RU2086261C1

RU2086261C1 - Antitumor agent

Info

Publication number: RU2086261C1
Application number: RU94025008A
Authority: RU
Inventors: Н.Н. Желиговская
Original assignee: Химический факультет Московского государственного университета им.М.В.Ломоносова
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 1997-08-10
Also published as: RU94025008A

Abstract

FIELD: medicine, oncology, pharmacy. SUBSTANCE: antitumor agent has cis-diamminedichlorodihydroxyplatinum (IV) at amount 10-25%, sodium hydrocarbonate at amount 25-55% and sodium alginate at amount 40-60%. This agent shows activity at oral administration, absence of nephrotoxicity, inhibits metastasis proliferation, broadened therapeutic effect. Agent can be used for treatment leukemia, adenocra inoma, uterus cervix cancer, melanoma, Lewis carcinoma, hepatoma and others. EFFECT: enhanced effectiveness of agent. 2 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к средству, обладающему широким спектром противоопухолевого действия. The invention relates to medicine, in particular to a tool with a wide spectrum of antitumor activity.

Известно противоопухолевое средство цисплатин, являющееся производным цис-диамминодихлорплатины /II/ /I/. Его применяют в медицинской практике при лечении злокачественных опухолей яичника и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, при плоскоклетчатом раке области головы и шеи, при остеосаркоме. Однако этот препарат применяется только внутривенно. Кроме того, цисплатин нефротоксичен, не концентрируется в тканях опухоли, недостаточно тормозит рост метастазов. Known antitumor agent cisplatin, which is a derivative of cis-diamminodichloroplatin / II / / I /. It is used in medical practice in the treatment of malignant tumors of the ovary and ovaries, cancer of the cervix, bladder, squamous cell carcinoma of the head and neck, and osteosarcoma. However, this drug is used only intravenously. In addition, cisplatin is nephrotoxic, does not concentrate in the tissues of the tumor, and does not sufficiently inhibit the growth of metastases.

Задачей настоящего изобретения явилось устранение вышеуказанных недостатков. The present invention was to eliminate the above disadvantages.

Задача решена путем создания применяющегося перорально противоопухолевого препарата на основе цис-дигидроксодиамминодихлороплатины /IV/, /так называемого оксоплатина, альгината натрия и бикарбоната натрия, взятых в следующих соотношениях: цис-диамминдихлородигидроксоплатина /IV/-10-25% бикарбонат натрия-25-55% альгинат натрия 40 60%
Бикарбонат натрия играет следующую роль.The problem is solved by creating an orally administered antitumor drug based on cis-dihydroxodiaminodichloroplatin / IV /, / the so-called oxoplatin, sodium alginate and sodium bicarbonate, taken in the following ratios: cis-diammidichlorodihydroxoplatin / IV / -10-25% sodium bicarbonate-25-2555 % sodium alginate 40 60%
Sodium bicarbonate plays the following role.

1. Является разрыхлителем таблетки. При попадании в желудок в кислотную среду желудочного сока выделяется углекислый газ. 1. It is a baking powder tablets. When it enters the stomach in the acidic environment of the gastric juice, carbon dioxide is released.

2. Нейтрализация кислотной среды желудочного сока при растворении таблетки предотвращает замещение гидроксильных групп оксоплатина на хлоролиганды с образованием тетрахлорида. 2. The neutralization of the acidic environment of the gastric juice when the tablet is dissolved prevents the replacement of the hydroxyl groups of oxoplatin with chloro ligands with the formation of tetrachloride.

3. Образование хлорида натрия при взаимодействии с соляной кислотой бикарбоната натрия способствует стабилизации ионов хлора в цис-диамминдихлородигидроксокомплексе платины /IV/. 3. The formation of sodium chloride in the interaction with hydrochloric acid sodium bicarbonate helps to stabilize chlorine ions in the cis-diammine dichlorodihydroxocomplex platinum / IV /.

Выбор альгината натрия в качестве наполнителя связан с его высокими связующими свойствами, а также с тем, что при его взаимодействии с соляной кислотой образуется альгиновая кислота, хорошо совместимая с живыми тканями. The choice of sodium alginate as a filler is associated with its high binding properties, as well as the fact that when it interacts with hydrochloric acid, alginic acid is formed, which is well compatible with living tissues.

Оксоплатин, комплексное соединение четырехвалентной платины с высокой противоопухолевой активностью представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимость которого в воде составляет 0,3% По сравнению с цисплатином является существенно менее токсичным препаратом. В частности, при внутривенном введении в организм не проявляет нефротоксичности и в диапазоне доз от оптимальной терапевтической до максимально переносимой составляет от 10-40 мг/кг до 100-120 мг/кг соответственно, тогда как у цисплатина этот диапазон существенно уже и равен от 2-4 мг/кг до 10 мг/кг. Oxoplatin, a complex compound of tetravalent platinum with high antitumor activity, is a yellow crystalline substance, the solubility of which in water is 0.3%. Compared to cisplatin, it is a significantly less toxic drug. In particular, when administered intravenously, the body does not show nephrotoxicity and ranges from 10-40 mg / kg to 100-120 mg / kg, respectively, in the dose range from optimal therapeutic to maximum tolerated, whereas in cisplatin this range is substantially narrower and equal to 2 -4 mg / kg to 10 mg / kg.

Как видно из табл. 1 оксоплатин тормозит развитие метастазов, тогда как цисплатин в ряде случаев стимулирует их рост. As can be seen from the table. 1 oxoplatin inhibits the development of metastases, while cisplatin in some cases stimulates their growth.

Противоопухолевое средство представляет собой таблетку, действующим началом которой является оксоплатин /NH₃Cl/₂/OH/₂Pt, в качестве разрыхлителя используется бикарбонат натрия, а в качестве связующего компонента альдегид натрия. Таблетку получают путем смешения всех ингредиентов. Состав таблетки меняется в следующих пределах: оксоплатин 10-25% бикарбонат натрия 25-55% альгинат натрия 40-60% Общий вес таблетки составляет 0,35-0,60 г. Содержание оксоплатина определялось исходя из необходимой для лечения дозы препарата, содержание бикарбоната натрия лимитировалось с одной стороны, скоростью и полнотой растворения таблетки в разбавленной соляной кислоте, и с другой стремлением не превысить общий размер таблетки. Низшая граница содержания в таблетке альгината натрия определяется ее прочностью, а верхняя необходимостью не превысить ее массу.The antitumor agent is a tablet, the active principle of which is oxoplatin / NH ₃ Cl / ₂ / OH / ₂ Pt, sodium bicarbonate is used as a disintegrant, and sodium aldehyde is a binder. A tablet is made by mixing all the ingredients. The composition of the tablet varies in the following ranges: oxoplatin 10-25% sodium bicarbonate 25-55% sodium alginate 40-60% The total weight of the tablet is 0.35-0.60 g. The content of oxoplatin was determined based on the dose of the drug necessary for treatment, the bicarbonate content sodium was limited on the one hand, by the speed and completeness of dissolution of the tablet in dilute hydrochloric acid, and on the other, by the desire not to exceed the total tablet size. The lower limit of the content of sodium alginate in a tablet is determined by its strength, and the upper limit by the need not to exceed its mass.

Смесь указанного состава тщательно измельчали и перемешивали в шаровой мельнице до получения порошка однородного состава. Об однородности продукта судили на основании анализа на содержание платины в двух параллельных пробах, отобранных из пяти точек, выбранных по методу конверта. Подготовленную таким образом смесь таблетировали обычным способом. The mixture of this composition was thoroughly ground and mixed in a ball mill to obtain a powder of a uniform composition. The homogeneity of the product was judged on the basis of an analysis of the platinum content in two parallel samples taken from five points selected by the envelope method. The mixture thus prepared was tableted in the usual manner.

Пример. 100 г оксоплатина, 200 г бикарбоната натрия и 300 г альгината натрия диспергировали и перемешивали до однородного состояния в шаровой мельнице. Об однородности полученного порошка судили по результатам анализа на содержание платины в двух параллельных пробах, отобранных из пяти точеквыбранных по методу конверта. Подготовленную таким образом смесь таблетировали обычным методом. Из 600 г смеси в результате таблетирования получали 95-100 таблеток, каждая из которых весит 0,600 г. Содержание платины в таблетке 9,5±0,3%
Противоопухолевая активность проверялась на линейных мышах с различными перевиваемыми опухолями. Таблетку растирали в порошок и с пищей перорально вводили в организм мыши. Терапевтический эффект оценивали по проценту торможения роста /ТРО/ солидной опухоли и увеличению продолжительности жизни /УПЖ/ у животных с асцитными заболеваниями. Полученные результаты сведены в табл. 2.Example. 100 g of oxoplatin, 200 g of sodium bicarbonate and 300 g of sodium alginate were dispersed and mixed until smooth in a ball mill. The homogeneity of the obtained powder was judged by the analysis of the platinum content in two parallel samples taken from five points selected by the envelope method. The mixture thus prepared was tableted in the usual manner. From 600 g of the mixture, 95-100 tablets were obtained by tabletting, each of which weighs 0.600 g. The platinum content in the tablet is 9.5 ± 0.3%
Antitumor activity was tested on linear mice with various transplantable tumors. The tablet was ground into powder and orally administered to the mouse with food. The therapeutic effect was evaluated by the percentage of growth inhibition / TPO / solid tumor and the increase in life expectancy / VL / in animals with ascites diseases. The results are summarized in table. 2.

Из данных табл. 2 видно, что заявленное противоопухолевое средство обладает существенными преимуществами перед цисплатином. From the data table. 2 shows that the claimed antitumor agent has significant advantages over cisplatin.

1. Оно активно при пероральном введении в организм. 1. It is active when administered orally to the body.

2. Отличается отсутствием нефротоксичности. 2. It is characterized by the absence of nephrotoxicity.

3. Обладает более выраженным, чем у цисплатина, торможением роста метастазов, что обусловлено тем, что оно концентрируется в тканях опухолей. 3. It has a more pronounced inhibition of metastasis than cisplatin, due to the fact that it is concentrated in the tissues of the tumors.

4. Обладает более широким, чем цисплатин, спектром терапевтического действия. 4. It has a wider spectrum of therapeutic action than cisplatin.

5. Характеризуется большей, чем у цисплатина, широтой терапевтического эффекта. 5. It is characterized by a wider therapeutic effect than cisplatin.

Claims

An antitumor agent based on cis-diaminocomplex of platinum, characterized in that it contains cis-diamindichlorodihydrocoplatin IV, sodium bicarbonate and sodium alginate as the platinum compound in the following ratio of components, wt.

Cis-diamindichlorodihydroxoplatin IV 10 25
Sodium Bicarbonate 25 55
Sodium Alginate 40 601