EP1725225A1 - Ambroxol für die behandlung akuter schmerzen - Google Patents

Ambroxol für die behandlung akuter schmerzen

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EP1725225A1
EP1725225A1 EP04741038A EP04741038A EP1725225A1 EP 1725225 A1 EP1725225 A1 EP 1725225A1 EP 04741038 A EP04741038 A EP 04741038A EP 04741038 A EP04741038 A EP 04741038A EP 1725225 A1 EP1725225 A1 EP 1725225A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
pain
acceptable salts
treatment
pharmacologically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04741038A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Weiser
Klaus Klinder
Wolfram Gaida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1725225A1 publication Critical patent/EP1725225A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of ambroxol and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pain.
  • ambroxol trans-4- (2-amino-3,5-dibromobehzylamino) -cyclohexanol
  • ambroxol is a known local anesthetic, antitussive and expectorant.
  • ambroxol as a sodium channel blocker
  • the potential effect of sodium channel blockers as pain relievers is also known from the prior art (Mao and Chen (2000), Pain 87, 7-17).
  • known sodium channel blockers are discussed in the literature for the systemic treatment of acute pain, they are, however, not fundamentally suitable for the systemic treatment of acute pain, for example due to their respective side effect profile. They are usually only used for local, regional or lead anesthesia.
  • Known sodium channel blockers usually act selectively by blocking the sodium channels. In addition, some of these cannot be administered orally and often show cardiovascular and central nervous side effects (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3-11; Webb and Kamali, 1998, Pain 76, 357-363).
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory substances
  • the object of the present invention to provide a well-tolerated active ingredient for the systemic treatment of acute pain.
  • the active ingredient to be provided should be suitable for oral administration and thus have good bioavailability.
  • ambroxol shows a very good effect in the treatment of acute pain. At a pharmacologically effective dose, there are no central nervous or cardiovascular side effects. Surprisingly, ambroxol also shows very good effects as a calcium channel blocker and as an AMPA receptor antagonist, which have a strong antinociceptive effect.
  • the invention therefore relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the oral treatment of acute pain.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the production of a medicament
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain after trauma.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the production of a medicament is particularly preferred
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain after a stroke or heart attack.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in pancreatitis.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in colic. Also preferred is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in convulsions.
  • ambroxol is particularly preferred for the production of a medicament for the treatment of the forms of pain described above if these cannot be satisfactorily treated with conventional anaesthetics, for example NSAIDs.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition, in particular an orally administrable composition containing ambroxol and one or more active substances selected from the group consisting of NSAIDs, for example salicylic acid derivatives, arylacetic acid or arylpropionic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, pyrazolone derivatives, oxicams, opioids, anticonvulsants, local anesthetics , Antidepressants and glutamate receptor antagonists, preferably one or more active substances selected from the group consisting of acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, paracetamol, flufenamic acid, mefenamic acid, indomethacin, morphine, pethidine, methadone, fentanyl,
  • NSAIDs for example salicylic acid derivatives, arylacetic acid or arylpropionic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, pyrazolone derivatives, oxicam
  • Buprenorphine tramadol, gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine, topiramate, phenytoin, levitiracetam, procain, lidocaine, mepivacaine, articaine, prilocaine, etidocaine, bupivacaine, ropivacaine, amitryptiline, dramuxaminopin, 2 3-benzodiazepines and quinoxalinedione.
  • Another object of the invention is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts in combination with one or more other active substances, selected from the group consisting of NSAIDs, opioids, anticonvulsants, local anesthetics, antidepressants and glutamate receptor antagonists, preferably one or more active ingredients selected from the group consisting of acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, paracetamol, flufenamic acid, mefenamic acid, indomethacin, morphine, pethidine, methadone, fentanyl, buprenorphine, tramadol, gabapentin, pregabalin, carbamazepinamin, tramamapinamin, lamamazepine, lamamazepine , Procaine, lidocaine, mepivacaine, articaine, prilocaine, etidocaine, bupivacaine, rop
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition, in particular an orally administrable composition containing ambroxol and one or more active substances selected from the group consisting of calcium channel blockers, preferably N-subtype blockers, P / Q subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, Nifedipine or amlodipine, sodium channel blockers, preferably local anesthetics, anticonvulsants or antiarrhythmics, particularly preferably mexiletine, nicotinic agonists and alpha-adrenergic agonists, preferably clonidine, moxonidine or guanfacin.
  • active substances selected from the group consisting of calcium channel blockers, preferably N-subtype blockers, P / Q subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, Nifedipine or amlodipine, sodium channel blockers, preferably local anesthetics, anticonvulsants or
  • Another object of the invention is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts in combination with one or more other pain relievers selected from the group consisting of calcium channel blockers, sodium channel blockers, nicotinic agonists and alpha-adrenergic agonists.
  • ambroxol is preferred for the treatment of patients with acute pain or patients with acute pain in connection with other forms of pain, preferably chronic pain, for example chronic nociceptive or chronic neuropathic pain, in particular chronic neuropathic pain.
  • ambroxol means both the base ambroxol and its solvates or hydrates, preferably the base ambroxol.
  • Acids suitable for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, Malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • ambroxol The effect of ambroxol according to the invention will be illustrated by the following examples. These serve only to illustrate the invention and are not to be regarded as limiting.
  • Analgesic substances such as. B. local anesthetics, act by blocking voltage-dependent sodium channels. Ambroxol inhibits these channels. In contrast to the clinically used sodium channel blockers described, ambroxol preferentially inhibits tetrodotoxin-resistant sodium channels in nociceptive C-fiber neurons. C-fiber neurons are essential for the perception of acute pain stimuli as well as for the transmission of excitation to higher brain centers (Weiser and Wilson, 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438; ladarola et al., 1998, Brain. 121, 931- 47).
  • ambroxol also blocks voltage-dependent calcium channels in rat neuron cultures in concentrations of 10 to 1000 ⁇ M.
  • Neurons from the posterior root ganglia of adult rats were prepared and taken in short-term culture.
  • the cells were examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp), and the current flow through voltage-dependent calcium channels after electrical stimulation (voltage jumps from -80 mV to 0 mV holding potential for 50 ms) was measured in the absence and presence of ambroxol.
  • Lonotropic glutamate receptors from the AMPA subtype are also essential for excitatory neurotransmission.
  • HEK 293 cells which heterologously express human GluR1 / 2 receptors, ambroxol surprisingly inhibits glutamate-induced membrane currents in the concentration range from 30-1000 ⁇ M.
  • the blockade of AMPA receptors has been described as helpful for the treatment of acute pain (e.g. Szekely ji et al., 1997, EJP 336, 143-154).
  • HEK 293 cells expressing functionally recombinant human GluR1 / 2 receptors were examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp).
  • the application of 1 mM glutamate (for 1 s at a holding potential of -80 mV) induced membrane currents that were inhibited by co-application of ambroxol.
  • Ambroxol can be used alone or in combination with other pharmacologically active substances. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions, ointments or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamab glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamab glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • Injection solutions are used in the usual way, e.g. B. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as
  • Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid are prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is in a range from 30 mg to 4000 mg, preferably from 150 mg to 3000 mg, particularly preferably from 350 mg to 2500 mg, particularly preferably from 500 mg to 2000 mg, per adult.
  • Ambroxol, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearab are added and the mixture is compressed into tablets of a suitable size.
  • Ambroxol, corn starch, milk sugar and polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • After adding magnesium stearate domed dragee cores with a diameter of 11 mm are pressed on a tableting machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • Ambroxol and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Ambroxol is dissolved in water at its own pH or, if necessary, at pH 4.5 to 5.5, and mannitol is added as the isotonan.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into injection bottles under aseptic conditions, which are then sealed with rubber stoppers and autoclaved.
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Hydroxyethyl cellulose is dissolved therein with stirring. After adding sorbitol solution and glycerol, the mixture is cooled to room temperature. Sorbic acid, aroma and ambroxol are added at room temperature. Evacuation is carried out with stirring to vent the suspension.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akutem Schmerz.

Description

Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten Schmerzen.
Hintergrund der Erfindung
Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombehzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanästhetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriunrikanalblocker in der Literatur (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol.26, No. 1-2) beschrieben. Die potentielle Wirkung von Natriumkanalblockern als Schmerzmittel ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Mao und Chen(2000), Pain 87, 7-17). Obwohl bekannte Natriumkanalblocker in der Literatur für die systemische Behandlung akuter Schmerzen diskutiert werden, eignen sie sich jedoch beispielsweise aufgrund ihres jeweiligen Nebenwirkungsprofils nicht grundsätzlich zur systemischen Behandlung akuter Schmerzen. Sie werden in der Regel nur zur lokalen, regionalen oder Leitungsanästhesie eingesetzt.
Bekannte Natriumkanalblocker wirken in der Regel selektiv über eine Blockade der Natriumkanäle. Darüber hinaus sind diese teilweise nicht oral applizierbar und zeigen häufig kardiovaskuläre sowie zentralnervöse Nebenwirkungen (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3-11 ; Webb und Kamali, 1998, Pain 76, 357-363). Aus dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass Calciumkanalblocker und AM PA-Rezeptor Agonisten (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) eine gute Wirkung in Schmerzmodellen zu akutem Schmerz zeigen (Sluka, 1998, JPET 287, 232-237; Saegusa, Matsuda, Tanabe, 2002, Neurosci Res 43, 1-7; Szekely et al, 1997, Europ J Pharmacol 336, 143-154).
Andere Wirkstoffe zur systemischen Behandlung akuter Schmerzen, beispielsweise nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), zeigen häufig gastrointestinale Nebenwirkungen, teilweise treten sogar Schädigungen der Leber und Nieren auf (Epstein, 2002, J Hypertens 20 Suppl. 6, 17-23; Boelsterlie, 2002, Drug Saf 25, 633-648).
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen gut verträglichen Wirkstoff für die systemische Behandlung akuter Schmerzen bereitzustellen. Insbesondere sollte der bereitzustellende Wirkstoff für eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.
Beschreibung der Erfindung Überraschender Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von akuten Schmerzen. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Calciumkanalblocker und als AMPA- Rezeptor Antagonist, welche eine stark antinozizeptive Wirkung bedingen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von akutem Schmerz.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Operationsschmerz.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von akutem Schmerz bei Herpes Zoster. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Zahnschmerz.
Besonders bevorzugt ist auch die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Traumata.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimitfels zur
Behandlung von Schmerz nach Verbrennungen. Insbesondere bevorzugt ist auch die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Pankreatitis.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Koliken. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Krämpfen.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben beschriebenen Schmerzformen, wenn diese sich nicht zufriedenstellend mit herkömmlichen Anaigetika, beispielsweise NSAIDs behandeln lassen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine oral verabreichbare Zusammensetzung, enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, beispielsweise Salicylsäurederivate, Arylessigsäure- oder Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Pyrazolonderivate, Oxicame, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Indometacin, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl,
Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine und Quinoxalin- dione.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Indometacin, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine und Quinoxalin- dione.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine oral verabreichbare Zusammensetzung, enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockem, vorzugsweise N-Subtyp Blocker, P/Q-Subtyp Blocker, Gallopamil, Verapamil, Diltiazem, Nifedipin oder Amlodipin, Natriumkanalblockern, vorzugsweise Lokalanästhetika, Antikonvulsiva oder Antiarrhythmika, besonders bevorzugt Mexiletin, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten, vorzugsweise Clonidin, Moxonidin oder Guanfacin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schmerzmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockem, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alpha- adrenergen Agonisten.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol zur Behandlung von Patienten mit akutem Schmerz oder Patienten mit akutem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes, vorzugsweise chronischem Schmerz, beispielsweise chronisch nocizeptivem oder chronisch neuropathischem Schmerz, insbesondere chronisch neuropathischem Schmerz.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Analgetische Substanzen, wie z. B. Lokalanästhetika, wirken über die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen. Ambroxol hemmt diese Kanäle. Im Gegensatz zu beschriebenen klinisch verwendeten Natriumkanalblockern inhibiert Ambroxol präferrentiell Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle in nocizeptiven C- Faser Neuronen. C-Faser Neuronen sind essentiell für die Perzeption von akuten Schmerzreizen, sowie für die Weiterleitung der Erregung zu höheren Hirnzentren (Weiser und Wilson, 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438; ladarola et al., 1998, Brain. 121 , 931-47). In Neuronenkulturen aus den Hinterwurzelganglien adulter Ratten wurden Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle durch 35 μM Ambroxol halbmaximal gehemmt. Tetrodotoxin-sensitive Ströme wurden durch diese Konzentration weit schwächer inhibiert, hier lag die IC5o höher als 100 M. Spannungsabhängige Caiciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Transmission schmerzrelevanter Erregungen im Nervensystem. Die Blockade dieser Kanäle wurde als hilfreich für die Behandlung akuter Schmerzen beschrieben (Sluka KA, 1998, JPET 287, 232-237; Devulder J et al., 2001 , J Pain Sympt Management 22, 622-626). Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Caiciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 μM blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluß durch spannungsabhängige Caiciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von -80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
lonotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren exprimieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamat- induzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30-1000 μM. Die Blockade von AMPA Rezeptoren wurde als hilfreich für die Behandlung akuter Schmerzen beschrieben (z. B. Szekely ji et al., 1997, EJP 336, 143-154).
HEK 293 Zellen, die funktionell rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren expremierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von -80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Salben oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamab Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise 7 ••• : ■
Kondensationsprodukte von Fettalkohole mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis liegt in einem Bereich von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, pro Erwachsenem.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Magnesiumstearat 10 mg Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Natrium-carboxymethylstärke 30 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearab vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee Ambroxol 500 mg Maisstärke 45 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 5 mg
Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 11 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel Ambroxol 250 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Parenterale Lösung
Ambroxol 500 mg Citronensäure-Monohydrat 100 mg Natriumhydroxid 35 mg Mannit 1500 mg Aqua pro inj. 50 ml
Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
F) Suppositorien Ambroxol 450 mg Adeps solidus 1650 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C-: wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
G) orale Lösung Ambroxol 150 mg Hydroxyethylcellulose 50 mg Sorbinsäure 5 mg Sorbit (70%ig) 600 mg Glycerin 200 mg Aroma 15 mg Wasser ad 10 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von akutem Schmerz.
2. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Operationsschmerz.
3. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akutem Schmerz bei Herpes Zoster.
4. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zahnschmerz. 5. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Traumata.
6. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Verbrennungen.
7. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt.
8. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Pankreatitis.
9. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Koliken.
10. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Krämpfen.
1 1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
12. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockem, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten.
14. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schmerzmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockem, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten.
5. Verwendung von Ambroxol nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Patienten mit akutem Schmerz oder Patienten mit akutem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes.
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