JP3019109B2 - Antitumor substance - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はリン酸３カルシウム、リン酸１水素カルシウ
ム及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれたカルシウ
ム系セラミックスに白金を担持させた抗腫瘍性物質に関
するものである。The present invention relates to an antitumor substance comprising platinum-supported calcium-based ceramics selected from the group consisting of tricalcium phosphate, calcium monohydrogen phosphate and calcium carbonate. It is about.
（従来の技術） 白金化合物に抗腫瘍性のあることがローゼンベルグに
より発見されてより、各種の白金化合物について抗腫瘍
性が検討され、シスプラチンに高い抗腫瘍効果が確認さ
れ、現在抗腫瘍剤として使用されている。シスプラチン
はCl2H6N2Ptなる組成を有し、各種の癌細胞に対し強い
抗腫瘍効果が認められているが、投与により消火器、腎
臓、聴器などに重篤な副作用をあらわし、過敏症、手足
のしびれ、その他の症状を発生し、他の抗腫瘍剤又は放
射線照射との併用で、骨髄副作用が増強され、ブドウ
糖、アミノ酸輸液及び乳酸ナトリウム含有輸液と併用す
ると分解する欠点を有している。従って取扱には慎重な
考慮を必要とし、その使用も制限される。シスプラチン
に代り、副作用の発生が少く、抗腫瘍性にすぐれ、安定
な抗腫瘍性白金化合物の開発が望まれる。(Prior art) Since Rosenberg discovered that platinum compounds have antitumor properties, various platinum compounds were studied for their antitumor properties, and cisplatin was found to have a high antitumor effect. It is used. Cisplatin has a composition of Cl 2 H 6 N 2 Pt and has a strong antitumor effect against various cancer cells.However, administration causes severe side effects on fire extinguishers, kidneys, hearing aids, etc. It has the drawback of developing symptoms, numbness of the limbs, and other symptoms, enhancing bone marrow side effects in combination with other antitumor agents or irradiation, and decomposing when combined with glucose, amino acid infusion and sodium lactate-containing infusion. ing. The handling therefore requires careful consideration and its use is limited. It is desired to develop a stable antitumor platinum compound which is less likely to cause side effects and has excellent antitumor properties, instead of cisplatin.
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、シスプラチン同様すぐれた抗腫瘍効果を有
し、毒性が少なく、簡単に製造できて、安定な白金含有
抗腫瘍性物質を提供するものである。(Problem to be Solved by the Invention) The present invention provides a platinum-containing antitumor substance which has excellent antitumor effect like cisplatin, has low toxicity, can be easily produced, and is stable.
（課題を解決するための手段及び作用） 抗癌剤アドレアマイシンをハイドロキシアパタイト粒
子内に取り込ませ、それを腫瘍部に注入し、腫瘍部でア
ドレアマイシンを徐々に放出させ、アドレアマイシンの
副作用抑制及び効果の持続性を計かるアパタイト療法が
検討されている。我々はこの方法に着目し、種々検討し
た結果、ハイドロキシアパタイト又は塩化アパタイト
（以下アパタイトと記す）に吸着又はイオン交換により
白金を担持させてえられた白金担持アパタイトは、抗腫
瘍性が強いにもかかわらず、毒性が少なく安定であるこ
とを確め、特願平２−229914号及び平２−230610号とし
て特許出願した。我々は更に検討を加えた結果、リン酸
３カルシウム、リン酸１水素カルシウム及び炭酸カルシ
ウム（以下カルシウム系セラミックスと記す）もアパタ
イトと同様、白金を強く担持し、それを担持させたカル
シウム系セラミックスは、白金担持アパタイトと同程度
の抗腫瘍作用、毒性及び安定性を有することを認めた。
即ち本発明は抗腫瘍性白金担持カルシウム系セラミック
スを提供するものである。(Means and Actions for Solving the Problems) The anticancer drug adreamycin is taken into hydroxyapatite particles, injected into the tumor part, and gradually released adreamycin in the tumor part. Apatite therapy for sustainability is being studied. We focused on this method and conducted various studies. As a result, platinum-supported apatite obtained by supporting platinum on hydroxyapatite or chlorinated apatite (hereinafter referred to as apatite) by adsorption or ion exchange has strong antitumor properties. Regardless, it was confirmed that it was stable with little toxicity, and patent applications were filed as Japanese Patent Application Nos. 2-229914 and 2-230610. As a result of further study, we found that tricalcium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, and calcium carbonate (hereinafter referred to as calcium-based ceramics) strongly support platinum as well as apatite. And had the same antitumor effect, toxicity and stability as platinum-supported apatite.
That is, the present invention provides an antitumor platinum-supported calcium-based ceramic.
カルシウム系セラミックスはアパタイトと同様、多孔
性で、各種の物質を吸着することが知られており、又人
体に無害で、歯磨き材料及び栄養剤、制酸剤などの医薬
品として使用されている。本発明の白金担持カルシウム
系セラミックスは、常法によりカルシウム系セラミック
スを製造する場合、白金塩、例えば塩化白金及び塩化白
金酸、を共存させてカルシウム系セラミックスを生成さ
せ、或はカルシウム系セラミックスを白金塩水溶液で処
理して、えられた固体を十分に水洗、乾燥し、場合によ
ってはそれを高温、好ましくは800℃以上で、焼成して
えることができる。担持させる白金量は使用する白金塩
の量により、抗腫瘍性物質として使用する癌の種類によ
り任意に選択することが可能であるが、あまり多量に担
持させるとカルシウム系セラミックスの構造が変化し、
白金のカルシウム系セラミックスへの結合が弱まり白金
の脱離を生じ、少なすぎると抗腫瘍効果が期待されない
ので、その担持量はカルシウム系セラミックスに対し重
量で50％以下、好ましくは0.001％〜30％である。高温
で焼成することにより、カルシウム系セラミックスは収
縮すると共に白金との結合力を増す。このため焼成物は
白金が強くカルシウム系セラミックスに担持され、いか
なる条件下でも白金がカルシウム系セラミックスより遊
離し、薬害を及ぼすことがない。従って使用する目的に
よっては焼成物を使用することが好ましいと云える。こ
のように本発明の白金担持カルシウム系セラミックス抗
腫瘍性物質は安定で、過剰に白金を遊離することがない
ので、極めて低毒性である。例えば白金を５％担持させ
たカルシウム系セラミックスのSD系雌雄ラットによる経
口毒性は、いずれもLD50値2000mg/kg以上である。えら
れた抗腫瘍性物質のラットを用いた試験結果より、本発
明の抗腫瘍性物質は通常通り胃を通過させる経口投与よ
り、直接腸内に投与したほうが、より効果的であること
が判明した。このことは抗腫瘍性物質が胃酸で溶解され
ず、腸から吸収されるためと考えられる。又本発明の抗
腫瘍性物質は安定であるため、抗癌剤として使用する
際、常法により、例えば注射剤とする場合には蒸留水又
は塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの溶液に懸濁、又
は混合させて、経口剤とする場合には医薬品として用い
る賦形剤である乳糖、白糖、デンプン、デキストリン、
結晶セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、
タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチンなどと混合して錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、丸剤、又は懸濁液や乳剤などの製剤として、座
剤とする場合には、マクロゴール、グリセロゼラチン、
カカオ脂等を用いて座剤とすることができ、特に腸溶性
カプセル剤又は腸溶性フイルムコーテイング剤としての
利用が好ましい。Calcium-based ceramics, like apatite, are known to be porous and adsorb various substances, are harmless to the human body, and are used as pharmaceuticals such as toothpastes, nutrients, and antacids. The platinum-supported calcium-based ceramics of the present invention can be used to produce calcium-based ceramics in the presence of platinum salts, for example, platinum chloride and chloroplatinic acid, in the case of producing calcium-based ceramics by a conventional method. The solid obtained is treated with an aqueous salt solution, and the obtained solid is sufficiently washed with water and dried, and in some cases, can be calcined at a high temperature, preferably at 800 ° C. or higher. The amount of platinum carried can be arbitrarily selected depending on the type of cancer used as an antitumor substance, depending on the amount of platinum salt used, but if too much is carried, the structure of the calcium-based ceramic changes,
Since the binding of platinum to calcium-based ceramics is weakened and platinum is eliminated, and if the amount is too small, an antitumor effect is not expected, the loading amount is 50% or less, preferably 0.001% to 30% by weight based on calcium-based ceramics. It is. By firing at a high temperature, the calcium-based ceramic shrinks and increases the bonding force with platinum. For this reason, the calcined product has strong platinum supported on the calcium-based ceramic, and the platinum is released from the calcium-based ceramic under any conditions and does not cause chemical damage. Therefore, it may be preferable to use a fired product depending on the purpose of use. As described above, the platinum-supported calcium-based ceramic antitumor substance of the present invention is stable and does not release platinum excessively, and therefore has extremely low toxicity. For example oral toxicity according to SD strain male and female rats of calcium-based ceramics of carrying platinum 5% is both LD 50 value 2000 mg / kg or more. From the test results of the obtained antineoplastic substance in rats, it was found that it is more effective to administer the antitumor substance of the present invention directly into the intestine than to oral administration through the stomach as usual. did. This is presumably because the antineoplastic substance is not dissolved by gastric acid and is absorbed from the intestine. Further, since the antitumor substance of the present invention is stable, when used as an anticancer agent, it is suspended or mixed in a conventional method, for example, in the case of an injection, in distilled water or a solution of sodium chloride, potassium chloride or the like. In the case of oral preparations, lactose, sucrose, starch, dextrin,
Crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium carbonate,
Tablets, granules, powders, capsules, pills, or formulations such as suspensions and emulsions by mixing with talc, magnesium carbonate, magnesium stearate, gelatin, etc. Glycerogelatin,
Suppositories can be prepared using cocoa butter and the like, and particularly preferably used as enteric capsules or enteric film coating agents.
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples.
例１） 蒸留水100ml中に塩化白金酸0.9gを加えて溶解する。
この溶液中にリン酸３カルシウム7gを加えて攪拌する。
この混合物を洗浄ろ過、乾燥、粉砕後、1,000℃で焼成
して白金を約５重量％担持したリン酸３カルシウム抗腫
瘍性物質を得た。Example 1) 0.9 g of chloroplatinic acid is added to and dissolved in 100 ml of distilled water.
7 g of tricalcium phosphate is added to this solution and stirred.
The mixture was washed, filtered, dried, pulverized, and calcined at 1,000 ° C. to obtain a tricalcium phosphate antitumor substance carrying about 5% by weight of platinum.
例２） 蒸留水100ml中に塩化白金酸0.36gを加えて溶解する。
この溶液中にリン酸１水素カルシウム7gを加えて攪拌す
る。この混合物を洗浄ろ過後、乾燥、粉砕して白金を約
２重量％担持したリン酸１水素カルシウム抗腫瘍性物質
を得た。Example 2) Dissolve 0.36 g of chloroplatinic acid in 100 ml of distilled water.
7 g of calcium monohydrogen phosphate is added to this solution and stirred. The mixture was washed, filtered, dried and pulverized to obtain a calcium monohydrogen phosphate antitumor substance carrying about 2% by weight of platinum.
例３） 蒸留水100ml中に塩化白金酸0.18gを加えて溶解する。
この溶液中に炭酸カルシウム7gを加えて攪拌する。この
混合物を洗浄ろ過後、乾燥、粉砕して白金を約１重量％
担持した炭酸カルシウム抗腫瘍性物質を得た。Example 3) 0.18 g of chloroplatinic acid is added to and dissolved in 100 ml of distilled water.
7 g of calcium carbonate is added to this solution and stirred. After washing and filtering this mixture, it is dried and pulverized to reduce platinum to about 1% by weight.
A supported calcium carbonate antitumor substance was obtained.
例４） ６週令のCDF1マウス（１群10匹）の腹腔内に１×106
個のマウス白血病L1210を移植し、移植後、１日目から
連続５日間上記物質を下記の割り合いでマウスの腹腔内
に投与し、常法にしたがってマウスの延命率（T/C）を
投与群及び対象群の平均生存日数から求めた。なお、比
較薬物として、シスプラチン（CDDP）を用いた。Example 4) 1 × 10 6 intraperitoneally of 6 week old CDF 1 mice (10 mice per group)
After transplantation of L1210 mouse leukemia, the above-mentioned substance is administered intraperitoneally to mice for 5 consecutive days from the first day after transplantation, and the survival rate (T / C) of mice is administered according to a conventional method. It was determined from the average survival days of the group and the control group. In addition, cisplatin (CDDP) was used as a comparative drug.
（発明の効果） 本発明の白金担持リン酸カルシウム系セラミックス抗
腫瘍性物質は簡単にえられる上安定で、毒性が少なく、
抗腫瘍効果が強いので、シスプラチンに比し、取扱いが
容易であるので、抗癌剤として広い用途を有すると考え
られる。 (Effect of the Invention) The platinum-supported calcium phosphate-based ceramic antitumor substance of the present invention can be obtained easily, is stable, has low toxicity,
Since it has a strong antitumor effect and is easier to handle than cisplatin, it is considered to have a wide use as an anticancer agent.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 斎藤 宗輝 東京都中央区築地２丁目11番10号 （築 地中央ビル）株式会社サンギ内 (72)発明者 石崎 勉 東京都中央区築地２丁目11番10号 （築 地中央ビル）株式会社サンギ内 (56)参考文献 特開 平２−200628（ＪＰ，Ａ) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Muneki Saito 2-11-10 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo (Tsukiji Chuo Building) Sangi Co., Ltd. (72) Inventor Tsutomu Ishizaki 2-chome Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo No. 11-10 (Tsukiji Chuo Building) Sangnai Co., Ltd. (56) References JP-A-2-200628 (JP, A)
Claims (2)
ウム及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれたカルシ
ウム系セラミックスに白金を担持させたものを抗腫瘍成
分とする抗腫瘍性物質。1. An antitumor substance comprising platinum-supported calcium-based ceramics selected from the group consisting of tricalcium phosphate, monohydrogen phosphate and calcium carbonate as an antitumor component.
に対し重量で0.001％から30％である請求項（１）記載
の抗腫瘍性物資。2. The antitumor substance according to claim 1, wherein the amount of supported platinum is 0.001% to 30% by weight relative to the calcium-based ceramic.
Priority Applications (1)
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| JP2303888A JP3019109B2 (en) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Antitumor substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2303888A JP3019109B2 (en) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Antitumor substance |
Publications (2)
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| JPH04178330A JPH04178330A (en) | 1992-06-25 |
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Family Applications (1)
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