EP1675599A1 - Pharmaceutical composition comprising oxoplatin, the salts and derivatives thereof - Google Patents

Pharmaceutical composition comprising oxoplatin, the salts and derivatives thereof

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EP1675599A1
EP1675599A1 EP04789999A EP04789999A EP1675599A1 EP 1675599 A1 EP1675599 A1 EP 1675599A1 EP 04789999 A EP04789999 A EP 04789999A EP 04789999 A EP04789999 A EP 04789999A EP 1675599 A1 EP1675599 A1 EP 1675599A1
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EP
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oxoplatin
cis
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magnesium stearate
silicon dioxide
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Zoser B. Nat.Rer.Dr. Salama
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Definitions

  • composition comprising oxoplatin, its salts and derivatives
  • the invention relates to a pharmaceutical kit comprising cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and separately therefrom a basic pharmaceutical substance in the form of capsules, tablets, creams, ointments and infusion solutions, and the preparation of these pharmaceutical compositions; the invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions for the treatment of tumor diseases.
  • Cancer is the uncontrolled growth of new tissue that is caused by the degeneration of the body's own cells.
  • the cancer cells have the ability to penetrate and destroy other tissues.
  • the main groups of cancer and tumor diseases include sarcomas, carcinomas, leukaemias and lymphomas. Cancer and tumor diseases are among the leading causes of death in industrial societies. Because of this, there are numerous efforts to develop therapies to treat cancer. However, many of these treatments are only partially successful.
  • a tumor already established in the body in an organism can only be combated with great difficulty using the known agents, and on the other hand the anti-tumor agents used generally show a large number of undesirable agents Side effects that place restrictions in particular on the dose amounts of the agents to be administered.
  • selected metals or metal compounds such as vanadium, molybdenum, gold and in particular also platinum
  • platinum compounds have a high toxic potential in addition to the general side effects, in particular these compounds are nephrotoxic.
  • platinum compounds in particular such as, for example, the cis-platinum compounds, show specific undesirable side effects, such as, for example, severe diarrhea, severe vomiting, loss of body, in particular of the hair on the head.
  • the activity - especially the immunological activity - of the bone marrow is suppressed.
  • Cancer therapies show overall that patients to be treated are open-minded towards agents to be administered orally.
  • oral chemotherapy from. very well accepted by patients due to the fact that they can continue their normal lives as far as possible and these treatments have relatively few side effects.
  • approximately 25% to 30% of the medications used in oncology were oral formulations. These oral formulations are conditionally suitable for treating a wide variety of disease mechanisms.
  • Known examples of oral anti-tumor therapies are for example the administration of cytotoxic agents, anti-angiogenesis products, agents that modify the cell cycle mechanisms, inhibitors of signal transduction and hormone suppressants.
  • oxoplatin cis-oxoplatin
  • tumor-influencing agents include, for example, cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) in buffer or NaCl solutions, which are applied in laboratory animals.
  • oxoplatin cis-oxoplatin
  • IV cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin
  • the object of the invention was therefore to provide chemotherapeutic agents in a form which the mentioned. Does not have disadvantages, wherein the oxoplatin compound used has a low toxicity, in particular nephrotoxicity, and can be used well as an oral agent or as a cream or al_s ointment in tumor therapy, the oxoplatin compound being directly used in a defined manner pharmaceutical preparation, which enables a safe and effective effect of Oxopla.tins as a chemotherapeutic agent.
  • the invention solves this problem according to the invention by means of a kit comprising cis-diammonium-dichlorotransdihycLroxoplatin (IV) (cis-Oxoplatin,
  • the ointment cis-oxoplatin propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestylstearyl alcohol: petroleum jelly in a ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400
  • the gel comprises cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose : Ctiloroaerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate dihydrate: water in a ratio of 2 to 20: 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60: 3000 to 50,000
  • the suppository cis-oxoplatin silicon dioxide: Hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 30 to 300
  • - or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10
  • cis-oxoplatin lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate.: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 10O0 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 10O0: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, - or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch : Adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 1000: 1500 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7 comprises, - the solution for injection or infusion cis-oxoplatin: benzyl alcohol: polysorbate 80: sorbitol solution
  • Chemotherapy is easier and safer to use than the known means.
  • cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and the tablet, capsule, dragee, suppository, ointment, cream, infusion and / or injection solution are the basic substance - ie the pharmaceutical carrier without oxoplatin or cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) mixed together, so that a pharmaceutical agent for the treatment of tumors is available.
  • kits in which the oxoplatin or cis-oxoplatin and the pharmaceutical base material or carrier are present is safer to handle.
  • An agent for example an infusion solution, which includes "oxoplatin and base material" before use - during storage and transport - has a toxic substance during the entire period of transport and storage - in the present example in the form of a larger infusion solution
  • Such large volume toxic agents are more difficult to handle than small concentrated amounts of oxoplatin since small amounts can be stored in ampoules or in safe small volume safety vessels.
  • oxoplatin In order to improve the effect of a drug and to reduce the side effects, it is advantageous to transport the drug (oxoplatin) in an increased concentration to the place of its intended effect and only to get it in a much reduced concentration to the place of possible side effects.
  • This is achieved according to the invention by coupling oxoplatin to the carrier materials defined according to the invention, which enable favorable distribution in the body.
  • Such carriers advantageously recognize the place of action and selectively release the active substance oxoplatin there.
  • the dosage form can be a tablet, but it can also be a plaster containing an active ingredient or an injection.
  • the dosage form can be a tablet, but it can also be a plaster containing an active ingredient or an injection.
  • active ingredients must be processed together with auxiliary substances. Excipients themselves must not be pharmacologically active, which means above all there should be no toxicological concerns. At the same time, however, they must ensure that the active ingredient remains stable in the finished drug.
  • the carriers defined according to the invention thus ensure that no chemical reactions take place between auxiliary substances and active substances.
  • cis-diammonium dichloro-transdihydroxoplatin (IV) or oxoplatin or cis-oxoplatin are preferred since these are surprisingly readily water-soluble, which leads to surprising advantages when administered in an organism; eg for stomach cancer or eye cancer.
  • Tumors can be effectively treated by a pharmaceutical agent which comprises cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and / or its salts or derivatives - incorporated into the basic substances defined according to the invention.
  • cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) or cis-oxoplatin or oxoplatin and pharmaceutical compounds comprising the basic substances defined according to the invention have only a low toxic activity compared to, for example, cis-platinum compounds. in particular, they are hardly or not at all nephrotoxic.
  • Pharmaceutical compositions comprising cis-oxoplatin and basic substances defined according to the invention also have a shorter half-life in the body than comparable cis-platinum compounds, which means that important metabolic organs - such as the liver or the kidney - are less burdened by the compounds according to the invention.
  • the kidneys are largely free of this compound, whereas after a comparison injection with ice-platinum, the level of platinum in the kidney was approximately as high as after an hour after the injection.
  • the salts in particular the potassium, lithium, sodium, magnesium, barium, zinc, manganese, silver, copper, vanadium or calcium salts, the anions for example Chlorides, sulfates, phosphates, nitrates or carbonates or others.
  • the derivatives can be, for example, alkyl and / or aryl derivatives in which the positions of the cations and / or anions in the salts are formally assumed by alkyl and / or aryl radicals.
  • Preferred aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl or anthryl radicals; preferred alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl or propyl radicals.
  • the compounds according to the invention are obtained by combining the components of the kit become, .
  • Trends in biotransformation that is to say, first of all, for example, oral or in the form of an injection, a pharmaceutical, in particular chemotherapeutic agent comprising cis-diammonium diclorotransdihydroxoplatin (IV) is taken up, which acts efficiently against selected tumors in certain doses, without significant toxic side effects - in particular compared to cis-platinum compounds.
  • this platinum (IV) compound can be converted into a platinum (II) compound by processes within the organism, which in turn acts specifically against certain tumors.
  • Platinum (IV) and plati (II) compounds can advantageously have a different specificity in their antitumor activity.
  • Chemotherapeutic agents in particular which comprise salts of cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) in the basic substances defined according to the invention, are very readily soluble and therefore very readily bioavailable. For this reason, they can be used in a lower concentration and still have a higher effectiveness and fewer side effects than the comparable base.
  • This good .solubility also means that the salts are well suited for combinations with other active ingredients, vitamins or other anti-tumor agents. Above all, these salts are readily soluble in acidic environments such as those found in human or animal stomachs. In contrast to the corresponding bases, the salts dissolve many times better as soon as they come into contact with stomach acid and can therefore have an immediate effect on stomach tumors, for example.
  • the compounds according to the invention are therefore advantageously particularly suitable for the gastrointestinal passage since they form little adducts.
  • this reduced adduct formation is not only due to the regions of the digestive tract, but also refers to the behavior of the compounds according to the invention in the kidney and liver.
  • Adducts in the sense of the invention are to be understood as meaning harmful products which are rich in side effects and which can result from the degradation and conversion of the compounds according to the invention in an organism.
  • This can be brought into contact by mixing, dispersing, compacting, pressing or grinding.
  • the mixing is preferably carried out by stirring, mixing, rolling, kneading, emulsifying, suspending, dissolving, ultrasonic exposure, etc., depending on the state of matter and the properties of the components to be mixed as dry, moist and. Wet mixing.
  • mixing devices one can principally differentiate between static and dynamic mixers. While the former act through turbulence that occurs in specially shaped structures in liquids when flowing through, this is actively generated in dynamic mixers.
  • Mixer types are, for example, propeller, turbo, blade, trough, planet, friction, screw, roller, centrifugal, countercurrent, jet, drum, cone, tumble, gyroscopic, cooling , Vacuum, flow, gravity, fluid and pneumatic mixers.
  • the compacting can in particular be carried out free of binders or with the addition of binders.
  • dispersing is the division of the aggregates present in the filler, for example the base material, into smaller particles in a liquid medium and their simultaneous wetting by the dispersing medium. Dispersion also includes a statistical and uniform distribution of the particles formed in this way over all volume elements of the medium.
  • the most important sub-steps of a dispersion can be summarized as: 1. The wetting of the oxoplatin particles by the dispersion medium; - 2. that Dividing the agglomerates; and if necessary - 3. stabilization against flocculation.
  • a kit is preferred in which the capsule additionally comprises silicon dioxide and mannitol or silicon dioxide and magnesium stearate and / or pharmaceutically acceptable vehicles, in particular siosomes, liposomes and / or nanocapsules.
  • kits comprising 50 mg silicon dioxide, 50 mg mannitol or 50 mg magnesium stearate and 50 mg oxoplatin, or alternatively 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose after contacting the cis-oxoplatin and base material or 39 mg, 2.5 mg or 2 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2.5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate, or alternatively, cis oxoplatin, 50 mg silicon dioxide and 50 mg magnesium stearate.
  • the cream comprises after contacting cis-oxoplatin and
  • Base material 50 mg cis-oxoplatin, 20 mg benzyl alcohol, 100 mg cestylstearyl alcohol, 25 mg macrogol stearate 1000, 20 mg isopropyl palmitate, 40 mg glycerol, 50 mg sorbitol and 205 mg water.
  • a kit is also preferred, the ointment comprising 50 mg cis-o-oplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg petroleum jelly after contacting the cis-oxoplatin and base material.
  • the suppository after contacting the cis-oxoplatin and the base material comprises 0.02 g of cis-oxoplatin, 0.02 g of silicon dioxide and 1.85 g of hard fat
  • the suppository comprises 20 mg of cis-oxoplatin, 1055, 40 mg lactose, 170 mg maize starch, 63.60 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80
  • the suppository comprises 20 mg cis -Oxoplatin, 1350 mg lactose 1H 2 0, 170 mg maize starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80 or alternatively the suppository comprises 50 mg cis
  • the preparation comprises, after contacting cis-oxoplatin and base material of a 5 mg / ml solution for injection or infusion, 5 mg of cis-oxoplatin, 9 mg of benzyl alcohol, 2 mg of polysorbate 80, 650 mg of sorbitol solution 70% and 500 mg Water.
  • compositions according to the invention which can be produced with the kit, are able to bind directly to a DNA.
  • the cis-oxoplatinic compounds according to the invention have an octahedral shape. Cis-oxoplatin in the sense of the invention can therefore form both intra- and inter-stranded DNA complexes. Because of the specific structure of cis-oxoplatin in contrast to cis-platinum, the compounds according to the invention enter into several bonds with DNA strands. Due to the inter-strand crosslinker complexes and the intra-strand crosslinker complexes, the connections according to the invention show fish beneficial cytostatic effects in antitumor therapy.
  • the DNA adducts of the compounds according to the invention show a higher charge of the platinum central atom and furthermore have two additional ligands which are bound to this center.
  • the octahedral shape of the platinum (IV) complexes according to the invention enables a very specific, relatively slow DNA binding which can have a more effective effect than, for example, the binding of cis-platinum to the DNA. It is also advantageous that cis-oxoplatin in comparable concentrations
  • (IV) -comprehensive pharmaceutical agents is largely independent of the form of application of these agents.
  • the agents can be administered orally, orally, rectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously and intraperitoneally. Additional advantages of the compounds according to the invention over the known ice-platinum compounds are furthermore that the therapeutic effect of the compounds according to the invention lasts longer, furthermore the compounds according to the invention are highly effective in various stages of tumor growth and cis-oxoplatin compounds show in therapy a longer lasting positive effect than comparable cis-platinum compounds. These properties in solubility, pharmacogenetics, bioavailability, as well as in the breakdown and adsorption within the body allow a more effective treatment of tumor diseases with the agents according to the invention than with known platinum-containing pharmaceutical agents.
  • the pharmaceutical composition according to the invention which is produced by combining the components of the kit, is a chemotherapeutic agent used in tumor prophylaxis and / or therapy.
  • Tumor prophylaxis in the sense of the invention means either preventing the formation of a tumor or inhibiting the growth or stopping the growth of individual tumor-like tissues and preventing or reducing the metastasis of tumors, preventing or reducing the invasion of individual tumor cells in surrounding tissue as well as the suppression or inhibition of angiogenesis in connection with tumor development.
  • the chemotherapeutic agent can therefore be used to prevent tumors, for example if smaller tumors are already present; but also for prophylaxis in order to prevent tumor development at an early stage.
  • agents according to the invention are used for prophylaxis, they can be used as a vaccine.
  • the chemotherapeutic agents are preferably used as a capsule, tablet, cream, ointment, suppository and / or infusion solution.
  • the chemotherapeutic agents according to the invention can inhibit the spread and growth of both cancer cells and other pathogens, such as, for example, parasites, viruses, bacteria and others.
  • liver tumors caused by hepatitis viruses it is possible for liver tumors caused by hepatitis viruses to be treated by the chemotherapeutic agents according to the invention, for example by the agent given orally acting both on the hepatitis viruses and on the cancer cells induced by them.
  • a capsule or a tablet in the sense of the invention are forms of administration or administration which, in particular, enable oral absorption by the patient.
  • the tablets and capsules for the purposes of the invention include other orally ingestible pharmaceutical agents, such as coated tablets, pills and suppositories, but also drops, syrups or juices.
  • Suppositories in the sense of the invention are all the dosage forms which can be taken up by the organism, for example, rectally or vaginally.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders and suppositories are essentially solid dosage forms. These fixed dosage forms can merge. For example, it is possible for the tablet to disintegrate into a powder as soon as it is taken orally on the tongue or to release a solution therein, such as a syrup.
  • the tablets according to the invention also comprise auxiliary substances or binders.
  • the auxiliaries can be, for example, starch, mannitol, milk sugar, sugar, alcohols or calcium sulfate.
  • the binders can be cellulose or mannitol, for example.
  • the tablets in the sense of the invention can be film tablets, for example.
  • Film-coated tablets are tablets coated with lacquer.
  • coatings are applied in layers in the form of solutions and then dried.
  • Film-coated tablets are used in particular when the active ingredient according to the invention, namely the cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV), is to have a high concentration only in the small intestine.
  • the tablets can be coated tablets.
  • For coated tablets are on the core in dry form one or more coatings pressed on with pressure. This enables a combination of mutually incompatible active ingredients to be accommodated in the preparation - in the core and in the casing - in the coated tablets.
  • this principle also applies to layered tablets comprising cis-oxoplatin.
  • These are tablets according to the invention, which comprise layers with different release and solution behavior, which are pressed against one another.
  • the coated tablets can be administered in the form of depot tablets and / or depot tablets. With this form of application, in particular required drug concentrations in the organism can be maintained over a longer period of time.
  • the production of film-coated tablets and coated tablets is known to the person skilled in the art.
  • Capsules, pellets, powders and powders are further oral forms of application within the meaning of the invention.
  • the capsules can be hard gelatin capsules, for example, which contain individual doses of the cis-oxoplatin compounds in a gelatin shell.
  • soft gelatin capsules which absorb the active compounds according to the invention in liquid form, for example in the form of a solution or suspension.
  • they can also be used for rectal and vaginal application.
  • Preference is furthermore given to the use of hard gelatin capsules in which about 300 pellets are filled in as active ingredient granules. In this way, substances or mixtures that are difficult to absorb or acid labile can advantageously be used as
  • Prodrug administered After the hard gelatin capsules surrounding them have dissolved in the stomach, the small pellets are advantageously transported uniformly into the intestine. This means that constant absorption and a constant concentration of cis-diammonium dichlorotransdi hydroxoplatin (IV) guaranteed.
  • the active substance release and thus the location and the time course of the absorption can be controlled by suitable production methods of the oral agents, which are known to the person skilled in the art.
  • the chemotherapeutic agents to be used orally can be coated with different films, such as wax, if it is desired that the cis-oxoplatin compounds only be released in the intestine. This can be advantageous, for example, for various forms of colorectal cancer.
  • non-solid dosage forms can also be preferred.
  • these are, for example, ointments, creams and pastes that can be applied externally to the skin, for example. This is particularly advantageous when certain active ingredients are not to explicitly enter the bloodstream; that is, if it is not desired that these be systemically absorbed. This can be the case with various active ingredients.
  • Forms of skin cancer can be beneficial.
  • the ointments it is also possible for the ointments to be prepared in such a way that the active ingredients also reach the tissue under the skin and in some cases enter the blood vessel system; these are the absorption ointments known to the person skilled in the art.
  • the active ingredient cis-oxoplatin can leave the preparation form and through the
  • the ointments according to the invention consist, for example, of a lipophilic base such as paraffin oil, petroleum jelly and wool fat and can contain approximately 10% powder such as zinc oxide, titanium oxide, starch or another powder mixture.
  • the outer phase is lipophilic, that is to say these ointments are an emulsion of water in fat.
  • Pastes in the sense of the invention are, in particular, fatty ointments with a proportion of at least 10% powdery constituents.
  • Creams in the sense of the invention are preparations which consist of a lipophilic and a hydrophilic phase.
  • the outer phase is the aqueous phase; it is created, for example, with the help of emulsifiers as an emulsion of a fat in water.
  • gels also include gel formers, such as gelatin, methyl cellulose and / or polyethylene glycol.
  • torpedo-like dosage forms are preferred, for those in one
  • Base mass mostly neutral fats, the active ingredient cis-oxoplatin is evenly distributed.
  • the active ingredient cis-oxoplatin is evenly distributed.
  • They are intended for insertion into the rectum or into the vagina, in order to release the active substances there by melting or dissolving.
  • the suppositories are preferably used to local Effect or to reabsorb substances rectally or vaginally, such as a tumor in the region of the vagina or colon cancer. This is particularly preferred if the patient tends to vomit due to the side effects of other antitumor agents, or if a passage through the liver should be avoided immediately after absorption or also to prevent rapid breakdown. Most of the rectally absorbed cis-oxoplatinous compounds are advantageously fed directly into the large bloodstream bypassing the liver passage.
  • vaginal balls may also be preferred.
  • the liquid dosage forms can preferably be infusion solutions, but also syrups or juices.
  • solutions for gargling or rinsing can be offered if a tongue tumor or a tumor of the upper neck region is to be treated.
  • the syrups according to the invention can contain sweet-tasting sugar and sugar substitutes.
  • the injection and infusion solutions according to the invention are essentially free of infectious agents or of suspended matter.
  • the injection or infusion solutions are sealed airtight after production and stored in glass or plastic containers, which may be colorless or preferably colored brown due to possible sensitivity to light.
  • Oily formulations are used in particular when subcutaneous or intramuscular deposits are to be created in the organism.
  • the capsules according to the invention comprise, in addition to the cis-oxoplatin compounds, silicon dioxide and mannitol or silicon dioxide and magnesium stearate or a mixture of lyophilized, encapsulated or bound cis-oxoplatin on or in the vehicle, such as, for example, siosomes, liposomes and / or nanosomes.
  • the pharmaceutical excipients and carriers mentioned it is advantageously possible to choose whether the active ingredient cis-oxoplatin should be released quickly or slowly after absorption into the organism.
  • the capsules according to the invention in particular those which rapidly release the active ingredient, comprise cis-oxoplatin: silicon dioxide: mannitol or magnesium stearate, preferably in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, particularly preferably 0, 5 to 5: 0.5 to 5: 0.5 to 5 and very particularly preferably from 0.7 to 2: 0.7 to 2: 0.7 to 2, in particular in a ratio of 1: 1: 1.
  • the capsule for the purposes of the invention comprise 50 mg of silicon dioxide and 50 mg of mannitol, 50 mg of oxoplatin or .50 mg of magnesium stearate. Depending on the manufacturing process, such capsules are also suitable for slow
  • the capsules comprise lipid vehicles such as siosomes, liposomes, nanocapsules or nanosomes.
  • siosomes, liposomes and nanosomes you can set whether the cis-oxoplatin should be released quickly or slowly.
  • the person skilled in the art is aware that he can influence the release as well as the absorption or uptake or the distribution, the breakdown and the excretion of the corresponding active substances, usually the entire complex of pharmacokinetics and the pharmacodynamics of the chemotherapeutic agents according to the invention.
  • the tablet comprises, in addition to cis-oxoplatin, lactose, corn starch, poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, calcium hydrogenphosphate 2H 2 O, cellulose powder and magnesium stearate or silicon dioxide and magnesium stearate.
  • An advantageous tablet accordingly contains, for example, 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose, 2.5 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2, 5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate.
  • Such tablets are preferably suitable for the rapid release of the active ingredient.
  • 39 mg of lactose are used instead of 39.5 mg of lactose and 2 mg of corn starch per tablet instead of 2.5 mg of corn starch.
  • tablets which release the active ingredient very slowly comprise cis-oxoplatin: silicon dioxide: magnesium stearate, preferably in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, particularly preferably 0.5 to 5: 0.5 to 5: 0.5 to 5 and very particularly preferably 0.7 to 2: 0.7 to 2: 0.7 to 2, in particular 1: 1: 1.
  • a tablet that slowly releases its active ingredients can comprise 50 mg of cis-oxoplatinum, 50 mg of silicon dioxide and 50 mg of magnesium stearate.
  • a cream which, in addition to cis-oxoplatin, comprises benzyl alcohol, cestylstearyl alcohol, macrogol stearate 1000, isopropyl palmitate, glycerol, sorbitol solution, preferably 70%, very particularly preferably not crystallizing, and comprises purified water.
  • the ratio of cis-oxoplatin: benzyl alcohol: cestylstearyl alcohol: macrogol stearate 1000: isopropyl palmitate: glycerol: sorbitol solution is 70%: water preferably 0.2 to 8: 0.1 to
  • a preferred cream according to the invention is composed, for example, of 50 mg of cis-oxoplatin, 20 mg of benzyl alcohol, 100 mg of cestylstearyl alcohol, 25 mg of macrogol stearate 1000, 20 mg of isopropyl palmitate, 40 mg of glycerol, 50 mg of sorbitol and 205 mg of purified water.
  • chemotherapeutic agent is used as an ointment, it is preferred to use an ointment which, in addition to cis-oxoplatin, comprises white petroleum jelly, cestylstearyl alcohol, macrogol stearate 1000 and propylene glycol.
  • the ointment comprises the individual components in the ratio of Oxoplatin: propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestylstearyl alcohol: white petroleum jelly in a ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400, particularly preferably in a ratio of 5 to 12: 10 to 30: 0 , 2 to 3: 2 to 9:50 to 250 and very particularly preferably in a ratio of 6 to 10:15 to 25: 0.5 to 1.5: 3 to 6: 100 to 200 and in particular in a ratio of 9.1 : 22: 1: 4: 155.
  • the ointment according to the invention can comprise, for example, 50 mg cis-oxoplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg white petroleum jelly.
  • the gel comprise hydroxyethyl cellulose, chloroaerosol, sodium hydroxide, sodium hydrogen phosphate dihydrate and purified water.
  • the shaped gel comprises cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose: chloro-aerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate dihydrate: purified water in a ratio of from 2 to 20: 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60 : 3000 to 50000, particularly preferably in a ratio of 4 to 18: 200 to 500: 10 to 30: 0.2 to 3: 25 to 45: 5000 to 35000 and very particularly preferably in a ratio of 6 to 12: 300 to 400: 15 to 25: 0.5 to 1.5: 30 to 40: 10,000 to 30,000 and in particular in a ratio of 10: 360: 20: 1: 34: 19569.
  • a shaped gel can contain 0.05 g of cis-oxoplatin, , 8 g of hydroxyethyl cellulose, 0.1 g of chloro-aerosol, 0.005 g of sodium hydroxide, 0.17 g of sodium hydrogen phosphate dihydrate and 97.875 g of purified water, so that 100 g of the preferred gel according to the invention can be provided.
  • a suppository form in particular for anal or vaginal application, which comprises highly disperse silicon dioxide and hard fat or lactose, maize starch, adipic acid, sodium hydrogen carbonate, stearic acid, magnesium stearate, highly disperse silicon dioxide and polysorbate 80.
  • the anal suppositories comprise cis-oxoplatin and highly disperse silicon dioxide and hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10.30 to 300, particularly preferably in a ratio of 0.2 to 4: 0.2 to 4: 40 to 200 and very particularly preferably in a ratio of 0.5 to 2: 0.5 to 2: 60 to 150 and in particular in a ratio of 1: 1: 92.5; that is, such an application form can comprise, for example, 0.02 g of cis-oxoplatinum, 0.02 g of highly disperse silicon dioxide and 1.85 g of hard fat.
  • Another preferred suppository comprises cis-oxoplatin: lactose: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 700 to 4000: 200 to 600: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 10, particularly preferably in a ratio of 20 to 80: 1000 to 3000: 250 to 450: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40 : 2 to 10: 0.2 to 4 and very particularly preferably 30 to 60: 1500 to 2500: 300 to 400: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 5 to 20: 4 to 8: 0.5 to 2 and especially in the ratio of 40: 2111: 340: 127: 100: 10: 9: 6: 1.
  • a preferred suppository can be 20 mg cis-oxoplatinum, 1055, 40 mg lactose, 170 mg corn starch, 63.60 mg adipic acid , 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80.
  • the vaginal application form can of course also be preferred, which particularly preferably comprises lactose 1H 2 O, corn starch, adipic acid, sodium hydrogen carbonate, stearic acid, magnesium stearate, highly disperse silicon dioxide and polysorbate 80.
  • the vaginal suppository comprises cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 1000 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, particularly preferably in a ratio of 20 to 90: 1500 to 3500: 400 to 800: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40: 2 to 10: 0.2 to 3 and very particularly preferably in a ratio of 30 to 60: 2000 to 3000: 500 to 600: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 5 to 20 : 4 to 8: 0.5 to 1.5 and in particular in a ratio of 40: 2700: 567: 130: 100: 10: 9: 6: 1.
  • such a vaginal suppository can contain 20 mg of cis-oxoplatin , 1350 mg lactose 1H 2 0, 170 mg corn starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearins acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80.
  • Another preferred vaginal cone preferably comprises the same ingredients in a ratio of 10 to 1000: 1500 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, particularly preferably in the ratio of 20 to 400: 2000 to 4000: 400 to 800: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40: 2 to 10: 0.2 to 3 and very particularly preferably in Ratio from 50 to 200: 2500 to 3500: 500 to 600: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 4 to 8: 0.5 to 1.5 and in particular in a ratio of 100: 2900: 567: 130: 100: 10: 9: 6: 1.
  • such a suppository can contain 50 mg of cis-oxoplatin, 1450 mg of lactose 1H 2 0, 170 mg of corn starch, 65 mg of adipic acid, 50 mg of sodium hydrogen carbonate, 5 mg of stearic acid, 4. 5 mg of magnesium stearate, 3 mg of highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg of polysorbate 80.
  • the injection solution comprises, in addition to cis-oxoplatin, benzyl alcohol, polysorbate 80, sorbitol solution, preferably 70%, particularly preferably not crystallizing, and water or mannitol and water.
  • the solution for injection comprises cis-oxoplatin in relation to benzyl alcohol: polysorbate 80: sorbitol solution 70%: water in a ratio of 0.2 to 8: 1 to 10: 0.1 to 7: 100 to 800: 100 to 400, particularly preferably in a ratio of 0.4 to 4: 2 to 9: 0.2 to 3: 200 to 600: 150 to 350 and very particularly preferably in a ratio of 0.7 to 3: 3 to 6: 0.5 up to 1.5: 250 to 400: 200 to 300 and in particular in a ratio of 2.5: 4.5: 1: 325: 250.
  • a preparation of a 5 mg / ml solution for injection can contain 5 mg of cis-oxoplatin, 9 mg benzyl alcohol,
  • Another preferred solution for injection comprises cis-oxoplatin: mannitol: water in a ratio of 0.1 to 7: 5 to 40: 1 to 10 and particularly preferably in a ratio of 0.2 to 3: 10 to 30: 2 to 9 and very particularly preferably in a ratio of 0.5 to 1.5: 15 to 25: 3 to 6 and in particular in Ratio of 1:20: 4.
  • a preparation of a 5 mg / ml solution for injection may include 5 mg cis-oxoplatin, 100 mg mannitol and 200 ml water for injection.
  • the invention also relates to the production of the capsules, tablets, suppositories, ointments, creams and / or infusion solutions.
  • the oral solid application forms can, for example, comprise certain wax layers - as already explained above.
  • the person skilled in the art knows how to provide solid oral or solid suppository form or ointments, creams and powder or liquid infusion solutions via the choice of certain parameters and the selection of certain auxiliary substances.
  • the manufacture of the individual application forms can also depend on the type of tumor to be treated.
  • Oral application forms, such as tablets and capsules, for the treatment of small bowel or colon cancer, for example, are coated with an enteric layer during manufacture. Further forms of application are known to the person skilled in the art, for example gel, powder, powder, tablet,
  • Retard tablet premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, bolus, capsule, aerosol, spray and / or inhalant.
  • These preparations can be used orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, vaginally, rectally, nasally and / or topically.
  • the invention thus relates to a method for producing a chemotherapeutic, i.e. a pharmaceutical
  • cis-diammonine dichlorotransdihydroxoplatin (IV) (cis-oxoplatin), in particular its salts with a Base material of a pharmaceutical agent selected from the group comprising a tablet, a capsule, a dragee, a suppository, an ointment, a cream, an infusion and / or an injection solution are brought into contact with one another, the base materials being selected so that according to contacting the cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) with the base material - the capsule oxoplatin: silicon dioxide: mannitol or magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, - contains the tablet cis -Oxoplatin: lactose: corn starch: poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt: calcium hydrogenphosphate 2H 2 0: cellulose powder: magnesium stearate in a ratio
  • the invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions according to the invention for the treatment of tumors, furthermore the use of the compositions according to the invention, especially the kit, for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors.
  • the components of the kit are initially spatially separated in the kit.
  • the base material (s) as a component of the kit are brought into contact with one another with the oxoplatin securely stored in the kit, as another kit component, thereby producing the chemotherapeutic agent.
  • the preparation should take place immediately before use, ie minutes or hours before application in a patient.
  • the treatment of the tumors in the sense of the invention includes both the prophylactic and the therapeutic treatment of the tumor.
  • the pharmaceutical agent according to the invention can be used here as a vaccine after the establishment of a tumor or as a preventive vaccination.
  • the vaccination is advantageously carried out in such a way that after application in an organism there is developed protection against the spread or the further formation of tumors.
  • the vaccination is carried out immediately before or shortly after the manifestation of a tumor or that it is applied several times in the form of therapy.
  • the treatment of a tumor at almost any time can also be advantageous after the formation of metastases, so that vaccination in the sense of the invention also means application of the pharmaceutical agent according to the invention weeks, months, years or decades after Formation of a tumor can be.
  • the pharmaceutical agents according to the invention as therapeutic agents, it is particularly important to combine the pharmaceutical agents in one to bring such quantity and form of application into contact with an organism that a tumor is inhibited in its growth or that the spread of the tumor in the organism in the form of metastases is prevented, that the tumor mangiogenesis is inhibited and that the tumor invasion, that is called the penetration of individual cells into the body tissue, is prevented or inhibited.
  • the contacting takes place, for example, orally, via injection, topically, vaginally, rectally and / or nasally.
  • the amount of compounds according to the invention to be used on a healthy person in the case of prophylaxis or on a patient in the case of therapy is formulated and the dose is determined in accordance with customary medical practice, the disorder to be treated, the condition of the individual patient, the administration site, the Administration procedures and other factors known to the treating physicians are taken into account.
  • the dose of the compounds of the invention administered depends on the properties of the tumor, on the in vivo half-life of the compounds of the invention in plasma as well as on the concentration of the compounds of the invention in the formulation, the route of administration, the site and the rate of the dose clinical tolerance of the respective individual (human and animal), the pathological affection of the patient and the like, as is known to doctors or other experts.
  • dosages of about 0.1 to 1000 mg per individual per administration are preferred; a dosage of 10 to 500 mg is particularly preferred, very particularly preferably 200 to 400 mg, in particular 300 mg. Different dosages can also be used during a sequence of successive administrations. It is preferred to use the compounds according to the invention or the kit with which they can be provided in a combination therapy, in particular for the treatment of tumors in organisms - preferably humans or animals.
  • the treatment of tumors includes the prophylaxis, prevention, diagnosis, reduction, therapy, follow-up and / or post-treatment of metastasis, invasion and / or angiogenesis, the follow-up preferably being the monitoring of the effectiveness of an antitumor treatment.
  • the combination therapy comprises chemotherapy, cytostatic treatment and / or radiation therapy.
  • the combination therapy is an adjuvant, biologically specified form of therapy. It is very particularly preferred that this form of therapy is an immunotherapy.
  • the combination therapy comprises gene therapy and / or therapy with a compound according to the invention.
  • Various combination therapies in particular for the treatment of tumors, are known to the person skilled in the art. It can be provided, for example, that cytostatic treatment takes place within a combination therapy or, for example, irradiation of a specific tumor area, this treatment being combined with gene therapy, the compounds according to the invention being used as anti-cancer agents.
  • the compounds according to the invention are used to increase the sensitivity of tumor cells to cytostatics and / or radiation. It is further preferred that the compounds according to the invention are used to inhibit vitality, the proliferation rate of cells and / or to induce apoptosis and cell cycle arrest.
  • the cancer or the tumor that is treated or prevented is selected from the group of cancers or tumors of the ear, nose and throat area, the lungs, the mediastinum, the gastrointestinal tract, the urogenital system, the gynecological System, the breast, the endocrine system, the skin, bone and soft tissue sarcoma, mesothelioma, melanoma, neoplasms of the central nervous system, cancer or childhood cancer, lymphoma, leukemia, paraneoplastic syndrome, metastases without a known primary tumor (CUP-Syn- drom), peritoneal carcinoma, immunosuppression-related malignancies and / or tumor metastases.
  • CUP-Syn- drom primary tumor
  • peritoneal carcinoma immunosuppression-related malignancies and / or tumor metastases.
  • the tumors are the following types of cancer: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer that originate from the bronchi; Bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; the apudome, the choristome, the branchchioma; the malignant carcinoid syndrome; the carcinoid heart disease; the carcinoma (for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosque carcinoma, Brown-Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, not -small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, scarring carcinoma, bronchiolo-alveolar carcinoma, bronchial carcinoma, squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma); histiocytic dysfunction; Leukemia (for example in connection with B-cell leukemia, mixed-cell leukemia, zero-
  • Chorioblastom Adenocarcinoma, adenoma; cholangiomas; cholesteatoma; cylindroma; Cystadenocarcinoma, cystadenoma; Granulosa cell tumor; Gynadroblastom; Hidradenoma; Islet cell tumor; Leydig cell tumor; papilloma; Sertoli cell tumor, theca cell tumor, leiomyoma; leiomyosarcoma; myoblastoma; fibroid; myosarcoma; rhabdomyoma; rhabdomyosarcoma; Ependynom; Ganglion neuroma, glioma; Medulloblastoma, meningioma; neurilemmoma; neuroblastoma; Neuroepithelioma, neurofibroma, neuroma, para-ganglioma, non-chromaffin paraganglioma, angiokeratome, angioly
  • Neoplasms for example bone neoplasms, chest neoplasms, neoplasms of the digestive system, colorectal neoplasms, liver neoplasms, pancreatic neoplasms, neoplasms of the appendages, testicular neoplasms, orbital neoplasms, neoplasms of the head and neck system, the central nervous system , Neoplasms of the hearing organ, pelvis, respiratory tract and urogenital tract); Neurofibromatosis and cervical squamous epithelial dysplasia
  • the cancer or tumor that is treating or treating is selected from the group: tumors of the ear, nose and throat area including tumors of the inner nose, the paranasal sinuses, the nasopharynx, the lips, the oral cavity, the oropharynx, the larynx, the hypopharynx, the ear, the salivary glands and Paragangliomas, tumors of the lungs including non-small cell bronchial carcinomas, small cell bronchial carcinomas, tumors of the mediastinum, tumors of the gastrointestinal tract including tumors of the esophagus, stomach, pancreas, liver, gall bladder and biliary tract, small intestine, colon - Carcinomas and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder, prostate, urethra, penis and testicles, gynecological tumors including tumors of the cervix, vagina, vulva, carcinoma
  • the cancer or the tumor which is treated or prevented is selected from the group comprising cancer or tumor diseases of breast cancer, gastrointestinal cancer, including colon cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colon cancer, small bowel cancer, ovarian cancer. cervical cancer, lung cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma and / or liver metastases.
  • the invention also relates to a method for the treatment of tumors in which the pharmaceutical compositions according to the invention are brought into contact with an organism, this contacting preferably via capsules, anal or vaginal cones, tablets, ointments, creams or can be done via infusion solutions.
  • the pharmaceutical agent or the pharmaceutical agent itself.
  • compositions according to the invention have numerous advantages over the known compounds or compositions, in particular over cis-platinum compounds and compounds which have pharmaceutical base materials other than those defined according to the invention.
  • the ice oxoplatin compounds according to the invention can be used in a larger concentration spectrum than cis-platinum compounds. Also the lethal dose of ice Proportionally considered oxoplatin is much higher than that of cis-platinum compounds. The effectiveness and effectiveness of cis-oxoplatin on certain types of tumors is greater than that of cis-platinum.
  • the binding of selected ice-platinum compounds to DNA molecules is based on an internal substitution of chlorine ligands, while the binding of cis-oxoplatin with DNA molecules is based on the formation of hydrogen bonds.
  • cis-oxoplatin compounds show largely inert behavior. For this reason, they can be used in higher concentrations without toxic side effects than cis-platinum compounds.
  • Another special feature of the pharmaceutical compositions according to the invention, which comprise cis-oxoplatin is that they show an anti-tumor activity against almost all types of tumors.
  • compositions according to the invention have a shorter half-life, in particular in the liver and kidneys, than pharmaceutical compositions based on cis-platinum compounds. It is particularly advantageous that the agents according to the invention show a very good effect when given orally, since they very quickly pass into a systemic circulation within the body, which leads to a clear one Increasing their antitumor activity, which is shown, for example, in the reduction in tumor size. Furthermore, the ointments, creams and gels according to the invention can be used with very good success in topical chemotherapy. In this topical chemotherapy, for example, the ointment according to the invention, the cream or the gel or a powder is applied directly to the skin surface.
  • the skin is advantageously able to take up the pharmaceutical compositions according to the invention in the form of a depot, that is to say the half-life of the active substance of the compositions according to the invention in the skin is approximately 12 days.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can furthermore preferably be used in intraperitoneal chemotherapy. This therapy treats in particular abdominal tumor diseases. Such chemotherapy can be combined, for example, with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. The hyperthermic effects that occur here make the pharmaceutical compositions according to the invention act more sensitively on the tumors. Intraperitoneal chemotherapy can be used in particular for ovarian cancer.
  • the Na salt is significantly more effective (approx. 70%) with HT29 and SW480 and more effective with SK-OV4, PC3 and SIM (approx. 30%) and less efficient with CaCo-2, DU145 and CR02B cells.
  • the IC50 value for these cells is therefore 10.5 +/- 6.4 ⁇ g / ml for oxoplatin versus 9.5 +/- 8 ⁇ g / ml for the sodium salt.
  • This structure shows that salts such as calcium salts have a completely different structure than the corresponding base. These different stereochemical properties cause a different behavior when interacting with DNA in cells, especially cancer cells. Due to the different structure of the salts, a lower dose may be sufficient to to achieve a poetic effect. Furthermore, the biotransformation can lead to the platinum (IV) complexes in the body being transformed into platinum (II) complexes, the platinum (IV) and platinum (II) complexes acting differently on different tumors ( see table I).
  • TRAXO has considerable activity against a colon carcinoma cell line (SW 620), against 2 osteosarcoma cell lines (G-292, HOS), against a renal carcinoma cell line (ACHN), and a leukemia cell line (HL -60) and an embryonic lung fibroblast cell line (WI-38).
  • SW 620 colon carcinoma cell line
  • G-292, HOS 2 osteosarcoma cell lines
  • ACBN renal carcinoma cell line
  • HL -60 leukemia cell line
  • WI-38 embryonic lung fibroblast cell line
  • the salts of the trans-oxoplatinum compounds can have a different therapeutic potential and a different activity against individual human cancer cells and cell lines as well as tumors.
  • IC50 (+ SEM) mean of cis-oxoplatin for all cell lines is 12.3 ⁇ 3.2 compared to cis-oxoplatin-Ca with a value of IC50 ( ⁇ SEM) equal to 9.1 ⁇ 2.8.
  • Cis-oxoplatin-Na is believed to have a slightly different structure or mechanism of action compared to oxoplatin, which makes it 30-70% more active or 40-50% less active than cis-oxoplatin in certain cell lines.
  • the so-called superior activity of cis-oxoplatin-Na appears to be in higher concentration ranges (over 5 ⁇ g / ml).
  • the ointment comprised 50 mg ice-oxoplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg petroleum jelly.
  • the infusion solution comprised 5 mg cis-oxoplatin, 9 mg benzyl alcohol, 2 mg polysorbate 80, 650 mg sorbitol solution 70% and 500 mg water.
  • the tablets were administered as a feed additive.
  • the infusion solution was infused in the usual manner in the laboratory via an infusion tube.
  • the ointment was applied to the areas of the back that had degenerated tissue.
  • the tumor effectiveness was determined by weight determination and by measuring the outer areas of the degenerated tissue.
  • the tumor efficacy was also compared with an infusion solution comprising oxoplatin in a sodium chloride solution, as well as by direct oral administration of oxoplatin and by applying oxoplatin powder, which is positioned by a bandage on the tumor area on the back of the laboratory animal has been.
  • tablets were tested, which included cis-oxoplatin and sodium hydrogen carbonate or sodium alginate.
  • the use of salts of cis-oxoplatin leads to a further improvement in the anti-tumor effectiveness.
  • the comparison substances either have greater side effects or a lower antitumor activity than the medicaments according to the invention.
  • the results obtained with the further medicaments according to the invention are comparable to those of the tablets, ointments and infusion solutions.
  • the specifically disclosed compositions were used.

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Abstract

Producing a pharmaceutical product containing cis-diammoniumdichlorotransdihydroxoplatinum(IV) (oxoplatin), where the composition is a tablet, capsule, coated tablet, suppository, ointment, cream, injection solution or infusion solution of defined composition, comprises preparing an oxoplatin-free base product and incorporating oxoplatin in the base product before pharmaceutical use. Producing a pharmaceutical product containing cis-diammoniumdichlorotransdihydroxoplatinum(IV) (oxoplatin), where the composition is a tablet, capsule, coated tablet, suppository, ointment, cream, injection solution or infusion solution as defined below, comprises preparing an oxoplatin-free base product and incorporating oxoplatin in the base product before pharmaceutical use: capsule comprising oxoplatin : silica : mannitol or magnesium stearate in a ratio of 0.1-10 : 0.1-10 : 0.1-10, tablet comprising cis-oxoplatin : lactose : corn starch : sodium carboxymethyl starch : calcium hydrogen phosphate dihydrate : cellulose powder : magnesium stearate in a ratio of 10-500 : 20-150 : 1-10 : 1-10 : 1-10 : 1-10 : 0.1-7, or cis-oxoplatin : silica : magnesium stearate in a ratio of 0.1-10 : 0.1-10 : 0.1-10, cream comprising cis-oxoplatin : benzyl alcohol : cetylstearyl alcohol : macrogol stearate 1000 : isopropyl palmitate : glycerol : sorbitol solution 70 % : water in a ratio of 0.2-8 : 0.1-7 : 1-10 : 0.1-7: 0.1-7 : 0.2-8 : 0.2-8 : 20-60, ointment comprising cis-oxoplatin : propylene glycol : macrogol stearate 1000 : cetylstearyl alcohol : petrolatum in a ratio of 2-20 : 5-40 : 0.1-7 : 1-10 : 25-400, gel comprising cis-oxoplatin : hydroxyethyl cellulose : chloroaerosol : sodium hydroxide : sodium hydrogen phosphate dihydrate : water in a ratio of 2-20 : 100-600 : 5-40 : 0.1-7 : 20-60 : 3000-50000, suppository comprising cis-oxoplatin : silica : hard fat in a ratio of 0.1-10 : 0.1-10 : 30-300, or cis-oxoplatin : lactose : corn starch : adipic acid : sodium hydrogen carbonate : stearic acid : magnesium stearate : silica : polysorbate 80 in a ratio of 10-100 : 700-4000 : 200-600 : 10-1000 : 10-1000 : 1-100 : 1-100 : 1-15 : 0.1-10, or cis-oxoplatin : lactose : corn starch : adipic acid : sodium hydrogen carbonate : stearic acid : magnesium stearate : silica : polysorbate 80 in a ratio of 10-100 : 1000-5000 : 300-1000 : 10-1000 : 10-1000 : 1-100 : 1-100 : 1-15 : 0.1-7, or cis-oxoplatin : lactose : corn starch : adipic acid : sodium hydrogen carbonate : stearic acid : magnesium stearate : silica : polysorbate 80 in a ratio of 10-1000 : 1500-5000 : 300-1000: 10-1000 : 10-1000: 1-100 : 1-100: 1-15 : 0.1-7, injection or infusion solution comprising cis-oxoplatin : benzyl alcohol : polysorbate 80 : sorbitol solution 70 % : water in a ratio of 0.2-8 : 1-10 : 0.1-7 : 100-800 : 100-400, or cis-oxoplatin : mannitol : water in a ratio of 0.1-7 : 5-40 : 1-10. An independent claim is also included for a pharmaceutical product as above. ACTIVITY : Cytostatic. cis-Oxoplatin had an IC50 of 3 mu g/ml against T47D breast cancer cells. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Oxoplatin, dessen Salze und DerivatePharmaceutical composition comprising oxoplatin, its salts and derivatives
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft einen pharmazeutischen Kit umfassend cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) und getrennt hiervon einen pharmazeutischen Grundstoff in Form von Kapseln, Tabletten, Cremes, Salben und Infusionslδsungen, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Mittel; die Erfindung betrifft auch die Verwendung der pharmazeutischen Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen.The invention relates to a pharmaceutical kit comprising cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and separately therefrom a basic pharmaceutical substance in the form of capsules, tablets, creams, ointments and infusion solutions, and the preparation of these pharmaceutical compositions; the invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions for the treatment of tumor diseases.
Bei Krebs handelt es sich -um das unkontrollierte Wachstum von neuem Gewebe, das durch Entartung körpereigener Zellen verursacht wird. Die Krebszellen besitzen die Fähigkeit, in anderes Gewebe einzudringen und dieses zu zerstören. Zu den Hauptgruppen der Krebserkrankung bzw. der Tumorerkrankungen gehören Sarkome, Karzinome, Leukämien und Lymphome . In den Industriegesellschaften gehören Krebs- und Tumorerkrankungen zu den häufigsten Todesursachen. Aus diesem Grunde gibt es zahlreiche Bemühungen, Therapien zu entwickeln, um Krebserkrankungen zu behandeln. Viele dieser Behandlungsmethoden sind jedoch nur bedingt erfolgreich. Zum einen kann ein sich bereits im Körper etablierter Tumor in einem Organismus mit den bekannten Mitteln nur sehr schwer bekämpft werden, zum anderen zeigen die verwendeten Anti- tumormittel im Allgemeinen eine Vielzahl von unerwünschten Nebenwirkunge , die insbesondere bei den zu verabreichenden Dosismengen der Mittel Beschränkungen auferlegen.Cancer is the uncontrolled growth of new tissue that is caused by the degeneration of the body's own cells. The cancer cells have the ability to penetrate and destroy other tissues. The main groups of cancer and tumor diseases include sarcomas, carcinomas, leukaemias and lymphomas. Cancer and tumor diseases are among the leading causes of death in industrial societies. Because of this, there are numerous efforts to develop therapies to treat cancer. However, many of these treatments are only partially successful. On the one hand, a tumor already established in the body in an organism can only be combated with great difficulty using the known agents, and on the other hand the anti-tumor agents used generally show a large number of undesirable agents Side effects that place restrictions in particular on the dose amounts of the agents to be administered.
Neben den Ansätzen zur Gentherapie zur Behandlung von Krebserkrankuncjen werden seit Jahren ausgewählte Metalle bzw. Metallverbindungen, wie zum Beispiel Vanadium, Molybdän, Gold und insbesondere auch Platin, zur Behandlung von verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Viele dieser eingesetzten Verbindungen, wie zum Beispiel die Platin-Ver- bindungen, haben neben den allgemeinen Nebenwirkungen ein hohes toxisches Potential, insbesondere sind diese Verbindungen nephrotoxisch. Weiterhin zeigen vor allem Platin-Verbindungen, wie zum Beispiel die cis-Platin-Verbin- dungen, spezifische unerwünschte Nebenwirkungen, wie zum Beispiel starke Durchfälle, strenges Erbrechen, Verlust der Körper- insbesondere der Kopfbehaarung. Außerdem wird die Aktivität - vor allem die immunologische Aktivität - des Knochenmarks unterdrückt .In addition to the approaches to gene therapy for the treatment of cancer, selected metals or metal compounds, such as vanadium, molybdenum, gold and in particular also platinum, have been used for the treatment of various tumor diseases for years. Many of these compounds, such as the platinum compounds, have a high toxic potential in addition to the general side effects, in particular these compounds are nephrotoxic. Furthermore, platinum compounds in particular, such as, for example, the cis-platinum compounds, show specific undesirable side effects, such as, for example, severe diarrhea, severe vomiting, loss of body, in particular of the hair on the head. In addition, the activity - especially the immunological activity - of the bone marrow is suppressed.
Dies führt in der Summe dazu, dass die Patienten trotz der für sie bedrohlichen Erkrankungen diese Art der Therapie vorzeitig abbrechen und andere Therapieformen zur Behandlung ihres pathogenen Zustandes wählen.All in all, this leads to the patient terminating this type of therapy prematurely despite the diseases threatening them and choosing other forms of therapy to treat their pathogenic condition.
Bei den Krebstherapien zeigt sich insgesamt, dass zu behandelnde Patienten gegenüber oral zu verabreichenden Mitteln aufgeschlossen sind. So wird beispielsweise eine orale Chemotherapie von. den Patienten aufgrund der Tatsache, dass sie ihr normales Leben weitestgehend fortführen können und diese Behandlungen relativ wenig Nebenwirkungen zeigen, sehr gut akzeptiert. Im Jahr 2001 waren zirka 25 % bis 30 % der in der Onkologie verwendeten Medikationen orale Formulierungen. Diese oralen Formulierungen eignen sich bedingt, um verschiedenste Krankheitsmechanismen zu behan- dein. Bekannte Beispiele für orale Antitumortherapien sind zum Beispiel die Gabe von zytotoxischen Agenzien, Anti- Angiogeneseprodukten, Mitteln, die die Zellzyklusmechanis- men modifizieren, Inhibitoren der Signaltransduktion und Hormonsuppressionsmittel .Cancer therapies show overall that patients to be treated are open-minded towards agents to be administered orally. For example, oral chemotherapy from. very well accepted by patients due to the fact that they can continue their normal lives as far as possible and these treatments have relatively few side effects. In 2001, approximately 25% to 30% of the medications used in oncology were oral formulations. These oral formulations are conditionally suitable for treating a wide variety of disease mechanisms. Known examples of oral anti-tumor therapies are for example the administration of cytotoxic agents, anti-angiogenesis products, agents that modify the cell cycle mechanisms, inhibitors of signal transduction and hormone suppressants.
Die gute Akzeptanz der oralen Chemotherapeutika führte dazu, dass es im Stand der Technik mehrere Versuche gab, pharmazeutische, oral zu applizierende Mittel bereitzustellen, die eine gute Antitumoraktivität kombiniert mit einer geringen Toxizität zeigen. Es gab daher mehrere Versuche, effektiv wirkende pharmazeutische Mittel mit geringen Nebenwirkungen bereitzustellen, die auf Molybdän-, Vanadium-, Gold- und insbesondere Platinkomponenten beruhen. Die bekannten Chemotherapeutika sind sehr toxisch und daher in Transport, Lieferung und Lagerung nur mit einem gewissen Risiko zu handhaben.The good acceptance of the oral chemotherapeutic agents meant that there were several attempts in the prior art to provide pharmaceutical agents to be administered orally which showed good antitumor activity combined with low toxicity. There have therefore been several attempts to provide effective pharmaceuticals with few side effects based on molybdenum, vanadium, gold and especially platinum components. The known chemotherapeutic agents are very toxic and can therefore only be handled with a certain risk in transport, delivery and storage.
Es sind mehrere Oxoplatin (cis-Oxoplatin) -Verbindungen als Tumor beeinflussende Mittel bekannt. Diese umfassen beispielsweise cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) in Puffer- oder NaCl-Lösungen, die in Labortiere appliziert werden. Galenische Zubereitungen, die beimSeveral oxoplatin (cis-oxoplatin) compounds are known as tumor-influencing agents. These include, for example, cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) in buffer or NaCl solutions, which are applied in laboratory animals. Galenic preparations used in
Menschen eingesetzt werden können, sind im Stand derPeople can be used in the state of the art
Technik nicht oder wenig offenbart worden. Es ist bekannt, dass die galenische Zubereitung einen Einfluss auf die Wirkung im humanen oder tierischen Patienten hat. Es fehlen im Stand er Technik Angaben über konkrete Zusammensetzungen von galenisehen Grundstoffen, die eine effektive Wirkung des cis-Oxoplatins im lebenden Organismus ermöglichen.Technology has not been revealed or little. It is known that the galenical preparation has an effect on the effects in human or animal patients. There is no information in the state of the art about specific compositions of galenic materials which enable the effective action of cis-oxoplatin in the living organism.
Bisher ist es nicht gelungen, oral zu verwendende pharmazeutische Mittel, insbesondere chemotherapeutisch anwendbare Verbindungen, auf Basis von Platin-Verbindungen bereitzustellen, die eine geringe toxische, insbesondere nephrotoxische Aktivität aufweisen. Weiterhin konnten bis- her noch keine für den Patienten akzeptierbaren Platin-umfassende pharmazeitisehen Mittel entwickelt werden, die beispielsweise als Creme oder Salbe, insbesondere für die Behandlung von Tumorerkrankungen der Haut, angewendet wer- den können.So far it has not been possible to provide oral pharmaceutical compositions, in particular compounds which can be used chemotherapeutically, based on platinum compounds and which have a low toxic, in particular nephrotoxic activity. Furthermore, No platinum-wide pharmaceutical agents that are acceptable for the patient have yet been developed and can be used, for example, as a cream or ointment, in particular for the treatment of tumor diseases of the skin.
Aufgabe der Erfindung war es daher chemotherapeutische Mittel in einer Form bereitzustellen, die die genannten. Nachteile nicht aufweist, wobei die eingesetzte Oxoplatin- Verbindung eine geringe Toxizität, insbesondere Nephrotoxizität, aufweist und gut als orales Mittel bzw. als Creme oder al_s Salbe in der Tumortherapie eingesetzt werden kann, wobei sich die Oxoplatin-Verbindung bei der direkten Anwendung in einer definierten galenischen Zubereitung befindet, die eine sichere und effektive Wirkung des Oxopla.tins als Chemotherapeutikum ermöglicht.The object of the invention was therefore to provide chemotherapeutic agents in a form which the mentioned. Does not have disadvantages, wherein the oxoplatin compound used has a low toxicity, in particular nephrotoxicity, and can be used well as an oral agent or as a cream or al_s ointment in tumor therapy, the oxoplatin compound being directly used in a defined manner pharmaceutical preparation, which enables a safe and effective effect of Oxopla.tins as a chemotherapeutic agent.
Die Erfindung löst diese erfindungsgemäße Aufgabe durch einen Kit umfassend cis-Diammonium- dichlorotransdihycLroxoplatin (IV) (cis-Oxoplatin,The invention solves this problem according to the invention by means of a kit comprising cis-diammonium-dichlorotransdihycLroxoplatin (IV) (cis-Oxoplatin,
Oxoplatin) , insbesondere dessen Salze, und räumlich getrennt hiervon einen Grundstoff eines pharmazeutischen Mittels ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Tablette, eine Kapsel, ein Dragee, ein Zäpfchen, eine Salbe, eine Creme, eine Infusions- und/oder eine Injektionslösung und gegebenenfalls eine Information zum in Kontakt bringen bzw. zum Kombinieren der Inhalte des Kits, wobei die Grundstoffe so ausgewählt sind, dass nach dem in Kontakt bringen bzw. dem Kombiixieren des cis-Diammonium- dichlorotransdihycLroxoplatin • (IV) mit dem Grundstoff - die Kapsel Oxoplatin : Siliciumdioxid : Mannitol oder Magnesiumstear-at im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, - die Tablette cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Poly(o-Carboxyτnethyl) stärke-Natriumsalz : Calciumhydro- genphosphat 2H20 : Cellulosepulver : Magnesiumstearat im Verhältnis von 10 bis 500 : 20 bis 150 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 umfasst, oder die Tablette alternativ cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Magnesiumstearat im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, die Creme cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Cestyl- stearylalkohol : Macrogolstearat 1000 : Isopropyl- palmitat : Glycerol : Sorbitol-Lösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 0,1 bis 7 : 0,2 bis 8 : 0,2 bis 8 : 20 bis 60 umfasst,Oxoplatin), in particular its salts, and spatially separated therefrom a basic substance of a pharmaceutical agent selected from the group comprising a tablet, a capsule, a dragee, a suppository, an ointment, a cream, an infusion and / or an injection solution and optionally one Information on contacting or combining the contents of the kit, the basic substances being selected such that after contacting or combining the cis-diammonium dichlorotransdihycLroxoplatin • (IV) with the basic substance - the capsule oxoplatin: silicon dioxide : Mannitol or magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, - the tablet cis-oxoplatin: lactose: corn starch: poly (o-carboxy-methyl) starch sodium salt: calcium hydro - gene phosphate 2H 2 0: cellulose powder: magnesium stearate in a ratio of 10 to 500: 20 to 150: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 0.1 to 7, or the tablet alternatively cis-oxoplatin: Silicon dioxide: magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, the cream cis-oxoplatin: benzyl alcohol: cestyl stearyl alcohol: macrogol stearate 1000: isopropyl palmitate: glycerol: sorbitol solution 70 %: Water in a ratio of 0.2 to 8: 0.1 to 7: 1 to 10: 0.1 to 7: 0.1 to 7: 0.2 to 8: 0.2 to 8: 20 to 60 .
- die Salbe cis-Oxoplatin : Propylenglykol : Macrogolstearat 1000 : Cestylstearylalkohol : Vaseline im Ver- hältnis von 2 bis 20 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 25 bis 400 umfasst, das Gel cis-Oxoplatin : Hydroxyethylcellulose : Ctiloroaerosol : Natriumhydroxid : Natriumhydrogen- ph.osphatdihydrat : Wasser im Verhältnis von 2 bis 20 : 100 bis 600 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 20 bis 60 : 3000 bis 50000 umfasst, das Zäpfchen cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Hartfett im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 30 bis 300 umfasst, - oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : hochdispersem Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 700 bis 4000 : 200 bis 600 : 10 bis 1000 : 10 bis 1O00 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 10 umfasst,- the ointment cis-oxoplatin: propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestylstearyl alcohol: petroleum jelly in a ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400, the gel comprises cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose : Ctiloroaerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate dihydrate: water in a ratio of 2 to 20: 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60: 3000 to 50,000, the suppository cis-oxoplatin: silicon dioxide: Hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 30 to 300, - or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 700 to 4000: 200 to 600: 10 to 1000: 10 to 10 000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 10,
- oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat .: Silicium- dioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 10O0 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 10O0 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 7 umfasst, - oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogen- carbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 1000 : 1500 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 7 umfasst, - die Injektions- oder Infusionslösung cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Polysorbat 80 : Sorbitollösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 100 bis 800 : 100 bis 400 umfasst, - oder die Injektions- oder Infusionslδsung alternativ cis-Oxoplatin : Mannitol : Wasser im Verhältnis von 0,1 bis 7 : 5 bis 40 : 1 bis 10 umfasst.- or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate.: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 10O0 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 10O0: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, - or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch : Adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 1000: 1500 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7 comprises, - the solution for injection or infusion cis-oxoplatin: benzyl alcohol: polysorbate 80: sorbitol solution 70%: water in a ratio of 0.2 to 8: 1 to 10: 0.1 to 7: 100 to 800: 100 to 400 comprises, - or the injection or infusion solution alternatively comprises cis-oxoplatin: mannitol: water in a ratio of 0.1 to 7: 5 to 40: 1 to 10.
Überraschend konnte gezeigt werden, dass die räumliche Trennung in dem Kit von cis-Diammoniumdichloro- transdihydroxoplatin (IV) und galenischem Grundstoff, d.h. der Tablette, der Kapsel, des Dragees, des Zäpfchens, der Salbe, der Creme, der Infusions- und/oder eine Injektionslδsung ohne cis-Diammoniumdichloro- transdihydroxoplatin (IV) , dazu führt, dass das aus den Bestandteilen des Kits durch in Kontakt bringen z.B. Mischen herzustellende und zu gewinnendeSurprisingly, it could be shown that the spatial separation in the kit of cis-diammonium dichloro-transdihydroxoplatin (IV) and galenic base material, i.e. the tablet, the capsule, the dragee, the suppository, the ointment, the cream, the infusion and / or an injection solution without cis-diammonium dichloro-transdihydroxoplatinum (IV), causes that from the components of the kit to come into contact eg Mixing to be produced and obtained
Chemotherapeutikum einfacher und sicherer zu handhaben ist als die bekannten Mittel .Chemotherapy is easier and safer to use than the known means.
Vor der Anwendung an einem Patienten werden cis-Diammonium- dichlorotransdihydroxoplatin (IV) und der Tabletten-, der Kapsel-, der Dragee-, der Zäpfchen-, der Salben-, der Creme-, der Infusions- und/oder der Injektionslösungs- Grundstoff - d.h. der galenische Träger ohne Oxoplatin bzw. cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) miteinander gemischt, so dass ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Tumoren zu Verfügung steht .Before use on a patient, cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and the tablet, capsule, dragee, suppository, ointment, cream, infusion and / or injection solution are the basic substance - ie the pharmaceutical carrier without oxoplatin or cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) mixed together, so that a pharmaceutical agent for the treatment of tumors is available.
Im Gegensatz zu den üblichen Mitteln, welche das toxische Oxoplatin bzw. cis-Oxoplatin umfassen, ist ein Kit, in dem Oxoplatin bzw. cis-Oxoplatin und der pharmazeutische Grundstoff oder Träger getrennt vorliegen, sicherer zu handhaben. Ein Mittel, z.B. eine Infusionslösung, welches bereits "vor der Anwendung - bei der Lagerung und dem Transport - Oxoplatin und Grundstoff umfasst, weist während des gesamten Zeitraum des Transportes und der Lagerung eine toxische Subtanz - im vorliegenden Beispiel in Form einer größeren Infusionslösung - auf. Derartige großvolumige giftige Mittel sind schwerer zu handhaben als kleine konzentrierte Mengen von Oxoplatin, da kleine Mengen in Ampullen oder in sicheren kleinvolumigen Sicherheitsgefäßen gelagert werden können. Bisher ging man davon aus, dass das Einbringen von Oxoplatin in den Grundstoff durch Mischen vor der Anwendung an einem Patienten zu keinem sicher handhabbaren pharmazeutischen Mittel führt; da es beispielsweise schlecht durchmischt ist, weil ein ausreichendes Durchmischen ohne industrielle Hilfsmittel nicht möclich ist; es hat sich aber gezeigt, dass die in Kliniken und Forschungseinrichtungen zur Verfügung stehenden üblichen Laborgeräte hierfür ausreichend sind oder aber , dass die Klinikapotheken über die erforderlichen Geräte verfügen bzw. dass die üblichen Handhabungen beim Mischen durch das Krankenhauspersonal oder den Patienten ausreichend sind, um die gewünschten Resultate bei der Bereitstellung des Chemotherapeutikums aus den Bestandteilen des Kits zu erzielen. Besonders überraschend war es, dass die Verwendung der definierten Tabletten-, Kapsel-, Dragee-, Zäpfchen-, Salben-, Creme-, Infusiσns- und/oder Injektionslösungs-Grundstoffe als Träger für das cis-Oxoplatin zu einem sicheren und effektiv wirkenden Arzneimitteln führt. Die erfindungsgemäß definierten Grundstoffe ermöglichen ein sicheres Bereitstellen des Arzneimittels durch Kombinieren der Bestandteile des Kits.In contrast to the usual agents which comprise the toxic oxoplatin or cis-oxoplatin, a kit in which the oxoplatin or cis-oxoplatin and the pharmaceutical base material or carrier are present is safer to handle. An agent, for example an infusion solution, which includes "oxoplatin and base material" before use - during storage and transport - has a toxic substance during the entire period of transport and storage - in the present example in the form of a larger infusion solution Such large volume toxic agents are more difficult to handle than small concentrated amounts of oxoplatin since small amounts can be stored in ampoules or in safe small volume safety vessels. Previously it was believed that the introduction of oxoplatin into the base material was done by mixing before use does not lead to a safe pharmaceutical product that can be handled by a patient; for example, because it is poorly mixed, because adequate mixing is not possible without industrial aids; however, it has been shown that the usual laboratory equipment available in clinics and research facilities is sufficient for this nd or that the clinic pharmacies have the necessary equipment or that the usual handling when mixed by the hospital staff or the patient is sufficient to achieve the desired results in the provision of the chemotherapeutic agent from the components of the kit. It was particularly surprising that the use of the defined tablet, capsule, dragee, suppository, ointment, cream, infusion and / or injection solution base materials as a carrier for the cis-oxoplatin leads to a safe and effective drug. The basic substances defined according to the invention enable the medicament to be made available reliably by combining the components of the kit.
Um die Wirkung eines Arzneimittels zu verbessern und die Nebenwirkungen zu verringern, ist es vorteilhaft, den Arzneistoff (Oxoplatin) in erhöhter Konzentration an den Ort seiner geplanten Wirkung zu transportieren und nur in stark reduzierter Konzentration an den Ort von möglichen Nebenwirkungen gelangen zu lassen. Erfindungsgemäß wird dies erreicht, indem Oxoplatin an die erfindungsgemäß definierten Trägermaterialien gekoppelt wird, welche eine günstige Verteilung im Körper ermöglichen. Vorteilhafterweise erkennen derartige Träger den Wirkungsort und setzen dort die wirksame Substanz Oxoplatin selektiv frei .In order to improve the effect of a drug and to reduce the side effects, it is advantageous to transport the drug (oxoplatin) in an increased concentration to the place of its intended effect and only to get it in a much reduced concentration to the place of possible side effects. This is achieved according to the invention by coupling oxoplatin to the carrier materials defined according to the invention, which enable favorable distribution in the body. Such carriers advantageously recognize the place of action and selectively release the active substance oxoplatin there.
Mit der kontrollierten Freisetzung durch die erfindungsgemäßen Träger kann man eine gleichmäßigereWith the controlled release by the carrier according to the invention, a more uniform one can be obtained
Wirkung erzielen und zugleich die Zeitspannen zwischen den einzelnen Verabreichungen verlängern bzw. die Einnahmefrequenz herabsetzen. Bei der Darreichungsform kann es sich um eine Tablette, aber auch um ein Wirkstoffhaltiges Pflaster oder ein Injektionspräparat handeln. Für jede der genannten Darreichungsformen gibt es ganz spezielle Techniken, um den Wirkstoff kontrolliert freizusetzen. Eine Tablette beispielsweise verbleibt höchstens einen Tag lang im Magen-Darm- rakt; die Verlängerung der Freigabedauer der Wirksubstanz auf mehr als einen Tag zu erhöhen, wäre also nicht zweckmäßig und erfolgt mit den erfindungsgemäß definierten Träger auch nicht. Bei der Herstellung der verschiedenen Arzneiformen müssen Wirkstoffe gemeinsam mit Hilfsstoffen verarbeitet werden. Hilfsstoffe dürfen selbst nicht pharmakologisch wirksam sein, d.h. es darf vor allem keine toxikologischen Bedenken geben. Gleichzeitig müssen sie aber gewährleisten, dass der Wirkstoff im fertigen Arzneimittel stabil bleibt. So ist durch die erfindungsgemäß definierten Träger sichergestellt, dass keine chemischen Reaktionen zwischen Hilfs- und Wirkstoffen stattfinden.Achieve effect and at the same time extend the time intervals between the individual administrations or reduce the frequency of ingestion. The dosage form can be a tablet, but it can also be a plaster containing an active ingredient or an injection. For each of the dosage forms mentioned, there are very special techniques to release the active ingredient in a controlled manner. For example, one tablet remains in the gastrointestinal tract for a maximum of one day; increasing the release time of the active substance to more than one day would therefore not be expedient and does not take place with the carriers defined according to the invention. When manufacturing the various pharmaceutical forms, active ingredients must be processed together with auxiliary substances. Excipients themselves must not be pharmacologically active, which means above all there should be no toxicological concerns. At the same time, however, they must ensure that the active ingredient remains stable in the finished drug. The carriers defined according to the invention thus ensure that no chemical reactions take place between auxiliary substances and active substances.
Ein Beispiel. zu dieser Problematik und den damit verbundenen Überlegungen bei einer Injektionslösung in Ampullenform: Erscheint aufgrund der guten Löslichkeit und der guten Stabilität des Wirkstoffs in Wasser eine rein wassrige Ampullenlösung herstellbar, so muss je nach Tumor, d.h.- nach Wirkortweiter, überlegt und geprüft werden, ob die erfindungsgemäß definierte Lösung auf einen bestimmten pH-Wert eingestellt werden muss bzw. ob dieser konstant gehalten (gepuffert) werden muss.An example. Regarding this problem and the associated considerations for a solution for injection in ampoule form: If a purely aqueous ampoule solution appears to be producible due to the good solubility and the good stability of the active ingredient in water, then depending on the tumor, ie depending on the site of action, consideration must be given to and checked whether the solution defined according to the invention must be set to a specific pH or whether this must be kept constant (buffered).
Bevorzugt sind die Salze des cis-Diammoniumdichloro- transdihydroxoplatin (IV) oder Oxoplatin oder cis- Oxoplatin, da diese überraschend gut wasserlöslich sind, was zu überraschenden Vorteilen bei der Gabe in einem Organismus führt; z.B. bei Magenkrebs oder bei Augenkrebs. Durch ein pharmazeutisches Mittel, welches cis-Diammonium- dichlorotransdihydroxoplatin (IV) und/oder dessen Salze oder Derivate - eingebracht in die erfindungsgemäß definierten Grundstoffe - umfasst, können Tumoren effektiv behandelt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, dass cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) bzw. cis- Oxoplatin oder Oxoplatin und die erfindungsgemäß definierten Grundstoffe umfassende pharmazeutische Verbindungen im Vergleich zu beispielsweise cis-Platin-Verbin- düngen nur eine geringe toxische Aktivität aufweisen, ins- besondere sind sie kaum oder gar nicht nephrotoxisch. Cis- Oxoplatin- und erfindungsgemäß definierten Grundstoffeumfassende pharmazeutische Mittel haben auch eine geringere Halbwertszeit im Körper als vergleichbare cis-Platin- Verbindungen, das heißt, wichtige StoffWechselorgane - wie beispielsweise die Leber oder die Niere - werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger belastet . So war es zum Beispiel überraschend, dass 20 Tage nach einer Injektion von cis-Oxoplatin mit der erfindungsgemäßen Injektionslösung die Nieren weitgehend frei von dieser Verbindung sind, wohingegen nach einer Vergleichsinjektion mit eis- Platin der Level an Platin in der Niere ungefähr so hoch war wie nach einer Stunde nach der Injektion. Besonders bevorzugt ist der Einsatz der Salze, insbesondere der Kalium-, Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Mangan-, Silber-, Kupfer-, Vanadium-, oder Calcium- Salze, wobei die Anionen zum Beispiel Chloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate oder Carbonate oder andere sein können. Dem Fachmann sind weitere Elemente bekannt, die Salze bilden können, zum Beispiel die Elemente der 1 - 5 Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente, sowie die Elemente der 1 - 8 Nebengruppe; sämtliche der in dem Periodensystem genannten Elemente können Salze des cis- Oxoplatin bilden.The salts of cis-diammonium dichloro-transdihydroxoplatin (IV) or oxoplatin or cis-oxoplatin are preferred since these are surprisingly readily water-soluble, which leads to surprising advantages when administered in an organism; eg for stomach cancer or eye cancer. Tumors can be effectively treated by a pharmaceutical agent which comprises cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) and / or its salts or derivatives - incorporated into the basic substances defined according to the invention. Surprisingly, it was found that cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) or cis-oxoplatin or oxoplatin and pharmaceutical compounds comprising the basic substances defined according to the invention have only a low toxic activity compared to, for example, cis-platinum compounds. in particular, they are hardly or not at all nephrotoxic. Pharmaceutical compositions comprising cis-oxoplatin and basic substances defined according to the invention also have a shorter half-life in the body than comparable cis-platinum compounds, which means that important metabolic organs - such as the liver or the kidney - are less burdened by the compounds according to the invention. For example, it was surprising that 20 days after an injection of cis-oxoplatin with the injection solution according to the invention, the kidneys are largely free of this compound, whereas after a comparison injection with ice-platinum, the level of platinum in the kidney was approximately as high as after an hour after the injection. It is particularly preferred to use the salts, in particular the potassium, lithium, sodium, magnesium, barium, zinc, manganese, silver, copper, vanadium or calcium salts, the anions for example Chlorides, sulfates, phosphates, nitrates or carbonates or others. Further elements which can form salts are known to the person skilled in the art, for example the elements of the 1-5 main group of the Periodic Table of the Elements, and the elements of the 1-8 subgroup; all of the elements mentioned in the periodic table can form salts of cis-oxoplatin.
Bei den Derivaten kann es sich zum Beispiel um Alkyl- und/oder Aryl-Derivate handeln, bei denen formal die Positionen der Kationen und/oder Anionen in den Salzen durch Alkyl- und/oder Aryl-Reste eingenommen werden. Bevorzugte Aryl-Reste sind zum Beispiel Phenyl-, Naphthyl- oder Anthryl-Reste; bevorzugte Alkyl-Reste sind zum Beispiel Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Reste .The derivatives can be, for example, alkyl and / or aryl derivatives in which the positions of the cations and / or anions in the salts are formally assumed by alkyl and / or aryl radicals. Preferred aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl or anthryl radicals; preferred alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl or propyl radicals.
Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Kombination aus den Bestandteilen des Kits gewonnen werden, . Tendenzen der Biotransformation, das heißt, zunächst wird beispielsweise oral oder in Form einer Injektion ein pharmazeutisches, insbesondere chemotherapeutisches Mittel umfassend cis-Diammoniumdic lorotransdi- hydroxoplatin (IV) aufgenommen, welches in bestimmten Dosen effizient gegen ausgewählte Tumoren wirkt, ohne erhebliche toxische Nebenwirkungen - insbesondere im Vergleich zu cis- Platin-Verbindungen - zu zeigen. Nach einer gewissen Zeitspanne kann diese Platin (IV) -Verbindung durch Prozesse innerhalb des Organismus in eine Platin (II) -Verbindung umgewandelt werden, die wiederum spezifisch gegen bestimmte Tumoren wirkt. Platin (IV)- und Plati (II) -Verbindungen können vorteilhafterweise eine unterschiedliche Spezifität in ihrer antitumoralen Wirksamkeit aufweisen.Furthermore, the compounds according to the invention are obtained by combining the components of the kit become, . Trends in biotransformation, that is to say, first of all, for example, oral or in the form of an injection, a pharmaceutical, in particular chemotherapeutic agent comprising cis-diammonium diclorotransdihydroxoplatin (IV) is taken up, which acts efficiently against selected tumors in certain doses, without significant toxic side effects - in particular compared to cis-platinum compounds. After a certain period of time, this platinum (IV) compound can be converted into a platinum (II) compound by processes within the organism, which in turn acts specifically against certain tumors. Platinum (IV) and plati (II) compounds can advantageously have a different specificity in their antitumor activity.
Insbesondere chemotherapeutische Mittel, die Salze des cis- Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) in den erfindungsgemäß definierten Grundstoffen umfassen, sind sehr gut löslich und daher sehr gut bioverfügbar. Aus die- se Grunde können sie in einer geringeren Konzentration eingesetzt werden und haben dennoch eine höhere Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen als die vergleichbare Base. Diese gute .Löslichkeit führt auch dazu, dass sich die Salze für Kombinationen mit anderen aktiven Wirkstoffen, Vitami- nen oder anderen Antitumormitteln gut eignen. Vor allem sind diese Salze gut in solchen sauren Milieus lösbar, wie sie beispielsweise im humanen oder tierischen Magen vorherrschen. Im Gegensatz zu den entsprechenden Basen lösen sich die Salze, sobald sie mit Magensäure in Kontakt kom- men, um ein Vielfaches besser auf und können daher beispielsweise im Magen bei Magentumoren sofort ihre Wirkung entfalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch deshalb vorteilhafterweise insbesondere für die Magen-Darm- Passage geeignet, da sie wenig Addukte bilden. Diese ver- ringerte Adduktbildung ist jedoch nicht nur auf die Re- gionen des Verdauungstraktes beschränkt, sondern bezieht sich auch auf das Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen in Niere und Leber. Unter Addukten im Sinne der Erfindung sind schädliche, nebenwirkungsreiche Produkte zu verstehen, die sich durch den Ab- und Umbau der erfindungs- gemäßen Verbindungen in einem Organismus ergeben können.Chemotherapeutic agents in particular, which comprise salts of cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) in the basic substances defined according to the invention, are very readily soluble and therefore very readily bioavailable. For this reason, they can be used in a lower concentration and still have a higher effectiveness and fewer side effects than the comparable base. This good .solubility also means that the salts are well suited for combinations with other active ingredients, vitamins or other anti-tumor agents. Above all, these salts are readily soluble in acidic environments such as those found in human or animal stomachs. In contrast to the corresponding bases, the salts dissolve many times better as soon as they come into contact with stomach acid and can therefore have an immediate effect on stomach tumors, for example. The compounds according to the invention are therefore advantageously particularly suitable for the gastrointestinal passage since they form little adducts. However, this reduced adduct formation is not only due to the regions of the digestive tract, but also refers to the behavior of the compounds according to the invention in the kidney and liver. Adducts in the sense of the invention are to be understood as meaning harmful products which are rich in side effects and which can result from the degradation and conversion of the compounds according to the invention in an organism.
Das in Kontakt bringen kann durch Mischen, Disperieren, Kompaktieren, Pressen oder Mahlen erfolgen. Das Mischen erfolgt bevorzugt durch Rühren, Mengen, Walzen, Kneten, Emulgieren, Suspendieren, Lösen, Ultraschall-Einwirkung usw. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand und den Eigenschaften der zu mischenden Komponenten als Trocken-, Feucht- u. Naßmischen. Bei den Mischgeräten (Mischern) kann man prinzipiell zwischen statischen und dynamischen Mischern unterscheiden. Während erstere durch Turbulenz wirken, die an speziell geformten Konstruktionen in Flüssigkeiten beim Durchströmen entsteht, wird diese bei den dynamischen Mischern aktiv erzeugt. Mischertypen sind z.B. Propeller-, Turbo-, Schaufel-, Mulden-, Planeten-, Reib-, Schnecken-, Walzen-, Schleuder-, Gegenstrom-, Strahl-, Trommel-, Konus-, Taumel-, Kreisel-, Kühl-, Vakuum-, Durchfluß-, Schwerkraft-, Fluid- und pneumatische Mischer. Die Kompaktierung kann insbesondere bindemittelfrei oder unter Zusatz von Bindemitteln erfolgen. Im Sinne der Erfindung ist das Dispergieren das Zerteilen der in dem Füllstoff, z.B. dem Grundstoff, vorliegenden Aggregate in einem flüssigen Medium in kleinere Teilchen und deren gleichzeitige Benetzung durch das Dispergier edium. Zum Dispergieren gehört ferner ein statistisches und gleichmäßiges Verteilen der auf diese Weise entstandenen Teilchen auf alle Volumenelemente des Mediums. Die wichtigsten Teilschritte einer Dispergierung lassen sich zusammenfassen als: 1. Das Benetzen der Oxoplatin-Teilchen durch das Dispergiermedium; - 2. das Zerteilen der Agglomerate; und ggf. - 3. die Stabilisierung gegen Flockung.This can be brought into contact by mixing, dispersing, compacting, pressing or grinding. The mixing is preferably carried out by stirring, mixing, rolling, kneading, emulsifying, suspending, dissolving, ultrasonic exposure, etc., depending on the state of matter and the properties of the components to be mixed as dry, moist and. Wet mixing. In the case of mixing devices (mixers), one can principally differentiate between static and dynamic mixers. While the former act through turbulence that occurs in specially shaped structures in liquids when flowing through, this is actively generated in dynamic mixers. Mixer types are, for example, propeller, turbo, blade, trough, planet, friction, screw, roller, centrifugal, countercurrent, jet, drum, cone, tumble, gyroscopic, cooling , Vacuum, flow, gravity, fluid and pneumatic mixers. The compacting can in particular be carried out free of binders or with the addition of binders. For the purposes of the invention, dispersing is the division of the aggregates present in the filler, for example the base material, into smaller particles in a liquid medium and their simultaneous wetting by the dispersing medium. Dispersion also includes a statistical and uniform distribution of the particles formed in this way over all volume elements of the medium. The most important sub-steps of a dispersion can be summarized as: 1. The wetting of the oxoplatin particles by the dispersion medium; - 2. that Dividing the agglomerates; and if necessary - 3. stabilization against flocculation.
Bevorzugt ist ein Kit, bei dem die Kapsel zusätzlich Siliciumdioxid und Mannitol oder Siliciumdioxid und Magnesiumstearat und/oder pharmazeutisch akzeptierbare Vehikel, insbesondere Siosomen, Liposomen und/oder Nanokapseln umfasst.A kit is preferred in which the capsule additionally comprises silicon dioxide and mannitol or silicon dioxide and magnesium stearate and / or pharmaceutically acceptable vehicles, in particular siosomes, liposomes and / or nanocapsules.
Bevorzugt ist weiterhin ein Kit, wobei die Kapsel nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff 50 mg Siliciumdioxid, 50 mg Mannitol oder 50 mg Magnesiumstearat und 50 mg Oxoplatin umfasst, oder alternativ, 50 mg cis- Oxoplatin, 39,5 mg Lactose oder 39 mg, 2,5 mg oder 2 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydrogenphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver und 0,5 mg Magnesiumstearat umfasst, oder alternativ, cis- Oxoplatin, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Magnesiumstearat umfasst. Bei einem weiteren bevorzugten Kit umfasst die Creme nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin undAlso preferred is a kit, the capsule comprising 50 mg silicon dioxide, 50 mg mannitol or 50 mg magnesium stearate and 50 mg oxoplatin, or alternatively 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose after contacting the cis-oxoplatin and base material or 39 mg, 2.5 mg or 2 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2.5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate, or alternatively, cis oxoplatin, 50 mg silicon dioxide and 50 mg magnesium stearate. In another preferred kit, the cream comprises after contacting cis-oxoplatin and
Grundstoff 50 mg cis-Oxoplatin, 20 mg Benzylalkohol , 100 mg Cestylstearylalkohol, 25 mg Macrogolstearat 1000, 20 mg Isopropylpalmitat , 40 mg Glycerol, 50 mg Sorbitol und 205 mg Wasser. Weiterhin ist ein Kit bevorzugt, wobei die Salbe nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff 50 mg cis-O- oplatin, 120 mg Propylenglykol , 5,5 mg Macrogolstearat 1000, 22 mg Cestylstearylalkohol und 851,5 mg Vaseline umfasst.Base material 50 mg cis-oxoplatin, 20 mg benzyl alcohol, 100 mg cestylstearyl alcohol, 25 mg macrogol stearate 1000, 20 mg isopropyl palmitate, 40 mg glycerol, 50 mg sorbitol and 205 mg water. A kit is also preferred, the ointment comprising 50 mg cis-o-oplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg petroleum jelly after contacting the cis-oxoplatin and base material.
Bei einem weiteren bevorzugten Kit umfasst das Gel nach inIn another preferred kit, the gel according to in
Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff 0,05 g cis-Oxoplatin, 1,8 g Hydroxyethylcellulose, 0,1 g Chloro- aerosol, 0,005 g Natriumhydroxid, 0,17 g Natriumhydrogen- phosphatdihydrat und 97,875 g Wasser. Bei einem weiteren bevorzugten Kit umfasst das Zäpfchen nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff 0,02 g cis-Oxoplatin, 0,02 g Siliciumdioxid und 1,85 g Hartfett umfasst, alternativ, dass das Zäpfchen 20 mg cis- Oxoplatin, 1055, 40 mg Lactose, 170 mg Maisstärke, 63,60 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat , 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80, alternativ umfasst das Zäpchen 20 mg- cis-Oxoplatin, 1350 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 oder alternativ umfasst das Zäpfchen 50 mg cis-Oxoplatin, 1450 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80.Bring cis-oxoplatin and base material in contact with 0.05 g cis-oxoplatin, 1.8 g hydroxyethyl cellulose, 0.1 g chloro-aerosol, 0.005 g sodium hydroxide, 0.17 g sodium hydrogen phosphate dihydrate and 97.875 g water. In a further preferred kit, the suppository after contacting the cis-oxoplatin and the base material comprises 0.02 g of cis-oxoplatin, 0.02 g of silicon dioxide and 1.85 g of hard fat, alternatively that the suppository comprises 20 mg of cis-oxoplatin, 1055, 40 mg lactose, 170 mg maize starch, 63.60 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80, alternatively the suppository comprises 20 mg cis -Oxoplatin, 1350 mg lactose 1H 2 0, 170 mg maize starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80 or alternatively the suppository comprises 50 mg cis-oxoplatin, 1450 mg lactose 1H 2 0, 170 mg maize starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80.
Bei einem weiteren bevorzugten Kit umfasst die Präparation nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff einer 5 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung 5 mg cis- Oxoplatin, 9 mg Benzylalkohol, 2 mg Polysorbat 80, 650 mg Sorbitollösung 70% und 500 mg Wasser.In a further preferred kit, the preparation comprises, after contacting cis-oxoplatin and base material of a 5 mg / ml solution for injection or infusion, 5 mg of cis-oxoplatin, 9 mg of benzyl alcohol, 2 mg of polysorbate 80, 650 mg of sorbitol solution 70% and 500 mg Water.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die mit dem Kit hergestellt werden können, sind in der Lage, an eine DNA direkt zu binden. Die cis-Oxoplatin-Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine oktaedrische Form auf. Cis-Oxoplatin im Sinne der Erfindung kann daher sowohl Intra- als auch Inter-Strang-DNA-Komplexe bilden. Aufgrund der spezifischen Struktur von cis-Oxoplatin im Gegensatz zu cis- Platin gehen die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere Bindungen mit DNA-Strängen ein. Durch die Inter-Strang- Crosslinkerkomplexe und die Intra-Strang-Crosslinker- komplexe zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen spezi- fische zytostatische vorteilhafte Effekte in der Antitumor- therapie. Die DNA-Addukte der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine höhere Ladung des Platinzentralatoms und weisen weiterhin zwei weitere zusätzliche Liganden, die an dieses Zentrum gebunden sind, auf. Durch die Oktaederform der erfindungsgemäßen Platin (IV) -Komplexe ist eine sehr spezifische, relativ langsame DNA-Bindüng möglich, die eine effektivere Wirkung zeigen kann als beispielsweise die Bindung von cis-Platin mit der DNA. Vorteilhaft ist es weiter- hin, dass cis-Oxoplatin in vergleichbaren KonzentrationenThe pharmaceutical compositions according to the invention, which can be produced with the kit, are able to bind directly to a DNA. The cis-oxoplatinic compounds according to the invention have an octahedral shape. Cis-oxoplatin in the sense of the invention can therefore form both intra- and inter-stranded DNA complexes. Because of the specific structure of cis-oxoplatin in contrast to cis-platinum, the compounds according to the invention enter into several bonds with DNA strands. Due to the inter-strand crosslinker complexes and the intra-strand crosslinker complexes, the connections according to the invention show fish beneficial cytostatic effects in antitumor therapy. The DNA adducts of the compounds according to the invention show a higher charge of the platinum central atom and furthermore have two additional ligands which are bound to this center. The octahedral shape of the platinum (IV) complexes according to the invention enables a very specific, relatively slow DNA binding which can have a more effective effect than, for example, the binding of cis-platinum to the DNA. It is also advantageous that cis-oxoplatin in comparable concentrations
Proteasen wie beispielsweise Trypsin oder α-Chemotrypsin im Gegensatz zu cis-Platin nicht inhibiert. Die Wirksamkeit und Effektivität der erfindungsgemäßen cis-OxoplatinProteases such as trypsin or α-chemotrypsin, in contrast to cis-platinum, were not inhibited. The effectiveness and effectiveness of the cis-oxoplatin according to the invention
(IV) -umfassenden pharmazeutischen Mittel ist weitestgehend unabhängig von der Form der Applikation dieser Mittel. Die Mittel können peroral, oral, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und intraperitoneal verabreicht werden. Zusätzliche Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten eis-Platin-Verbindungen sind wei- terhin, dass der therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen länger anhält, weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Stadien des Tumorwachstums hoch effektiv und cis-Oxoplatin-Verbindungen zeigen in der Therapie einen länger anhaltenden positiven Effekt als vergleichbare cis-Platin-Verbindungen. Diese Eigenschaften in der Löslichkeit, der Pharmakogenetik, in der Bioverfügbarkeit sowie in dem Abbau und der Adsorption innerhalb des Körpers gestatten mit den erfindungsgemäßen Mitteln eine effektivere Behandlung von Tumorerkrankungen als mit bekannten Platin-umfassenden pharmazeutischen Mitteln.(IV) -comprehensive pharmaceutical agents is largely independent of the form of application of these agents. The agents can be administered orally, orally, rectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously and intraperitoneally. Additional advantages of the compounds according to the invention over the known ice-platinum compounds are furthermore that the therapeutic effect of the compounds according to the invention lasts longer, furthermore the compounds according to the invention are highly effective in various stages of tumor growth and cis-oxoplatin compounds show in therapy a longer lasting positive effect than comparable cis-platinum compounds. These properties in solubility, pharmacogenetics, bioavailability, as well as in the breakdown and adsorption within the body allow a more effective treatment of tumor diseases with the agents according to the invention than with known platinum-containing pharmaceutical agents.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel, welches durch Kombination der Bestandteile des Kits hergestellt wird, ein chemotherapeutisches Mittel, welches in der Tumorprophylaxe und/oder -therapie angewendet wird. Tumorprophylaxe im Sinne der Erfindung heißt entweder die Verhinderung der Ausbildung eines Tumors bzw. die Inhibierung des Wachstums bzw. das Stoppen des Wachstums von einzelnen tumorartigen Geweben sowie die Verhinderung bzw. Verminderung der Metastasierung von Tumoren, die Verhinderung oder die Reduzierung der In-vasion von einzelnen Tumorzellen in umgebendes Gewebe sowie die Unterdrückung bzw. Inhibierung der Angiogenese in Verbindung mit der Tumorentwicklung. Das chemotherapeutische Mittel kann daher zur Verhinderung von Tumoren eingesetzt werden, beispielsweise wenn schon kleinere Tumoren vorhanden sind; aber auch zur Prophylaxe, um die Tumorentwicklung frühzeitig zu unterbinden.In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention, which is produced by combining the components of the kit, is a chemotherapeutic agent used in tumor prophylaxis and / or therapy. Tumor prophylaxis in the sense of the invention means either preventing the formation of a tumor or inhibiting the growth or stopping the growth of individual tumor-like tissues and preventing or reducing the metastasis of tumors, preventing or reducing the invasion of individual tumor cells in surrounding tissue as well as the suppression or inhibition of angiogenesis in connection with tumor development. The chemotherapeutic agent can therefore be used to prevent tumors, for example if smaller tumors are already present; but also for prophylaxis in order to prevent tumor development at an early stage.
Werden die erfindungsgemäßen Mittel zur Prophylaxe eingesetzt, können sie als Impfstoff verwendet werden. Dem Fachmann sind verschiedene Möglichkeiten der Formulierung und Generierung - beispielsweise bei der Auswahl von Trägern oder Lösungsmitteln - von Impfstoffen bekannt.If the agents according to the invention are used for prophylaxis, they can be used as a vaccine. Various possibilities of formulation and generation of vaccines, for example in the selection of carriers or solvents, are known to the person skilled in the art.
Bevorzugt werden die chemotherapeutischen Mittel als Kapsel, Tablette, Creme, Salbe, Zäpfchen und/oder Infusionslösung eingesetzt. Die erfindungsgemäßen chemotherapeuti- sehen Mittel können sowohl Krebszellen als auch andere Krankheitserreger, wie zum Beispiel Parasiten, Viren, Bakterien und andere, in ihrer Ausbreitung und ihrem Wachstum hemmen. Beispielsweise ist es möglich, dass durch Hepatitisviren verursachte Lebertumoren durch die erfindungs- gemäßen chemotherapeutischen Mittel behandelt werden, indem beispielsweise das oral gegebene Mittel sowohl auf die Hepatitisviren als auch auf die durch sie induzierten Krebszellen wirkt. Eine Kapsel oder eine Tablette im Sinne der Erfindung sind Applikations- bzw. Darreichungsformen, die insbesondere eine orale Aufnahme durch den Patienten ermöglichen. Die Tabletten und Kapseln im Sinne der Erfindung schließen andere oral aufnehmbare pharmazeutische Mittel mit ein, wie beispielsweise Dragees, Pillen und Zäpfchen, aber auch Tropfen, Sirupe oder Säfte.The chemotherapeutic agents are preferably used as a capsule, tablet, cream, ointment, suppository and / or infusion solution. The chemotherapeutic agents according to the invention can inhibit the spread and growth of both cancer cells and other pathogens, such as, for example, parasites, viruses, bacteria and others. For example, it is possible for liver tumors caused by hepatitis viruses to be treated by the chemotherapeutic agents according to the invention, for example by the agent given orally acting both on the hepatitis viruses and on the cancer cells induced by them. A capsule or a tablet in the sense of the invention are forms of administration or administration which, in particular, enable oral absorption by the patient. The tablets and capsules for the purposes of the invention include other orally ingestible pharmaceutical agents, such as coated tablets, pills and suppositories, but also drops, syrups or juices.
Zäpfchen im Sinne der Erfindung sind alle die Darreichungs- formen, die beispielsweise rektal oder vaginal durch den Organismus aufgenommen werden können.Suppositories in the sense of the invention are all the dosage forms which can be taken up by the organism, for example, rectally or vaginally.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver und Zäpfchen sind im Wesentlichen feste Arzneiformen. Diese festen Arz- neiformen können ineinander übergehen. So ist es beispielsweise möglich, dass die Tablette bereits mit der oralen Aufnahme auf der Zunge in ein Pulver zerfällt oder eine in ihr befindliche Lösung, wie beispielsweise einen Sirup, freigibt. Neben dem eigentlichen Wirkstoff umfassen die er- findungsgemäßen Tabletten auch Hilfsstoffe bzw. Bindemittel. Bei den Hilfsstoffen kann es sich beispielsweise um Stärke, Mannit, Milchzucker, Zucker, Alkohole oder Kalziumsulfat handeln. Bei den Bindemitteln kann es sich beispielsweise um Cellulose oder Mannitol handeln.Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders and suppositories are essentially solid dosage forms. These fixed dosage forms can merge. For example, it is possible for the tablet to disintegrate into a powder as soon as it is taken orally on the tongue or to release a solution therein, such as a syrup. In addition to the actual active ingredient, the tablets according to the invention also comprise auxiliary substances or binders. The auxiliaries can be, for example, starch, mannitol, milk sugar, sugar, alcohols or calcium sulfate. The binders can be cellulose or mannitol, for example.
Die Tabletten im Sinne der Erfindung können beispielsweise Filmtabletten sein. Filmtabletten sind mit Lack überzogene Tabletten. Bei Filmtabletten und Dragees werden Überzüge schichtweise in Form von Lösungen aufgetragen und danach angetrocknet. Filmtabletten werden insbesondere dann angewendet, wenn der erfindungsgemäße Wirkstoff, nämlich das cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) , erst im Dünndarm in hoher Konzentration zur Wirkung kommen soll. Weiterhin ist es möglich, dass die Tabletten Manteltablet- ten sind. Bei Manteltabletten werden auf den Kern in trockener Form eine oder mehrere Überzüge mit Druck aufge- presst. Hierdurch wird ermöglicht, dass in den Manteltabletten eine Kombination von miteinander unverträglichen Wirkstoffen in einer Zubereitung - in Kern und Mantel - untergebracht werden kann. Dieses Prinzip gilt selbstverständlich auch für Schichttabletten, die cis-Oxoplatin umfassen. Hierbei handelt es sich um erfindungsgemäße Tabletten, die Schichten mit unterschiedlichem Freigabe- und Lösungsverhalten umfassen, die aufeinander gepresst werden. Weiterhin können die Manteltabletten in Form von Depot- tabletten und/oder Depotdragees verabreicht werden. Mit dieser Applikationsform können insbesondere erforderliche Arzneistoffkonzentrationen im Organismus über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden. Dem Fachmann ist die Herstellung von Filmtabletten und Manteltabletten bekannt. Weitere oral aufnehmbare Applikationsformen im Sinne der Erfindung sind Kapseln, Pellets, Pulver und Puder.The tablets in the sense of the invention can be film tablets, for example. Film-coated tablets are tablets coated with lacquer. In the case of film tablets and coated tablets, coatings are applied in layers in the form of solutions and then dried. Film-coated tablets are used in particular when the active ingredient according to the invention, namely the cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV), is to have a high concentration only in the small intestine. It is also possible for the tablets to be coated tablets. For coated tablets are on the core in dry form one or more coatings pressed on with pressure. This enables a combination of mutually incompatible active ingredients to be accommodated in the preparation - in the core and in the casing - in the coated tablets. Of course, this principle also applies to layered tablets comprising cis-oxoplatin. These are tablets according to the invention, which comprise layers with different release and solution behavior, which are pressed against one another. Furthermore, the coated tablets can be administered in the form of depot tablets and / or depot tablets. With this form of application, in particular required drug concentrations in the organism can be maintained over a longer period of time. The production of film-coated tablets and coated tablets is known to the person skilled in the art. Capsules, pellets, powders and powders are further oral forms of application within the meaning of the invention.
Bei den Kapseln kann es sich beispielsweise um Hartgelati- nekapseln handeln, die Einzeldosen der cis-Oxoplatin-Ver- bindungen in einer Hülle aus Gelatine enthalten. Es ist jedoch auch möglich, Weichgelatinekapseln zu verwenden, die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in flüssiger Form, beispielsweise in Form einer Lösung oder Suspension aufnehmen. Sie können neben der oralen auch für die rektale und vaginale Applikation verwendet werden. Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Hartgelatinesteckkapseln, bei denen zirka 300 Pellets als Wirkstoffgranulatkügelchen eingefüllt sind. Vorteilhafterweise können auf diesem Wege schwer re- sorbierbare oder säurelabile Substanzen oder Mischungen alsThe capsules can be hard gelatin capsules, for example, which contain individual doses of the cis-oxoplatin compounds in a gelatin shell. However, it is also possible to use soft gelatin capsules which absorb the active compounds according to the invention in liquid form, for example in the form of a solution or suspension. In addition to oral, they can also be used for rectal and vaginal application. Preference is furthermore given to the use of hard gelatin capsules in which about 300 pellets are filled in as active ingredient granules. In this way, substances or mixtures that are difficult to absorb or acid labile can advantageously be used as
Prodrug verabreicht werden. Die kleinen Pellets werden vorteilhafterweise nach Auflösung der sie umgebenden Hart- gelatinekapseln im Magen gleichmäßig in den Darm transportiert . Damit sind eine konstante Resorption und eine konstante Konzentration an cis-Diammoniumdichlorotransdi- hydroxoplatin (IV) garantiert. Die Wirkstofffreisetzung und damit der Ort und der Zeitverlauf der Resorption können durch geeignete Herstellungsverfahren der oralen Mittel gesteuert werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die oral zu verwendenden chemotherapeutischen Mittel können mit unterschiedlichen Filmen, wie zum Beispiel aus Wachs, überzogen werden, sofern gewünscht wird, dass sich die cis-Oxoplatin- Verbindungen erst im Darm freisetzen. Dies kann beispielsweise vorteilhaft bei verschiedenen Formen des Darmkrebses sein.Prodrug administered. After the hard gelatin capsules surrounding them have dissolved in the stomach, the small pellets are advantageously transported uniformly into the intestine. This means that constant absorption and a constant concentration of cis-diammonium dichlorotransdi hydroxoplatin (IV) guaranteed. The active substance release and thus the location and the time course of the absorption can be controlled by suitable production methods of the oral agents, which are known to the person skilled in the art. The chemotherapeutic agents to be used orally can be coated with different films, such as wax, if it is desired that the cis-oxoplatin compounds only be released in the intestine. This can be advantageous, for example, for various forms of colorectal cancer.
Neben den festen Arzneiformen, wie insbesondere Kapseln und Tabletten sowie Zäpfchen, können auch nicht feste Arznei- formen bevorzugt sein. Hierbei handelt es sich beispiels- weise um Salben, Cremes und Pasten, die zum Beispiel äußerlich auf die Haut aufgetragen werden können. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn bestimmte Wirkstoffe nicht explizit in die Blutbahn gelangen sollen; das heißt, wenn es nicht gewünscht ist, dass diese systemisch absor- biert werden. Dies kann beispielsweise bei verschiedenenIn addition to the solid dosage forms, such as capsules and tablets and suppositories in particular, non-solid dosage forms can also be preferred. These are, for example, ointments, creams and pastes that can be applied externally to the skin, for example. This is particularly advantageous when certain active ingredients are not to explicitly enter the bloodstream; that is, if it is not desired that these be systemically absorbed. This can be the case with various
Formen des Hautkrebses vorteilhaft sein. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dass die Salben so zubereitet werden, dass die Wirkstoffe auch das unter der Haut liegende Gewebe erreichen und teilweise in das Blutgefäßsystem gelangen; hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Resorptionssalben. Um an einen Wirkort unterhalb der oberen Hautschichten, zu gelangen, wie es beispielsweise bei der Behandlung von bestimmten Melanomen erforderlich sein kann, ist es vorteilhaft, wenn der Wirkstoff cis- Oxoplatin die Zubereitung-sform verlassen kann und durch dieForms of skin cancer can be beneficial. Of course, it is also possible for the ointments to be prepared in such a way that the active ingredients also reach the tissue under the skin and in some cases enter the blood vessel system; these are the absorption ointments known to the person skilled in the art. In order to reach a site of action below the upper layers of the skin, as may be necessary, for example, in the treatment of certain melanomas, it is advantageous if the active ingredient cis-oxoplatin can leave the preparation form and through the
Haut hindurchtritt. Er muss diese insbesondere dann durchdringen können, wenn neben der topischen Wirkung auch eine systemische beabsichtigt ist. Hierfür können beispielsweise Suppositorien und transdermale therapeutische Systeme, wie zum Beispiel Nitratpflaster, eingesetzt werden. Dem Fach- mann ist bekannt, wie er derartige Systeme und Darreichungsformen bereitstellen kann. So ist zum Beispiel die Tendenz zum Verlassen des Wirkstoffes aus einem Träger umso größer, je stärker sich die Lipophilie von dem Träger und dem Wirkstoff unterscheidet.Skin penetrates. He must be able to penetrate them in particular if, in addition to the topical effect, a systemic effect is also intended. Suppositories and transdermal therapeutic systems, such as nitrate plasters, can be used for this purpose. The specialist It is known how to provide such systems and dosage forms. For example, the greater the difference in lipophilicity between the carrier and the active ingredient, the greater the tendency to leave the active ingredient from a carrier.
Die erfindungsgemäßen Salben bestehen zum Beispiel aus einer lipophilen Grundlage wie zum Beispiel Paraffinöl, Vaseline und Wollfett und können zirka 10 % Pulver wie Zinkoxid, Titanoxid, Stärke oder ein anderes Pulvergemisch enthalten. Bei hydrophoben Salben im Sinne der Erfindung ist die äußere Phase lipophil, das heißt, diese Salben stellen eine Emulsion von Wasser in Fett dar.The ointments according to the invention consist, for example, of a lipophilic base such as paraffin oil, petroleum jelly and wool fat and can contain approximately 10% powder such as zinc oxide, titanium oxide, starch or another powder mixture. In the case of hydrophobic ointments in the sense of the invention, the outer phase is lipophilic, that is to say these ointments are an emulsion of water in fat.
Pasten im Sinne der Erfindung sind insbesondere Fettsalben mit einem Anteil von mindestens 10 % pulverförmigen Bestandteilen.Pastes in the sense of the invention are, in particular, fatty ointments with a proportion of at least 10% powdery constituents.
Cremes im Sinne der Erfindung sind Zubereitungen, die aus einer lipophilen und einer hydrophilen Phase bestehen. Bei hydrophilen Cremes ist die äußere Phase die wassrige, sie entsteht beispielsweise mit Hilfe von Emulgatoren als Emulsion eines Fettes in Wasser.Creams in the sense of the invention are preparations which consist of a lipophilic and a hydrophilic phase. In the case of hydrophilic creams, the outer phase is the aqueous phase; it is created, for example, with the help of emulsifiers as an emulsion of a fat in water.
Gele umfassen neben dem Wirkstoff auch Gelbildner, wie zum Beispiel Gelatine, Methylcellulose und/oder Polyethylen- glykol .In addition to the active ingredient, gels also include gel formers, such as gelatin, methyl cellulose and / or polyethylene glycol.
Bei den Zäpfchen oder Suppositorien sind torpedoartig ge- formte Darreichungsformen bevorzugt, bei denen in eineFor the suppositories or suppositories, torpedo-like dosage forms are preferred, for those in one
Grundmasse, meist Neutralfette, der Wirkstoff cis-Oxoplatin gleichmäßig verteilt ist. Sie sind beispielsweise zum Einführen in den Enddarm oder in die Vagina bestimmt, um dort durch Schmelzen oder Auflösen die Wirkstoffe freizusetzen. Die Zäpfchen werden bevorzugt verwendet, um eine lokale Wirkung auszuüben oder um Substanzen rektal oder vaginal zu resorbieren, wie beispielsweise bei einem Tumor in der Region der Vagina oder einem Dickdarmkrebs. Dies ist insbesondere dann bevorzugt, wenn der Patient aufgrund der Nebenwirkungen von anderen Antitumormitteln zu ständigem Erbrechen neigt oder wenn eine Leberpassage unmittelbar nach der Resorption vermieden werden soll oder auch um einen schnellen Abbau zu verhindern. Mit Vorteil wird der größte Teil der rektal resorbierten cis-Oxoplatin-Verbin- düngen unter Umgehung der Leberpassage direkt dem großen Blutkreislauf zugeführt. Neben den Scheidenzäpfchen können auch Vaginalkugeln (Ovula) bevorzugt sein.Base mass, mostly neutral fats, the active ingredient cis-oxoplatin is evenly distributed. For example, they are intended for insertion into the rectum or into the vagina, in order to release the active substances there by melting or dissolving. The suppositories are preferably used to local Effect or to reabsorb substances rectally or vaginally, such as a tumor in the region of the vagina or colon cancer. This is particularly preferred if the patient tends to vomit due to the side effects of other antitumor agents, or if a passage through the liver should be avoided immediately after absorption or also to prevent rapid breakdown. Most of the rectally absorbed cis-oxoplatinous compounds are advantageously fed directly into the large bloodstream bypassing the liver passage. In addition to the vaginal suppositories, vaginal balls (ovula) may also be preferred.
Bei den flüssigen Darreichungsformen kann es sich im Sinne der Erfindung bevorzugt um Infusionslösungen, aber auch um Sirupe oder Säfte handeln. Beispielsweise können derartige Lösungen zum Gurgeln oder Spülen angeboten werden, sofern ein Zungentumor oder ein Tumor der oberen Halsregion behandelt werden soll . Insbesondere die erfindungsgemäßen Sirupe können süß schmeckende Zucker- und Zuckeraustauschstoffe enthalten.In the sense of the invention, the liquid dosage forms can preferably be infusion solutions, but also syrups or juices. For example, such solutions for gargling or rinsing can be offered if a tongue tumor or a tumor of the upper neck region is to be treated. In particular, the syrups according to the invention can contain sweet-tasting sugar and sugar substitutes.
Die erfindungsgemäßen Injektions- und Infusionslösungen sind im Wesentlichen frei von Infektionserregern oder von -Schwebstoffen. Die Injektions- oder Infusionslosungen werden nach der Herstellung luftdicht abgeschlossen und in Behältnissen aus Glas oder Kunststoff aufbewahrt, die farblos sein können oder wegen eventueller Lichtempfindlichkeit bevorzugt braun eingefärbt sind. Ölige Formulierungen wer- den insbesondere dann eingesetzt, wenn subkutane oder intramuskuläre Depots im Organismus erzeugt werden sollen.The injection and infusion solutions according to the invention are essentially free of infectious agents or of suspended matter. The injection or infusion solutions are sealed airtight after production and stored in glass or plastic containers, which may be colorless or preferably colored brown due to possible sensitivity to light. Oily formulations are used in particular when subcutaneous or intramuscular deposits are to be created in the organism.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die erfindungsgemäßen Kapseln neben den cis-Oxoplatin- Verbindungen Siliciumdioxid und Mannitol bzw. Silicium- dioxid und Magnesiumstearat oder ein Gemisch aus lyophili- sierten eingekapselten oder gebundenen cis-Oxoplatin an bzw. im Vehikel wie beispielsweise Siosomen, Liposomen und/oder Nanosomen. Durch die Auswahl der genannten pharma- zeutischen Hilfsstoffe und Träger ist es vorteilhafterweise möglich zu wählen, ob der Wirkstoff cis-Oxoplatin schnell oder langsam nach Aufnahme in den Organismus freigesetzt werden soll .In a preferred embodiment of the invention, the capsules according to the invention comprise, in addition to the cis-oxoplatin compounds, silicon dioxide and mannitol or silicon dioxide and magnesium stearate or a mixture of lyophilized, encapsulated or bound cis-oxoplatin on or in the vehicle, such as, for example, siosomes, liposomes and / or nanosomes. By selecting the pharmaceutical excipients and carriers mentioned, it is advantageously possible to choose whether the active ingredient cis-oxoplatin should be released quickly or slowly after absorption into the organism.
Die erfindungsgemäßen Kapseln, insbesondere solche, die den Wirkstoff schnell freigeben, umfassen cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Mannitol oder Magnesiumstearat bevorzugt im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10, besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 : 0,5 bis 5 : 0,5 bis 5 und ganz besonders bevorzugt von 0,7 bis 2 : 0,7 bis 2 : 0,7 bis 2, insbesondere im Verhältnis 1 : 1 : 1. So kann beispielsweise die Kapsel im Sinne der Erfindung, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Mannitol 50 mg Oxoplatin oder .50 mg Magnesiumstearat umfassen. Je nach Herstellungs- verfahren eignen sich derartige Kapseln auch zur langsamenThe capsules according to the invention, in particular those which rapidly release the active ingredient, comprise cis-oxoplatin: silicon dioxide: mannitol or magnesium stearate, preferably in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, particularly preferably 0, 5 to 5: 0.5 to 5: 0.5 to 5 and very particularly preferably from 0.7 to 2: 0.7 to 2: 0.7 to 2, in particular in a ratio of 1: 1: 1. For example the capsule for the purposes of the invention comprise 50 mg of silicon dioxide and 50 mg of mannitol, 50 mg of oxoplatin or .50 mg of magnesium stearate. Depending on the manufacturing process, such capsules are also suitable for slow
Freisetzung der Wirkstoffe. Dem Fachmann ist die Wahl derartiger Herstellungsverfahren bekannt. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass die Kapseln Lipidvehikel wie Siosomen, Liposomen, Nanokapseln oder Nanosomen umfassen. Durch die Auswahl der entsprechenden Siosomen, Liposomen und Nanosomen kann eingestellt werden, ob das cis-Oxoplatin schnell oder langsam freigesetzt werden soll. Dem Fachmann ist bekannt, dass er die Freisetzung wie auch die Resorption oder Aufnahme bzw. die Verteilung, den Abbau und die Ausscheidung der entsprechenden Wirksubstanzen, meist den gesamten Komplex der Pharmakokinetik und der Pharmako- dynamik der er indungsgemäßen chemotherapeutischen Mittel beeinflussen kann. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Tablette neben cis-Oxoplatin Lactose, Maisstärke, Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, Calciumhydrogen- phosphat 2H20, Cellulosepulver und Magnesiumstearat oder Siliciumdioxid und Magnesiumstearat .Release of the active ingredients. The choice of such manufacturing processes is known to the person skilled in the art. It is of course also possible for the capsules to comprise lipid vehicles such as siosomes, liposomes, nanocapsules or nanosomes. By selecting the appropriate siosomes, liposomes and nanosomes, you can set whether the cis-oxoplatin should be released quickly or slowly. The person skilled in the art is aware that he can influence the release as well as the absorption or uptake or the distribution, the breakdown and the excretion of the corresponding active substances, usually the entire complex of pharmacokinetics and the pharmacodynamics of the chemotherapeutic agents according to the invention. In a preferred embodiment of the invention, the tablet comprises, in addition to cis-oxoplatin, lactose, corn starch, poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, calcium hydrogenphosphate 2H 2 O, cellulose powder and magnesium stearate or silicon dioxide and magnesium stearate.
In einer besonderen Ausfuhrungsform beträgt das Verhältnis von cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz : Calciumhydrogenphosphat 2H20 : Cellulosepulver : Magnesiumstearat 10 bis 500 : 20 bis 150 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7; besonders bevorzugt 20 bis 200 : 40 bis 100 : 2 bis 8 : 2 bis 8 : 2 bis 8 : 2 bis 8 : 0,5 bis 5 und ganz besonders bevorzugt 50 bis 150 : 60 bis 90 : 3 bis 7 : 3 bis 7 : 3 bis 7 : 3 bis 7 : 0,7 bis 1, insbesondere 100 : 79 : 5 : 5In a special embodiment, the ratio of cis-oxoplatin: lactose: corn starch: poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt: calcium hydrogenphosphate 2H 2 0: cellulose powder: magnesium stearate 10 to 500: 20 to 150: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 0.1 to 7; particularly preferably 20 to 200: 40 to 100: 2 to 8: 2 to 8: 2 to 8: 2 to 8: 0.5 to 5 and very particularly preferably 50 to 150: 60 to 90: 3 to 7: 3 to 7 : 3 to 7: 3 to 7: 0.7 to 1, especially 100: 79: 5: 5
Eine vorteilhafte Tablette enthält demgemäß zum Beispiel 50 mg cis-Oxoplatin, 39,5 mg Lactose, 2,5 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydrogenphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver und 0,5 mg Magnesiumstearat. Bevorzugt eignen sich derartige Tabletten zur schnellen Freisetzung des Wirkstoffes. In einer weiteren vorteilhaften Tablette im Sinne der Erfin- düng werden beispielsweise statt 39,5 mg Lactose 39 mg Lactose eingesetzt und statt 2,5 mg Maisstärke 2 mg Maisstärke pro Tablette.An advantageous tablet accordingly contains, for example, 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose, 2.5 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2, 5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate. Such tablets are preferably suitable for the rapid release of the active ingredient. In a further advantageous tablet in the sense of the invention, 39 mg of lactose are used instead of 39.5 mg of lactose and 2 mg of corn starch per tablet instead of 2.5 mg of corn starch.
Es kann jedoch auch bevorzugt sein, Tabletten einzusetzen, die den" Wirkstoff sehr langsam freisetzen. Derartige Tabletten umfassen cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Magnesiumstearat bevorzugt im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 : 0,5 bis 5 : 0,5 bis 5 und ganz besonders bevorzugt 0,7 bis 2 : 0,7 bis 2 : 0,7 bis 2, insbesondere 1 : 1 : 1. Demgemäß kann eine Tablette, welche ihre Wirkstoffe langsam freigibt, 50 mg cis-Oxoplatin, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Magnesiumstearat umfassen.However, it may also be preferred to use tablets which release the active ingredient very slowly. Such tablets comprise cis-oxoplatin: silicon dioxide: magnesium stearate, preferably in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, particularly preferably 0.5 to 5: 0.5 to 5: 0.5 to 5 and very particularly preferably 0.7 to 2: 0.7 to 2: 0.7 to 2, in particular 1: 1: 1. Accordingly a tablet that slowly releases its active ingredients can comprise 50 mg of cis-oxoplatinum, 50 mg of silicon dioxide and 50 mg of magnesium stearate.
Bevorzugt ist es weiterhin, eine Creme zu verwenden, die neben cis-Oxoplatin Benzylalkohol, Cestylstearylalkohol, Macrogolstearat 1000, Isopropylpalmitat , Glycerol, Sorbi- tol-Lösung, bevorzugt "70 %, ganz besonders bevorzugt nicht kristallisierend, und gereinigtes Wasser umfasst.It is further preferred to use a cream which, in addition to cis-oxoplatin, comprises benzyl alcohol, cestylstearyl alcohol, macrogol stearate 1000, isopropyl palmitate, glycerol, sorbitol solution, preferably 70%, very particularly preferably not crystallizing, and comprises purified water.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante bei der Ausgestaltung einer erfindungsgemäßen Creme beträgt das Verhältnis von cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Cestylstearylalkohol : Macrogolstearat 1000 : Isopropylpalmitat : Glycerol : Sorbitol-Lösung 70 % : Wasser bevorzugt 0,2 bis 8 : 0,1 bisIn a preferred embodiment variant in the configuration of a cream according to the invention, the ratio of cis-oxoplatin: benzyl alcohol: cestylstearyl alcohol: macrogol stearate 1000: isopropyl palmitate: glycerol: sorbitol solution is 70%: water preferably 0.2 to 8: 0.1 to
7 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 0,1 bis' 7 : 0,2 bis 8 : 0,2 bis7: 1 to 10: 0.1 to 7: 0.1 to ' 7: 0.2 to 8: 0.2 to
8 : 20 bis 60, besonders bevorzugt 0,4 bis 4 : 0,2 bis 3 : 2 bis 9 : 0,2 bis 3 : 0,2 bis 3 : 0,4 bis 4 : 0,4 bis 4 : 25 bis 45 und ganz besonders bevorzugt von 0,7 bis 3 : 0,5 bis 1,5 : 4 bis 6 : 0,5 bis 1,5 : 0,5 bis 1,5 : 0,7 bis 3 : 0,7 bis 3 : 30 bis 40, insbesondere 2, 5 : 1 : 5 : 1, 25 : 1 : 2 : 2,5 : 2,5 : 35,25. Demgemäß ist eine bevorzugte erfindungsgemäße Creme beispielsweise zusammengesetzt aus 50 mg cis-Oxoplatin, 20 mg Benzylalkohol, 100 mg Cestyl- stearylalkohol , 25 mg Macrogolstearat 1000, 20 mg Isopropylpalmitat, 40 mg Glycerol, 50 mg Sorbitol und 205 mg gereinigtem Wasser.8:20 to 60, particularly preferably 0.4 to 4: 0.2 to 3: 2 to 9: 0.2 to 3: 0.2 to 3: 0.4 to 4: 0.4 to 4:25 to 45 and very particularly preferably from 0.7 to 3: 0.5 to 1.5: 4 to 6: 0.5 to 1.5: 0.5 to 1.5: 0.7 to 3: 0.7 to 3: 30 to 40, in particular 2, 5: 1: 5: 1, 25: 1: 2: 2.5: 2.5: 35.25. Accordingly, a preferred cream according to the invention is composed, for example, of 50 mg of cis-oxoplatin, 20 mg of benzyl alcohol, 100 mg of cestylstearyl alcohol, 25 mg of macrogol stearate 1000, 20 mg of isopropyl palmitate, 40 mg of glycerol, 50 mg of sorbitol and 205 mg of purified water.
Im Falle einer Verwendung des chemotherapeutischen Mittels als Salbe ist es bevorzugt, eine Salbe einzusetzen, die neben cis-Oxoplatin weiße Vaseline, Cestylstearylalkohol, Macrogolstearat 1000 und Propylenglykol umfasst.If the chemotherapeutic agent is used as an ointment, it is preferred to use an ointment which, in addition to cis-oxoplatin, comprises white petroleum jelly, cestylstearyl alcohol, macrogol stearate 1000 and propylene glycol.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Salbe die einzelnen Bestandteile im Verhältnis von eis- Oxoplatin : Propylenglykol : Macrogolstearat 1000 : Cestylstearylalkohol : weiße Vaseline im Verhältnis von 2 bis 20 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 25 bis 400, besonders bevorzugt im Verhältnis von 5 bis 12 : 10 bis 30 : 0,2 bis 3 : 2 bis 9 : 50 bis 250 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 6 bis 10 : 15 bis 25 : 0,5 bis 1,5 : 3 bis 6 : 100 bis 200 und insbesondere im Verhältnis von 9,1 : 22 : 1 : 4 : 155. Demgemäß kann die erfindungsgemäße Salbe beispielsweise 50 mg cis-Oxoplatin, 120 mg Propylenglykol, 5,5 mg Macrogolstearat 1000, 22 mg Cestylstearylalkohol und 851,5 mg weiße Vaseline umfassen.In a preferred embodiment of the invention, the ointment comprises the individual components in the ratio of Oxoplatin: propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestylstearyl alcohol: white petroleum jelly in a ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400, particularly preferably in a ratio of 5 to 12: 10 to 30: 0 , 2 to 3: 2 to 9:50 to 250 and very particularly preferably in a ratio of 6 to 10:15 to 25: 0.5 to 1.5: 3 to 6: 100 to 200 and in particular in a ratio of 9.1 : 22: 1: 4: 155. Accordingly, the ointment according to the invention can comprise, for example, 50 mg cis-oxoplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg white petroleum jelly.
Bei einer Verwendung als Gel, insbesondere als Formgel, zur topischen Anwendung ist' es bevorzugt, dass das Gel Hydroxy- ethylcellulose, Chloroaerosol, Natriumhydroxid, Natrium- hydrogenphosphatdihydrat und gereinigtes Wasser umfasst. \ In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Formgel cis-Oxoplatin : Hydroxyethylcellulose : Chloro- aerosol : Natriumhydroxid : Natriumhydrogenphosphatdihydrat : gereinigtem Wässer im Verhältnis von 2 bis 20 : 100 bis 600 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 20 bis 60 : 3000 bis 50000, besonders bevorzugt im Verhältnis von 4 bis 18 : 200 bis 500 : 10 bis 30 : 0,2 bis 3 : 25 bis 45 : 5000 bis 35000 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 6 bis 12 : 300 bis 400 : 15 bis 25 : 0,5 bis 1,5 : 30 bis 40 : 10000 bis 30000 und insbesondere im Verhältnis von 10 : 360 : 20 : 1 : 34 : 19569. So kann beispielsweise ein Formgel 0,05 g cis-Oxoplatin, 1,8 g Hydroxyethylcellulose, 0,1 g Chloro- aerosol, 0,005 g Natriumhydroxid, 0,17 g Natriumhydrogen- phosphatdihydrat und 97,875 g gereinigtes Wasser umfassen, so dass 100 g des bevorzugten erfindungsgemäßen Gels bereitgestellt werden können. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist es bevorzugt, eine Zäpfchenform, insbesondere zur analen oder vaginalen Applikation, zu verwenden, die hochdisperses Siliciumdioxid und Hartfett umfasst oder aber Lactose, Maisstärke, Adipinsäure, Natriumhydrogencarbonat, Stearinsäure, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid und Polysorbat 80.When used as a gel, in particular as a shaped gel, for topical use, it is preferred that the gel comprise hydroxyethyl cellulose, chloroaerosol, sodium hydroxide, sodium hydrogen phosphate dihydrate and purified water. In a preferred embodiment of the invention, the shaped gel comprises cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose: chloro-aerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate dihydrate: purified water in a ratio of from 2 to 20: 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60 : 3000 to 50000, particularly preferably in a ratio of 4 to 18: 200 to 500: 10 to 30: 0.2 to 3: 25 to 45: 5000 to 35000 and very particularly preferably in a ratio of 6 to 12: 300 to 400: 15 to 25: 0.5 to 1.5: 30 to 40: 10,000 to 30,000 and in particular in a ratio of 10: 360: 20: 1: 34: 19569. For example, a shaped gel can contain 0.05 g of cis-oxoplatin, , 8 g of hydroxyethyl cellulose, 0.1 g of chloro-aerosol, 0.005 g of sodium hydroxide, 0.17 g of sodium hydrogen phosphate dihydrate and 97.875 g of purified water, so that 100 g of the preferred gel according to the invention can be provided. In a further embodiment of the invention, it is preferred to use a suppository form, in particular for anal or vaginal application, which comprises highly disperse silicon dioxide and hard fat or lactose, maize starch, adipic acid, sodium hydrogen carbonate, stearic acid, magnesium stearate, highly disperse silicon dioxide and polysorbate 80.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung umfassen die Analzäpfchen cis-Oxoplatin und hochdisperses Siliciumdioxid und Hartfett im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 30 bis 300, besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,2 bis 4 : 0,2 bis 4 : 40 bis 200 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,5 bis 2 : 0,5 bis 2 : 60 bis 150 und insbesondere im Verhältnis von 1 : 1 : 92,5; das heißt, eine solche Applikationsform kann beispielsweise 0,02 g cis-Oxoplatin, 0,02 g hochdisperses Siliciumdioxid und 1,85 g Hartfett umfassen. Ein weiteres bevorzugtes Zäpfchen umfasst cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : hochdispersem Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 700 bis 4000 : 200 bis 600 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 10, besonders bevorzugt im Verhältnis von 20 bis 80 : 1000 bis 3000 : 250 bis 450 : 20 bis 400 : 20 bis 400 : 2. bis 40 : 2 bis 40 : 2 bis 10 : 0,2 bis 4 und ganz besonders bevorzugt 30 bis 60 : 1500 bis 2500 : 300 bis 400 : 50 bis 200 : 50 bis 200 : 5 bis 20 : 5 bis 20 : 4 bis 8 : 0,5 bis 2 und insbesondere im Verhältnis von 40 : 2111 : 340 : 127 : 100 : 10 : 9 : 6 : 1. Demgemäß kann ein bevorzugtes Analzäpfchen 20 mg cis-Oxoplatin, 1055, 40 mg Lactose, 170 mg Maisstärke, 63,60 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 um- fassen. Neben der Anwendung zur analen Applikation kann selbstverständlich auch die vaginale Applikationsform bevorzugt sein, die besonders bevorzugt umfasst Lactose 1H20, Mais- stärke, Adipinsäure, Natriumhydrogencarbonat, Stearinsäure, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid und Polysorbat 80.In a preferred embodiment of the invention, the anal suppositories comprise cis-oxoplatin and highly disperse silicon dioxide and hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10.30 to 300, particularly preferably in a ratio of 0.2 to 4: 0.2 to 4: 40 to 200 and very particularly preferably in a ratio of 0.5 to 2: 0.5 to 2: 60 to 150 and in particular in a ratio of 1: 1: 92.5; that is, such an application form can comprise, for example, 0.02 g of cis-oxoplatinum, 0.02 g of highly disperse silicon dioxide and 1.85 g of hard fat. Another preferred suppository comprises cis-oxoplatin: lactose: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 700 to 4000: 200 to 600: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 10, particularly preferably in a ratio of 20 to 80: 1000 to 3000: 250 to 450: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40 : 2 to 10: 0.2 to 4 and very particularly preferably 30 to 60: 1500 to 2500: 300 to 400: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 5 to 20: 4 to 8: 0.5 to 2 and especially in the ratio of 40: 2111: 340: 127: 100: 10: 9: 6: 1. Accordingly, a preferred suppository can be 20 mg cis-oxoplatinum, 1055, 40 mg lactose, 170 mg corn starch, 63.60 mg adipic acid , 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80. In addition to the application for anal application, the vaginal application form can of course also be preferred, which particularly preferably comprises lactose 1H 2 O, corn starch, adipic acid, sodium hydrogen carbonate, stearic acid, magnesium stearate, highly disperse silicon dioxide and polysorbate 80.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Vaginalzäpfchen cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : hochdispersem Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 1000 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 7, besonders bevorzugt im Verhältnis von 20 bis 90 : 1500 bis 3500 : 400 bis 800 : 20 bis 400 : 20 bis 400 : 2 bis 40 : 2 bis 40 : 2 bis 10 : 0,2 bis 3 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 30 bis 60 : 2000 bis 3000 : 500 bis 600 : 50 bis 200 : 50 bis 200 : 5 bis 20 : 5 bis 20 : 4 bis 8 : 0,5 bis 1,5 und insbesondere im Verhältnis von 40 : 2700 : 567 : 130 : 100 : 10 : 9 : 6 : 1. Beispielsweise kann ein solches Scheidenzäpfchen daher in einer bevorzugten Ausfuhrungsform 20 mg cis-Oxoplatin, 1350 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0, 5 mg Polysorbat 80 umfassen.In a preferred embodiment of the invention, the vaginal suppository comprises cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 1000 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, particularly preferably in a ratio of 20 to 90: 1500 to 3500: 400 to 800: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40: 2 to 10: 0.2 to 3 and very particularly preferably in a ratio of 30 to 60: 2000 to 3000: 500 to 600: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 5 to 20 : 4 to 8: 0.5 to 1.5 and in particular in a ratio of 40: 2700: 567: 130: 100: 10: 9: 6: 1. For example, in a preferred embodiment, such a vaginal suppository can contain 20 mg of cis-oxoplatin , 1350 mg lactose 1H 2 0, 170 mg corn starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearins acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80.
Ein weiteres bevorzugtes Vaginalzapfchen umfasst die glei- chen Inhaltsstoffe bevorzugt im Verhältnis von 10 bis 1000 : 1500 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 7, besonders bevorzugt im Verhältnis von 20 bis 400 : 2000 bis 4000 : 400 bis 800 : 20 bis 400 : 20 bis 400 : 2 bis 40 : 2 bis 40 : 2 bis 10 : 0,2 bis 3 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 50 bis 200 : 2500 bis 3500 : 500 bis 600 : 50 bis 200 : 50 bis 200 : 5 bis 20 : 4 bis 8 : 0,5 bis 1,5 und insbesondere im Verhältnis von 100 : 2900 : 567 : 130 : 100 : 10 : 9 : 6 : 1. Demgemäß kann ein solches Zäpfchen in einer bevorzugten Ausführungsform 50 mg cis-Oxoplatin, 1450 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 umfassen.Another preferred vaginal cone preferably comprises the same ingredients in a ratio of 10 to 1000: 1500 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 7, particularly preferably in the ratio of 20 to 400: 2000 to 4000: 400 to 800: 20 to 400: 20 to 400: 2 to 40: 2 to 40: 2 to 10: 0.2 to 3 and very particularly preferably in Ratio from 50 to 200: 2500 to 3500: 500 to 600: 50 to 200: 50 to 200: 5 to 20: 4 to 8: 0.5 to 1.5 and in particular in a ratio of 100: 2900: 567: 130: 100: 10: 9: 6: 1. Accordingly, in a preferred embodiment, such a suppository can contain 50 mg of cis-oxoplatin, 1450 mg of lactose 1H 2 0, 170 mg of corn starch, 65 mg of adipic acid, 50 mg of sodium hydrogen carbonate, 5 mg of stearic acid, 4. 5 mg of magnesium stearate, 3 mg of highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg of polysorbate 80.
Selbstverständlich kann es auch bevorzugt sein, das erfindungsgemäße chemotherapeutische Mittel in Form von Injektions- und Infusionslosungen einzusetzen. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung umfasst die Injek- tionslösung neben cis-Oxoplatin Benzylalkohol, Polysorbat 80, Sorbitollösung, bevorzugt 70 %, besonders bevorzugt nicht kristallisierend, und Wasser oder Mannitol und Wasser.Of course, it can also be preferred to use the chemotherapeutic agent according to the invention in the form of injection and infusion solutions. In a preferred embodiment of the invention, the injection solution comprises, in addition to cis-oxoplatin, benzyl alcohol, polysorbate 80, sorbitol solution, preferably 70%, particularly preferably not crystallizing, and water or mannitol and water.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung umfasst die Injektionslösung cis-Oxoplatin im Verhältnis zu Benzylalkohol : Polysorbat 80 : Sorbitollösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 100 bis 800 : 100 bis 400, besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,4 bis 4 : 2 bis 9 : 0,2 bis 3 : 200 bis 600 : 150 bis 350 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,7 bis 3 : 3 bis 6 : 0,5 bis 1,5 : 250 bis 400 : 200 bis 300 und insbesondere im Verhältnis zu 2,5 : 4,5 : 1 : 325 : 250. Demgemäß kann beispielsweise eine Präparation einer 5 mg/ml Injektionslösung 5 mg cis-Oxoplatin, 9 mg Benzylalkohol,In a preferred embodiment of the invention, the solution for injection comprises cis-oxoplatin in relation to benzyl alcohol: polysorbate 80: sorbitol solution 70%: water in a ratio of 0.2 to 8: 1 to 10: 0.1 to 7: 100 to 800: 100 to 400, particularly preferably in a ratio of 0.4 to 4: 2 to 9: 0.2 to 3: 200 to 600: 150 to 350 and very particularly preferably in a ratio of 0.7 to 3: 3 to 6: 0.5 up to 1.5: 250 to 400: 200 to 300 and in particular in a ratio of 2.5: 4.5: 1: 325: 250. Accordingly, for example, a preparation of a 5 mg / ml solution for injection can contain 5 mg of cis-oxoplatin, 9 mg benzyl alcohol,
2 mg Polysorbat 80, 650 mg Sorbitollösung 70 % und 500 mg Wasser enthalten.Contain 2 mg polysorbate 80, 650 mg sorbitol solution 70% and 500 mg water.
Eine weitere bevorzugte Injektionslösung umfasst cis-Oxo- platin : Mannitol : Wasser im Verhältnis von 0,1 bis 7 : 5 bis 40 : 1 bis 10 und besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,2 bis 3 : 10 bis 30 : 2 bis 9 und ganz besonders bevorzugt im Verhältnis von 0,5 bis 1,5 : 15 bis 25 : 3 bis 6 und insbesondere im Verhältnis von 1 : 20 : 4. Demgemäß kann eine Präparation einer 5 mg/ml Injektionslösung 5 mg cis-Oxoplatin, 100 mg Mannitol und 200 ml Wasser für die Injektion umfassen.Another preferred solution for injection comprises cis-oxoplatin: mannitol: water in a ratio of 0.1 to 7: 5 to 40: 1 to 10 and particularly preferably in a ratio of 0.2 to 3: 10 to 30: 2 to 9 and very particularly preferably in a ratio of 0.5 to 1.5: 15 to 25: 3 to 6 and in particular in Ratio of 1:20: 4. Accordingly, a preparation of a 5 mg / ml solution for injection may include 5 mg cis-oxoplatin, 100 mg mannitol and 200 ml water for injection.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Kapseln, Tabletten, Zäpfchen, Salben, Cremes und/oder Infusionslösungen. Je nach der Wirkstofffreisetzung, beispielsweise spontan oder zeitversetzt bzw. im Magen oder im Dünndarm, können beispielsweise die oralen festen Applikationsformen bestimmte Wachsschichten - wie oben bereits ausgeführt - umfassen. Dem Fachmann ist bekannt, wie er über die Wahl bestimmter Parameter und die Auswahl bestimmter Hilfsstoffe feste orale bzw. feste Zäpfchenform bzw. Salben, Cremes und Puder bzw. flüssige Infusionslosungen bereitstellen kann. Die Herstellung der einzelnen Applikationsformen kann auch von der Art des zu behandelnden Tumors abhängen. Orale Applikationsformen, wie beispielsweise Tabletten und Kapseln, zur Behandlung von Dünndarm- oder Dickdarmkrebs werden bei der Herstellung zum Beispiel mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen. Dem Fachmann sind weitere Applikations- formen bekannt, zum Beispiel Gel, Puder, Pulver, Tablette,The invention also relates to the production of the capsules, tablets, suppositories, ointments, creams and / or infusion solutions. Depending on the active ingredient release, for example spontaneously or with a time delay or in the stomach or in the small intestine, the oral solid application forms can, for example, comprise certain wax layers - as already explained above. The person skilled in the art knows how to provide solid oral or solid suppository form or ointments, creams and powder or liquid infusion solutions via the choice of certain parameters and the selection of certain auxiliary substances. The manufacture of the individual application forms can also depend on the type of tumor to be treated. Oral application forms, such as tablets and capsules, for the treatment of small bowel or colon cancer, for example, are coated with an enteric layer during manufacture. Further forms of application are known to the person skilled in the art, for example gel, powder, powder, tablet,
Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat . Diese Zubereitungen können oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, vaginal, rektal, nasal und/oder topisch eingesetzt werden.Retard tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, bolus, capsule, aerosol, spray and / or inhalant. These preparations can be used orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, vaginally, rectally, nasally and / or topically.
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung eines Chemotherapeutikums, d.h. eines pharmazeutischenThe invention thus relates to a method for producing a chemotherapeutic, i.e. a pharmaceutical
Mittel, wobei cis-Diammoninmdichlorotransdihydroxoplatin (IV) (cis-Oxoplatin) , insbesondere dessen Salze mit einem Grundstoff eines pharmazeutischen Mittels ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Tablette, eine Kapsel, ein Dragee, ein Zäpfchen, eine Salbe, eine Creme, eine Infusions- und/oder eine Injektionslösung miteinander in Kontakt gebracht werden, wobei die Grundstoffe so ausgewählt sind, dass nach dem in Kontakt bringen des cis- Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) mit dem Grundstoff - die Kapsel Oxoplatin : Siliciumdioxid : Mannitol oder Magnesiumstearat im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, - die Tablette cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz : Calciumhydrogenphosphat 2H20 : Cellulosepulver : Magnesiumstearat im Verhältnis von 10 bis 500 : 20 bis 150 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 umfasst, oder die Tablette alternativ cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Magnesiumstearat im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, - die Creme cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Cestylstearylalkohol : Macrogolstearat 1000 : Isopropylpalmitat : Glycerol : Sorbitol-Lösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 0,1 bis 7 : 0,2 bis 8 : 0,2 bis 8 : 20 bis 60 umfasst, - die Salbe cis-Oxoplatin : Propylenglykol : Macrogolstearat 1000 : Cestylstearylalkohol : Vaseline im Verhältnis von 2 bis 20 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 25 bis 400 umfasst, - das Gel cis-Oxoplatin : Hydroxyethylcellulose : Chloroaerosol : Natriumhydroxid : Natriumhydrogen- phosphatdihydrat : Wasser im Verhältnis von 2 bis 20 : 100 bis 600 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 20 bis 60 : 3000 bis 50000 umfasst, das Zäpfchen cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Hartfett im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 30 bis 300 umfasst, - oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : hochdispersem Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 700 bis 4000 : 200 bis 60O : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis 10 umfasst, - oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 1000 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 10O : 1 bis 15 : 0,1 bis 7 umfasst, - oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogen- carbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 1000 : 1500 bis 5000 : 300 bis 100O : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 10O : 1 bis 15 : 0,1 bis 7 umfasst, - die Injektions- oder Infusionslösung cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Polysorbat 80 : Sorbitollösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 100 bis 800 : 100 bis 400 umfasst/ - oder die Injektions- oder Infusionslösung alternativ cis-Oxoplatin : Mannitol : Wasser im Verhältnis von 0,1 bis 7 : 5 bis 40 : 1 bis 10 umfasst.Agents, where cis-diammonine dichlorotransdihydroxoplatin (IV) (cis-oxoplatin), in particular its salts with a Base material of a pharmaceutical agent selected from the group comprising a tablet, a capsule, a dragee, a suppository, an ointment, a cream, an infusion and / or an injection solution are brought into contact with one another, the base materials being selected so that according to contacting the cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) with the base material - the capsule oxoplatin: silicon dioxide: mannitol or magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, - contains the tablet cis -Oxoplatin: lactose: corn starch: poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt: calcium hydrogenphosphate 2H 2 0: cellulose powder: magnesium stearate in a ratio of 10 to 500: 20 to 150: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 0.1 to 7, or the tablet alternatively comprises cis-oxoplatin: silicon dioxide: magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, - the cream cis-oxoplatin: benzyl alcohol : Cest ylstearyl alcohol: macrogol stearate 1000: isopropyl palmitate: glycerol: sorbitol solution 70%: water in the ratio of 0.2 to 8: 0.1 to 7: 1 to 10: 0.1 to 7: 0.1 to 7: 0.2 to 8: 0.2 to 8: 20 to 60, - the ointment cis-oxoplatin: propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestylstearyl alcohol: petroleum jelly in a ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400 comprises, - the gel cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose: chloroaerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate dihydrate: water in a ratio of 2 to 20: 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60: 3000 to Includes 50,000, the suppository cis-oxoplatin: silicon dioxide: hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 30 to 300, or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 700 to 4000: 200 to 60O: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 10, or that Suppositories alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 1000 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 10O: 1 to 15: 0.1 to 7, - or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 b is 1000: 1500 to 5000: 300 to 100O: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 10O: 1 to 15: 0.1 to 7, - the solution for injection or infusion cis-oxoplatin: benzyl alcohol: Polysorbate 80: Sorbitol solution 70%: water in the ratio of 0.2 to 8: 1 to 10: 0.1 to 7: 100 to 800: 100 to 400 comprises / - or the solution for injection or infusion alternatively cis-oxoplatin: mannitol: Water in a ratio of 0.1 to 7: 5 to 40: 1 to 10.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel zur Behandlung von Tumoren, weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel, insbesondere des Kits, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren. Die Bestandteile des Kits liegen zunächst räumlich getrennt in dem Kit vor. Zur Bereitstellung eines Chemotherapeutikums werden der oder die Grundstoffe als ein Bestandteil des Kits mit dem in dem Kit sicher aufbewahrten Oxoplatin als einem anderen Kitbestandteil mit einander in Kontakt gebracht, wodurch das Chemotherapeutikums hergestellt wird. Die Herstellung sollte direkt vor der Anwendung erfolgen, d.h. Minuten oder Stunden vor der Applikation in einem Patienten. Selbstverständlich ist es möglich, das Kombinieren der Inhalte des Kits zeitlich deutlich vor der Anwendung vorzunehmen; z.B. einige Stunden oder einen oder mehrere Tage vorher.The invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions according to the invention for the treatment of tumors, furthermore the use of the compositions according to the invention, especially the kit, for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors. The components of the kit are initially spatially separated in the kit. In order to provide a chemotherapeutic agent, the base material (s) as a component of the kit are brought into contact with one another with the oxoplatin securely stored in the kit, as another kit component, thereby producing the chemotherapeutic agent. The preparation should take place immediately before use, ie minutes or hours before application in a patient. Of course, it is possible to combine the contents of the kit well before the application; eg a few hours or one or more days beforehand.
Die Behandlung der Tumoren im Sinne der Erfindung umfasst sowohl die prophylaktische als auch die therapeutische Behandlung des Tumors. Hierbei kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel als Vakzin nach der Etablierung eines Tumors oder als vorbeugende Impfung eingesetzt werden. Die Impfung erfolgt vorteilhafterweise so, dass es nach der Applikation in einem Organismus zur Entwicklung eines Schutzes gegen die Ausbreitung oder die weitere Bildung von Tumoren kommt. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass die Impfung unmittelbar vor oder zeitnah nach der Manifestation eines Tumors erfolgt oder in Form einer Therapie mehrfach appliziert wird. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Behandlung eines Tumors zu nahezu jedem Zeitpunkt auch nach der Bildung von Metastasen von Vorteil sein kann, so dass eine Impfung im Sinne der Erfindung auch eine Applikation des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels Wochen, Monate, Jahre bzw. Jahrzehnte nach der Bildung eines Tumors sein kan . Bei dem Einsatz der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel als Therapeutikum geht es insbesondere darum, die pharmazeutischen Mittel in einer solchen Menge und Applikationsform mit einem Organismus so in Kontakt zu bringen, dass ein Tumor in seinem Wachstum gehemmt wird bzw. dass die Ausbreitung des Tumors im Organismus in Form von Metastasen verhindert wird, dass die Tu- morangiogenese inhibiert wird und dass die Tumorinvasion, das heißt das Eindringen von einzelnen Zellen in das Körpergewebe, verhindert oder gehemmt wird. Das In-Kontakt- Bringen erfolgt zum Beispiel oral, über Injektion, topisch, vaginal , rektal und/oder nasal .The treatment of the tumors in the sense of the invention includes both the prophylactic and the therapeutic treatment of the tumor. The pharmaceutical agent according to the invention can be used here as a vaccine after the establishment of a tumor or as a preventive vaccination. The vaccination is advantageously carried out in such a way that after application in an organism there is developed protection against the spread or the further formation of tumors. Of course, it is also possible that the vaccination is carried out immediately before or shortly after the manifestation of a tumor or that it is applied several times in the form of therapy. It is known to the person skilled in the art that the treatment of a tumor at almost any time can also be advantageous after the formation of metastases, so that vaccination in the sense of the invention also means application of the pharmaceutical agent according to the invention weeks, months, years or decades after Formation of a tumor can be. When using the pharmaceutical agents according to the invention as therapeutic agents, it is particularly important to combine the pharmaceutical agents in one to bring such quantity and form of application into contact with an organism that a tumor is inhibited in its growth or that the spread of the tumor in the organism in the form of metastases is prevented, that the tumor mangiogenesis is inhibited and that the tumor invasion, that is called the penetration of individual cells into the body tissue, is prevented or inhibited. The contacting takes place, for example, orally, via injection, topically, vaginally, rectally and / or nasally.
Die an einem Gesunden im Falle der Prophylaxe bzw. an einem Patienten im Falle der Therapie zu verwendende Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen wird formuliert und die Dosis gemäß üblicher medizinischer Praxis festgesetzt, wobei die zu behandelnde Störung, der Zustand des einzelnen Patienten, die Verabreichungsstelle , das Verabreichungsver- fahren und andere, den behandelnden Ärzten bekannte Faktoren berücksichtigt werden. In ähnlicher Weise hängt die Dosis der verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen von den Eigenschaften des Tumors ab, von der in vivo Halbwertszeit erfindungsgemäßen Verbindungen im Plasma wie auch von der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Formulierung, dem Verabreichungsweg, der Stelle und der Rate der Dosierung, der klinischen Toleranz des jeweiligen Individuums (Mensch und Tier) , der pathologischen Affektion des Patienten und dergleichen, wie es Ärzten bzw. anderen Fachleuten bekannt ist. Im Allgemeinen werden Dosierungen von etwa 0,1 bis 1000 mg pro Individuum und Verabreichung bevorzugt; besonders bevorzugt ist eine Dosierung von 10 bis 500 mg, ganz besonders bevorzugt von 200 bis 400 mg, insbesondere von 300 mg. Es können während einer Abfolge aufeinander folgender Verabreichungen auch unterschiedliche Dosierungen eingesetzt werden. Es ist bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen oder den Kit, mit dem diese bereitgestellt werden können, in einer Kombinationstherapie, insbesondere zur Behandlung von Tumoren bei Organismen - bevorzugt Mensch oder Tier - zu verwenden. Die Behandlung von Tumoren umfasst die Prophylaxe, Prävention, Diagnose, Verminderung, Therapie, Verlaufskontrolle und/oder Nachbehandlung einer Metastasierung, einer Invasion und/oder einer Angiogenese, wobei die Verlaufskontrolle bevorzugt die Überwachung der Wirksamkeit einer Antitumorbehandlung ist. Besonders bevorzugt ist hierbei, dass die Kombinationstherapie eine Chemotherapie, eine Zytostatikabehandlung und/oder eine Strahlentherapie umfasst. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Kombinationstherapie eine adjuvante biologisch-spezifizierte Therapieform. Ganz besonders bevorzugt ist hierbei, dass diese Therapieform eine Immuntherapie ist. Weiterhin ist besonders bevorzugt, dass die Kombinationstherapie eine Gentherapie und/oder eine Therapie mit einer erfindungsgemäßen Verbindung um- fasst. Dem Fachmann sind verschiedene Kombinationstherapien, insbesondere zur Behandlung von Tumoren, bekannt. Es kann zum Beispiel vorgesehen sein, dass innerhalb einer Kombinationstherapie eine Zytostatikabehandlung erfolgt oder beispielsweise eine Bestrahlung eines bestimmten Tumorareals, wobei diese Behandlung mit einer Gentherapie kombiniert wird, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikrebsmittel eingesetzt werden. Demgemäß kann es ganz besonders bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Erhöhung der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Zytostatika und/oder Strahlen verwendet werden. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Vitalität, der Proliferations- rate von Zellen und/oder zur Induktion von Apoptose und eines Zellzyklus-Arrests verwendet werden. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenitalsystems, des gynäkologischen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen Nervensystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneoplastischen Syn- dromen, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syn- drom) , peritonealen Karzinomastosen, Immunsuppression- bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen.The amount of compounds according to the invention to be used on a healthy person in the case of prophylaxis or on a patient in the case of therapy is formulated and the dose is determined in accordance with customary medical practice, the disorder to be treated, the condition of the individual patient, the administration site, the Administration procedures and other factors known to the treating physicians are taken into account. Similarly, the dose of the compounds of the invention administered depends on the properties of the tumor, on the in vivo half-life of the compounds of the invention in plasma as well as on the concentration of the compounds of the invention in the formulation, the route of administration, the site and the rate of the dose clinical tolerance of the respective individual (human and animal), the pathological affection of the patient and the like, as is known to doctors or other experts. Generally, dosages of about 0.1 to 1000 mg per individual per administration are preferred; a dosage of 10 to 500 mg is particularly preferred, very particularly preferably 200 to 400 mg, in particular 300 mg. Different dosages can also be used during a sequence of successive administrations. It is preferred to use the compounds according to the invention or the kit with which they can be provided in a combination therapy, in particular for the treatment of tumors in organisms - preferably humans or animals. The treatment of tumors includes the prophylaxis, prevention, diagnosis, reduction, therapy, follow-up and / or post-treatment of metastasis, invasion and / or angiogenesis, the follow-up preferably being the monitoring of the effectiveness of an antitumor treatment. It is particularly preferred here that the combination therapy comprises chemotherapy, cytostatic treatment and / or radiation therapy. In a particularly preferred embodiment of the invention, the combination therapy is an adjuvant, biologically specified form of therapy. It is very particularly preferred that this form of therapy is an immunotherapy. Furthermore, it is particularly preferred that the combination therapy comprises gene therapy and / or therapy with a compound according to the invention. Various combination therapies, in particular for the treatment of tumors, are known to the person skilled in the art. It can be provided, for example, that cytostatic treatment takes place within a combination therapy or, for example, irradiation of a specific tumor area, this treatment being combined with gene therapy, the compounds according to the invention being used as anti-cancer agents. Accordingly, it can be very particularly preferred that the compounds according to the invention are used to increase the sensitivity of tumor cells to cytostatics and / or radiation. It is further preferred that the compounds according to the invention are used to inhibit vitality, the proliferation rate of cells and / or to induce apoptosis and cell cycle arrest. In a preferred embodiment, the cancer or the tumor that is treated or prevented is selected from the group of cancers or tumors of the ear, nose and throat area, the lungs, the mediastinum, the gastrointestinal tract, the urogenital system, the gynecological System, the breast, the endocrine system, the skin, bone and soft tissue sarcoma, mesothelioma, melanoma, neoplasms of the central nervous system, cancer or childhood cancer, lymphoma, leukemia, paraneoplastic syndrome, metastases without a known primary tumor (CUP-Syn- drom), peritoneal carcinoma, immunosuppression-related malignancies and / or tumor metastases.
Insbesondere kann es . sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln: Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht; Knochenmarkkrebs, das Melanom, das Hepatom, das Neuroblastom; das Papillom; das Apudom, das Choristom, das Branchiom; das maligne Karzinoid-Syndrom; die Karzinoid-Herzerkrankung; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basosqua öses Karzinom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich- Tumor, in situ-Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen- Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom, bronchiolo-alveoläres Karzinom, Bronchiai-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitio- nalzell-Karzinom) ; histiocytische Funktionsstörung; Leu- kämie (zum Beispiel in Zusammenhang . mit B-Zellen-Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen- Leukämie, chronische T-Zellen-Leukämie, HTLV-II-assoziierte Leukämie, akut lyphozytische Leukämie, chronisch-lympho- zythische Leukämie, Mastzell-Leukämie und myeloische Leu- kämie) ; maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non- Hodgkin-Lymphom, solitärer Plasmazelltumor ; Reticulo- endotheliose , Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore ; Hi stiocytom; Lipom; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; My com; Myxosarkom; Osteom; Osteosarkom; Ewing- Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom, Chordom, Craniopharyngiom, Dysgerminom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom, Myosarkom, Ameloblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom,In particular, it can. the tumors are the following types of cancer: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer that originate from the bronchi; Bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; the apudome, the choristome, the branchchioma; the malignant carcinoid syndrome; the carcinoid heart disease; the carcinoma (for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosque carcinoma, Brown-Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, not -small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, scarring carcinoma, bronchiolo-alveolar carcinoma, bronchial carcinoma, squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma); histiocytic dysfunction; Leukemia (for example in connection with B-cell leukemia, mixed-cell leukemia, zero-cell leukemia, T-cell leukemia, chronic T-cell leukemia, HTLV-II-associated leukemia, acute lyphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mast cell leukemia and myeloid leukemia); malignant histiocytosis, Hodgkin's disease, non- Hodgkin's lymphoma, solitary plasma cell tumor; Reticulo-endotheliosis, chondroblastoma; Chondroma, chondrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; Giant cell tumors; Hi stiocytom; lipoma; liposarcoma; Leukosarkom; mesothelioma; My com; myxosarcoma; osteoma; osteosarcoma; Ewing's sarcoma; synovioma; Adenofribrom; Adenolymphom; Carcinosarcoma, chordoma, craniopharyngioma, dysgerminoma, hamartoma; Mesenchymom; Mesonephroma, myosarcoma, ameloblastoma, cementoma; odontoma; teratoma; thymoma,
Chorioblastom; Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom, Cystadenom; Granulosazelltumor ; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzell tumor; Leydig- Zelltumor ; Papillom; Sertoli- Zell-Tumor , Thekazelltumor , Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglio- neurom, Gliom; Medulloblastom, Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurof ibrom, Neurom, Para- gangliom, nicht- chromaff ines Paragangliom, Angiokeratom, angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie ; sclerosieren- des Angiom; Angiomatose ; Glomangiom; Hemangioendotheliom; Hemangiom; Hemangiopericytom, Hemangiosarkom; Lymphangiom,Chorioblastom; Adenocarcinoma, adenoma; cholangiomas; cholesteatoma; cylindroma; Cystadenocarcinoma, cystadenoma; Granulosa cell tumor; Gynadroblastom; Hidradenoma; Islet cell tumor; Leydig cell tumor; papilloma; Sertoli cell tumor, theca cell tumor, leiomyoma; leiomyosarcoma; myoblastoma; fibroid; myosarcoma; rhabdomyoma; rhabdomyosarcoma; Ependynom; Ganglion neuroma, glioma; Medulloblastoma, meningioma; neurilemmoma; neuroblastoma; Neuroepithelioma, neurofibroma, neuroma, para-ganglioma, non-chromaffin paraganglioma, angiokeratome, angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; sclerosing angioma; Angiomatosis; Glomus Tumor; Hemangioendotheliom; hemangioma; Hemangiopericytoma, hemangiosarcoma; lymphangioma,
Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom; Cystosarkom phyllodes ; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom, Ovarialkarzinom; Sarkom ( zum Beispiel Ewing-Sarkom, experimentell , Kaposi- Sarkom und Mastzeil- Sarkom) ; Neoplasmen ( zum Beispiel Knochen-Neoplasmen, Brus - Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungs Systems , colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen, Pankreas -Neoplasmen, Hirnanhang-Neoplas- men, Hoden-Neoplasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses , des Zentralnervensystems , Neoplasmen des Hörorgans , des Beckens , des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts) ; Neurof ibromatose und zervikale Platten- epitheldysplasie .Lymphangiomyoma, lymphangiosarcoma; pinealoma; Cystosarcoma phyllodes; Hemangiosarkom; lymphangiosarcoma; Myxosarcoma, ovarian cancer; Sarcoma (for example, Ewing's sarcoma, experimental, Kaposi's sarcoma and mast-line sarcoma); Neoplasms (for example bone neoplasms, chest neoplasms, neoplasms of the digestive system, colorectal neoplasms, liver neoplasms, pancreatic neoplasms, neoplasms of the appendages, testicular neoplasms, orbital neoplasms, neoplasms of the head and neck system, the central nervous system , Neoplasms of the hearing organ, pelvis, respiratory tract and urogenital tract); Neurofibromatosis and cervical squamous epithelial dysplasia.
In einer weiter bevorzugten Aus fuhrungs form ist die Krebs - erkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder ver- hindert wird, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals- Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchialkarzinome, Tumoren des Mediastinums, Tumoren des Gastrointestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallen- blase und der Gallenwege, des Dünndarms, Kolon- und Rektum- karzinome und Analkarzinome, Urogeni altumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harnröhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblastenerkrankung, Ovarialkarzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii) , Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoidtumoren und Karzinoidsyndro , multiple endokrineIn a further preferred embodiment, the cancer or tumor that is treating or treating is selected from the group: tumors of the ear, nose and throat area including tumors of the inner nose, the paranasal sinuses, the nasopharynx, the lips, the oral cavity, the oropharynx, the larynx, the hypopharynx, the ear, the salivary glands and Paragangliomas, tumors of the lungs including non-small cell bronchial carcinomas, small cell bronchial carcinomas, tumors of the mediastinum, tumors of the gastrointestinal tract including tumors of the esophagus, stomach, pancreas, liver, gall bladder and biliary tract, small intestine, colon - Carcinomas and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder, prostate, urethra, penis and testicles, gynecological tumors including tumors of the cervix, vagina, vulva, carcinoma of the body, malignant trophoblast disease, ovarian cancer Tumors of the fallopian tube (tuba faloppii), tumors of the abdominal cavity, breast cancer, tumors of endocrine organs send tumors of the thyroid, parathyroid, adrenal cortex, endocrine pancreatic tumors, carcinoid tumors and carcinoid syndrome, multiple endocrine
Neoplasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Hauttumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neuro- fibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfassend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zeil-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfassend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leukä- mien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom) , peritoneale Karzinomastose, Immun- suppression-bezogene Malignität umfassend AIDS-bezogene Malignitäten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-assoziierter ano- genitale Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungenmetastasen, Lebernetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites.Neoplasias, bone and soft tissue sarcomas, mesotheliomas, skin tumors, melanomas including cutaneous and intraocular melanomas, tumors of the central nervous system, childhood tumors including retinoblastoma, Wilms' tumor, neurofibromatosis, neuroblastoma, Ewing sarcoma tumor family, rhabdomyosarcoma non-lymphoma, lymphoma -Lymphomas, cutaneous T-line lymphomas, primary lymphomas of the central nervous system, Hodgkin's disease, leukemias including acute leukemias, chronic myeloid and lymphatic leukemias, plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, paraneoplastic syndromes, metastases without known primary tumor ), peritoneal carcinoma, immunosuppression-related malignancy including AIDS-related malignancies such as Kaposi's sarcoma, AIDS-associated lymphomas, AIDS-associated lymphomas of the central nervous system, AIDS-associated Hodgkin's disease and AIDS-associated genital tumors, transplant-related malignancies, metastatic tumors including brain metastases, lung metastases, liver metastases, bone metastases, pleural and pericardial metastases and malignant ascites.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebs- erkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mammakarzinome, der Gastrointestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, der Ovarialkarzinome, der Zervikalkarzinome, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinome und/oder Leber- metastasen.In a further preferred embodiment, the cancer or the tumor which is treated or prevented is selected from the group comprising cancer or tumor diseases of breast cancer, gastrointestinal cancer, including colon cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colon cancer, small bowel cancer, ovarian cancer. cervical cancer, lung cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma and / or liver metastases.
Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren, bei denen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel mit einem Organismus in Kontakt ge- bracht werden, wobei dieses In-Kontakt-Bringen bevorzugt über Kapseln, Anal- bzw. Vaginalzapfchen, Tabletten, Salben, Cremes bzw. über Infusionslösungen erfolgen kann. In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung einer Krankheit sei auf die Ausführung bezüglich der Ver- wendung des pharmazeutischen Mittels bzw. des pharmazeutischen Mittels selbst verwiesen.Accordingly, the invention also relates to a method for the treatment of tumors in which the pharmaceutical compositions according to the invention are brought into contact with an organism, this contacting preferably via capsules, anal or vaginal cones, tablets, ointments, creams or can be done via infusion solutions. With regard to the method according to the invention for the treatment of a disease, reference is made to the description regarding the use of the pharmaceutical agent or the pharmaceutical agent itself.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel weisen gegenüber den bekannten Verbindungen oder Mitteln insbesondere gegenüber cis-Platin-Verbindungen und Verbindungen die andere pharmazeutische Grundstoffe als die erfindungsgemäß definierten aufweisen, zahlreiche Vorteile auf. Die erfindungsgemäßen eis-Oxoplatin-Verbindungen können in einem größeren Konzentrationsspektrum eingesetzt werden als cis-Platin-Verbindungen. Auch ist die letale Dosis von eis- Oxoplatin proportional betrachtet viel höher als die von cis-Platin-Verbindungen. Die Wirksamkeit und die Effektivität von cis-Oxoplatin auf bestimmte Tumorarten ist größer als die von cis-Platin.The pharmaceutical compositions according to the invention have numerous advantages over the known compounds or compositions, in particular over cis-platinum compounds and compounds which have pharmaceutical base materials other than those defined according to the invention. The ice oxoplatin compounds according to the invention can be used in a larger concentration spectrum than cis-platinum compounds. Also the lethal dose of ice Proportionally considered oxoplatin is much higher than that of cis-platinum compounds. The effectiveness and effectiveness of cis-oxoplatin on certain types of tumors is greater than that of cis-platinum.
So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass bestimmte Prostatakrebsformen, die gegen cis-Platin-Verbindungen re- sistent sind, bei der Behandlung von cis-Ox:oplatin vorteilhafte Effekte zeigen. Weiterhin ist der nephrotoxische Effekt von cis-Oxoplatin im Vergleich zu cis-Platin viel geringer und die antimetastatische Wirkung von cis-Oxoplatin ist höher als die von cis-Platin. Dies hat seine Ursache unter anderem auch darin, dass eis-OxoplatinVerbindungen aufgrund ihrer anderen räumlichen Struktur beispielsweise auf eine andere Art und Weise mit DNA- Molekülen wechselwirken. So basiert beispielsweise die Bindung ausgewählter eis-Platin-Verbindungen an DNA-Molekülen auf einer inneren Substitution von Chlorliganden, währenddessen die Bindung von cis-Oxoplatin mit DNA-Molekülen auf der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen basiert. Im Körper eines Patienten, der ein Mensch oder ein Tier sein kann, zeigen cis-Oxoplatin-Verbindungen weitgehend inertes Verhalten. Aus diesem Grunde können sie in höheren Konzentrationen ohne toxische Nebeneffekte eingesetzt werden als cis-Platin-Verbindungen. Eine weitere Besonderheit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die cis-Oxoplatin umfassen, ist, dass sie gegen nahezu alle Arten von Tumoren eine Antitumorwirksamkeit zeigen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel haben insbesondere in der Leber und in der Niere eine geringere Halbwertszeit als pharmazeutische Mittel, die auf cis-Platin-Verbindungen basieren. Besonders vorteilhaft ist es, dass die erfindungsgemäßen Mittel eine sehr gute Wirkung zeigen, wenn sie oral gegeben werden, da sie sehr schnell in eine systemische Zirkulation innerhalb des Körpers übergehen, was zu einer deutlichen Erhöhung ihrer Antitumoraktivität, die sich beispielsweise in der Reduktion der Tumorgröße zeigt, führt. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Salben, Cremes und Gele mit sehr gutem Erfolg in der topischen Chemotherapie eingesetzt werden. Bei dieser topischen Chemotherapie wird beispielsweise die erfindungsgemäße Salbe, die Creme bzw. das Gel oder aber auch ein Puder direkt auf die Hautoberfläche aufgetragen. Dies kann auch dann sinnvoll sein, wenn sich noch kein Tumor ausgebildet hat, sich aber bereits be- stimmte Vorformen, wie zum Beispiel Akrokeratosen manifestiert haben. Diese Anwendung ist deshalb besonders vorteilhaft, da nicht der gesamte Organismus von eventuell auftretenden Nebenwirkungen betroffen is . Vorteilhafterweise ist die Haut in der Lage, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Form eines Depots aufzunehmen, das heißt, die Halbwertszeit des Wirkstoffes der erfindungsgemäßen Mittel in der Haut beträgt ungefähr 12 Tage . Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können weiterhin bevorzugt in der intraperitonealen Chemotherapie eingesetzt werden. Durch diese Therapie werden insbesondere abdominale Tumorerkrankungen behandelt . Derartige Chemotherapien können beispielsweise mit einer hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie kombiniert werden. Die hierbei auftretenden hyperthermischen Effekte lassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sensitiver auf die Tumoren wirken. Die intraperitoneale Chemotherapie kann insbesondere bei dem Ovarialkarzinom angewendet werden.For example, it has been shown that certain forms of prostate cancer that are resistant to cis-platinum compounds show beneficial effects in the treatment of cis-ox: oplatin. Furthermore, the nephrotoxic effect of cis-oxoplatin is much less compared to cis-platinum and the antimetastatic effect of cis-oxoplatin is higher than that of cis-platinum. One of the reasons for this is that ice oxoplatinic compounds interact with DNA molecules in a different way, for example due to their different spatial structure. For example, the binding of selected ice-platinum compounds to DNA molecules is based on an internal substitution of chlorine ligands, while the binding of cis-oxoplatin with DNA molecules is based on the formation of hydrogen bonds. In the body of a patient, who can be a human or an animal, cis-oxoplatin compounds show largely inert behavior. For this reason, they can be used in higher concentrations without toxic side effects than cis-platinum compounds. Another special feature of the pharmaceutical compositions according to the invention, which comprise cis-oxoplatin, is that they show an anti-tumor activity against almost all types of tumors. The pharmaceutical compositions according to the invention have a shorter half-life, in particular in the liver and kidneys, than pharmaceutical compositions based on cis-platinum compounds. It is particularly advantageous that the agents according to the invention show a very good effect when given orally, since they very quickly pass into a systemic circulation within the body, which leads to a clear one Increasing their antitumor activity, which is shown, for example, in the reduction in tumor size. Furthermore, the ointments, creams and gels according to the invention can be used with very good success in topical chemotherapy. In this topical chemotherapy, for example, the ointment according to the invention, the cream or the gel or a powder is applied directly to the skin surface. This can also make sense if no tumor has developed yet, but certain preforms, such as acrokeratosis, have already manifested. This application is particularly advantageous because the entire organism is not affected by any side effects that may occur. The skin is advantageously able to take up the pharmaceutical compositions according to the invention in the form of a depot, that is to say the half-life of the active substance of the compositions according to the invention in the skin is approximately 12 days. The pharmaceutical compositions according to the invention can furthermore preferably be used in intraperitoneal chemotherapy. This therapy treats in particular abdominal tumor diseases. Such chemotherapy can be combined, for example, with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. The hyperthermic effects that occur here make the pharmaceutical compositions according to the invention act more sensitively on the tumors. Intraperitoneal chemotherapy can be used in particular for ovarian cancer.
Im Folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.The invention is to be explained in more detail below with the aid of examples, without being restricted to these examples.
1. Anwendung von cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV) und seinen Salzen Wachstumsinhibitionsversuche an verschiedenen humanen Zell- linien zeigen die unterschiedlichen Aktivitäten von cis- Platin, cis-Oxoplatin und Oxaliplatin. Die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass cis-Oxoplatin eine ähnliche Aktivität wie Oxaliplatin aufweist, aber eine größere Aktivität als Carboplatin besitzt. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder, die mit cis-Platin, Oxoplatin, Carboplatin und Oxaliplatin generiert wurden (die angegebenen Werte sind IC50-Werte in μg/ml, das heißt, die Konzentration, bei der 50 % der Zellen überleben, nd = nicht bestimmt, res = resistent = nicht-sensitiv oder ein IC50- Wert kann bei einer Konzentration bis zu 40 μg/mJL nicht bestimmt werden; IC = Inhibitions-Konzentration) .1. Use of cis-diammonium dichlorodihydroxoplatin (IV) and its salts Growth inhibition experiments on different human cell lines show the different activities of cis-platinum, cis-oxoplatin and oxaliplatin. The results shown below show that cis-oxoplatin has an activity similar to oxaliplatin but has a greater activity than carboplatin. The following table shows the results generated with cis-platinum, oxoplatin, carboplatin and oxaliplatin (the values given are IC50 values in μg / ml, i.e. the concentration at which 50% of the cells survive nd = not determined, res = resistant = non-sensitive or an IC50 value cannot be determined at a concentration up to 40 μg / mJL; IC = inhibition concentration).
Tabelle 1Table 1
Tabelle 2Table 2
Die Aktivitäten differieren je nach Zelllinie. Das Na-Salz ist deutlich effektiver (ca. 70%) bei HT29 and SW480 und effektiver bei SK-OV4, PC3 und SIM (ca. 30%) und weniger effizient bei CaCo-2, DU145 und CR02B-Zellen. Für diese Zellen beträgt der IC50-Wert daher 10,5+/-6,4 μg/ml für Oxoplatin versus 9,5+/- 8 μg/ml für das Natrium-Salz.The activities differ depending on the cell line. The Na salt is significantly more effective (approx. 70%) with HT29 and SW480 and more effective with SK-OV4, PC3 and SIM (approx. 30%) and less efficient with CaCo-2, DU145 and CR02B cells. The IC50 value for these cells is therefore 10.5 +/- 6.4 μg / ml for oxoplatin versus 9.5 +/- 8 μg / ml for the sodium salt.
Die ermittelten Ergebnisse zeigen, dass chemisch sehr ähn- liehe Platinverbindungen, wie zum Beispiel cis-Platin und cis-Oxoplatin, unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Humankrebszellen haben und dass die Salze der Platinverbindungen ein anderes Verhalten auf Tumoren zeigen als die Basenverbindungen, aus denen die Salze generiert wurden. Ganz allgemein und über die konkreten Versuche hinausgehend zeigt sich, dass die DNA-Bindungsfähigkeiten von cis-Oxo- platin-Salzen, insbesondere von cis-Oxoplatin-Natriumsalz, unerwartet gegenüber denen von cis-Oxoplatin sind. Dies kann beispielsweise seine Ursache in der unterschiedlichen Struktur der DNA-Addukte haben, die einerseits mit der Base und zum anderen mit dem Salz gebildet werden. Weiterhin kann vermutet werden, dass die cis-Oxoplatin-Salze einen anderen Prozess der Biotransformation durchlaufen als die entsprechenden Basen. Diese unerwarteten Unterschiede haben eine große Bedeutung beim Einsatz in der Tumortherapie von Basen und Salzen. Weitere wichtige Punkte des unterschiedlichen Verhaltens von Basen und Salzen sind zum Beispiel: die Aufnahme, die Ausbreitung und die Verteilung im Gewebe sowie in einzelnen Organen. Die intrazelluläre Aufnahme und die Toxizität der cis-Oxoplatin-Natriumsalze ist eine andere als die der entsprechenden Base ; die Absorption und die Auflösung sowie die Phar akogenetik der cis- Oxoplatin-Salze ist nicht mit denen der Base vergleichbar. Die Art der Wechselwirkung mit der DNA. wie auch die Effizienz und die Wirksamkeit sowie auch die therapeutische Potenz der cis-Oxoplatin-Salze ist eine andere als die von cis-Oxoplatin. Dies kann unter anderem an der chemischen Struktur von cis-Oxoplatin-Calziumsalzen als ein Beispiel von Salzen aus zweiwertigen Kationen gezeigt werden: 1 0 I HThe results obtained show that chemically very similar platinum compounds, such as cis-platinum and cis-oxoplatin, have different effects on different human cancer cells and that the salts of the platinum compounds show a different behavior on tumors than the base compounds from which the salts are made were generated. In general and going beyond the concrete experiments, it can be seen that the DNA binding capabilities of cis-oxoplatinum salts, in particular of cis-oxoplatinum sodium salt, are unexpected compared to those of cis-oxoplatinum. This can be caused, for example, by the different structure of the DNA adducts, which are formed on the one hand with the base and on the other hand with the salt. Furthermore, it can be assumed that the cis-oxoplatin salts undergo a different process of biotransformation than that corresponding bases. These unexpected differences are of great importance when used in the tumor therapy of bases and salts. Other important points of the different behavior of bases and salts are for example: the uptake, the spread and the distribution in the tissue as well as in individual organs. The intracellular uptake and toxicity of the cis-oxoplatin sodium salts is different from that of the corresponding base; the absorption and dissolution as well as the pharmacogenetics of the cis-oxoplatin salts are not comparable to those of the base. The type of interaction with the DNA. like the efficiency and effectiveness as well as the therapeutic potency of the cis-oxoplatin salts is different from that of cis-oxoplatin. This can be demonstrated, among other things, by the chemical structure of cis-oxoplatin calcium salts as an example of salts from divalent cations: 1 0 IH
1 0 1 (-) 1 0 1 (-)
Ca2+ 1 Ö l (-)Ca 2+ 1 oil (-)
I 0 I H I 0 IH
An dieser Struktur zeigt sich, dass Salze wie zum Beispiel Calziumsalze eine vollkommen andere Struktur als die ent- sprechende Base haben. Diese unterschiedlichen stereochemischen Eigenschaften bewirken ein anderes Verhalten bei der Wechselwirkung mit der DNA in Zellen, insbesondere Krebszellen. Durch die unterschiedliche Struktur der Salze kann eine geringere Dosis ausreichend sein,, um einen thera- peutischen Effekt zu erzielen. Weiterhin kann die Biotransformation dazu führen, dass die Platin (IV) -Komplexe im Körper zu Platin (II) -Komplexen umgebildet werden, wobei die Platin (IV)- und die Platin (II) -Komplexe auf unterschied- liehe Tumoren unterschiedlich wirken (siehe Tabelle I) .This structure shows that salts such as calcium salts have a completely different structure than the corresponding base. These different stereochemical properties cause a different behavior when interacting with DNA in cells, especially cancer cells. Due to the different structure of the salts, a lower dose may be sufficient to to achieve a poetic effect. Furthermore, the biotransformation can lead to the platinum (IV) complexes in the body being transformed into platinum (II) complexes, the platinum (IV) and platinum (II) complexes acting differently on different tumors ( see table I).
2. Zytotoxische Aktivität von trans-Oxoplatin (TRAXO)2. Cytotoxic activity of trans-oxoplatin (TRAXO)
Trans-Oxoplatin wurde mit einer Anfangskonzentration von 40 μg/ml und 2-fachen Schritten gegen Panel für Zelllinien getestet. Da die IC50-Werte in den meisten Fällen nicht erreicht wurden, ist das Überleben der Zellen bei der höchsten Konzentration angegeben.Trans-Oxoplatin was tested with an initial concentration of 40 μg / ml and 2-fold steps against panel for cell lines. Since the IC50 values were not reached in most cases, the survival of the cells at the highest concentration is indicated.
Tabelle 3Table 3
Zelllinie % Überleben bei 40 μg/ml TRAXO (außer wenn 20 μ /ml angezeigt sind)Cell line% survival at 40 μg / ml TRAXO (unless 20 μ / ml is indicated)
Ü-87-MG Astrocytoma 100Ü-87-MG Astrocytoma 100
ΆSTRO Astrocytoma 82 (20) /71ΆSTRO Astrocytoma 82 (20) / 71
SW620 Colon carcinoma 43/51/97SW620 Colon carcinoma 43/51/97
MDA-MB-231 Brust cancer 70/103/106MDA-MB-231 breast cancer 70/103/106
G-292 Osteosarcoma 8.6/68G-292 Osteosarcoma 8.6 / 68
PANC1 Pancreatic cancer 100PANC1 Pancreatic Cancer 100
CR01A Carcinoid 87/104/70CR01A Carcinoid 87/104/70
CR02B Carcinoid 24/57CR02B Carcinoid 24/57
MIAPaCa2 Pancreatic Cancer 92/83MIAPaCa2 Pancreatic Cancer 92/83
Fib 3 Fibroblasts 91Fib 3 Fibroblasts 91
K562 Leukaemia 97K562 Leukaemia 97
WI-38 Embry, lung 21 fibroblastsWI-38 Embry, lung 21 fibroblasts
COLO 205 Colon carcinoma 109COLO 205 Colon carcinoma 109
HCT-15 Colon carcinoma 100 T-47D Brust cancer 101HCT-15 colon carcinoma 100 T-47D breast cancer 101
HL-60 Leukaemia 0.5HL-60 Leukaemia 0.5
HOS Osteosarcoma 4.3HOS Osteosarcoma 4.3
ACHN Renal carcinoma 48ACHN Renal carcinoma 48
BxPC3 Pancreatic carcinoma 106BxPC3 Pancreatic carcinoma 106
Wie durch die Versuche an 19 Zelllinien gezeigt wird, hat TRAXO eine erhebliche Aktivität gegen eine Colon Karzinomzelllinie (SW 620), gegen 2 Osteosarcom-Zelllinien (G-292, HOS) , gegen eine Nierenkarzinom-Zelllinie (ACHN) , eine Leukämiezelllinie (HL-60) und eine embryonale Lunegenfibro- blastenzelllinie (WI-38) . Zelllinien, die gegen cis-Oxoplatin sensitiv sind, wie beispielsweise T-47D und BxPC3, sind nicht sensitiv gegenüber TRAXO. Die Salze der trans- Oxoplatinverbindungen können ein unterschiedliches therapeutisches Potential und eine andere Wirksamkeit gegen einzelne humane Krebszellen und Zelllinien sowie Tumoren haben.As shown by the experiments on 19 cell lines, TRAXO has considerable activity against a colon carcinoma cell line (SW 620), against 2 osteosarcoma cell lines (G-292, HOS), against a renal carcinoma cell line (ACHN), and a leukemia cell line (HL -60) and an embryonic lung fibroblast cell line (WI-38). Cell lines that are sensitive to cis-oxoplatin, such as T-47D and BxPC3, are not sensitive to TRAXO. The salts of the trans-oxoplatinum compounds can have a different therapeutic potential and a different activity against individual human cancer cells and cell lines as well as tumors.
Vergleich der Wirkung von cis-Oxoplatin und dem Salz cis- Oxoplatin-CaComparison of the effects of cis-oxoplatin and the salt cis-oxoplatin-Ca
Die Wirkung von cis-Oxoplatin-Ca wurde mit cis-Oxoplatin bei 10 Zelllinien verglichen (Tab. 4) .The effect of cis-oxoplatin-Ca was compared with cis-oxoplatin in 10 cell lines (Tab. 4).
(IC50 Werte sind als μg/ml angegeben, der Test wurde als Formazantest durchgeführt) .(IC50 values are given as μg / ml, the test was carried out as a formazan test).
Tab. 4Tab. 4
Zellline Ursprung Oxoplatin Oxoplatin-Ca IC50 (μg/ml) IC50 (yug/ml)Cell line origin Oxoplatin Oxoplatin-Ca IC50 (μg / ml) IC50 (yug / ml)
SW480 Colon 8.2 2.5SW480 Colon 8.2 2.5
MDA-MB-435 Brust 16.5 12.0 BT20 Brust 3.75 3.5 Colo205 Colon 29.0 13.5 Dul45 Prostata 19.0 14.5MDA-MB-435 Breast 16.5 12.0 BT20 Breast 3.75 3.5 Colo205 Colon 29.0 13.5 Dul45 prostate 19.0 14.5
HT29 Colon 13.5 8.0HT29 Colon 13.5 8.0
CR02B Karcinoid 3.0 2.20CR02B Karcinoid 3.0 2.20
CaCo-2 Colon 1.52 0.87CaCo-2 Colon 1.52 0.87
BxPC3 Pankreas 26.0 30.0BxPC3 pancreas 26.0 30.0
T47D Brust 2.5 3.6T47D breast 2.5 3.6
Der IC50 (+ SEM) Mittelwert von cis-Oxoplatin für alle Zelllinien ist 12.3 ± 3.2 verglichen mit cis-Oxoplatin-Ca mit einem Wert von IC50 (± SEM) gleich 9.1 ± 2.8.The IC50 (+ SEM) mean of cis-oxoplatin for all cell lines is 12.3 ± 3.2 compared to cis-oxoplatin-Ca with a value of IC50 (± SEM) equal to 9.1 ± 2.8.
Die folgende Gegenüberstellung zeigt Dose-response Abhängigkeiten für Cis-Oxoplatin versus Cis-oxoplatin-Na in PC3 Zellen:The following comparison shows dose-response dependencies for cis-oxoplatin versus cis-oxoplatin-Na in PC3 cells:
Konz . % Uberleben/Oxo %Überl./Na-Salz (μg/ml)Conc. % Survival / oxo% overl. / Na salt (μg / ml)
4400 1155..88 ±+ 22..77 0.6 ± 0.54400 1155..88 ± + 22..77 0.6 ± 0.5
20 56.7 + 6.3 33.2 + 3.020 56.7 + 6.3 33.2 + 3.0
10 87.4 + 11.8 77.7 ± 2.410 87.4 + 11.8 77.7 ± 2.4
5 105.2 ± 10.8 109.3 + 9.15 105.2 ± 10.8 109.3 + 9.1
Dies sind typische Ergebnisse für PC3 , SK-OV4 und. SIM. Das Na-Salz ist aktiver in höheren Konzentrationenbereichen; die Unterschiede sind geringer bei niedrigeren Konzentrationen. Cis-Oxoplatin-Na hat vermutlich eine leicht veränderte Struktur oder einen anderen Wirkmechanismus im Vergleich zu Oxoplatin, welche es 30 - 70% aktiver oder 40-50% weniger aktiv als cis-Oxoplatin bei bestimmten Zelllinien wirken lassen. Die sogenannte superior activity von cis-Oxoplatin-Na scheint in höheren Konzentrationsbereichen zu liegen (über 5 μg/ml) .These are typical results for PC3, SK-OV4 and. SIM. The Na salt is more active in higher concentration ranges; the differences are smaller at lower concentrations. Cis-oxoplatin-Na is believed to have a slightly different structure or mechanism of action compared to oxoplatin, which makes it 30-70% more active or 40-50% less active than cis-oxoplatin in certain cell lines. The so-called superior activity of cis-oxoplatin-Na appears to be in higher concentration ranges (over 5 μg / ml).
3. Die therapeutische Wirkung der anmeldungsgemäSen Salben, Infusionslosungen und Tabletten In einer ersten Versuchsreihe wurden Tabletten, Salben und Infusionslosungen an verschiedenen Tumor-Ratten getestet, die innere wie auch äußere Tumoren ausbilden. Die anderen Arzneimittel gemäß der Erfindung wurden in weiteren sich anschließenden Versuchsreihen getestet . Die Tablette enthielt nach Kombination von cis-Oxoplatin und Grundstoff 50 mg cis-Oxoplatin, 39,5 mg Lactose, 2,5 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydrogenphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver . und 0,5 mg Magnesiumstearat. Die Salbe umfasste nach in Kontakt bringen von cis-Oxoplatin und Grundstoff 50 mg eis—Oxoplatin, 120 mg Propylenglykol, 5,5 mg Macrogolstearat 1000, 22 mg Cestylstearylalkohol und 851,5 mg Vaseline. Die Infusionslösung umfasste in einer Präparation einer 5 mg/ml Lösung 5 mg cis-Oxoplatin, 9 mg Benzylalkohol, 2 mg Polysorbat 80, 650 mg Sorbitollösung 70% und 500 mg Wasser.3. The therapeutic effect of the ointments, infusion solutions and tablets according to the application In a first series of tests, tablets, ointments and infusion solutions were tested on various tumor rats that form both internal and external tumors. The other drugs according to the invention were tested in further subsequent series of tests. After combining cis-oxoplatin and base material, the tablet contained 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose, 2.5 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0.2.5 mg cellulose powder. and 0.5 mg magnesium stearate. After contacting cis-oxoplatin and base, the ointment comprised 50 mg ice-oxoplatin, 120 mg propylene glycol, 5.5 mg macrogol stearate 1000, 22 mg cestylstearyl alcohol and 851.5 mg petroleum jelly. In a preparation of a 5 mg / ml solution, the infusion solution comprised 5 mg cis-oxoplatin, 9 mg benzyl alcohol, 2 mg polysorbate 80, 650 mg sorbitol solution 70% and 500 mg water.
Alle Arzneimittel wurden ca. 30 min bis eine Stunde vonr der Applikation bereitgestellt, indem der Wirkstoff cis- Oxoplatin mit dem Grundstoff miteinander gemischt wurden.All drugs were made available for approx. 30 min to one hour from the application by mixing the active substance cis-oxoplatin with the base material.
Die Tabletten wurden als Futterbeimischung verabreicht . Die Infusion der Infusionslösung erfolgte in laborüblicher Weise über einen Infusionsschlauch. Die Salbe wurde auf die Areale des Rückens aufgetragen, der entartetes Gewebe aufwies .The tablets were administered as a feed additive. The infusion solution was infused in the usual manner in the laboratory via an infusion tube. The ointment was applied to the areas of the back that had degenerated tissue.
Die Tumorwirksamkeit wurde durch Gewichtsbestimmung und durch Abmessen der äußeren Areale des entarteten Gewebes bestimmt. Die Tumorwirksamkeit wurde vergleichsweise auch mit einer Infusionslösung umfassend Oxoplatin in einer Natriumchloridlösung getestet sowie mittels direkter oraler Gabe von Oxoplatin und durch das Aufbringen von Oxoplatinpulver, welches durch einen Verband auf dem Tumorareal auf dem Rücken des Labortieres positioniert wurde. Weiterhin wurden Tabletten getestet, die cis- Oxoplatin und Natriumhydrogenkarbonat bzw. Sodiumalginat umfassten.The tumor effectiveness was determined by weight determination and by measuring the outer areas of the degenerated tissue. The tumor efficacy was also compared with an infusion solution comprising oxoplatin in a sodium chloride solution, as well as by direct oral administration of oxoplatin and by applying oxoplatin powder, which is positioned by a bandage on the tumor area on the back of the laboratory animal has been. Furthermore, tablets were tested, which included cis-oxoplatin and sodium hydrogen carbonate or sodium alginate.
Die Gabe von reinem Oxoplatin ohne die erfindungsgemäß definierten Grundstoffe führte zu einer Verringerung des Tumorwachstums. Allerdings sind Irritationen am umgebenden Gewebe durch das reine Oxoplatin erkennbar, weiterhin wird Oxoplatin sehr schnell wieder ausgeschieden. Die Tabletten, die cis-Oxoplatin und Natriumhydrogenkarbonat und Sodiumalginat umfassten, führten bei den Ratten z:u einer Ödembildung. Es wurde vermutet, dass die Kohlendioxidbildung durch das HC1 des Magensaftes und das Hydrogenkarbonat zu einer Vergrößerung des Plasmavolumens führt. Die Vergrößerung des Plasmavolumens bedingt erhöhten Blutdruck und die Ödembildung. Da Platinkomplexe Nierentoxisch sein können, fördert die Ödembildung zusätzlich Niereninsuffizienz. Die erfindungsgemäß beanspruchten getesteten Arzneimittel weisen diese Nachteile nicht auf. Insbesondere die Verwendung von Salzen des cis-Oxoplatin führt zu einer weiteren Verbesserung der Antitumorwirksamkeit . Die Vergleichssubstanzen haben entweder größere Nebenwirkungen oder eine geringere Antitumorwirksamkeit als die erfindungsgemäßen Arzneimittel. Die Ergebnisse, die mit den weiteren Arzneimittel gemäß der Erfindung gewonnen wurden, sind mit denen der Tabletten, Salben und Infusionslösungen vergleichbar. Eingesetzt wurden die konkret offenbarten Zusammensetzungen . The administration of pure oxoplatinum without the basic substances defined according to the invention led to a reduction in tumor growth. However, irritation to the surrounding tissue can be recognized by the pure oxoplatin, and oxoplatin is also excreted very quickly. The tablets, which comprised cis-oxoplatin and sodium hydrogen carbonate and sodium alginate, caused edema in the rats. It was suspected that the formation of carbon dioxide by the HC1 of the gastric juice and the hydrogen carbonate leads to an increase in the plasma volume. The increase in plasma volume causes increased blood pressure and edema formation. Since platinum complexes can be toxic to the kidneys, edema also promotes renal failure. The tested medicinal products claimed according to the invention do not have these disadvantages. In particular, the use of salts of cis-oxoplatin leads to a further improvement in the anti-tumor effectiveness. The comparison substances either have greater side effects or a lower antitumor activity than the medicaments according to the invention. The results obtained with the further medicaments according to the invention are comparable to those of the tablets, ointments and infusion solutions. The specifically disclosed compositions were used.

Claims

Patentansprüche claims
1. Kit umfassend cis-Diammoniumdichlorotransdihydroxo- platin (IV) , insbesondere dessen Salze, und raumlich getrennt hiervon einen Grundstoff eines pharmazeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Tablette, eine Kapsel, ein Dragee, ein Zäpfchen, eine Salbe, eine Creme, eine Infusions- und/oder eine Injektionslösung und gegebenenfalls eine Information zum in Kontakt bringen der Inhalte des Kits, wobei die Grundstoffe so ausgewählt sind, dass nach dem in Kontakt bringen des cis-Diammonium- dichlorotransdihydroxoplatin (IV) mit dem Grundstoff die Kapsel Oxoplatin : Siliciumdioxid : Mannitol oder Magnesiumstearat im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, die Tablette cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Poly (o-Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz : Calciumhydrogenphosphat 2H20 : Cellulosepulver : Magnesiumstearat im Verhältnis von 10 bis 500 : 20 bis 150 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 umfasst, oder die Tablette alternativ cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Magnesiumstearat im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 umfasst, die Creme cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Cestylstearylalkohol : Macrogolstearat 1000 : Isopropyl- palmitat : Glycerol : Sorbitol-Lösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,2 bis 8 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 0,1 bis 7 : 0,2 bis 8 : 0,2 bis 8 : 20 bis 60 umfasst, die Salbe cis-Oxoplatin : Propylenglykol : Macrogol- stearat 1000 : Cestylstearylalkohol : Vaseline im Ver- hältnis von 2 bis 20 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 1 bis 10 : 25 bis 400 umfasst, das Gel cis-Oxoplatin : Hydroxyethylcellulose : Chloro - aerosol : Natriumhydroxid : Natriumhydrogenphosphat - dihydrat : Wasser im Verhältnis von 2 bis 20 : 100 bis 600 : 5 bis 40 : 0,1 bis 7 : 20 bis 60 : 3000 bis 5000 O umfasst, das Zäpfchen cis-Oxoplatin : Siliciumdioxid : Hartfett im Verhältnis von 0,1 bis 10 : 0,1 bis 10 : 30 bis 30 O umfasst, oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : hochdispersem Sili - ciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 10 O : 700 bis 4000 : 200 bis 600 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis lO umfasst, oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogen - carbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 100 : 1000 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis "7 umfasst, oder das Zäpfchen alternativ cis-Oxoplatin : Lactose 1H20 : Maisstärke : Adipinsäure : Natriumhydrogencarbonat : Stearinsäure : Magnesiumstearat : Siliciumdioxid : Polysorbat 80 im Verhältnis von 10 bis 1000 : 1500 bis 5000 : 300 bis 1000 : 10 bis 1000 : 10 bis 1000 : 1 bis 100 : 1 bis 100 : 1 bis 15 : 0,1 bis "7 umfasst, die Injektions- oder Infusionslösung cis-Oxoplatin : Benzylalkohol : Polysorbat 80 : Sorbitollösung 70 % : Wasser im Verhältnis von 0,1. Kit comprising cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatinum (IV), in particular its salts, and spatially separated therefrom a basic substance of a pharmaceutical agent selected from the group comprising a tablet, a capsule, a dragee, a suppository, an ointment, a cream, an infusion and / or an injection solution and, if necessary, information for contacting the contents of the kit, the base materials being selected such that after the cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) has been brought into contact with the base material, the capsule oxoplatin: Silicon dioxide: mannitol or magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, the tablet cis-oxoplatin: lactose: corn starch: poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt: calcium hydrogen phosphate 2H 2 0: cellulose powder: magnesium stearate in a ratio of 10 to 500: 20 to 150: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 1 to 10: 0.1 to 7, or the tablet alt Native cis-oxoplatin: silicon dioxide: magnesium stearate in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10: 0.1 to 10, the cream cis-oxoplatin: benzyl alcohol: cestyl stearyl alcohol: macrogol stearate 1000: isopropyl palmitate: glycerol: sorbitol - 70% solution: water in the ratio of 0.2 to 8: 0.1 to 7: 1 to 10: 0.1 to 7: 0.1 to 7: 0.2 to 8: 0.2 to 8:20 up to 60, the ointment cis-oxoplatin: propylene glycol: macrogol stearate 1000: cestyl stearyl alcohol: petroleum jelly in combination ratio of 2 to 20: 5 to 40: 0.1 to 7: 1 to 10: 25 to 400, the gel cis-oxoplatin: hydroxyethyl cellulose: chloro-aerosol: sodium hydroxide: sodium hydrogen phosphate - dihydrate: water in a ratio of 2 to 20 : 100 to 600: 5 to 40: 0.1 to 7: 20 to 60: 3000 to 5000 O, the suppository cis-oxoplatin: silicon dioxide: hard fat in a ratio of 0.1 to 10: 0.1 to 10:30 to 30 O, or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose: maize starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: highly disperse silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 10 O: 700 to 4000: 200 to 600: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to 10, or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid: sodium hydrogen carbonate: stearic acid: magnesium stearate: Silicon dioxide: polysorbate 80 in a ratio of 10 to 100: 1000 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to "7, or the suppository alternatively cis-oxoplatin: lactose 1H 2 0: corn starch: adipic acid : Sodium bicarbonate: stearic acid: magnesium stearate: silicon dioxide: polysorbate 80 in the ratio of 10 to 1000: 1500 to 5000: 300 to 1000: 10 to 1000: 10 to 1000: 1 to 100: 1 to 100: 1 to 15: 0.1 to "7 comprises the solution for injection or infusion cis-oxoplatin: benzyl alcohol: polysorbate 80: sorbitol solution 70%: water in a ratio of 0,
2 bis 8 : 1 bis 10 : 0,1 bis 7 : 100 bis 800 : 100 bis 400 umfasst, oder die Injektions- oder Infusionslösung alternativ cis-Oxoplatin : Mannitol : Wasser im Verhältnis von 0,1 bis 7 : 5 bis 40 : 1 bis 10 umfasst.2 to 8: 1 to 10: 0.1 to 7: 100 to 800: 100 to 400, or the solution for injection or infusion alternatively comprises cis-oxoplatin: mannitol: water in a ratio of 0.1 to 7: 5 to 40: 1 to 10.
Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein chemotherapeutischer Kit ist .Kit according to claim 1, characterized in that it is a chemotherapeutic kit.
3. Verwendung des Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Tumoren, wobei bevorzugt vor der Anwendung an einem Patienten cis- Diammoniumdichlorotransdihydroxoplatin (IV) in einen bereitgestellten Grundstoff eingebracht wird.3. Use of the kit according to one of claims 1 or 2 for the manufacture of a pharmaceutical agent for the treatment of tumors, cis-diammonium dichlorotransdihydroxoplatin (IV) preferably being introduced into a base material provided before use on a patient.
4. Pharmazeutisches Mittel herstellbar durch Kombination der Bestandteile des Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2.4. Pharmaceutical agent can be produced by combining the components of the kit according to one of claims 1 or 2.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel zusätzlich Siliciumdioxid und Mannitol oder Siliciumdioxid und Magnesiumstearat und/oder pharmazeutisch akzeptierbare Vehikel, insbesondere Siosomen, Liposomen und/oder Nanokapseln umfasst.5. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the capsule additionally comprises silicon dioxide and mannitol or silicon dioxide and magnesium stearate and / or pharmaceutically acceptable vehicles, in particular siosomes, liposomes and / or nanocapsules.
6. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel 50 mg Siliciumdioxid, 50 mg Mannitol oder 50 mg Magnesiumstearat und 50 mg Oxoplatin umfasst, oder alternativ, 50 mg cis-Oxoplatin, 39,5 mg Lactose oder 39 mg, 2,5 mg oder 2 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly(o- Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydrogenphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver und 0,5 mg Magnesiumstearat umfasst, oder alternativ, cis- Oxoplatin, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Magnesiumstearat umfasst.6. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the capsule comprises 50 mg silica, 50 mg mannitol or 50 mg magnesium stearate and 50 mg oxoplatin, or alternatively, 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose or 39 mg, 2.5 mg or 2 mg corn starch, 2.5 mg Poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2.5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate, or alternatively, cis-oxoplatin, 50 mg silicon dioxide and 50 mg magnesium stearate.
7. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel 50 mg Siliciumdioxid, 50 mg Mannitol oder 50 mg Magnesiumstearat und 50 mg Oxoplatin umfasst, oder alternativ, 50 mg cis-Oxoplatin, 39,5 mg Lactose oder 39 mg, 2,5 mg oder 2 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly(o- Carboxymethyl) stärke-Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydro- genphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver und 0,5 mg Magnesiumstearat umfasst, oder alternativ, cis- Oxoplatin, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Magnesiumstearat umfasst.7. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the capsule comprises 50 mg silicon dioxide, 50 mg mannitol or 50 mg magnesium stearate and 50 mg oxoplatin, or alternatively, 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose or 39 mg , 2.5 mg or 2 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2.5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2.5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate, or alternatively , cis-oxoplatin, 50 mg of silicon dioxide and 50 mg of magnesium stearate.
8. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Creme 50 mg cis-Oxoplatin, 20 mg Benzylalkohol, 100 mg Cestylstearylalkohol, 25 mg Macrogolstearat 1000, 20 mg Isopropylpalmitat, 40 mg Glycerol, 50 mg Sorbitol und 205 mg Wasser umfasst. 8. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the cream 50 mg cis-oxoplatin, 20 mg benzyl alcohol, 100 mg cestylstearyl alcohol, 25 mg macrogol stearate 1000, 20 mg isopropyl palmitate, 40 mg glycerol, 50 mg sorbitol and 205 mg water includes.
Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe 50 mg cis-Oxoplatin, 120 mg Propylenglykol, 5,5 mg Macrogolstearat 1000, 22 mg Cestylstearylalkohol und 851,5 mg Vaseline umfasst. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the ointment comprises 50 mg of cis-oxoplatinum, 120 mg of propylene glycol, 5.5 mg of macrogol stearate 1000, 22 mg of cestylstearyl alcohol and 851.5 mg of petroleum jelly.
10. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel 0,05 g cis-Oxoplatin, 1,8 g Hydroxyethylcellulose, 0,1 g Chloroaerosol, 0,005 g Natriumhydroxid, 0,17 g Natriumhydrogenphosphatdihydrat und 97,875 g Wasser umfasst.10. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the gel comprises 0.05 g of cis-oxoplatinum, 1.8 g of hydroxyethyl cellulose, 0.1 g of chloroaerosol, 0.005 g of sodium hydroxide, 0.17 g of sodium hydrogen phosphate dihydrate and 97.875 g of water ,
11. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Zäpfchen 0,02 g cis- Oxoplatin, 0,02 g Siliciumdioxid und 1,85 g Hartfett umfasst, alternativ, dass das Zäpfchen 20 mg cis- Oxoplatin, 1055, 40 mg Lactose, 170 mg Maisstärke, 63,60 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hoch- disperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 umfasst, alternativ, dass das Zäpchen 20 mg cis- Oxoplatin, 1350 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 umfasst, oder alternativ, dass das Zäpfchen 50 mg cis- Oxoplatin, 1450 mg Lactose 1H20, 170 mg Maisstärke, 65 mg Adipinsäure, 50 mg Natriumhydrogencarbonat, 5 mg Stearinsäure, 4,5 mg Magnesiumstearat, 3 mg hochdisperses Siliciumdioxid und 0,5 mg Polysorbat 80 umfasst .11. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the suppository comprises 0.02 g of cis-oxoplatin, 0.02 g of silicon dioxide and 1.85 g of hard fat, alternatively that the suppository is 20 mg of cis-oxoplatin, 1055, 40 mg lactose, 170 mg corn starch, 63.60 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80, alternatively that the suppository comprises 20 mg cis-oxoplatin, 1350 mg lactose 1H 2 0, 170 mg corn starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg polysorbate 80, or alternatively that the suppository 50 mg cis-oxoplatin, 1450 mg lactose 1H 2 0, 170 mg maize starch, 65 mg adipic acid, 50 mg sodium hydrogen carbonate, 5 mg stearic acid, 4.5 mg magnesium stearate, 3 mg contains highly disperse silicon dioxide and 0.5 mg of polysorbate 80.
12. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation einer 5 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung 5 mg cis-Oxoplatin, 9 mg Benzylalkohol, 2 mg Polysorbat 80, 650 mg Sorbitollösung 70% und 500 mg Wasser umfasst.12. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the preparation of a 5 mg / ml solution for injection or infusion comprises 5 mg cis-oxoplatin, 9 mg benzyl alcohol, 2 mg polysorbate 80, 650 mg sorbitol solution 70% and 500 mg water ,
13. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette 50 mg cis-Oxoplatin, 39,5 mg Lactose, 2,5 mg Maisstärke, 2,5 mg Poly(o-Carboxymethyl) stärke- Natriumsalz, 2,5 mg Calciumhydrogenphosphat 2H20, 2,5 mg Cellulosepulver und 0,5 mg Magnesiumstearat oder alternativ 50 mg cis-Oxoplatin, 50 mg Siliciumdioxid und 50 mg Magnesiumstearat umfasst.13. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the tablet 50 mg cis-oxoplatin, 39.5 mg lactose, 2.5 mg corn starch, 2.5 mg poly (o-carboxymethyl) starch sodium salt, 2, 5 mg calcium hydrogen phosphate 2H 2 0, 2.5 mg cellulose powder and 0.5 mg magnesium stearate or alternatively 50 mg cis-oxoplatin, 50 mg silicon dioxide and 50 mg magnesium stearate.
14 . Verwendung des pharmazeutisches Mittels nach einem der Ansprüche 4 bis 13 zur Prophylaxe oder Therapie von Krebserkrankungen . 14. Use of the pharmaceutical agent according to any one of claims 4 to 13 for the prophylaxis or therapy of cancer.
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