuronic acid to guluro- nic acd by free flow elctophoresis, Electrophoresis 13: 269- 74) . E n vorzugsweise zu verwendendes hochreines Alginat kann durch die Verwendung homogenen Algenrohmaterials und standardisierter Verfahren (Jork et al . , 2000, Biocompatible alginate from freshly collected Lammaria pallida for implantation, Appl. Microbiol Biotechnol 53: 224-229) nach DE OS 198 36 960 isoliert werden. Dadurch werden die Anforderungen an die Bio- kompatibilitat erfüllt.Alginate is a naturally occurring anionic unbranched polysaccharide which is isolated from marine brown algae. It is made up of homopolymeric groups of ß-D-mannuronic acid and α-L-guluronic acid, separated by heteropolymeric regions of both acids. The technical alginates already obtained in large quantities are used in industry (e.g. paper manufacture) and as a food additive (E numbers 400-405) (e.g. Askar, 1982, Alginates: manufacture, properties and use in the food industry. Alimenta 21: 165- 8th). Increasingly however, they are also used in pharmacy, medicine and biotechnology. They are routinely used as part of wound dressings (Gilchrist and Martin, 1983, Wound treatment with Sorbsan - an alginate fiber dressing. Biomaterials 4: 317-20; Agren, 1996, Four alginate dressings in the treatment of partial thickniss wounds: A comparative experi - mental study. Br. J. Plast. Surg. 49: 129-34). Alginates have been and are also used in a whole series of "tissue engineering" and "drug delivery" projects (eg Uludag et al., 2000, Technology of mammalian cell encapsulation. Advanced Drug Delievery Reviewes 42: 29-64). The crucial property of alginates for use in biotechnology and medicine is their ability to form ionotropic gels. The alkali salts of the alginates are water-soluble, while the salts of the alginates with most divalent or polyvalent cations form insoluble gels (so-called hydrogels) in aqueous solution. The large physical range of variation of the alginates is given by a number of factors: viscosity (or molecular weight distribution), concentration, ratio of the monomers and the affinity of the cation used for the crosslinking. For example, it is known that alginates cross-linked with calcium form less stable hydrogels than alginates cross-linked with barium. Not all alginates are suitable for the use described here, since they can contain contaminants which, after implantation, can cause immune defense reactions such as fibrosis or inflammatory reactions in humans (Zimmermann et al., 1992 Production of mitogen-contamination free alginates with variable ratios of mannuronic acid to guluronic acd by free flow elctophoresis, Electrophoresis 13: 269-74). A high-purity alginate to be preferably used can be obtained by using homogeneous algae raw material and standardized processes (Jork et al., 2000, Biocompatible alginate from freshly collected Lammaria pallida for implantation, Appl. Microbiol Biotechnol 53: 224-229) according to DE OS 198 36 960 be isolated. This fulfills the requirements for bio-compatibility.
Zur Verwendung können gereinigte Alginate mit einer mittleren Molmasse von 20 kDa bis 10.000 kDa kommen, vorzugsweise liegt die Molmasse zwischen 100 kDa und 1200 kDa. Die Viskosität einer 0,1 %igen (w/v) hergestellten wassrigen Alginatlosung des zu verwendenden Alginates kann zwischen 3 und 100 mPa s liegen, vorzugsweise liegt sie zwischen 10 und 40 mPa s. Die Konzentration des Alginates zur Herstellung der zu verwendenden Alginatlosung liegt zwischen 0,1 und 4% (w/v), vorzugsweise liegt sie zwischen 0,4 und 1% (w/v) .Purified alginates with an average molecular weight of 20 kDa to 10,000 kDa can be used; the molecular weight is preferably between 100 kDa and 1200 kDa. The viscosity of a 0.1% (w / v) aqueous alginate solution of the alginate to be used can be between 3 and 100 mPa s, preferably between 10 and 40 mPa s. The concentration of the alginate for the preparation of the alginate solution to be used is between 0.1 and 4% (w / v), preferably between 0.4 and 1% (w / v).
Zur Herstellung der vorgeschlagenen Mikrokapseln wird zunächst deren geometrische Gestalt aus Alginat geformt. Um kugelförmige Kapseln zu erzeugen, wird eine Alginatlosung (z.B. Kalium- oder Natriumalgmat in physiologischer Kochsalzlosung) zweckmäßig in ein Fallbad mit gelöstem Vernetzer vertropft. Der Vernetzer besteht vorzugsweise aus zweiwertigen Kationen, z.B. gelöstes Calcium oder Barium (5-100 mM) . Zusätzlich enthalt das Fallbad vorzugsweise auch eine Puffersubstanz (z.B. Histidin) und Kochsalz (z.B. 290 mOsmol) . Für die Herstellung von sphärischen Mikrokapseln eignen sich luftbeaufschlagte Spruhdusen oder andere dem Stand der Techni entsprechende Verkapselungs- und Vertropfungsmethoden. Wahrend des Herstellungsprozesses lassen sich, auf im Stande der Technik bekannte Weise, auch zusätzliche Substanzen (z.B. Vitamine, Adhasionsproteine, entzündungshemmende Substanzen, Antibiotika, Wachstumsfaktoren, Hormone, Nährstoffe, Marker- substanzen, vitale Zellen) in die Alginatkapseln bringen. Nach der Herstellung folgen vorzugsweise mehrere Waschschritte mit einer physiologischen Kochsalzlosung oder einer anderen geeigneten Waschlosung und gegebenenfalls eine Inkubation in einer Natriumsulfatlosung vorzugsweise nach US 6592886. Die Abtrennung der Mikrokapseln aus dem Fallungs- und Waschbadern erfolgt vorzugsweise mit einer Zentrifuge oder anderen geeigneten Methoden. Mikrokapseln aus vernetztem Alginat sind keine starren oder festen Gebilde, sondern sind in hohem Maße flexibel und elastisch aber dennoch formstabil.To produce the proposed microcapsules, their geometric shape is first formed from alginate. In order to produce spherical capsules, an alginate solution (for example potassium or sodium algmat in physiological saline solution) is expediently dripped into a falling bath with a dissolved crosslinker. The crosslinker preferably consists of divalent cations, for example dissolved calcium or barium (5-100 mM). In addition, the falling bath preferably also contains a buffer substance (for example histidine) and common salt (for example 290 mOsmol). For the production of spherical microcapsules, air-operated spray nozzles or other encapsulation and dripping methods corresponding to the state of the art are suitable. During the manufacturing process, additional substances (for example vitamins, adhesion proteins, anti-inflammatory substances, Bring antibiotics, growth factors, hormones, nutrients, marker substances, vital cells) into the alginate capsules. After the preparation, there are preferably several washing steps with a physiological saline solution or another suitable washing solution and, if appropriate, an incubation in a sodium sulfate solution, preferably according to US 6592886. The microcapsules are preferably separated from the precipitation and washing baths using a centrifuge or other suitable methods. Microcapsules made of cross-linked alginate are not rigid or solid structures, but are to a great extent flexible and elastic but still stable in shape.
Die Große der Mikrokapseln hangt von der Vertropfungsmethode und von der Viskosität (bzw. von der Molmassenverteilung des Alginates) und der Konzentration der Alginatlosung ab. Es können Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 10 μ bis 2000 μm zur Anwendung kommen, vorzugsweise werden Kapseln mit einem Durchmesser von 100 bis 400 μm verwendet. Die Herstellung und Abfüllung der Alginatlosung oder der Mikrokapseln aus Alginat erfolgt steril und/ oder die Produkte werden mit einer geeigneten, dem Stand der Technik entsprechenden Methode endsterilisiert (z.B. Gammasterilisation) . Sowohl die Alginatlosung als auch die Mikrokapseln aus vernetztem Alginat sind m gefrorenem Zustand lagerfähig.The size of the microcapsules depends on the dropletization method and on the viscosity (or on the molar mass distribution of the alginate) and the concentration of the alginate solution. Microcapsules with a diameter of 10 μm to 2000 μm can be used, preferably capsules with a diameter of 100 to 400 μm are used. The alginate solution or the alginate microcapsules are produced and filled in a sterile manner and / or the products are end-sterilized using a suitable state-of-the-art method (e.g. gamma sterilization). Both the alginate solution and the microcapsules made of crosslinked alginate can be stored in the frozen state.
Alginate sind Biopolymere. Ihre Haltbarkeit in vivo hangt von der Vernetzung und der Konzentration ab. In der vorliegenden Erfindung kann die angestrebte Haltbarkeit in vivo über diese Parameter gesteuert werden. Für langfristig stabile Anwendungen werden vorzugsweise mit Barium vernetzte Mikrokapseln aus Alginat angewendet. Für weniger langfristige Anwendungen werden mit Calcium vernetzte Mikrokapseln aus Alginat angewendet. Die Kapseln sind vorzugsweise m einer physiologischen injizierbaren Kochsalzlosung suspendiert oder in einer anderen dem Stand der Technik entsprechenden Injektionslosung. Durch die Anwendung in Kapselform oder anderen unlöslichen bzw. schwerlöslichen geometrischen Formen wird vorteilhaft eine Diffusion oder ein Abwandern des Materials m das umliegende Gewebe verhindert. Diese Eigenschaft liegt darin begründet, dass es sich um weiche, elastische Anwendungsformen handelt, wohingegen harte Formen im Gewebe verschoben werden. Um diesen Effekt noch zu verstarken können dem Algmat auch Substanzen beigemengt oder kovalent an das Alginat gebunden werden die eine histologische Verbindung nach der Injektion zwischen den Algmatkapseln oder dem Alg atgel und dem umgebenen Gewebe bewirken. Solche Substanzen sind als Adhasions- prote e (z.B. RGD-Tripeptide) bekannt. Diese Substanzen können vorteilsmaßig das Abwandern der injizierten Alginatanwen- dungsformen zusatzlich verhindern.Alginates are biopolymers. Their shelf life in vivo depends on the crosslinking and the concentration. In the present invention, the desired shelf life in vivo can be controlled via these parameters. For long-term stable applications, alginate microcapsules crosslinked with barium are preferably used. Calcium-crosslinked alginate microcapsules are used for less long-term applications. The capsules are preferably physiological suspended injectable saline solution or in another injection solution corresponding to the prior art. Diffusion or migration of the material into the surrounding tissue is advantageously prevented by the use in capsule form or other insoluble or poorly soluble geometric shapes. This property is due to the fact that the application forms are soft, elastic, whereas hard forms are shifted in the tissue. In order to intensify this effect, substances can also be added to the algmat or covalently bound to the alginate which create a histological connection after the injection between the algmat capsules or the algae gel and the surrounding tissue. Such substances are known as adhesion proteins (eg RGD tripeptides). These substances can advantageously additionally prevent the injected alginate use forms from migrating.
Mit Barium vernetzte Mikrokapseln aus Alginat können zu jedem Zeitpunkt nach der Implantation, wenn erwünscht, z.B. durch eine Injektion in den Implantationsort mit einer EDTA Losung (> 1 mM) wieder aufgelost werden. Mit Calcium vernetzte Mikrokapseln können ebenfalls mit einer EDTA-Losung aufgelost werden, vorzugsweise aber mit einer Citratlosung (>10 mM) .Barium cross-linked alginate microcapsules can be used at any time after implantation, if desired, e.g. can be redissolved by injection into the implantation site with an EDTA solution (> 1 mM). Microcapsules crosslinked with calcium can also be dissolved with an EDTA solution, but preferably with a citrate solution (> 10 mM).
Kurzfristige Volumenauffullungen können durch Injektion eines unve etzten Alg atgeles, z.B. Natrium- oder Kaliumalginat gelost in physiologischer Kochsalzlosung, erreicht werden. Dabei wird die Viskosität des unvemetzten Alginatgeles über die Konzentration des Alginates dem gewünschten Zweck nach eingestellt. Erfindungsgemaß kann das Alginatgel auch gleichzeitig, z.B. durch eine parallele Injektion des Vernetzers z.B. eine Calciumchloπd- oder Banumchloridlosung injiziert werden, wodurch eine Aushärtung des Alginatgeles in situ erzielt wird. Die Injektion des Vernetzers zur in situ- Aushärtung kann auch nach der Injektion des Alginatgeles erfolgen. Anwendbar sind auch Calcium- oder Barium- vernetzte Mikrokapseln aus Alginat die in einer nicht vernetzten Alginatlosung suspendiert sind und injiziert werden. In den Kapseln kann ein Überschuss an Vernetzer-Ionen z.B. komplexier- tes Barium- oder Calcium eingebracht sein, das nach der Implantation in das nicht vernetzte Alginatgel diffundiert und dort ebenfalls zu einer in situ Aushärtung führt. Durch Zugabe von Komplexbildnern, sogenannter „Verzögerer" (z.B. Natri- umtriphosphat) , zum unvemetzten Alginatgel unmittelbar vor der Injektion und gleichzeitiger Zugabe des Vernetzers, z.B. in Form von Calcium oder Bariumsulfat tritt ein verzögertes Vernetzen des Alginatgels ein, so dass eine leichte Injektion der Alginatlosung möglich ist, am Implantionsort aber im Laufe der Zeit eine Vernetzung des Alginatgeles zu einem stabilen hochviskosen Gel einsetzt. Der gleiche Effekt der in situ Vernetzung kann erzielt werden, wenn unmittelbar vor der Injektion D-glucono-δ-lactone (GDL) und der Vernetzer in Form von Calcium oder Bariumcarbonat zur unvemetzten Alginatlosung hinzugegeben wird. Durch das GDL kommt es im Laufe der Zeit zu einer leichten Ansäuerung der Alginatlosung, die bedingt, dass die Calcium und Bariumcarbonate in Hydrogencarbo- nate und freies Calcium oder Barium dissoziieren und diese Kationen das Alginat in situ vernetzen.Short-term volume replenishment can be achieved by injecting an unused algae gel, eg sodium or potassium alginate dissolved in a physiological saline solution. The viscosity of the uncrosslinked alginate gel is adjusted according to the desired purpose via the concentration of the alginate. According to the invention, the alginate gel can also be injected simultaneously, for example by a parallel injection of the crosslinking agent, for example a calcium chloride or barium chloride solution be, whereby a hardening of the alginate gel is achieved in situ. The crosslinking agent for in situ curing can also be injected after the injection of the alginate gel. Calcium- or barium-crosslinked microcapsules made of alginate which are suspended in a non-crosslinked alginate solution and are injected can also be used. An excess of crosslinker ions, for example complexed barium or calcium, can be introduced into the capsules, which diffuses into the non-crosslinked alginate gel after implantation and also leads to in situ hardening there. By adding complexing agents, so-called "retarders" (eg sodium triphosphate) to the non-crosslinked alginate gel immediately before the injection and simultaneously adding the crosslinking agent, for example in the form of calcium or barium sulfate, there is a delayed crosslinking of the alginate gel so that the Alginate solution is possible, but over time the alginate gel crosslinks at the implantation site to form a stable, highly viscous gel. The same effect of in situ crosslinking can be achieved if D-glucono-δ-lactone (GDL) and the Crosslinker in the form of calcium or barium carbonate is added to the uncrosslinked alginate solution The GDL gradually acidifies the alginate solution over time, which causes the calcium and barium carbonates to dissociate into hydrogen carbonates and free calcium or barium and these cations Crosslink the alginate in situ.
In einer Anwendungsform am Menschen umfasst die Erfindung die Anwendung des Alginatmaterials für die Behandlung von Hautfalten durch inter- oder subdermale Unterspritzung der betroffenen Hautareale. Vorzugsweise werden die Mikropartikel, Mikrokapseln oder Gele aus Alginat durch eine Spritze mit einem Nadeldurchmesser von 26 Gauge oder kleiner injiziert, oder anderen geeigneten Techniken. Die Injektion kann entweder durch mehrfaches bzw. vielfaches Einspritzen in die betreffenden Hautareale erfolgen, wobei bei jedem Einstich nur ein sehr kleines Volumen übertragen wird, bis ein Gesamtvolumen von 0,1ml bis 2ml unterspritzt wurde. Dadurch wird eine flachige Aufpolsterung und Straffung der Haut erzielt, die zum Verschwinden oder teilweisen Verschwinden der Falten in dem entsprechenden Areal fuhrt. Oder die Injektion erfolgt einmalig bis mehrmalig wobei ein großes Volumen appl ziert wird, vorzugsweise durch langsames Zurückziehen der Injektionsnadel bei gleichzeitiger Volumenunterspritzung, diese Inj ktionsmethode eignet sich insbesondere bei tieferen Falten. In einer Anwendungsform werden mit Barium vernetzte Mikrokapseln aus Alg at mit einem Durchmesser von 50-400 μm, vorzugsweise mit einem Durchmesser von 200 μm injiziert. Erf n- dungsgemaß können auch andere oben beschriebene Anwendungsformen verwendet werden, z. B. Injektion von Calcium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat oder Injektion von unvemetzten Alginatgelen mit und ohne Methoden zur in situ Vernetzung. Die hier beschriebene Erfindung der dermalen Unterspritzung mit vernetzten und unvemetzten Alginaten eignet sich für Hautdefizite, die durch z.B. Altern, Umwelteinflüsse, Gewichtsverlust, Schwangerschaft, chirurgische Eingriffe und Akne verursacht werden. Die erfindungsgemaße Anwendung eignet sich insbesondere zur Behandlung von Stirnfalten, Zornesfalten, Kummerfalten, Schlupflider, Krähenfüße, Nasolabialfalten sowie zur Lippenunterspritzung und zur Behandlung von Falten im Handbereich.In one application form on humans, the invention encompasses the use of the alginate material for the treatment of skin folds by inter- or subdermal injection of the affected skin areas. The microparticles, microcapsules or gels made of alginate are preferably injected through a syringe with a needle diameter of 26 gauge or smaller, or other suitable techniques. The injection can be carried out either by multiple or multiple injections into the relevant skin areas, with only a very small volume being transferred with each puncture until a total volume of 0.1 ml to 2 ml has been injected. This results in a flat padding and tightening of the skin, which leads to the disappearance or partial disappearance of the wrinkles in the corresponding area. Or the injection is carried out once or several times, with a large volume being applied, preferably by slowly withdrawing the injection needle with simultaneous volume injection, this injection method is particularly suitable for deeper wrinkles. In one embodiment, microcapsules crosslinked with algate with a diameter of 50-400 μm, preferably with a diameter of 200 μm, are injected with barium. According to the invention, other forms of use described above can also be used, eg. B. Injection of calcium cross-linked microcapsules from alginate or injection of uncross-linked alginate gels with and without methods for in situ cross-linking. The invention of dermal injection with crosslinked and uncrosslinked alginates described here is suitable for skin deficits which are caused by, for example, aging, environmental influences, weight loss, pregnancy, surgical interventions and acne. The application according to the invention is particularly suitable for the treatment of forehead wrinkles, frown lines, sorrow lines, drooping eyelids, crow's feet, nasolabial folds as well as for lip injection and for the treatment of wrinkles in the hand area.
In einer weiteren Anwendungsform am Menschen umfasst die Erfindung die Behandlung der gastroosophagealen Refluxkrankheit durch Implantation oder Injektion der Mikrokapseln in die Wandbereiche des unteren osophagealen Sphmkter Muskels. Das Sphmkter Volumen erhöht sich proportional zum Volumen der injizierten Mikrokapseln. Dadurch wird das innere Lumen des Sphinktermuskels verkleinert und erlaubt somit eine bessere Kontraktion des Muskels und verhindert somit ein Austreten der Magensaure m den Osophagus . Erfindungsgemaß können auch andere oben beschriebene Anwendungsformen verwendet werden, z. B. Injektion von Calcium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat oder Injektion von unvemetzten Algmatgelen mit und ohne Methoden zur m situ Vernetzung. Die Implantation ist vorzugsweise mit Standardtechniken durchzufuhren die dem Stand der Technik entsprechen, wie z.B. endoskopische oder lapa- roskopische Techniken.In a further form of application in humans, the invention includes the treatment of gastroosophageal reflux disease by implantation or injection of the microcapsules into the wall areas of the lower oesophageal sphmtery muscle. The Impact volume increases in proportion to the volume of microcapsules injected. This reduces the internal lumen of the sphincter muscle and allows a better contraction of the muscle and prevents gastric acid escaping from the esophagus. According to the invention, other forms of use described above can also be used, e.g. B. Injection of calcium cross-linked microcapsules from alginate or injection of uncross-linked algae gel with and without methods for m-situ cross-linking. The implantation should preferably be carried out using standard techniques that correspond to the state of the art, such as endoscopic or laparoscopic techniques.
In einer weiteren Anwendungsform am Menschen werden die Mikrokapseln für die Behandlung der Harninkontinenz und der ve- siko-ureteralen Refluxkrankheit in den ureteralen Sphinkter, den Blasensph kter oder die Harnrohrenmuskulatur injiziert. Das Sphinkter Volumen erhöht sich proportional zum Volumen der injizierten Mikrokapseln. Dadurch wird das innere Lumen des Sphinktermuskels verkleinert und erlaubt somit eine bessere Kontraktion des Muskels wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Harninkontinenz sinkt. Erfindungsgemaß können auch andere oben beschriebene Anwendungsformen verwendet werden, z. B. Injektion von Calcium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat oder Injektion von unvemetzten Algmatgelen mit und ohne Methoden zur in situ Vernetzung. Die Implantation ist vorzugsweise mit Standardtechniken durchzufuhren die dem Stand der Technik entsprechen, wie z.B. endoskopische oder laparoskopi- sche Techniken.In a further form of application in humans, the microcapsules for the treatment of urinary incontinence and the vesico-ureteral reflux disease are injected into the ureteral sphincter, the bladder sphincter or the urethral muscles. The sphincter volume increases in proportion to the volume of the microcapsules injected. This reduces the inner lumen of the sphincter muscle and allows a better contraction of the muscle, which reduces the likelihood of urinary incontinence. According to the invention, other forms of use described above can also be used, e.g. B. Injection of calcium crosslinked microcapsules from alginate or injection of uncrosslinked algae gel with and without methods for in situ crosslinking. The implantation should preferably be carried out using standard techniques which correspond to the state of the art, e.g. endoscopic or laparoscopic techniques.
Die Verwendung von vernetzten Alginaten z.B. in Form von Mikrokapseln eignet sich auch beim temporaren, nicht chronischem Auftreten von Formen der Harninkontinenz sowie der ga- stroosophagealen und vesiko-ureteralen Refluxkrankheit, da erfindungsgemaß die vernetzten Alginate durch Injektion einer EDTA oder Citratlosung, oder einer Losung aus anderen Komplexbildnern wieder aufgelost werden können.The use of crosslinked alginates, for example in the form of microcapsules, is also suitable for the temporary, non-chronic occurrence of forms of urinary incontinence as well as stroosophageal and vesico-ureteral reflux disease, since according to the invention the crosslinked alginates can be dissolved again by injection of an EDTA or citrate solution, or a solution from other complexing agents.
Die erfindungsgemaßen Anwendungen zur Faltenunterspritzung, zur Behandlung der gastroosophagealen und vesiko-ureteralen Refluxkrankheit und zur Behandlung der Harninkontinenz können mit konventionellen Behandlungsmethoden kombiniert werden.The applications according to the invention for the injection of wrinkles, for the treatment of gastroosophageal and vesico-ureteral reflux disease and for the treatment of urinary incontinence can be combined with conventional treatment methods.
Zusammenfassung der primären Vorteile der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik sind: Mimmal-invasive Eingriffe am Patienten verglichen zu herkömmlichen chirurgischen Behandlungsmethoden Langer anhaltende Effekte verglichen zu herkömmlichen Therapien Gute Vertraglichkeit und Biokompatibilitat Vermeidung von wiederholenden Eingriffen Vermeidung von Materialabwanderung Hohe Flexibilität und Elastizität bei gleichzeitiger Formstabilitat Hohe Variabilität der Stabilität Reversibilität der Anwendung BeispieleSummary of the primary advantages of the present invention over the prior art are: Mimmal-invasive interventions on the patient compared to conventional surgical treatment methods Long-lasting effects compared to conventional therapies Good tolerability and biocompatibility Avoiding repeated interventions Avoiding material churn High flexibility and elasticity while maintaining shape stability High variability of stability Reversibility of the application Examples
1. Herstellung einer 0,6% (w/v) Alginatlosung1. Preparation of a 0.6% (w / v) alginate solution
Die 0,6% (w/v) Alginat-Losung wird unter einer Laminar Flow hergestellt. Alle benotigten Reagenzien und Materialien müssen steril sein. Ein steriles 50 ml Rohrchen aus Polystyrol wird tariert. In das Rohrchen wird unter der Laminarflow mit einem sterilen Spatel 0,15 g getrocknetes Alginat als Festsubstanz gegeben. Unter der Laminarflow wird mit sterilen Pinzette 25ml 0,9 % NaCl-Losung zugegeben. Das geschlossene Rohrchen wird solange rotiert (Reagenzglasrotationsgerat) bis das Alginat vollständig gelost ist. Die so hergestellte Alginatlosung kann nun zum Herstellen von Mikrokapseln aus Alginat verwendet werden (siehe Beispiel 3) oder sie wird steril nach dem Stand der Technik in Spritzen abgefüllt und m den Verkehr gebracht.The 0.6% (w / v) alginate solution is prepared under a laminar flow. All reagents and materials required must be sterile. A sterile 50 ml tube made of polystyrene is tared. 0.15 g of dried alginate is placed in the tube under the laminar flow with a sterile spatula as a solid substance. 25ml 0.9% NaCl solution is added under the laminar flow with sterile tweezers. The closed tube is rotated (test tube rotation device) until the alginate is completely dissolved. The alginate solution prepared in this way can now be used to produce microcapsules from alginate (see Example 3) or it is filled into syringes according to the prior art and placed on the market.
2. Herstellung des Bariumhaitigen Fallbades zum Vernetzen der Mikrokapseln aus Alginat2. Production of the barium-containing drop bath for crosslinking the microcapsules from alginate
Die Angaben beziehen sich auf die Herstellung von einem Liter Fallungsbad.The information relates to the production of one liter of precipitation bath.
Es werden 4,48 g BaCl2, 0,77 g Histidin, 7,25 g NaCl und 1000ml steriles destilliertes Wasser abgewogen bzw. abgemessen und in ein Becherglas überfuhrt. Die Losung wird gerührt bis sich alle Substanzen gelost haben. Anschließend wir der pH-Wert der Losung mit NaOH oder HCl auf pH 7±0,1 eingestellt. Mit einem Gefπerpunktsosmometer wird die Osmolalitat der hergestellten Losung überprüft, sie muss bei 290 mOsmol ± 3 mOsmol liegen. Anschließend wird die Losung autoklaviert und kann dann für die Herstellung von Barium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat (siehe Beispiel 3) verwendet werden.4.48 g of BaCl 2 , 0.77 g of histidine, 7.25 g of NaCl and 1000 ml of sterile distilled water are weighed out or measured and transferred to a beaker. The solution is stirred until all substances have dissolved. Then the pH of the solution is adjusted to pH 7 ± 0.1 with NaOH or HCl. The osmolality of the solution prepared is checked with a free-spot osmometer, it must be 290 mOsmol ± 3 mOsmol. The solution is then autoclaved and can then be used for the production of barium cross-linked microcapsules from alginate (see Example 3).
3. Herstellung von Barium vernetzen Mikrokapseln aus Alginat3. Production of barium cross-link microcapsules from alginate
Zunächst wird die Alginatlosung (siehe Beispiel 1) unter einer Laminar Flow sterilfiltriert. Dies erfolgt durch Filtration durch einen 0,2 μm Sterilfilter. Die Losung wird langsam durch den Filter gedruckt und in einem sterilen 50 ml Zentπ- fugenrohrchen aufgenommen. Das Rohrchen wird verschlossen und gekennzeichnet. Die Alginatlosung wird bei 1000 ± 100 U / min für 5 + 1 mm bei Raumtemperatur zentrifugiert . Die autokla- vierte Verkapselungsapparatur wird mit 2 Schrauben in einer Hohe von 10 + 2 cm an einen elektrisch regelbaren Spritzenvorschub angeschraubt. Ein Druckluftschlauch wird mit einer Klemme an die Apparatur angeschlossen und anschließend wird die Druckluft auf einen Wert von 3 ± 1,0 1/min einreguliert. Unter die Vertropfungsduse wird eine offene Petrischale gestellt. Mit einer 1 ml Spritze wird zur Reinigung dreimal e 1 ± 0,1 ml steriles Wasser durch den Dusenkanal gespult. Die Geschwindigkeit der Vorschübe wird auf 3 ± 0,5 units eingestellt. Eine sterile 1 ml Spritze wird mit der zentrifugier- ten Alginatlosung luftblasenfrei gefüllt und auf die Düse gesteckt. Um Kapseln mit einem Durchmesser von 200 μm herzustellen muss der Durchmesser des Kanals der Vertropfungsduse ca. 100 μm betragen. Der Vorschub der Düse wird eingeschaltet und eine neue Petrischale mit 40 ml Fallbad (siehe Beispiel 2) wird unter die Düse gestellt. Am Ende der Düse bilden sich nun Tropfen aus Alginat die durch den Luftstrom abreißen und in das Fallbad fallen. Die Verkapselung wird durchgeführt, bis die Spritze leer ist. Die Kapseln harten im Fallbad für 10 Minuten aus. Nachdem die Algmatkapseln ausgehartet sind, werden sie ein 50 ml Zentπfugenrohrchen mit 10 ± 1 ml 0,9% NaCl-Losung überfuhrt. Anschließend werden die Kapseln 5 mal mit 10 + 0,1 ml 0,9% NaCl gewaschen. Danach werden die Kapseln in 10 ml der 6mM Na2S04-Lösung überführt und für 20 + 2 min in einen Brutschrank (37 °C, 5 % C02) gestellt. Danach wird die Na2S04-Lösung abgezogen und es werden 10 + 0,1 ml 0,9% NaCl-Lösung zugegeben und für für 20 + 2 min in einem Brutschrank (37 °C, 5 % C02) inkubiert. Danach werden die Kapseln 5x mit 10 + 1 ml 0,9% NaCl-Lösung gewaschen. Anschließend werden die Kapseln in ein Polystyrolröhrchen mit physiologischer Kochsalzlösung überführt und mit hoher Packungsdichte steril in Einmalinjektionsspritzen in Einheiten zu je lml abgefüllt und in den Verkehr gebracht. First the alginate solution (see example 1) is sterile filtered under a laminar flow. This is done by filtration through a 0.2 μm sterile filter. The solution is slowly printed through the filter and taken up in a sterile 50 ml centrifuge tube. The tube is closed and labeled. The alginate solution is centrifuged at 1000 ± 100 rpm for 5 + 1 mm at room temperature. The autoclaved encapsulation device is screwed to an electrically adjustable syringe feed with 2 screws at a height of 10 + 2 cm. A compressed air hose is connected to the apparatus with a clamp and then the compressed air is adjusted to a value of 3 ± 1.0 1 / min. An open petri dish is placed under the drip nozzle. With a 1 ml syringe, three times e 1 ± 0.1 ml sterile water is flushed through the nozzle channel for cleaning. The speed of the feeds is set to 3 ± 0.5 units. A sterile 1 ml syringe is filled with the centrifuged alginate solution free of air bubbles and placed on the nozzle. In order to produce capsules with a diameter of 200 μm, the diameter of the channel of the droplet nozzle must be approximately 100 μm. The feed of the nozzle is switched on and a new petri dish with 40 ml falling bath (see example 2) is placed under the nozzle. At the end of the nozzle, drops of alginate are formed, which are torn off by the air flow and fall into the fall bath. The encapsulation is carried out until the syringe is empty. The capsules harden in the falling bath for 10 minutes. After the algmat capsules have hardened, they are transferred to a 50 ml centrifuge tube with 10 ± 1 ml 0.9% NaCl solution. Then the capsules 5 times washed with 10 + 0.1 ml 0.9% NaCl. The capsules are then transferred to 10 ml of the 6 mM Na 2 SO 4 solution and placed in an incubator (37 ° C., 5% CO 2 ) for 20 + 2 min. Then the Na 2 S0 4 solution is drawn off and 10 + 0.1 ml 0.9% NaCl solution are added and incubated for 20 + 2 min in an incubator (37 ° C., 5% CO 2 ). The capsules are then washed 5 times with 10 + 1 ml 0.9% NaCl solution. The capsules are then transferred to a polystyrene tube with physiological saline and filled with sterile in single-dose injection syringes in units of 1 ml each and placed on the market with a high packing density.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von Alginat als Füllmaterial in der Medizin und Chirurgie zum Zweck der Volumenauffüllung gekennzeichnet dadurch, dass das Alginat in vernetztem und/oder unvernetztem Zustand verwendet wird.1. Use of alginate as a filling material in medicine and surgery for the purpose of volume replenishment, characterized in that the alginate is used in a cross-linked and / or non-cross-linked state.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Hautfalten.2. Use according to claim 1 for the treatment of skin folds.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Unterstützung von Sphinktermuskulaturen .3. Use according to claim 1 to support sphincter muscles.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung der gastroosophageale Refluxkrankheit .4. Use according to claim 1 for the treatment of gastroosophageal reflux disease.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Harninkontinenz .5. Use according to claim 1 for the treatment of urinary incontinence.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung der vesiko- ureteralen Refluxkrankheit.6. Use according to claim 1 for the treatment of vesico-ureteral reflux disease.
7. Verwendung nach Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass ein hochreines und mittel- bis hochmolekulares Kalium oder Natriumalginat verwendet wird.7. Use according to claim 1, characterized in that a high-purity and medium to high molecular weight potassium or sodium alginate is used.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1 wobei Mikrokapseln oder Mikropartikel aus Alginat verwendet werden, die mit Barium allein oder zusammen mit Calcium oder anderen zwei oder mehrwertigen Kationen vernetzt sind.8. Use according to claim 1, wherein microcapsules or microparticles of alginate are used which are crosslinked with barium alone or together with calcium or other divalent or multivalent cations.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1 wobei Mikrokapseln oder Mikropartikel aus Alginat verwendet werden, die mit Calcium vernetzt sind.9. Use according to claim 1, wherein microcapsules or microparticles of alginate are used which are crosslinked with calcium.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass zusätzliche Wirkstoffe in das Alginat eingebracht werden, die folgenden Substanzklassen zuzuordnen sind: Vitamine, Adhasionsproteine, entzündungshemmende Substan- zen, Antibiotika, Wachstumsfaktoren, Hormone, Nährstoffe, Markersubstanzen, vitale Zellen.10. Use according to claim 1, characterized in that additional active substances are introduced into the alginate and can be assigned to the following substance classes: vitamins, adhesion proteins, anti-inflammatory substances. zen, antibiotics, growth factors, hormones, nutrients, marker substances, vital cells.
11. Verwendung gemäß Anspruch 8 und 9 gekennzeichnet dadurch, dass die Mikrokapseln aus Alginat in einer physiologischen Injektionslosung suspendiert sind.11. Use according to claims 8 and 9, characterized in that the microcapsules made of alginate are suspended in a physiological solution for injection.
12. Verwendung gemäß Anspruch 8 und 9 gekennzeichnet dadurch, dass Mikrokapseln aus vernetztem Alginat mit einem Durchmesser von 20- 2000 μm verwendet werden.12. Use according to claims 8 and 9, characterized in that microcapsules of crosslinked alginate with a diameter of 20-2000 μm are used.
13. Verwendung gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass andere Formen außer Kapseln aus Alginat geformt und injiziert werden, wobei die Formen mit Barium allein oder zusammen mit Calcium oder anderen zwei oder mehrwertigen Kationen vernetzt sind.13. Use according to claim 1, characterized in that forms other than capsules are molded from alginate and injected, the forms being crosslinked with barium alone or together with calcium or other divalent or multivalent cations.
14. Verwendung gemäß Anspruch 8 gekennzeichnet dadurch, dass die mit Barium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat mit einer Losung aus Ca2+ oder anderen zwei oder mehrwertigen Kationen gewaschen werden.14. Use according to claim 8, characterized in that the barium cross-linked alginate microcapsules are washed with a solution of Ca 2+ or other divalent or multivalent cations.
15. Verwendung gemäß Anspruch 9 gekennzeichnet dadurch, dass die mit Calcium vernetzten Mikrokapseln aus Alginat mit einer Losung aus Ba2+ oder anderen zwei- oder mehrwertigen Kationen gewaschen werden.15. Use according to claim 9, characterized in that the calcium-crosslinked alginate microcapsules are washed with a solution of Ba 2+ or other divalent or polyvalent cations.
16. Verwendung gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass die injizierten vernetzten Alginatformen durch eine nachtragliche Injektion einer EDTA oder Citratlosung wieder aufgelost werden.16. Use according to claim 1, characterized in that the injected crosslinked alginate forms are dissolved again by a subsequent injection of an EDTA or citrate solution.
17. Verwendung gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass lösliches Alginat in einer Konzentration von 0,1 -4 % (w/v) verwendet wird.17. Use according to claim 1, characterized in that soluble alginate is used in a concentration of 0.1 -4% (w / v).
18. Verwendung gemäß Anspruch 17 gekennzeichnet dadurch, dass das Losungsmittel f r das Alginat eine physiologische In ektionslosung ist. 18. Use according to claim 17, characterized in that the solvent for the alginate is a physiological induction solution.
19. Verwendung gemäß Anspruch 17 gekennzeichnet dadurch, dass das losliche Alginat in den Implantationsort in iziert wird, und in situ durch parallele oder unmittelbar nachfolgende Injektion von gelöstem Barium- oder Calci- umsalz allein oder zusammen mit anderen zwei- oder mehrwertigen Kationen vernetzt wird.19. Use according to claim 17, characterized in that the soluble alginate is injected into the implantation site and is crosslinked in situ by parallel or immediately subsequent injection of dissolved barium or calcium salt alone or together with other divalent or multivalent cations.
20. Verwendung gemäß Anspruch 17 gekennzeichnet dadurch, dass in dem löslichem Alginat komplexierte Ba2+ oder andere komplexierte zwei oder mehrwertige Kationen zusatzlich gelöst sind und dieses Gemisch injiziert wird, wodurch die Vernetzung in situ erfolgen.20. Use according to claim 17, characterized in that in the soluble alginate complexed Ba 2+ or other complexed divalent or multivalent cations are additionally dissolved and this mixture is injected, whereby the crosslinking takes place in situ.
21. Verwendung gemäß Anspruch 17 gekennzeichnet dadurch, dass Bariu carbonat oder Calciumcarbonat und D-glucono- δ-lactone zusätzlich unmittelbar vor der Injektion in der Alginatlosung gelöst werden.21. Use according to claim 17, characterized in that Bariu carbonate or calcium carbonate and D-glucono-δ-lactones are additionally dissolved in the alginate solution immediately before the injection.
22. Verwendung nach Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass die vernetzten Alginate durch Injektion einer EDTA oder Citratlosung, oder einer Losung aus anderen Komplexbildnern auch in situ wieder aufgelost werden können. 22. Use according to claim 1, characterized in that the crosslinked alginates can also be dissolved again in situ by injection of an EDTA or citrate solution, or a solution from other complexing agents.
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