JP2801080B2 - Rheumatoid arthritis treatment - Google Patents
Rheumatoid arthritis treatmentInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は関節リウマチ治療剤、詳しくは金を担持させ
たカルシウムアパタイトを関節リウマチ治療成分として
含有させた関節リウマチ治療剤に関するものである。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, and more particularly to a therapeutic agent for rheumatoid arthritis containing calcium-apatite carrying gold as a therapeutic component for rheumatoid arthritis.
（従来の技術） 近年、関節リウマチの患者数は増加する傾向にある
が、その発病原因はまだ解明されておらず、そのため原
因療法がなく、難治な病気の一つとなっている。関節リ
ウマチの根治的治療法は未だ不明であるが現在治療剤と
して、対症治療的な抗炎症剤、その炎症の基である免疫
異常に作用する免疫調節剤、免疫抑制剤などが使用され
ている。免疫異常に作用する治療剤として金製剤、例え
ば金コロイド液、金チオマレート、金チオグルコースな
どが使用されており、マクロファージに作用し免疫反応
を変化させることにより、作用を発揮していると考えら
れている。金製剤としては、非経口剤、経口剤の２種類
があり、治療作用は良好であるが、遅効性薬剤といわ
れ、作用の発現に２〜３ヶ月を要するため、副作用も皮
膚炎、発疹、蛋白尿、胃腸障害、口内炎、白血球減少、
肺繊維症など多くみられる。このため副作用の少ない金
製剤の開発が望まれている。(Prior Art) In recent years, the number of patients with rheumatoid arthritis tends to increase, but the etiology of the disease has not been elucidated yet, and therefore, there is no causal treatment and it is one of intractable diseases. Although radical treatment for rheumatoid arthritis is still unknown, anti-inflammatory drugs for symptomatic treatment, immunomodulators that act on immune disorders that are the basis of the inflammation, and immunosuppressants are currently used as therapeutic agents . Gold preparations, such as colloidal gold solution, gold thiomalate, and gold thioglucose, have been used as therapeutic agents that act on immune disorders, and are thought to exert their effects by acting on macrophages to alter the immune response. ing. There are two types of gold preparations: parenteral preparations and oral preparations, which have a good therapeutic effect, but are called slow-acting drugs and require 2-3 months to develop their effects. Proteinuria, gastrointestinal disorders, stomatitis, leukopenia,
There are many cases such as pulmonary fibrosis. For this reason, development of a gold preparation with few side effects is desired.
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、すぐれた抗関節リウマチ作用を有し、毒性
が少なく、簡単に製造できる金を含有する関節リウマチ
治療剤を提供することを目的としている。(Problems to be Solved by the Invention) An object of the present invention is to provide a gold-containing therapeutic agent for rheumatoid arthritis which has an excellent anti-rheumatic effect, has low toxicity, and can be easily produced.
（課題を解決するための手段及び作用） 上記したように金製剤の治療作用は良好であるが遅効
性であるため、長期間用いる必要があり、副作用の出現
することが多い。そこで、発明者は関節リウマチに対し
金の作用を持続化させることにより、副作用発現が少な
く、治療作用の良好な金製剤をえるよう検討した結果、
カルシウムアパタイトに金を担持させることにより、持
続性で、副作用の発生が少なく、治療作用の良好な抗関
節リウマチ性金担持カルシウムアパタイトが得られるこ
とを確めた。(Means and Actions for Solving the Problems) As described above, the therapeutic effect of the gold preparation is good, but it is slow-acting, so that it needs to be used for a long period of time, and side effects often appear. Therefore, the inventor has studied to obtain a gold preparation having a good therapeutic effect with little side effect expression by maintaining the action of gold on rheumatoid arthritis,
By supporting gold on calcium apatite, it was confirmed that anti-rheumatic gold-supported calcium apatite having long-lasting properties, little occurrence of side effects, and good therapeutic effect could be obtained.
本発明に云うカルシウムアパタイトはハイドロキシア
パタイト及び塩化アパタイト、フッ化アパタイトなどの
ハロゲン化アパタイトを意味している。ハイドロキシア
パタイトは骨の無機主成分であり、人体に無害で、生体
との親和性が良く、又各種の物質を強く吸着するととも
に、無機イオン交換体として作用することが知られ、各
方面で使用されている物質であり、ハロゲン化アパタイ
トもハイドロキシアパタイトと同様の性質を有している
ことが知られている。The calcium apatite in the present invention means hydroxyapatite, halogenated apatite such as chlorinated apatite and fluorinated apatite. Hydroxyapatite is an inorganic main component of bone, is harmless to the human body, has good affinity with living organisms, and is known to strongly adsorb various substances and to act as an inorganic ion exchanger. It is known that halogenated apatite also has properties similar to hydroxyapatite.
ハイドロキシアパタイトはCa10（PO4）６（OH）２な
る組成を有し、Ca/Pの化学量論的モル比は10/6であり、
カルシウム塩及びリン酸塩より合成されるが、このCa/P
モル比を有するハイドロキシアパタイトの合成は手間の
かかる工程を必要としている。然しながら、Ca/Pモル比
1.4〜1.8を有するハイドロキシアパタイト様物質はカル
シウム塩及びリン酸塩より容易に合成され、これらの物
質もハイドロキシアパタイトと同じ性質を示すため、こ
れらの物質も本願のハイドロキシアパタイトなる語に含
まれている。上記ハイドロキシアパタイト１モルに対
し、塩化アンモニウム３モルを加えて充分に混合した
後、1000℃で加熱することにより塩化アパタイトを得る
ことができ、塩化アパタイトと類似の方法でフッ化アパ
タイトもえることができる。Hydroxyapatite has a composition of Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , the stoichiometric molar ratio of Ca / P is 10/6,
It is synthesized from calcium salts and phosphates.
The synthesis of hydroxyapatite with a molar ratio requires a laborious process. However, the Ca / P molar ratio
Hydroxyapatite-like substances having 1.4 to 1.8 are easily synthesized from calcium salts and phosphates, and these substances also show the same properties as hydroxyapatite, so these substances are also included in the term hydroxyapatite of the present application. . 1 mol of the above hydroxyapatite, 3 mol of ammonium chloride are added and mixed well, and then heated at 1000 ° C. to obtain chlorinated apatite, and fluorinated apatite can be obtained in a similar manner to chlorinated apatite. it can.
金を担持させたカルシウムアパタイトは上記したハイ
ドロキシアパタイト及び／又はハロゲン化アパタイトと
金化合物、例えば塩化金酸とを使用することにより容易
にえることができる。即ち塩化金酸の溶液中に、ハイド
ロキシアパタイト又はハロゲン化アパタイトを添加、要
すれば僅かに加温下に、攪拌し、充分に攪拌後生成物を
採取し、蒸留水で洗浄乾燥し、場合によっては更に800
℃以上に焼成し、粉砕して金を担持させたハイドロキシ
アパタイト又はハロゲン化アパタイトをえることができ
る。更に金担持塩化アパタイトは、塩化金酸の溶液中に
ハイドロキシアパタイトを添加、要すれば加温下に、攪
拌し、充分攪拌後、生成物を採取し、蒸留水で洗浄する
ことなく乾燥し、場合によっては更に800℃以上に焼成
し、粉砕してもえることができる。Gold-supported calcium apatite can be easily obtained by using the above-mentioned hydroxyapatite and / or halogenated apatite and a gold compound such as chloroauric acid. That is, in a solution of chloroauric acid, hydroxyapatite or halogenated apatite is added, if necessary, with slight heating, and the mixture is stirred.After stirring sufficiently, the product is collected, washed with distilled water, and dried. Is another 800
It is possible to obtain hydroxyapatite or halogenated apatite which is calcined at a temperature of not less than ° C and pulverized to carry gold. Further, the gold-supported chlorapatite is obtained by adding hydroxyapatite to a solution of chloroauric acid, stirring if necessary under warming, sufficiently stirring, collecting the product, and drying without washing with distilled water, In some cases, it can be further baked at 800 ° C. or higher and crushed.
カルシウムアパタイトに担持させる金の量は、関節リ
ウマチ剤としての使用目的に応じて任意に選択できる
が、抗関節リウマチ作用をえるため、カルシウムアパタ
イトに対し少なくとも0.0001重量％以上になるよう調整
する必要があり、又多量の金の存在は、金を遊離の金と
してカルシウムアパタイトと混在させる可能性を生じる
ので好ましくなく、金の担持量はカルシウムアパタイト
に対し最高50重量％程度に制御されるべきである。この
操作によりえられた金担持カルシウムアパタイトは、カ
ルシウムアパタイトに金が吸着、或はカルシウムアパタ
イトのCa++とイオン交換により金が置換して担持されて
いると考えられ、例えば担体がハイドロキシアパタイト
の場合、えられた金担持ハイドロキシアパタイトはCa10
（PO4）６（OH）２・nAu又はAuXCa10-X（PO4）６（OH）
２なる組成、担体が塩化アパタイトの場合は、Ca10（PO
4）6Cl2・nAu又はAuXCa10-X（PO4）6Cl2なる組成を有す
ると考えられる。800℃以上の焼成により、金担持カル
シウムアパタイトは収縮するとともに金とカルシウムア
パタイトとの結合力が増加し、担持された金がカルシウ
ムアパタイトから遊離し難くなる。このため焼成により
副作用の発生がより少なくなることが期待される。この
ようにしてえられた金担持カルシウムアパタイトは安定
であり、その毒性も極めて低い。例えば金を10重量％担
持させたカルシウムアパタイトの経口LD50値はSD系ラッ
トでいずれも5,000mg/kg以上である。The amount of gold supported on calcium apatite can be arbitrarily selected according to the purpose of use as a rheumatoid arthritis agent. However, in order to obtain an anti-rheumatic effect, it is necessary to adjust the amount to at least 0.0001% by weight based on calcium apatite. Yes, and the presence of a large amount of gold is not preferable because gold may be mixed with calcium apatite as free gold, and the amount of gold carried should be controlled to a maximum of about 50% by weight based on calcium apatite. . It is considered that the gold-supported calcium apatite obtained by this operation is adsorbed on calcium apatite, or replaced by gold by ion exchange with Ca ++ of calcium apatite, and carried, for example, when the carrier is hydroxyapatite. In this case, the obtained gold-supported hydroxyapatite is Ca 10
(PO 4 ) 6 (OH) 2 · nAu or Au X Ca 10-X (PO 4 ) 6 (OH)
When the composition and carrier are chlorinated apatite, Ca 10 (PO
4 ) It is considered to have a composition of 6 Cl 2 · nAu or Au X Ca 10-X (PO 4 ) 6 Cl 2 . By firing at 800 ° C. or higher, the gold-supported calcium apatite shrinks and the bonding force between gold and calcium apatite increases, making it difficult for the supported gold to be released from the calcium apatite. For this reason, the occurrence of side effects is expected to be further reduced by baking. The gold-supported calcium apatite thus obtained is stable and has very low toxicity. Such as oral LD 50 value of the calcium apatite is supported 10% by weight of gold is either 5,000 mg / kg or more SD rats.
本発明による金担持カルシウムアパタイトは安定であ
るため、製剤化には常法が使用できる。例えば経口剤と
する場合には、医薬品に一般に使用される賦形剤、例え
ば乳糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロー
ス、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンな
ど、と混合して錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤
又は懸濁剤や乳剤などの製剤として、座剤とする場合に
はマクロゴール、グリセロゼラチン、カカオ脂などを用
いることができ、注射剤とする場合には、蒸留水又は食
塩、塩化カリ等の溶液に懸濁又は混合させて用いること
ができる。Since the gold-supported calcium apatite according to the present invention is stable, conventional methods can be used for formulation. For example, in the case of an oral preparation, it is mixed with excipients generally used in pharmaceuticals, such as lactose, sucrose, starch, dextrin, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium carbonate, talc, magnesium carbonate, magnesium stearate, gelatin and the like. When used as suppositories, macrogol, glycerogelatin, cocoa butter, etc. can be used as tablets, granules, powders, capsules, pills or suspensions and emulsions. In this case, they can be used by suspending or mixing in a solution of distilled water, salt, potassium chloride, or the like.
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、
本発明は実施例に限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples.
The present invention is not limited to the embodiments.
例１） 蒸留水50mlに塩化金酸1.6gを溶解した溶液中にハイド
ロキシアパタイト10gを加えて攪拌する。この混合物を
ろ過洗浄後、乾燥、粉砕して、金を約10重量％担持した
ハイドロキシアパタイトを得た。Example 1) In a solution of 1.6 g of chloroauric acid dissolved in 50 ml of distilled water, 10 g of hydroxyapatite is added and stirred. This mixture was filtered, washed, dried and pulverized to obtain hydroxyapatite carrying about 10% by weight of gold.
例２） 蒸留水50mlに塩化金酸1.6gを溶解した溶液中にハイド
ロキシアパタイト10gを加えて攪拌する。この混合物を
乾燥後、1,000℃で加熱し、粉砕して金を約10重量％担
持した塩化アパタイトを得た。Example 2) 10 g of hydroxyapatite is added to a solution of 1.6 g of chloroauric acid dissolved in 50 ml of distilled water and stirred. After drying, the mixture was heated at 1,000 ° C. and pulverized to obtain chlorinated apatite carrying about 10% by weight of gold.
例３） 体重200〜220gのSD系雄性ラットを１週間予備飼育し
た後、実験に用いた。エーテル麻酔下、流動パラフィン
に懸濁したマイコバクテリウムブチリカン0.3mg/0.05ml
を右後肢足蹠に皮内注射し、アジュバント関節炎ラット
を作成した。一群８匹として11日後より１日１回、30日
間、例１）で作成した金担持ハイドロキシアパタイト0.
1mg/kg/日を腹腔内に投与し、関節の状態を観察して抗
リウマチ効果を判定した。同様に、例２）で作成した金
担持塩化アパタイト2mg/kg/日を経口投与し、関節の状
態を観察して抗リウマチ効果を下記の評価法により判定
した。又、比較として抗リウマチ剤を投与しない群を用
いた。最終投与後、解剖して胃腸管障害を観察した。Example 3) Male SD rats weighing 200 to 220 g were preliminarily reared for one week and used in experiments. Under ether anesthesia, Mycobacterium butyrican suspended in liquid paraffin 0.3 mg / 0.05 ml
Was injected intradermally into the right hind footpad to produce an adjuvant arthritis rat. Gold-supported hydroxyapatite prepared in Example 1) once a day for 30 days, once every 11 days after 8 animals per group.
1 mg / kg / day was intraperitoneally administered, and the state of the joint was observed to determine the anti-rheumatic effect. Similarly, 2 mg / kg / day of the gold-carrying apatite prepared in Example 2) was orally administered, and the state of the joint was observed to determine the anti-rheumatic effect by the following evaluation method. For comparison, a group to which no antirheumatic drug was administered was used. After the last administration, the mice were dissected and gastrointestinal tract disorders were observed.
評価法 0:変化無し 1:関節周辺に発赤 2:関節周辺に発赤及び腫脹 3:関節の腫脹及び変形 ラットの四肢を観察し、肢毎に上記の評価法で０−３
点の４段階で表した。１匹の最高は12点となる。Evaluation method 0: No change 1: Redness around the joint 2: Redness and swelling around the joint 3: Swelling and deformation of the joint Observe the limb of the rat, and for each limb 0-3 according to the above evaluation method
Points were expressed in four stages. The maximum for one animal is 12 points.
上記の結果の様に、金を担持したカルシウムアパタイ
トは、抗関節リウマチ剤として著効を示した。 As shown in the above results, calcium-apatite loaded with gold showed a remarkable effect as an anti-rheumatic agent.
又、最終投与後、解剖して胃腸管障害を観察した結
果、胃や腸の粘膜にびらん及び潰瘍等の病変は認められ
なかった。After the last administration, the stomach and intestinal mucosa were not dissected, and no lesions such as erosion and ulcer were observed.
（効果） 金を担持したカルシウムアパタイトは副作用が少ない
ことより、抗関節リウマチ剤としてばかりではなく、気
管支喘息等の金剤を治療薬として用いる他の疾病治療剤
としても有効と考えられる。(Effect) Calcium apatite loaded with gold is considered to be effective not only as an anti-rheumatic drug, but also as a therapeutic agent for other diseases using a gold agent such as bronchial asthma as a therapeutic agent, since it has few side effects.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 猪瀬 昭 東京都中央区築地２丁目11番10号 （築 地中央ビル）株式会社サンギ内 (56)参考文献 特開 平４−13605（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−40418（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 33/24 A61K 47/02 ＣＡ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (72) Inventor Akira Inose 2--11-10 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo (Tsukiji Chuo Building) Sanginai Co., Ltd. (56) References JP-A-4-13605 (JP, A JP, A 64-40418 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) A61K 33/24 A61K 47/02 CA (STN)
Claims (5)
有させたことを特徴とする関節リウマチ治療剤。1. A therapeutic agent for rheumatoid arthritis, comprising calcium-apatite carrying gold.
タイトである請求項（１）の関節リウマチ治療剤。2. The therapeutic agent for rheumatoid arthritis according to claim 1, wherein the calcium apatite is hydroxyapatite.
ある請求項（１）の関節リウマチ治療剤。3. The therapeutic agent for rheumatoid arthritis according to claim 1, wherein the calcium apatite is chlorinated apatite.
換法である請求項（１）乃至（３）のいずれか１項の関
節リウマチ治療剤。4. The therapeutic agent for rheumatoid arthritis according to any one of claims (1) to (3), wherein the loading method is an adsorption and / or ion exchange method.
し、重量で、0.0001〜50％である請求項（１）乃至
（３）のいずれか１項の関節リウマチ治療剤。5. The therapeutic agent for rheumatoid arthritis according to any one of claims (1) to (3), wherein the amount of gold carried is 0.0001 to 50% by weight based on calcium apatite.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2312900A JP2801080B2 (en) | 1990-11-20 | 1990-11-20 | Rheumatoid arthritis treatment |
Applications Claiming Priority (1)
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