EP1656364A1 - Chromen-4-on-derivate - Google Patents

Chromen-4-on-derivate

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EP1656364A1
EP1656364A1 EP04741136A EP04741136A EP1656364A1 EP 1656364 A1 EP1656364 A1 EP 1656364A1 EP 04741136 A EP04741136 A EP 04741136A EP 04741136 A EP04741136 A EP 04741136A EP 1656364 A1 EP1656364 A1 EP 1656364A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
skin
preparation
formula
compound
chain
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04741136A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christophe Carola
Herwig Buchholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1656364A1 publication Critical patent/EP1656364A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to chromene-4-one derivatives, their preparation and use for the care, preservation or improvement of the general condition of the skin or hair and for the prophylaxis against time and / or light-induced aging processes of the human skin or human hair and for the prophylaxis and / or treatment of skin diseases.
  • the invention further relates to preparations with an effective. Content of such chromene-4-one derivatives.
  • Human skin is subject to certain aging processes, which are partly due to intrinsic processes (chronoaging) and partly to exogenous factors (environmental, e.g. photoaging).
  • temporary or permanent changes in the skin appearance can occur, such as acne, oily or dry skin, keratoses, rosaceae, photosensitive, inflammatory, erythematous, allergic or autoimmune-reactive reactions such as dermatoses and photodermatoses.
  • the exogenous factors include, in particular, sunlight or artificial radiation sources with a comparable spectrum, as well as compounds that can arise from the radiation, such as undefined reactive photo products, which can also be radical or ionic. These factors also include cigarette smoke and the reactive compounds it contains, such as ozone, free radicals, for example that
  • Hydroxyl radical, singlet oxygen and other reactive oxygen or nitrogen compounds that interfere with the natural physiology or morphology of the skin are Hydroxyl radical, singlet oxygen and other reactive oxygen or nitrogen compounds that interfere with the natural physiology or morphology of the skin.
  • Elastin or glycosaminoglycan molecules of the extracellular matrix which are responsible for the firmness of the skin.
  • the signal transduction chains can be influenced, at the end of which there is the activation of matrix-degrading enzymes.
  • matrix-degrading enzymes Important representatives of these enzymes are the matrix metalloproteinases (MMPs, e.g. Collagenases, gelatinases, stromelysins), the activity of which is additionally regulated by TIMPs (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases).
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • TIMPs tissue inhibitor of matrix metalloproteinases
  • the hair becomes brittle, less elastic and lackluster.
  • the surface structure of the hair is damaged.
  • Cosmetic or dermatological care products with properties that counteract the described or comparable processes or that are intended to reduce or reverse the harmful effects are often characterized by the following specific properties - radical-catching, antioxidative, anti-inflammatory or moisturizing. Among other things, they prevent or reduce the activity of the matrix-degrading enzymes or regulate the new synthesis of
  • Collagen elastin or proteoglycans.
  • antioxidants or radical scavengers in cosmetic preparations is known per se.
  • antioxidant vitamin E in sunscreen formulations is common. However, the effect achieved here still falls far short of the hoped-for effect.
  • Vitamin. A and vitamin A derivatives act on the differentiation of epithelial cells and are therefore used for the prophylaxis and treatment of numerous phenomena affecting the skin condition; e.g. the use against acne, psoriaris, age spots, skin discoloration and wrinkles is described. (see e.g. WO 93/19743, WO 02/02074).
  • Derivatives are suitable as active ingredients with the profile described.
  • EP-A-0424444 discloses the use of salts of chromoncarboxylic acid in cosmetics to combat skin aging.
  • the compound shows a UV filtering effect and has in Animal experiments have the following effects: the proportion of bound lipids in the skin increases, the proportion of soluble collagen in the skin increases, the resistance of the skin to the effects of the fibroplatic proteases collagenase and elastase is increased.
  • US Pat. No. 6,019,992 discloses cosmetic preparations which contain 4-chromanone and which are suitable for the treatment of aged, dry or wrinkled skin. It is shown that 4-chromanone in keratinocyte cultures promotes cell differentiation and stimulates lipid production.
  • EP-A-1 216 692 discloses the use of 2-methyl-2- ( ⁇ -carboxyethyl) chroman derivatives in cosmetic preparations.
  • the preparations mentioned are particularly suitable for the prophylaxis against aging processes of skin and hair and for the prophylaxis against dry skin, wrinkling and pigment disorders.
  • the chromone derivatives e.g. Chromon, 7-Hydroxychromon, 7-Methoxychromon, 5,7-Dihydroxy-2-methyl-Chromon, 3-Methyl -2-butenyloxy-Chromon, 3-Acetyl-5,7-dihydroxy-
  • the chromone derivatives act as skin-compatible tyrosinase inhibitors, which reduce hyperpigmentation of the skin.
  • Japanese patent application JP 09/188608 describes the use of substituted chromone derivatives, in particular 5,7-
  • Dihydroxychromones, 7-methoxychromones, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon and 5-hydroxy-2-methyl-chromon known as an active ingredient against gray hair.
  • the effect is attributed to the activation of the color pigment-forming cells and the increase in melanogenesis.
  • An agent against skin aging containing chromone derivatives which are substituted in position 2 with C 15 alkyl and in position 7 have H, OH or alkoxy substitution in combination with aminopropanol derivatives is known from JP 10/194919.
  • Cosmetic preparation containing substituted chromone derivatives e.g. 2- (l-ethylpentyl) chromone, 5,7-dihydroxychromones, 7-methoxychromones, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromone and 5-hydroxy-2-methyl-chromone and aromatic compounds with a melting point of -10 ° C or above are known from JP 10/114640.
  • the chromone derivative makes it easier to incorporate the aromatic compound into the cosmetic formulation.
  • a first subject of the present invention are therefore compounds selected from the compounds of the formulas la-lc
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are selected from
  • R 3 stands for H or straight-chain or branched C to C2 0 -
  • R 4 stands for H or OR 8 ,
  • R 5 and R 6 may be the same or different and are selected from
  • R 7 represents H, straight or branched C 2 to C o alkyl groups, a polyhydroxy compound, such as preferably an Ascorbinsääurerest or glycosidic residues
  • R 8 is H or straight or branched C t - to C 20 alkyl groups, wherein one the radicals R 1 or R 2 for H or a straight-chain or branched C ⁇ .
  • the term “compound of the formula Ia-m” also includes the salts of the respective compounds of the formula Ia-m.
  • the preferred salts include in particular alkali metal and alkaline earth metal salts and ammonium salts, but especially sodium - and potassium salts.
  • R 3 is H and R 4 is OH, preferably at least one of the radicals R 5 and R ⁇ being OH.
  • R 5 and R 6 are H.
  • the present invention furthermore relates to preparations comprising at least one compound of the formula Ia-m with radicals as defined above, and at least one further skin-care product
  • Preferred uses according to the invention of the compounds of the formula Ia-m or of preparations comprising at least one compound of the formula Ia-m are in particular the use for prophylaxis against time and / or light-induced aging processes of human skin or human hair, in particular for
  • Preferred uses according to the invention of the compounds of the formula Ia-m or of preparations comprising at least one compound of the formula Ia-m are furthermore the use for the prophylaxis and / or prevention of premature skin aging, in particular for the prophylaxis and / or prevention of light or aging-related
  • Wrinkling of the skin for reducing pigmentation and keratosis actinica and for the prophylaxis and / or treatment of all diseases which are associated with normal aging or light-related aging of the skin, and for the prophylaxis and / or treatment of skin diseases which are associated with a Disorder of
  • Keratinization which affects differentiation and cell proliferation, in particular for the treatment of acne vulgaris, acne comedonica, polymorphic acne, acne rosaceae, nodular acne, acne conglobata, age-related acne, the side effects of acne , such as acne solaris, medication-related acne or professional acne, for the treatment of other disorders of keratinization, in particular ichthyosis, ichtyosiform conditions, Darrier's disease, keratosis palmoplantaris, leukopiasias, leukoplasiform conditions, the Skin and mucous membrane braiding (Buccal) (lying), for
  • Papillomatosis Papillo-matosis florida
  • the growths that can be caused by UV radiation in particular the epithelioma basocellular and epithelioma spinocellulare.
  • the use of the compounds of the formula Ia-m for the preparation of preparations suitable for the uses indicated above is also the object of the present invention.
  • the preparations are usually either topically applicable preparations, for example cosmetic or dermatological formulations, or foods or food supplements.
  • the preparations contain a cosmetically or dermatologically or food-compatible carrier and, depending on the desired property profile, optionally further suitable ingredients.
  • chromene-4-one derivatives of the formula la-m offers, inter alia, protection against damage caused by UV radiation or reactive compounds
  • Processes are caused directly or indirectly, such as B. skin aging, loss of skin moisture, loss of skin elasticity, the formation of wrinkles or wrinkles or pigment disorders or age spots.
  • the present invention relates to the use of the above. Preparations for the prevention of undesirable changes in the complexion, e.g. Acne or oily skin, keratosis, photosensitive, inflammatory, erythrematous, allergic or autoimmune reactive reactions.
  • undesirable changes in the complexion e.g. Acne or oily skin, keratosis, photosensitive, inflammatory, erythrematous, allergic or autoimmune reactive reactions.
  • the compounds or preparations according to the invention preferably also serve to soothe sensitive and irritated skin, for preventive regulation of the synthesis of collagen, hyaluronic acid, elastin, stimulation of DNA synthesis, in particular in the case of deficient or hypoactive skin conditions, regulation of transcription and translation of matrix-degrading enzymes , in particular the MMPs, increasing cell renewal and skin regeneration, increasing the skin's own protective and repair mechanisms for DNA, lipids and / or proteins.
  • Compounds according to formula la-m which are preferably to be used are characterized in that R 3 stands for H and R 4 stands for OH since the active potential of representing this class of invention in the abovementioned sense is particularly high. If at least one of the radicals R 5 and R 6 additionally represents OH, these preferred compounds have, in addition to the properties mentioned above, an antioxidant potential. Therefore, they can act as an antioxidant in preparations.
  • R 5 and R 6 are H.
  • the residues R 3 and R 4 are freely accessible, which, as is assumed, is advantageous for the interaction with enzymes involved in the effects mentioned.
  • mono- or oligosaccharide residues can be used as glycoside residues.
  • Hexosyl radicals are preferred, in particular
  • Ramnosyl residues and glucosyl residues Ramnosyl residues and glucosyl residues.
  • other hexosyl radicals for example allosyl, altrosyl, galactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl and talosyl, may also be used advantageously. It may also be advantageous to use pentosyl residues.
  • the glycosyl radicals can be connected to the base body in an ⁇ - or ⁇ -glycosidic manner.
  • a preferred one Disaccharide is, for example, 6-0- (6-deoxy- ⁇ -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranoside.
  • the preparations according to the invention can also contain poorly or insoluble compounds of the formula Ia-m in the preparation matrix.
  • the compounds are preferably in dispersed form in the cosmetic preparation.
  • the compounds of the formula Ia-m are typically used in the compounds of the formula Ia-m.
  • Amounts of 0.01 to 20% by weight preferably in amounts of 0.1% by weight to 10% by weight and particularly preferably in amounts of 1 to 8% by weight. It is no problem for the person skilled in the art to select the amounts appropriately depending on the intended action of the preparation.
  • the protective action against oxidative stress or against the action of radicals can therefore be further improved if the preparations contain one or more further antioxidants, it being no problem for the person skilled in the art to select suitable antioxidants which act quickly or with a delay.
  • At least one further skin-care ingredient is one or more antioxidants and / or vitamins.
  • the preparation does not contain a retinol derivative.
  • Glycine Glycine, histidine, tyrosine, tryptophan and their derivatives, imidazoles (e.g. urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-camosine, D-
  • Carnosine, L-camosine and their derivatives e.g. anserine
  • carotenoids e.g. carotenoids
  • carotenes e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene
  • Chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and its derivatives e.g. Dihydrolipoic acid
  • aurothioglucose e.g.
  • propylthiouracil and other thiols e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, , Oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters
  • dilauryl thiodipropionate distearyl thiodipropionate
  • thiodipropionic acid and their derivatives esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts
  • sulfoximine compounds e.g.
  • buthioninsulfonine sulfoximine homocystone sulfoximine, homocystone sulfonimine, homocystone sulfoximine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfone imine, homocystone sulfonimine, Penta-, hexa-, heptathionin-sulfoximine) in very low tolerable doses (e.g.
  • ⁇ -hydroxy fatty acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • bile acid bile extracts
  • bilirubin biliverdin
  • EDTA EDTA
  • EGTA unsaturated fatty acids and their derivatives
  • vitamin C and derivatives e.g. As corbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate
  • tocopherols and derivatives e.g. As corbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate
  • ZnO, ZnS0 4 selenium and its derivatives (eg selenium methionine), stilbene and their derivatives (eg stilbene oxide, trans-stilbene oxide).
  • antioxidants are also suitable for use in the cosmetic preparations according to the invention.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (e.g.
  • Ascorbic acid and citric acid e.g. Oxynex ® K LIQUID
  • DL- tocopherol e.g.
  • Butylated hydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid e.g.
  • Oxynex ® 2004 Such antioxidants are usually found in compounds of the formula Ia-m in such compositions Ratios in the range from 1000: 1 to 1: 1000, preferably used in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • Vitamins and vitamin derivatives are preferably selected from vitamin B, thiamine chloride hydrochloride (vitamin Bt), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinic acid amide, vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL-tocopherol , Tocopherol E acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin Ki, esculin (vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin Bi), nicotinic acid (niacin), pyridoxine,
  • Formula la-m is usually used in ratios in the range from 1000: 1 to 1: 1000, preferably in amounts from 100: 1 to 1: 100.
  • the polyphenols are particularly interesting for applications in the pharmaceutical, cosmetic or nutritional field. For example, they mainly show as
  • Plant dyes often have an antioxidant potential for known flavonoids or bioflavonoids.
  • K. Lemanska deals with effects of the substitution pattern of mono- and dihydoxyflavones,
  • OH groups in the 3'4'- or 6.7- or 7.8-position have antioxidative properties, while other mono- and dihydroxyflavones sometimes have no antioxidative properties.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidenolone 1522, meletin,
  • Sophoretin, Ericin, 3,3 ', 4', 5,7-Pentahydroxyflavon mentioned as a particularly effective antioxidant (e.g. CA.Rice-Evans, N.J. Miller,
  • K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, AEMF Soffers, IMCM Rietjens; Free Radicai Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881 investigate the pH dependence of the antioxidant activity of hydroxyflavones. Quercetin shows the highest activity of the examined structures over the entire pH range.
  • Suitable antioxidants are also compounds of the formula II
  • the antioxidant effect and the good skin tolerance are colorless or only slightly colored and thus do not lead to discoloration of the preparations or only to a minor extent.
  • the special activity profile of the compounds of the formula lam I which in the DPPH assay has a high capacity to trap radicals (EC 50 ), a time-delayed action (TECSO> 120 min) and thus a medium to high antiradical action Efficiency (AE) expressed.
  • the compounds of the formula Ia-m I combine antioxidative properties in the molecule with UV absorption in the UV-A and / or -B range.
  • the compounds of the formula Ia-m can have sufficient lipophilicity to be able to penetrate through the outer skin layer into epidermal layers.
  • corresponding transport agents for example liposomes, can also be provided in the preparation, which allow the compounds of the formula Ia-m to be transported through the outer skin layers.
  • a systemic transport of the compounds of the formula Ia-m is also conceivable.
  • the preparation is then designed, for example, so that it is for an oral
  • the compounds of formula II in encapsulated form, e.g. B. encapsulated as cellulose or chitin, encapsulated in gelatin or wax matrices or with cyclodextrins.
  • preferred compounds of formula la-m also act as enzyme inhibitors. They presumably inhibit protein kinases, elastase, aldose reductase and hyaluronidase, and therefore make it possible to maintain the integrity of the basic substance of vascular shells. Furthermore, they presumably do not specifically inhibit catechol-O-methyltransferase, which increases the amount of available catecholamines and thereby the vascular strength. Furthermore, they presumably inhibit AMP phosphodiesterase, which means that the substances have a potential to inhibit platelet aggregation.
  • the preparations according to the invention are generally suitable for immune protection and for protecting DNA and RNA.
  • the preparations are particularly suitable for protecting DNA and RNA against oxidative attacks, against radicals and against
  • compositions according to the invention are also suitable for the treatment of skin diseases which are associated with a keratinization disorder which relates to differentiation and cell proliferation, in particular for the treatment of acne vulgaris, acne comedonica, polymorphic acne, acne rosaceae, nodular acne, acne conglobata, age-related acne, acne as a side effect, such as acne solaris, medication-related acne or professional acne
  • Keratinization are related and have an inflammatory and / or immunoallergic component and in particular all forms of psoriasis, which affect the skin, mucous membranes and fingers and toenails, and psoriatic rheumatism and skin atopies, such as eczema or respiratory atopy or else
  • Gum hypertrophy which compounds can also be used in some inflammation that is not related to keratinization disorder, for the treatment of any benign or malignant growths of the dermis or epidermis that may be of viral origin, such as verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verrueiformis, oral papillomatosis, papillomatosis florida, and the growths that can be caused by UV radiation, in particular the epithelioma basocellular and epithelioma spinocellular, for the treatment of other skin diseases, such as dermatitis bullosa and collagen diseases in question
  • Treatment of certain eye diseases especially the corneal Diseases to correct or combat light-related and aging-related skin aging, to reduce pigmentation and keratosis actinica and to treat all diseases related to normal aging or light-related aging to prevent or prevent
  • Promotion of wound healing to combat disorders of taig production, such as hypersebhorrhea in acne or simple seborrhea, to combat or prevent cancerous conditions or pre-cancerous conditions, especially promyelocytic leukemia, to treat inflammatory diseases such as arthritis, to treat all virus-related Diseases of the skin or other areas of the body, for the prevention or treatment of alopecia, for the treatment of skin diseases or diseases of other areas of the body with an immunological component, for the treatment of cardiovascular diseases, such as arteriosclerosis or high blood pressure, and of insulin-independent diabetes, for the treatment of skin problems caused by UV radiation.
  • disorders of taig production such as hypersebhorrhea in acne or simple seborrhea
  • cancerous conditions or pre-cancerous conditions especially promyelocytic leukemia
  • inflammatory diseases such as arthritis
  • alopecia for the treatment of skin diseases or diseases of other areas of the body with an immunological component
  • cardiovascular diseases such as arteriosclerosis or high
  • Preparations which are particularly preferred according to the invention contain, in addition to the compounds of the formula, also UV filters.
  • UV filters Dibenzoylmethane derivatives in preparations.
  • all UV filters can be used in combination with the compounds of the formula Ia-m according to the invention.
  • Those UV filters whose physiological harmlessness has already been proven are particularly preferred.
  • Benzylidene camphor derivatives such as 3- (4 ' -methylbenzylidene) -dl-camphor (e.g. Eusolex® 6300), 3-benzylidene camphor (e.g. Mexoryl® SD), polymers of N - ⁇ (2 and 4) - [(2-oxobom-3- ylidene) methyl] benzyl ⁇ acrylamide (e.g. Mexoryl® SW), N, N, N-trimethyl-4- (2-oxobom-3-ylidene methyl) anilinium methyl sulfate
  • 3- (4 ' -methylbenzylidene) -dl-camphor e.g. Eusolex® 6300
  • 3-benzylidene camphor e.g. Mexoryl® SD
  • Mexoryl® SK e.g. Mexoryl® SK
  • (2-oxoborn-3-ylidene) toluene-4-sulfonic acid e.g. Mexoryl® SL
  • Benzoyl- or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1, 3-dione (e.g. Eusolex® 9020) or 4-
  • Isopropyldibenzoylmethane e.g. Eusolex® 8020
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g. Eusolex® 4360) or 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its sodium salt (e.g. Uvinul® MS-40),
  • Methoxycinnamic acid esters such as octyl methoxycinnamate (e.g. Eusolex® 2292), isopentyl 4-methoxycinnamate, e.g. as a mixture of the isomers (e.g. Neo Heliopan® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (e.g. Eusolex® OS), 4-isopropylbenzyl salicylate (e.g. Megasol®) or 3,3,5-
  • Trimethylcyclohexyl salicylate e.g. Eusolex® HMS
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and their potassium, sodium and triethanolamine salts (e.g. Eusolex®
  • organic UV filters are generally incorporated into cosmetic formulations in an amount of 0.5 to 10 percent by weight, preferably 1-8%.
  • UV filters are also methoxy flavones according to the older German patent application DE 10232595.2.
  • Organic UV filters are generally incorporated into cosmetic formulations in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1-15%.
  • Conceivable inorganic UV filters are those are possible from the group of titanium dioxides, such as coated titanium dioxide (for example Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA), zinc oxides (eg Sachtotec.RTM), iron oxides and also cerium oxides. These inorganic UV filters are generally incorporated into cosmetic preparations in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 2 to 10%.
  • Preferred compounds with UV-filtering properties are 3- (4 ' -
  • Methylbenzylidene) dl camphor 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) - pro-pan-1, 3-dione, 4-isopropyldibenzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone , Octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethyl-cyclo-hexyl salicylate, 2-ethyl-hexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-di-phenyl-acrylate, 2-phenyl-benzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • the protective effect against harmful effects of UV radiation can be optimized by combining one or more compounds of the formula lam with further UV filters.
  • Optimized compositions can, for example, combine the organic UV filter 4'-methoxy-6-hydroxyflavon with 1- (4-tert-)
  • UV filters mentioned can also be used in encapsulated form.
  • the individual advantages are as follows:
  • the hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the oily impression which is often perceived as unpleasant, is prevented when the preparation containing the hydrophobic UV filter is applied.
  • UV filters especially dibenzoylmethane derivatives, show only a reduced photostability in cosmetic preparations.
  • Encapsulation of these filters or of compounds that impair the photostability of these filters, such as cinnamic acid derivatives, can increase the photostability of the entire preparation.
  • Preparation components arise among one another, as crystallization processes, precipitations and agglomerate formation are avoided, since the interaction is prevented.
  • UV filters are in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they cannot be observed with the naked eye. To achieve the above-mentioned effects, it is also necessary that the capsules are sufficiently stable and do not release the encapsulated active ingredient (UV filter) into the environment or only to a small extent.
  • Suitable capsules can have walls made of inorganic or organic polymers. For example, US 6,242,099 B1 describes the production of suitable capsules with walls made of chitin, chitin derivatives or polyhydroxylated polyamines.
  • Capsules to be used particularly preferably according to the invention have walls which can be obtained by a SolGel process, as described in the applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084. Again, capsules are preferred, the walls of which are made of silica gel (silica; undefined silicon oxide hydroxide).
  • silica gel silica gel
  • the production of corresponding capsules is known to the person skilled in the art, for example from the cited patent applications, the content of which expressly belongs to the subject of the present application.
  • the capsules in the preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • the skin-protecting or skin-care active ingredients can in principle be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • particularly preferred active ingredients are pyrimidinecarboxylic acids and / or aryloximes.
  • Pyrimidinecarboxylic acids occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms
  • Biomolecules in aqueous solutions and organic solvents Biomolecules in aqueous solutions and organic solvents.
  • enzymes against denaturing Conditions such as salts, extreme pH, surfactants, urea, guanidinium chloride and other compounds.
  • Ectoin and ectoin derivatives such as hydroxyectoin can advantageously be used in medicinal products.
  • hydroxyectoin can be used for
  • hydroxyectoin and other ectoin derivatives are typically in areas in which e.g. Trehalose is used as an additive.
  • Ectoin derivatives, such as hydroxyectoin can be used as a protective substance in dried yeast and bacterial cells
  • pharmaceutical products such as non-glycosylated, pharmaceutically active peptides and proteins e.g. t-PA can be protected with ectoin or its derivatives.
  • Cosmetic applications include in particular the use of ectoin and ectoin derivatives for the care of aged, dry or irritated skin.
  • European patent application EP-A-0 671 161 describes in particular that ectoin and hydroxyectoin in cosmetic preparations such as powders, soaps, surfactant-containing cleaning products, lipsticks, blushes, make-ups, skin care creams and
  • a pyrimidine carboxylic acid according to formula II below is preferably used,
  • R 1 is H or C1-8-alkyl
  • R 2 is H or C1-4-alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a group from the group H, OH, NH 2 and are C1-4 alkyl.
  • Pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R ⁇ H are preferably used.
  • the preparations according to the invention preferably contain pyrimidinecarboxylic acids of this type in amounts of up to 15% by weight.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios of 100: 1 to 1: 100 to the compounds of the formula Ia-m, with ratios in the range 1:10 to 10: 1 being particularly preferred.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • LPO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations which contain 2-hydroxy-5-methyllaurophenonoxime are therefore suitable for the treatment of skin diseases which are associated with inflammation. It is known that such preparations e.g. can be used to treat psioriasis, various forms of eczema, irritative and toxic dermatitis, UV dermatitis and other allergic and / or inflammatory diseases of the skin and the appendages of the skin.
  • Preparations according to the invention which, in addition to the compound of the formula Ia-m, additionally contain an aryioxime, preferably 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime, have surprising anti-inflammatory properties.
  • the preparations preferably contain 0.01 to 10% by weight of the aryl oxime, it being particularly preferred if the preparation contains 0.05 to 5% by weight aryioxime.
  • the one or more compounds of the formula Ia-m can be incorporated into cosmetic or dermatological preparations in the customary manner. Preparations are suitable for external use, for example as a cream, lotion, gel, or as a solution which can be sprayed onto the skin. Dosage formulas such as capsules, coated tablets, powders, tablet solutions or solutions are suitable for internal use.
  • any customary carriers, auxiliaries and, if appropriate, further active ingredients can be added to the preparation.
  • auxiliaries come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants, odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays can contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also contain the usual propellants, e.g. Chlorofluorocarbons, propane / butane
  • Solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. water, ethanol, iso- propanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or contain mixtures of these substances.
  • solvents e.g. water, ethanol, iso- propanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin fatty
  • Suspensions can be the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps can contain the usual carriers such as alkali salts of fatty acids, salts of fatty acid half-esters, fatty acid protein hydrolyzates, isothionates,
  • Surfactant-containing cleansing products may comprise the customary carriers, such as salts of fatty alcohol sulfates, Sulfobemstein- klarehal best, fatty acid protein hydrolysates, isethionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, betaines sarcosinates, Fettchureamidethersulfate, alkyl, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated Contain glycerin fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • customary carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, Sulfobemstein- klarehal best, fatty acid protein hydrolysates, isethionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, betaines sarcosinates, Fettchureamidethersulfate, alkyl, fatty alcohols, fatty acid g
  • Face and body oils can contain the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • compositions are also lipsticks, lip care sticks, mascara, eyeliner, eye shadows, blush, powder, emulsion and wax make-up as well as sun protection, pre-sun and after-sun preparations.
  • the preferred preparation forms according to the invention include, in particular, emulsions.
  • Emulsions according to the invention are advantageous and contain z.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, as well as natural oils such.
  • Silicone oils such as dimethylpolysiioxane, diethylpolysiloxane, diphenylpolysiloxane and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions for the purposes of the present invention is advantageously selected from the group of esters from saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 C atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 C atoms.
  • oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the
  • the fatty acid triglycerides can for example be advantageously selected from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. As olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components can also be used advantageously for the purposes of the present invention. It may also be advantageous to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group consisting of 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethyl hexyl cocoate, C 2 -i 5 -alkyl benzoate, caprylic capric acid triglyceride, dicapryl ether.
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene can be used advantageously for the purposes of the present invention.
  • the oil phase can also contain cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred, except for the silicone oil or Silicone oils to use an additional content of other oil phase components.
  • Cyclomethicone (octamethylcyclotetrasiloxane) is advantageously used as the silicone oil to be used according to the invention.
  • other silicone oils can also be used advantageously for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol,
  • Glycerin ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, furthermore alcohols of low C number, e.g. B. ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which or which can advantageously be selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g. Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethyl cellulose, particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopoles, for example carbopols
  • Water can also be a component of alcoholic solvents.
  • Emulsions according to the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkyl glucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetate.
  • alkyl glucosides are in turn advantageously selected from the group of alkyl glucosides, which are characterized by the structural formula
  • R is a branched or unbranched alkyl radical having 4 to 24 carbon atoms and where DP is an average degree of glucosylation of up to 2.
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkyl glucosides used according to the invention and is defined as 100 100 100 100 100
  • p- ⁇ , p, p 3 ... and pi represent the proportion of single, double, triple ... i-fold glucosylated products in weight percent.
  • Products with degrees of glucosylation of 1-2 are particularly advantageous according to the invention from 1, 1 to 1, 5, very particularly advantageously selected from 1, 2-1, 4, in particular from 1, 3.
  • the value DP takes account of the fact that alkylglucosides are generally mixtures of mono- and oligoglucosides due to their production.
  • a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight, is advantageous according to the invention.
  • Alkylglylcosides which are used particularly advantageously according to the invention are selected from the group consisting of octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetrahedronylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • the acyl lactylates are in turn advantageously selected from the group of substances which are characterized by the structural formula II I oo M ® , where R 1 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of alkali ions and the group of ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by one or more hydroxyalkyl radicals or half the equivalent of an alkaline earth ion.
  • sodium is advantageous, for example, • Product Pathionic ® ISL from the American Ingredients Company.
  • the betaines are advantageously selected from the group of substances which are distinguished by the structural formula
  • R 2 is a branched or undisclosed alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 particularly advantageously denotes a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • Capramidopropylbetaine for example the product Tego ® Betaine is advantageous, for example 810 from Th. Goldschmidt AG.
  • Cocoamphoacetate which is advantageous according to the invention is, for example
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be in various forms. So you can z. Legs
  • an anhydrous preparation an emulsion or microemulsion of the type water-in-oil (W / O) or of the type oil-in-water (O / W), a multiple emulsion, for example of the type water-in-oil-in -Water (W / O / W), a gel, a solid stick, an ointment or an aerosol.
  • ectoine in an encapsulated form e.g. B. in collagen matrices and other common encapsulation materials, e.g. B. as cellulose encapsulations, encapsulated in gelatin, wax matrices or liposomal.
  • wax matrices as described in DE-OS 43 08 282 have been found to be favorable.
  • Emulsions are preferred.
  • O / W emulsines are particularly preferred.
  • Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • the known W / O and O / W emulsifiers can be used as emulsifiers. It is advantageous to use other customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • O / W emulsifiers are advantageously chosen as co-emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers can also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether (steareth-13), polyethylene glycol (14) stearyl ether (steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15), polyethylene glycol (16) stearyl ether (steareth-16), Polyethylene glycol (17) - stearyl ether (Steareth-17), polyethylene glycol (18) stearyl ether (Steareth-18), polyethylene glycol (19) stearyl ether (Steareth-19), polyethylene glycol (20) - stearyl ether (Steareth-20), polyethylene glycol (12) isostearyl ether
  • Sodium laureth-11 carboxylate can advantageously be used as the ethoxylated alkyl ether carboxylic acid or its salt.
  • Sodium laureth 1-4 sulfate can advantageously be used as the alkyl ether sulfate.
  • Polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can advantageously be used as the ethoxylated cholesterol derivative.
  • Polyethylene glycol (25) soyasterol has also proven itself.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl capethylene / cprinate ) Glyceryl oleate, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glyceryl oleate (cocoat).
  • sorbitan esters from the group polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisear
  • polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate
  • W / O emulsifiers which may be advantageous according to the invention:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol, propylene glycol monoisostearate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl, behenyl, Isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (Steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl monocaprylate.
  • Preparations preferred according to the invention are particularly suitable for protecting human skin against aging processes and against oxidative stress, i.e. against damage by radicals, such as e.g. generated by solar radiation, heat or other influences. It is available in various dosage forms commonly used for this application. It can be used in particular as a lotion or emulsion, such as a cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic gels or solutions, as solid pins or as
  • the preparation can contain cosmetic adjuvants which are usually used in this type of preparation, for example Thickeners, plasticizers, wetting agents, surfactants, emulsifiers, preservatives, anti-foaming agents, perfumes, waxes, lanolin, blowing agents, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • cosmetic adjuvants which are usually used in this type of preparation, for example Thickeners, plasticizers, wetting agents, surfactants, emulsifiers, preservatives, anti-foaming agents, perfumes, waxes, lanolin, blowing agents, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • An oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof can be used as the dispersing or solubilizing agent.
  • the particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol,
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and, in addition to the compound or compounds of the formula Ia-m, is, for example, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and Contains emulsifiers in the presence of water.
  • the preparation according to the invention can also be in the form of an alcoholic gel which contains one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerol, and a thickener, such as
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances. If a preparation is packaged as an aerosol, the usual propellants, such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • the cosmetic preparation can also be used to protect the hair against photochemical damage, to prevent changes in color shades, discoloration or damage of a mechanical nature.
  • it is suitably packaged as a shampoo, lotion, gel or emulsion for rinsing, the respective preparation being applied before or after shampooing, before or after dyeing or decoloring or before or after the perm.
  • a preparation can also be selected as a lotion or gel for styling and treatment, as a lotion or gel for brushing or laying a water wave, as a hair lacquer, permanent wave agent, dye or bleaching agent for the hair.
  • the preparation with light protection properties can contain various adjuvants used in this type of agent, such as interfaces, active agents, thickeners, polymers, plasticizers, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes , Anti-greasy agents, dyes and / or pigments which color the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of a preparation, which is characterized in that at least one compound of the formula Ia-m with residues as described above is mixed with a cosmetically or dermatologically or for food-compatible carrier, and the use of a compound of the formula la-m for the preparation of a preparation.
  • the preparations according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing can result in dissolving, emulsifying or dispersing the compound of the formula Ia-m in the carrier.
  • the compound of the formula Ia-m is prepared by the cyclization of an appropriately substituted o-hydroxyacetophenone with an anhydride or with an acyl chloride under basic conditions. Then you can
  • compounds of the formula Ia-m can have a stabilizing effect on the preparation. When used in corresponding products, they therefore remain stable for longer and do not change their appearance. In particular, even with prolonged use or longer storage, the effectiveness of the ingredients, e.g. Vitamins. Among other things, this is particularly advantageous in the case of compositions for protecting the skin against the action of UV rays, since these cosmetics are exposed to particularly high levels of exposure to UV radiation.
  • the foodstuffs which can be enriched with one or more compounds of the formula Ia-m according to the present invention comprise all materials which are suitable for animal or human consumption, for example vitamins and provitamins thereof, fats, minerals or amino acids ".
  • the foodstuffs can be solid but also liquid, that is to say be present as a drink). Accordingly, the present invention further relates to the use of a compound of the formula la-m as a food additive for human or animal nutrition, and to preparations, the foodstuffs or Dietary supplements and appropriate carriers are included.
  • Foodstuffs which can be enriched with one or more compounds of the formula la-m according to the present invention are, for example, foods which come from a single natural source, such as e.g. Sugar, unsweetened juice, nectar or puree from a single plant species, e.g. unsweetened apple juice (eg also a mixture of different types of apple juice), grapefruit juice, orange juice, apple compote, apricot nectar, tomato juice, tomato sauce, tomato puree etc.
  • Further examples of foods which, according to the present invention, can be enriched with one or more compounds of the formula la-m are grain of a single plant species and materials made from such plant species, such as Cereal syrup, rye flour, wheat flour or oat bran. Mixtures of such foods are also suitable according to the present
  • ⁇ being enriched invention with one or more compounds of formula la-m, for example multivitamin preparations, mineral mixtures or sweetened juice.
  • foodstuffs which, according to the present invention, have one or Several compounds of the formula Ia-m can be enriched include food preparations, for example prepared cereals, pastries, mixed drinks, foods specially prepared for children, such as yogurt, diet foods, low-calorie foods or animal feed.
  • the foods which can be enriched according to the present invention with one or more compounds of the formula Ia-m thus include all edible combinations of carbohydrates, lipids, proteins, inorganic elements, trace elements, vitamins, water or active metabolites of plants and animals.
  • the foods that can be fortified with one or more compounds of formula la-m according to the present invention are preferably administered orally, e.g. in the form of dishes, pills, tablets, capsules, powders, syrups, solutions or suspensions.
  • the foods according to the invention enriched with one or more compounds of the formula Ia-m can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • compounds of the formula la-m are also suitable as pharmaceutical ingredients.
  • Compounds of formula la-m can be used, for example, for the preventive treatment of inflammation and allergies to the skin and, in certain cases, for the prevention of certain types of cancer.
  • Compounds of the formula Ia-m are particularly suitable for the production of a medicament for the treatment of inflammation, allergies and irritation, in particular of the skin.
  • drugs can be produced in an effect as a venous tonic, as an inhibitor for cuperose, as an inhibitor of chemical, physical or actinic erythema, as an agent for the treatment of sensitive skin, as a decongestant, as a drainage agent, as
  • Slimming agents as anti-wrinkle agents, as stimulators for the synthesis of components of the extracellular matrix, as a strengthening agent for improving skin elasticity and as anti-aging agents.
  • preferred compounds of the Formula la-m anti-allergic and anti-inflammatory and anti-irritant effects. They are therefore suitable for the manufacture of medicines for the treatment of inflammation or allergic reactions.
  • 2-ethoxycarbonyl-7-hydroxychromone (14.5 g, 62 mmoles) is initially dissolved in ethanol (400 ml) at 50 ° C. and sodium carbonate (20 g, 190 mmoles) dissolved in H 2 O-VE (200 ml) are added dropwise. The mixture is stirred under reflux at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, acidify with 2N HCI. The precipitated white solid is filtered off, washed neutral and dried.
  • the ester is obtained by transesterification of the acid from Example 2 with 1-ethylhexyl alcohol.
  • 2,4,6-trihydroxyacetophenone is initially dissolved in pyridine under an argon atmosphere and a little 4- (dimethylamino) pyridine (catalytic amount) is introduced. Now the ethyl chloroformyl formate is slowly added dropwise. After everything has been metered in, the apparatus is heated to 80 ° C. with an oil bath and stirred at this temperature for 2 hours. The apparatus is allowed to cool to room temperature, the dark brown suspension is added to about 200 ml of ice water and 200 ml of CH 2 Cl 2 are added and the mixture is extracted. The aq. Phase shaken again twice with 50mL CH 2 CI 2 and the org.
  • the ester is obtained by transesterification of the acid from Example 3 with 1-ethylhexyl alcohol.
  • H 2 O-VE was added with stirring and then carefully acidified with 25% HCl (little or no foaming!). Now the clear yellowish solution was poured into a separatory funnel and extracted with EEE, the aq. Phase extracted 1x with EEE, the org. Phases combined, 2x with H2O-VE, 1x with sat. NaCl. Washed solution, dried with Na 2 S0 4 , filtered and evaporated.
  • 2,4,6-trihydroxyacetophenone (5g-26.3mmol) is added to 90ml toluene, 14g potassium carbonate is dissolved in 70ml demineralized water and 1g tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate is added to the solution.
  • 2-Ethylhexanoic acid chloride (20.5 ml-119.7 mmol) is added dropwise to the two-phase mixture over the course of 10 minutes with vigorous stirring. The two-phase mixture is then heated with stirring at 70 ° C. for 5 hours.
  • Example 8 Process for 5,7-dihydroxy-3- (2-methoxy-acetyI) -2-methoxymethyl-chromen-4-one
  • Step 1
  • R2 is dissolved in 100ml pyridine, heated to 50 ° C, then with 8g
  • the reaction mixture is poured into 60 ml of demineralized water, acidified with dilute HCl and extracted with 150 ml of EEE. The aqueous phase is then extracted twice with EEE. The united org. Phases twice with 150 ml of demineralized water and once with saturated NaCl solution, dried with Na sulfate, filtered and the solvent removed.
  • UV-Pearl, OMC stands for the preparation with the INCI name: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP,
  • Chlorphenesin, BHT this preparation is commercially available under the
  • UV pearls listed in the tables are each composed analogously, with OMC being replaced by the specified UV filters.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (Ia)-(Ic) und deren Herstellung und Verwendung in Kosmetik und Dermatologie.

Description

Chromen-4-on-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Chromen-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare und zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen. Gehalt an solchen Chromen-4-on-Derivaten.
Die menschliche Haut unterliegt gewissen Alterungsprozessen, die teilweise auf intrinsische Prozesse (chronoaging) und teilweise auf exogene Faktoren (environmental, z.B. photoaging) zurückzuführen sind. Zusätzlich können vorübergehende oder auch andauernde Veränderungen des Hautbildes auftreten, wie Akne, fettige oder trockene Haut, Keratosen, Rosaceae, lichtempfindliche, entzündliche, erythematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen wie Dermatosen und Photodermatosen.
Zu den exogenen Faktoren zählen insbesondere das Sonnenlicht oder künstliche Strahlungsquellen mit vergleichbarem Spektrum sowie Verbindungen, die durch die Strahlung entsteher können, wie Undefinierte reaktive Photoprodukte, die auch radikalisch oder ionisch sein können. Zu diesen Faktoren zählen auch Zigarettenrauch und die darin enthaltenen reaktiven Verbindungen wie Ozon, freie Radikale, beispielsweise das
Hydroxylradikal, Singulettsauerstoff und andere reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffverbindungen, die die natürliche Physiologie oder Morphologie der Haut stören.
Durch den Einfluß dieser Faktoren kann es unter anderem zu direkten
Schäden an der DNA der Hautzellen kommen sowie an den Kollagen-,
Elastin- oder Glycosaminoglycanmolekülen der extrazellulären Matrix, die für die Festigkeit der Haut verantwortlich sind. Darüberhinaus kann es zu einer Beeinflussung der Signaltransduktionsketten kommen, an deren Ende die Aktivierung matrixabbauender Enzyme steht. Wichtige Vertreter dieser Enzyme sind die Matrixmetalloproteinasen (MMPs, z.B. Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine), deren Aktivität zusätzlich durch TIMPs (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases) reguliert wird.
Die Folgen der o.g. Alterungsprozesse sind Verdünnung der Haut, schwächere Verzahnung von Epidermis und Dermis, Reduktion der
Zellzahl sowie der versorgenden Blutgefäße. Dabei kommt es zur Ausbildung von feinen Linien und Falten, die Haut wird ledig und es können Pigmentstörungen auftreten.
Die gleichen Faktoren wirken auch auf Haare, wo es ebenfalls zu einer
Schädigung kommen kann. Die Haare werden spröde, weniger elastisch und glanzlos. Die Oberflächenstruktur der Haare ist geschädigt.
Kosmetische oder dermatologische Pflegeprodukte mit Eigenschaften, die den beschriebenen oder vergleichbaren Prozessen entgegenwirken oder deren schädliche Folgen mindern oder rückgängig machen sollen, zeichnen sich häufig durch folgende spezifische Eigenschaften aus - radikalfangend, antioxidativ, entzündungshemmend oder feuchthaltend wirksam. Sie verhindern oder reduzieren u.a. die Aktivität der matrixabbauenden Enzyme oder regulieren die Neusynthese von
Kollagen, Elastin oder Proteoglycanen.
Die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern in kosmetischen Zubereitungen ist an sich hinlänglich bekannt. So ist der Einsatz des antioxidativen Vitamin E in Sonnenschutzformulierungen üblich. Dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung hinter der erhofften weit zurück.
Vitamin . A und Vitamin-A-Derivate, wie Retinsäure, Retoinol und Retinol- Ester, wirken auf die Differenzierung von Epithelzellen und werden daher zur Prophylaxe und Behandlung zahlreicher den Hautzustand beeinträchtigender Phänomene eingesetzt; z.B. ist die Verwendung gegen Akne, Psoriaris, Altersflecken, Hautverfärbungen und Falten beschrieben. (vgl. z.B. WO 93/19743, WO 02/02074).
Allerdings wird auch eine hautirritierende Wirkung von Retinol und
Derivaten in der Literatur beschrieben (z.B. WO 94/07462). Durch diese Nebenwirkungen ist die Anwendung von Retinol auf eng begrenzte Bereiche beschränkt, wobei eine Überdosierung vermieden werden muss. Es besteht daher Bedarf nach Wirkstoffen, die ein Retinol-ähnliches Wirkspektrum aufweisen, die beschriebenen Nebenwirkungen jedoch nicht oder zumindest nur in verminderter Form aufweisen.
Aufgrund des immer größer werdenden Bedarfs an Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung von menschlicher Haut und menschlicher Haare gegen Alterungsprozesse und schädigenden Umwelteinflüssen war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen. Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen, sie sollen möglichst die Wasserbindung in der Haut positiv beeinflussen, die Elastizität der Haut erhalten oder erhöhen und somit eine Glättung der Haut fördern. Darüber hinaus sollen sie vorzugsweise beim Auftragen auf die Haut ein angenehmes Hautgefühl erzeugen.
Jetzt wurde überraschend gefunden, dass sich bestimmte Chromen-4-on-
Derivate (Chromon-Derivate) sich als Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.
Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Die Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl substituierten Chromen-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus EP-A- 0 304 802 bekannt. Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem Ekzem.
Aus EP-A-0424444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika zur Bekämpfung der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filternde Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener Lipide in der Haut erhöht sich, der Anteil an löslichem Kollagen in der Haut wird erhöht, die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase wird erhöht.
Aus US 6,019,992 sind kosmetische Zubereitungen bekannt, die 4- Chromanon enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4- Chromanon in Keratinozyten-Kulturen die Differenzierung der Zellen fördert und die Lipid-Produktion anregt.
Aus EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(ß-Carboxyethyl)- Chroman-Derivaten in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse von Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und Pigmentstörungen.
Zubereitungen zur topischen Anwendung, die Chromon-Derivate, wie z.B. Chromon, 7-Hydroxychromon, 7-Methoxychromon, 5,7-Dihydroxy-2- methyl-chromon, 3-Methyl -2-butenyloxy-chromon, 3-Acetyl-5,7-dihydroxy-
2-methyl-chromon, 5-hydroxychromon, . n-Pentyl-7-methoxychromon-2- carboxylat, n-Undecyl-5-methoxychromon-2-carboxylat, 5-Hydroxy-7- methoxy-2-methyl-chromon, 7-Methoxy-chromon-2-carbonsäure, n-Pentyl- chromon-2-carbonsäure, 5-rnethoxychromon und Chromon-2-carbonsäure, enthalten, sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 05/301813 bekannt. Die Chromon-Derivate wirken als hautverträgliche Tyrosinase- Inhibitoren, welche die Hyperpigmentierung der Haut verringern.
Aus der Japanischen Patentanmeldung JP 09/188608 ist die Verwendung von substituierten Chromon-Derivaten, wie insbesondere 5,7-
Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl- chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon, als Wirkstoff gegen graue Haare bekannt. Die Wirkung wird dabei auf die Aktivierung der Farbpigment-bildenden Zellen und die Steigerung der Melanogenese zurückgeführt. Ein Mittel gegen Hautalterung enthaltend Chromon-Derivate, die in Position 2 mit Cι-15-Alkyl substituiert sind und in Position 7 H-, OH- oder Alkoxy-Substitution aufweisen, in Kombination mit Aminopropanolderivaten ist aus JP 10/194919 bekannt.
Kosmetische Zubereitung, die substituierte Chromon-Derivaten, wie z.B. 2- (l-Ethylpentyl)-chromon, 5,7-Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5- Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon und aromatische Verbindungen mit einem Schmelzpunkt von -10°C oder darüber enthalten, sind aus JP 10/114640 bekannt. Dabei erleichtert das Chromon-Derivat die Einarbeitung der aromatischen Verbindung in die kosmetische Formulierung.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la-lc
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H, -C(=0)-R7, -C(=0)-OR7,
- geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Alkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C-20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
- C3- bis Cio-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
R3 steht für H oder geradkettige oder verzweigte C bis C20-
Alkylgruppen,
R4 steht für H oder OR8,
R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- -H. -OH, geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Alkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R7 steht für H, geradkettige oder verzweigte C bis C2o-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung, wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest oder glycosidische Reste und R8 steht für H oder geradkettige oder verzweigte C-t- bis C20- Alkylgruppen, wobei einer der Reste R1 oder R2 für H oder eine geradkettige oder verzweigte Cι.2o-Alkylgruppe steht und der andere Rest steht für - C(=0)-R7, -C(=0)-OR7 oder eine geradkettige oder verzweigte C bis C2o-Alkylgruppe, und mindestens einer der Reste R3 oder R4 nicht für H steht, wenn R7 gleich H ist.
Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach Formel la-m" auch die Salze der jeweiligen Verbindungen nach Formel la-m umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind dabei Verbindungen nach Formel la, wobei es sich um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Id-Im handelt:
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass mindestens 2 der Substituenten R1, R2, R4-R6 verschieden von H sind, besonders bevorzugt.
Weiter ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass ein Substituent aus R1 und R2 für - C(=0)-R7 oder -C(=0)-OR7 steht.
Im Hinblick auf das gewünschte Eigenschaftsprofil hat es sich weiterhin als bevorzugt erwiesen, wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass R3 steht für H und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und Rδ für OH steht.
In einer weiteren Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen stehen R5 und R6 für H.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel la-m mit Resten wie oben definiert, sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden
Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger und die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel la-m bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel la-m sind dabei insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur
Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder
Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf die Haut, sowie zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut. Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel la-m bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel la-m sind weiter die Verwendung zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder alterungsbedingter
Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der
Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif- eration betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur
Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzünd-liche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut- atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verrueiformis, orale
Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare. Dabei ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel la-m zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen Verwendungen auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten der Formel la-m in Zubereitungen bietet u.a. einen Schutz vor Schäden, die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene
Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung, dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o.g. Zubereitungen zur Vorbeugung unerwünschter Veränderungen des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche, erythrematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zubereitungen dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher und gereizter Haut, zur vorbeugenden Regulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen, Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme, insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut, Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen für DNA, Lipide und/oder Proteine. Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel la-m sind dadurch gekennzeichnet, dass R3 steht für H und R4 steht für OH da das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders hoch ist. Wenn zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und R6 für OH steht, verfügen diese bevorzugten Verbindungen neben den oben genannten Eigenschaften zusätzlich über ein antioxidantes Potential. Daher können sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
Andere bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel la-m sind dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 für H stehen. In diesem Fall sind die Reste R3 und R4 frei zugänglich, was, wie vermutet wird, vorteilhaft für die Interaktion mit an den genannten Wirkungen beteiligten Enzymen ist.
Ebenfalls bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel la-m sind dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder R2 für H steht und der andere Rest steht für -C(=0)-R7, -C(=0)-OR7 oder eine geradkettige oder verzweigte C bis C2o-Alkylgruppe.
Zusätzlich haben erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzende Verbindungen Vorteile bei der Einarbeitung in die Zubereitungen:
- Mono- und/oder Oligoglycosylreste verbessern die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen;
- geradkettige oder verzweigte C bis C2o-Alkoxygruppen, insbesondere die langkettigen Alkoxyfunktionen, wie Ethylhexyloxy-Gruppen erhöhen die Öllöslichkeit der Verbindungen; d.h. über die geeignete Auswahl der Substituenten kann die Hydrophilie bzw. Lipophilie der erfindungsgemäßen Verbindungen gesteuert werden.
Als glycoside Reste können insbesondere Mono- oder Oligosaccharid- reste eingesetzt werden. Bevorzugt sind dabei Hexosylreste, insbesondere
Ramnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden. Die Glycosylreste können α- oder ß-glycosidisch mit dem Grundkörper verbunden sein. Ein bevorzugtes Disaccharid ist beispielsweise das 6-0-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-ß- D-glucopyranosid.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung jedoch auch in der Zubereitungs-Matrix schlecht oder nicht lösliche Verbindungen der Formel la-m enthalten. In diesem Fall liegen die Verbindungen vorzugsweise in feinteiliger Form in der kosmetischen Zubereitung dispergiert vor.
Die Verbindungen der Formel la-m werden erfindungsgemäß typisch in
Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.- % bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen..
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.
Dabei ist es aus den oben genannten Gründen insbesondere bevorzugt, wenn die Zubereitung kein Retinol-Derivat enthält.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B.
Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-
Carnosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate,
Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bili- rubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B.
ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
(z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-
Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL- -Tocopherol,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder
Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel la-m in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B-t), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL- -Tocopherol, Tocopherol-E- Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin (Vitamin P- Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B-i), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin,
Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der
Formel la-m überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als
Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska,
H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current
Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass
Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder
OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin,
Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller,
G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radicai Biology&Medicine 2001 , 31(7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel II
wobei R1 bis R10 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus - H - OR11 - geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Alkylgruppen, - geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, - geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder - C3- bis Cio-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C-ι2- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR11 unabhängig voneinander stehen für - OH - geradkettige oder verzweigte d- bis C2o-Alkyloxygruppen, - geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20- Alkenyloxygruppen, - geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o- Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder - C3- bis Cio-Cycloalkyloxygruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder, - Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R1 bis R7 stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen, - oder R2, R5 und R6 für OH und die Reste R1, R3, R4 und R7"10 für H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10244282.7 beschrieben sind.
Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben genannten
Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Hautverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen nach Formel la- m I, welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale zu fangen (EC50), einer zeitverzögerten Wirkung (TECSO > 120 min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel la-m I im Molekül antioxidative Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich.
Bevorzugt sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine
Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH und mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R5 bis R7 stehen für OH. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine
Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH, wobei vorzugsweise die Reste R1 bis R3 für OH stehen.
Damit die Verbindungen der Formel la-m ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die
Verbindungen der Formel la-m in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formel la-m eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel la-m durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel la-m denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale
Gabe geeignet ist.
Es ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel II in verkapselter Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel la-m auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O- methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor
Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel la-m zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch
Gegenstand der vorliegenden Erfindung,.
Insbesondere eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif-eration betrifft, insbe-sondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Neben-wirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur
Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der
Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut- atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der
Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verrueiformis, orale Papillomatose, Papillo- matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare, zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur
Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhaut- Erkrankungen, zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der mit dem Älterwerden zusammenhängenden Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung zusammenhängen, zur Vorbeugung vor oder der
Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwanger-schaftsstreifen oder auch zur
Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Taigproduktion, wie Hypersebhorrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö, zur Bekämpfung von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien, zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körperbereiche mit einer immuno-logischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkran-kungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes, zur Behandlung von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel lauch UV-Filter.
Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate in Kombination mit den Verbindungen der Formel la-m ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der
Verbindungen der Formel la-m zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel la-m zur Stabilisierung von
Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen. Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel la-m in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat
(z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-ButylphenyI)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4-
Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), 4- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5-
Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4-
(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex®
232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie - 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150) - 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B.
Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1 - (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylen]] (n * 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazόl-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyi}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex®T- AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filtemden Eigenschaften sind 3-(4'-
Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel la- m mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert-
Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch
Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner
Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben. Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Bei den hautschonenden oder hautpflegenden Wirkstoffen kann es sich prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle
(E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-
1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren
Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere
Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arznei- mittein verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen
Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und
Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.
Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel II eingesetzt,
worin R1 ein Rest H oder C1-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH2 und C1-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und Rδ H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel la-m eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mittein ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel la-m zusätzlich eine Aryioxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende anti- inflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryioxim enthält.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach Formel la-m wird weiter unten beschrieben.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel la-m können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungs- präparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milch- zucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan
, oder Dimethylether, enthalten. Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummeta- hydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate,
Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemstein- säurehal bestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate. Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanz- gruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl; - Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiioxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen.
Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der
Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyl- isostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethyl- hexylcocoat, Cι2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicap- rylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus C12-i5-Alkylbenzoat und 2-EthylhexyIisostearat, Mischungen aus Cι2-i5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol,
Glycerin, Ethylenglykol, Ethylengiykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der
Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemisch der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als 100 100 100 100
Dabei stellen p-ι, p , p3 ... bzw. pi den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt. Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40- 70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfsstoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel II I o o M® auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das • Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company. Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unver- zweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise
Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekenn- zeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von
0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine
Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)- stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
■ (lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-
16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15),
Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, PolyethyIenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Poiyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, PolyethylenglycoI(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Poly- ethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Poϊyethylenglycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen. Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen. Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
* Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als
' Aerosol konfektioniert sein. Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol,
Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -Milch vorliegt und außer der oder den Verbin- düngen der Formel la-m beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von
Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie
Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel la-m verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel la-m mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel la-m zur Herstellung einer Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von ' Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel la-m in dem Träger zur Folge haben. In einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird die Verbindung nach Formel la-m hergestellt durch die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o-Hydroxyacetophenones mit einem Anhydrid oder mit einem Acylchlorid unter basischen Bedingungen. Anschließend können die
Acyl-Schutzgruppen entfernt werden. Dabei kann die Umsetzung analog zu Kelly, T ; Kim M.H.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593-97 erfolgen. Alternativ werden die freien Hydroxy-Gruppen acyliert, anschließend folgt eine Baker-Venkatamaran-Umlagerung in basischen Bedingungen mit anschließend Ringschluss unter sauren Bedingungen. Entsprechende
Umsetzungen, deren Adaption an die hier gewünschten Verbindungen dem Fachmann keinerlei Probleme bereitet, sind aus der Patentanmeldung WO 2002/060889 bekannt.
Durch übliche Umsetzungen an dem Ringsystem oder Derivatisierung der funktionellen Gruppen können weitere Derivate gemäß Formel la-m erhalten werden. Die dazu notwendigen Reaktionsbedingung für solche Reaktionen, wie beispielsweise Oxidationen, Reduktionen, Umesterungen, Veretherungen, findet ein Fachmann für derartige Synthesen problemlos in der allgemein zugänglichen Literatur zu organischen Reaktionen.
Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel la-m stabilisierend auf die Zubereitung wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längendauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.
Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel la-m ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen. Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel la-m zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren ". (Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen). Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel la-m als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten.
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden
■ Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la-m angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel la-m auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Verbindungen der Formel la-m können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel la-m zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Arzneimittel hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als
• Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Antialterungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel la-m antiallergische und anti-inflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele Beispiel 1 : Darstellung von 2-Ethoxycarbonyl-7-hydroxyc romon
Natrium (7,6g , 330mmol) wird unter Ar-Atmosphäre vorgelegt und Ethanol (500ml) langsam zugetropft. Es wird ca. 1h nachgerührt bis sich das Natrium vollständig gelöst hat, anschließend wird mit einem Eisbad auf RT abgekühlt. 2',4'-Dihydroxyacetophenon (10g , 66mmol) und Diethyloxalat (36ml , 266mmol) werden in 60mL EtOH gelöst (braunorange farbene klare Lösung) zugetropft. Die Lösung wird 2h bei 70°C gerührt. Die klare Lösung wird mit einem Eis/Wasserbad auf 0°C gekühlt und mit ca. 50ml HCI (c = 32%) von pH 13 auf pH 4 gebracht. Dann wird ein Teil des Ethanol von der Suspension bei vermindertem Druck entfernt. Die restliche Suspension wird auf 300ml Eiswasser gegeben und mit CH2CI2 extrahiert, die wässrige Phase wird 2x mit CH2CI2 ausgeschüttelt, die org. Phasen vereinigt, 3x mit VE-Wasser, 1x mit gesättigter NaCI- Lösung extrahiert und die org. Phase mit Na-Sulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 29,1 g rotbrauner breiiger Feststoff Die Rohausbeute wird mit 100 ml Essigsäure und 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 2h unter Rückfluß gerührt und nach Kühlen der dabei ausgefallene Feststoff über eine Nutsche abgesaugt, mit wenig CH3COOH und anschließend mit VE-Wasser neutral gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 40°C und 200mbar getrocknet. Ausbeute: 10,1g = 65,6% d. Theorie schwach rosafarbener pulvriger ' Feststoff Eine Umkristallisation erfolgt in einem Gemisch aus Toluol und Methanol. Ausbeute: 6,6g = 42,9% d. Theorie beigefarbene feine Kristalle (HPLC =
100%).
1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 1.35 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 6.84 (s,
1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.9 (d, 1H), 11.0 (bs, 10H). MS (m/z) : 234 (M+)
Beispiel 2 : Darstellung von 7-Hydroxy-4-oxo-4H-chromon-2-carboxylsäure
2-Ethoxycarbonyl-7-hydroxychromon (14,5g , 62mmol) wird in Ethanol (400ml) bei 50°C gelöst vorgelegt und Natriumcarbonat (20g , 190mmol) gelöst in H20-VE (200ml) zugetropft. Bei 80°C wird 3h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird mit 2N HCI angesäuert. Der ausgefallene weiße Feststoff wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute K1: 6,5g= 50,9% d.Theorie fast weißes Pulver 1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 6.8 (s, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 11.0 (bs, 10H), 14.5 (bs, 1COOH) MS (m/z) : 206 (M+)
Beispiel 2a : Darstellung von 7-Hydroxy-4-oxo-4H-chromon-2- carboxylsäure-(1-Ethyl-hexyl)-ester
Der Ester wird durch Umesterung der Säure aus Beispiel 2 mit 1-Ethyl- hexyl-alkohol erhalten.
1H NMR (300MHz) in CDCI3 δ (ppm) : 0.79-0.88 (m, 6H), 1.18-1.37 (m, 8H), 1.65 (ddd, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H+2H.arom.), 8.02 (d, 1H arom.)
Beispiel 3: Herstellung von 5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-2- carbonsäure Schritt 1 :
2,4,6-Trihydroxyacetophenon wird unter Argon-Atmosphäre in Pyridin gelöst vorgelegt und etwas 4-(Dimethylamino)-pyridin (katalytische Menge) wird eingetragen. Nun wird das Ethylchlorformylformiat langsam zugetropft. Nachdem alles zudosiert ist, wird die Apparatur mit einem Ölbad auf 80°C hochgeheizt und 2h bei dieser Temperatur gerührt. Die Apparatur wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, die dunkelbraune Suspension auf ca. 200mL Eiswasser gegeben mit 200mL CH2CI2 versetzt und extrahiert. Die wässr. Phase nochmals 2x mit 50mL CH2CI2 ausgeschüttelt und die org. schwarzfarbenen Phasen vereinigt, 2x mit 50mL VE-Wasser, 3x mit 2 molarer HCI (pyridinfrei) und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Es verbleibt eine klare schwarzbraune org. Phase, die mit Na2S04 getrocknet wird. Die organische Phase wird über eine Glasfritte mit etwas in CH2CI2/EEE (5:1) angeschlämmten Kieselgel # 7734 gegeben, es wird mit ca. 250ml CH2CI2/EEE (5:1) nachgewaschen und die Lösung einrotiert. Ausbeute 8,5g gelber Feststoff. Dieser Feststoff wird so für die nächste Stufe benutzt.
Schritt 2:
Oxalicacid-2-ethoxycarbonyl-7-ethoxyoxalyloxy-4-oxo-4H-chromen-5- ylesterethylester aus Schritt 1 wird in Ethanol gelöst bei Raumtemperatur vorgelegt, Na2C03 gelöst in H2O-VE wird zugetropft. Anschließend wird auf 70°C hochgeheizt und 4h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100ml Essigsäureethylester versetzt und mit 1 N HCI schwach sauer gestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und nachextrahiert. Die org. Phasen werden vereinigt, 3x mit H20-VE, 1x mit ges. NaCI-Lsg. nachgewaschen, mit Na2S0 getrocknet, filtriert und einrotiert. Nach Umkristallisieren werden 0,4g gelbe feine Kristalle (HPLC = 98,4%) erhalten.
1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 6.2 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 11.1 (bs, 10H), 12.5 (bs, 10H) MS (m/z) : 222 (M+)
Beispiel 4 : Darstellung von 5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-2- carbonsäure -(1 -Ethyl-hexyl)-ester
Der Ester wird durch Umesterung der Säure aus Beispiel 3 mit 1-Ethyl- hexyl-alkohol erhalten.
Beispiel 5: Darstellung von 5,7-Diacetoxy-3-acetyl-2-methyl-chromen- 4-one
2,4,6-Trihydroxyacetophenon wird in Essigsäureanhydrid gelöst vorgelegt und Natriumacetat zugegeben. Die Suspension wird 10h unter Rückfluss rühren gelassen. Anschließend wird die Reaktionsmischung in ca. 300ml Eiswasser gegossen und 2x mit Essigsäureethylester (EEE) extrahiert, die org. Phasen werden vereinigt, 3x mit H20-VE gewaschen. Die verbleibende Lösung wird weiter mit Na2HC03 -Lsg. gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S0 getrocknet, filtriert und einrotiert. 1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 7.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H) MS (m/z) : 318 (M+)
Beispiel 6 : Darstellung von 3-Acetyl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4H-1- benzopyran-4-one
2,5g 2,4,6-Trihydroxyacetophenon wurden unter Argon bei Raumtemperatur in 50ml Tetrahydrofuran gelöst vorgelegt, gelbe Lösung, auf 50°C erwärmt 7,5g Kaliumcarbonat , eingetragen und 1h bei dieser Temp. rühren gelassen. Nun wurden 2ml Acetylchlorid bei 50°C langsam zugetropft, dabei färbte sich die Suspension nach hellgelb, nachdem alles zugetropft war wurde zum Rückfluß kochen erhitzt und 4h am Rückfluß kochen gelassen. Während der 4h verfärbte sich die Suspension von gelb nach orange. Das Heizbad und Rührer wurden abgestellt und die orange
Suspension abgekühlt.
Es wurde unter Rühren H20-VE zugegeben und danach mit 25%iger HCI vorsichtig angesäuert (kaum bis gar kein Schäumen!). Nun wurde die klare gelbliche Lösung in einen Scheidetrichter umgefüllt und mit EEE extrahiert, die wäßr. Phase 1x mit EEE nachextrahiert, die org. Phasen vereinigt, 2x mit H2O-VE, 1x mit ges. NaCI. Lsg. nachgewaschen, mit Na2S04 getrocknet, filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 3g helloranger Feststoff = 95% d.Th. NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.37 (d, 1 H), 12.5 (s, 10H), 12.8 (s, OH) MS (m/z) : 234 (M+)
Beispiel 7: Darstellung von 5,7-dihydroxy-2-ethylpentylchromen-4-one
I . Stufe:
2,4,6-Trihydroxyacetophenon (5g-26,3mmol) wird in 90ml Toluol gegeben, 14g Kaliumcarbonat in 70ml VE-Wasser gelöst und 1g Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat zur Lösung zugegeben. Zu dem Zweiphasengemisch wird 2-Ethylhexansäurechlorid (20,5mi-119,7mmol) während 10min unter starkem Rühren zügetropft. Anschließend wird das zweiphasige Gemisch unter Rühren bei 70°C für 5h erhitzt. Anschließend wird die obere dunkelrote organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt.
M( R): 19,3g
2.Stufe: 19,3g der 1. Stufe werden in 600ml THF gelöst und Lithiumhydroxid (4,4g-
183,7mmol) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung unter
Rückfluss für 5,5h gekocht. Die rotbraune Reaktionslösung wird auf ca.
800g Eis+100ml konz. HCI gegossen, mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die orangefarbenen vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt.
M( R): 17,2g
3.Stufe:
17,2g der 2. Stufe werden in 200ml Essigsäure gelöst und 2ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Anschließend wird 7h unter Rückfluss gerührt. Die rotbraune trübe Lösung wird auf ca. 500g Eis gegossen, der rotbraune ausgefallene Feststoff über eine Nutsche abgesaugt, mit Dichlormethan aufgenommen und zusammen mit dem wäßrigen Filtrat mehrmals mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt. m(R): 18,4g Rückstand, DC: ein Fleck Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit VE-Wasser versetzt, dabei fiel ein beigefarbener Feststoff aus, der über eine kleine Nutsche abgesaugt wird. m(K): 1 ,65g beigefarbener Feststoff,
Das Filtrat wird nochmals eingeengt und der Destillationsrückstand mit
100ml Heptan versetzt, dabei fällt ein Feststoff aus, der über eine Nutsche abgesaugt wird. m(K2): 2,27g hellbrauner Feststoff m(K ges.): 3,92g sind 52,3% der theoretischen Ausbeute bezogen auf den
Einsatz an 2,4,6-Trihydroxyacetophenon.
1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 0.9 (m, 6H), 1.15-1.3 (m, 4H), 1.55-
1.65 (m, 4H), 2.45 (q, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 10.75
(bs, OH), 12.85 (s, OH)
MS (m/z) : 276 (M+)
Beispiel 8: Verfahren für 5,7-Dihydroxy-3-(2-methoxy-acetyI)-2- methoxymethyl-chromen-4-one
Schritt 1 :
10g 2,4,6-Trihydroxyacetophenon (52,6mmol) wird unter Argon- Atmosphäre in die Apparatur eingetragen, in 500ml Dichlormethan gelöst (hellgelbe Lösung) und 50ml Pyridin zugegeben. Dann werden 30ml Methoxyacetylchlorid (327,6mmol) langsam zugetropft, wobei die Temp. von 23°C auf 30°C anstieg. Ausschliessend wird die hellgelbe Lösung für 4 h unter Rückfluß nachgerührt. DC(CH2CI2/MeOH:9/1 ): kein AM, 1 Fleck vor und einer hinter AM-Fleck Die Lösung wird auf ca. 500g Eis und ca. 20ml HCI-w=32% gegeben (pH =3) und anschließend mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die gelbe organische Phase wird einmal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt. m(R): 27,08g orangefarbener öliger Rückstand
Der Rückstand wird in Dichlormethan/Methanol (9/1 ) gelöst und über eine 10cm hohe Kieselgelschicht (#7734) zur minimalen Aufreinigung filtirert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. m(R2): 25g gelber öliger Rückstand
Schritt 2:
R2 wird in 100ml Pyridin gelöst, auf 50°C erhitzt, dann mit 8g
Kaliumhydroxid (142,5mmol) versetzt und die orangefarbene Suspension für 1 ,5h weiter bei 50°C erhitzt.
Anschließend wird das orangebraune klebrige Gemisch mit Essigsäurelösung auf pH=3 eingestellt, mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die orangefarbene organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt.
m(R): 19g orangefarbener öliger Rückstand
Schritt 3:
R wird in 100ml Eisessig gelöst und 3,6ml konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Anschließend wird für 2h unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte rötliche Suspension wird auf ca. 300g Eis gegossen, wobei eine rotbraune trübe Lösung entstand.
Es wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die rote organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (Badtemperatur: 50°C) bis zur Trockene eingeengt.
m(R): 9,4g rotbrauner öliger Rückstand
Da der Rückstand noch nach Essigsäure riecht, wird in Dichlormethan und
Ethylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, dabei entstand ein ockerfarbener Feststoff, der abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet wurde. m(K): 1 ,6g hellbrauner Feststoff sind auf den Einsatz an 2,4,6- trihydroxyacetophenon 10.1 % d. Theorie bezogen.
1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 3.3 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.37 (s,
2H), 4.45 (s, 2H), 6.24 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 12.23 (bs, 10H), 12.67 (s,
10H).
MS (m/z) : 294 (M+)
Beispiel 9: Darstellung von 7-lsopropyl-4-oxo-4H-chromon-3-carbaldehyd
7-Hydroxy-4-oxo-4H-chromon-3-carbaldehyd (2g , 10.5mmol) wird unter N2-Atmosphäre in N,N-Dimethylformamid (25ml) gelöst, Kaliumcarbonat (1 ,8g , 13mmol) und Kaliumjodid (50mg) zugegeben und 1 h bei Rt. gerührt. Dann wird 2-Brompropan (2ml , 21mmol) langsam zugetropft und 2h auf 55°C erhitzt. Es werden nochmals 2ml 2-Brompropan zugesetzt und weitere 2,5h bei 55°C gerührt. Nach 12h Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch in 60ml VE-Wasser gegeben, mit verdünnter HCI angesäuert und mit 150ml EEE extrahiert. Die wässrige Phase wird noch 2x mit EEE nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen 2x mit 150ml VE- Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung ausgeschüttelt, mit Na-sulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgezogen. Das Rohprodukt wird zur Aufreinigung in 10 ml Eluent (CH2CI2/ MeOH 9,5/0,5) gelöst und über 250g Kieselgel #109385 filtriert. Ausbeute: 281 mg = 11 ,52% d.Theorie. (HPLC- Gehalt: 89,3%). 1H NMR (300MHz) in DMSO δ (ppm) : 1.3 (d, 6H), 4.9 (m, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H).
Beispiel 10: Darstellung von L-ascorbyl-6-[5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H- chromone-2-carboxylat]
5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-chromon-2-carboxylsäure (400mg, 1 ,8mmol) wird in Schwefelsäure 95-97% (10ml) gelöst unter Argon-Atmosphäre vorgelegt und auf 55°C erwärmt. Es werden langsam zehn 100mg Portionen L(+)- Ascorbinsäure eingetragen , wobei die Temperatur bei maximal 75°C gehalten wird. Anschließend wird 12 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad gekühlt und in 50ml Eiswasser gegeben, mit EEE versetzt, über Celite filtriert, die wäßrige. Phase abgetrennt, nochmals mit etwas EEE nachextrahiert, die org. Phasen vereinigt, 4x mit je ca. 20ml H20-VE, 1x mit ges. NaCI-Lsg. neutral gewaschen, mit Na2S04 getrocknet, filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 250mg
HPLC-ESI-MS zeigt [M+H]+ = 365.1
Beispiel 11 : Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die Verbindungen nach Beispielen 1 - 3 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP,
Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im handel unter der
Bezeichnung Eusolex®UV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.
Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.
Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in Gew.-%
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la-lc
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus H, -C(=0)-R7, -C(=0)-OR7, geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Alkylgruppen, - geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder - C3- bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis Cι2- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, R3 steht für H oder geradkettige oder verzweigte C bis C20- Alkylgruppen, R4 steht für H oder OR8, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus - -H, -OH, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, - geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, - geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R7 steht für H, geradkettige oder verzweigte C bis C20-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung, wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest oder glycosidische Reste und R8 steht für H oder geradkettige oder verzweigte Cr bis C20- Alkylgruppen, wobei einer der Reste R1 oder R2 für H oder eine geradkettige oder verzweigte Cι_2o-Alkylgruppe steht und der andere Rest steht für - C(=0)-R7, -C(=0)-OR7 oder eine geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkylgruppe, und mindestens einer der Reste R3 oder R4 nicht für H steht, wenn R7 gleich H ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch dass es sich bei der Verbindung nach Formel la um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Id-Im handelt:
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass mindestens 2 der Substituenten R1, R2, R4-R6 verschieden von H sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass ein Substituent aus R1 und R2 für -C(=0)-R7 oder -C(=0)-OR7 steht.
5. Verbindung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass R3 steht für H und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und R6 für OH steht.
6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass R5 und R6 für H stehen.
7. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
8. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf die Haut.
9. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut.
10. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder alterungsbedingter Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen.
11. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die Differenzierung und Zeilproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicä, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters- bedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut-atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches.
12. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verrueiformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare.
13. Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel la bis Im in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthält.
15. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine, vorzugsweise ausgewählt aus Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E- Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin, handelt, wobei die Zubereitung vorzugsweise kein Retinol-Derivat enthält.
16. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 3-(4'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy- phenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl- benzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze enthält.
17. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime, vorzugsweise um Ectoin handelt.
18. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeignetem Träger vermischt wird.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel la bis Im mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung erfolgt durch die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o-Hydroxyacetophenones mit einem geeigneten Anhydrid oder mit einem geeignetem Acylchlorid.
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