EP1635732A1 - Stent mit einem beschichtungssystem - Google Patents

Stent mit einem beschichtungssystem

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Publication number
EP1635732A1
EP1635732A1 EP04739861A EP04739861A EP1635732A1 EP 1635732 A1 EP1635732 A1 EP 1635732A1 EP 04739861 A EP04739861 A EP 04739861A EP 04739861 A EP04739861 A EP 04739861A EP 1635732 A1 EP1635732 A1 EP 1635732A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
stent
substance
carrier
coating system
concentration
Prior art date
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Ceased
Application number
EP04739861A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Claus Harder
Stéphane Delaloye
Bernd Heublein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biotronik SE and Co KG
Original Assignee
Biotronik SE and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Biotronik SE and Co KG filed Critical Biotronik SE and Co KG
Priority to EP09170163A priority Critical patent/EP2138130A1/de
Publication of EP1635732A1 publication Critical patent/EP1635732A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
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    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
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    • A61F2250/0035—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis differing in release or diffusion time
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow

Definitions

  • the invention relates to stents with coating systems composed of one or more polymeric carriers and at least one pharmacologically active substance, the substance being released into the surrounding tissue after implantation of the stent in the human or animal body.
  • Coronary artery disease especially acute myocardial infarction, is one of the most common causes of death in Western Europe and North America.
  • the cause of myocardial infarction is the thrombotic occlusion of a coronary artery due to rupture of atheromatous PIaque with pre-existing stenosing atheromatosis.
  • Decisive factors for the long-term prognosis after acute myocardial infarction are:
  • Non-surgical stenosis treatment methods have been established for more than twenty years, which include the narrowed or closed blood vessel is expanded again by balloon dilatation (PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty). This procedure has proven itself particularly in the treatment of acute myocardial infarction. With the widening of the blood vessel, however, the smallest injuries, tears, and dissections occur in the wall of the vessel, which often heal without problems, but in about a third of the cases lead to proliferation due to the triggered cell growth (proliferation), which ultimately leads to renewed growth Cause vasoconstriction (restenosis). The widening does not remove the causes of the stenosis, i.e. the physiological changes in the vascular wall.
  • Another cause of restenosis is the elasticity of the stretched blood vessel. After removing the balloon, the blood vessel contracts excessively, so that the cross-section of the vessel is reduced (obstruction, so-called negative remodeling). The latter effect can only be avoided by placing a stent.
  • restenosis occurs as a reaction of the vascular wall to the local injury due to stretching of the atherosclerotic PIaque.
  • the lumen-oriented migration and proliferation of the smooth muscle cells of the media and adventitia is induced by complex mechanisms of action (neointimal hyperplasia).
  • the smooth muscle cells produce a cover layer made of matrix proteins (elastin, collagen, proteoglycans), the uncontrolled growth of which can gradually lead to narrowing of the lumen.
  • Systemic drug therapy uses include oral administration of calcium antagonists, ACE inhibitors, anticoagulants, antiaggregants, fish oils, antiproliferative substances, anti-inflammatory substances and serotonin antagonists before, but significant reductions in the types of restenosis have not been achieved in this way to date.
  • the coating systems serve as carriers in which one or more pharmacologically active substances are embedded (local drug delivery, LDD).
  • LDD local drug delivery
  • the coating systems generally cover at least one peripheral wall of the endovascular implant facing the vessel wall.
  • Numerous preparations have hitherto been proposed as active ingredients or combinations of active ingredients for LDD systems.
  • the support of such coating systems consists of a biocompatible material, which is either of natural origin or can be obtained by synthetic means. Biodegradable coating materials offer particularly good tolerability and the possibility of influencing the elution characteristics of the embedded drug.
  • biodegradable polymers examples include cellulose, collagen, albumin, casein, polysaccharides (PSAC), polylactide (PLA), poly-L-lactide (PLLA), polyglycol (PGA), poly-D, L-lactide-co-glycolide (PDLLA / PGA), polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxyvaleric acid (PHV), polyalkyl carbonates, polyorthoesters, polyethylene terephthalate (PET), polymalonic acid (PML), polyanhydrides, polyphosphazenes, polyamino acids and their copolymers as well as hyaluronic acid and its derivatives.
  • PSAC polysaccharides
  • PLA polylactide
  • PLA poly-L-lactide
  • PGA polyglycol
  • PLLA / PGA polyhydroxybutyric acid
  • PHT polyhydroxyvaleric acid
  • PML polymalonic acid
  • polyanhydrides polyphosphazenes
  • the coating system covers the peripheral wall of the stent facing the vessel wall, at least in some areas.
  • the pharmacologically active substances are released in the human or animal body by gradual degradation of the carrier and / or diffusion into the surrounding tissue.
  • the elution characteristics of the substances can be estimated in advance using established in vitro tests.
  • LDD stents do not show any locally differentiated elution characteristics for the substances.
  • the coating systems in the area of the open end faces of the tubular base body of the stent and also in central areas of the stent are of approximately the same nature.
  • such coating systems can be disadvantageous, particularly in the case of elongated stenoses in which the lesion character changes over the length of the stent. This can be the case, for example, in the case of an elongated lesion to be treated with a specific substance, the amount of plaque in the center of which is very high and decreases towards the outside.
  • the marginal areas of the Stents overdosed, which can lead to a proliferation stimulus in these areas, while the same dosage in the central area of the lesion has an anti-proliferative effect.
  • the discharge of the substances of an LDD stent is increased at its ends, ie in the area of its open end faces, which can lead to local underdosing.
  • the task is to create a coating system with which an optimal local active substance application over the entire length of the stent is possible.
  • the invention is based on a stent with a crude base body which is open on its end faces and whose peripheral wall is covered at least in regions with a coating system composed of one or more polymeric carriers and at least one pharmacologically active substance.
  • the stent according to the invention is characterized in that one or more parameters of the coating system, namely
  • Coating system in the sense of the invention means the combination of a polymeric, optionally biodegradable carrier with at least one pharmacologically active substance.
  • the coating system covers an outer surface of the stent at least in regions.
  • “Pharmacologically active substance” is understood to mean a medicament that is used in a suitable dosage as a therapeutic agent for influencing conditions or functions of the body, as a substitute for natural active substances produced by the human or animal body and for eliminating or rendering harmless pathogens or foreign substances ,
  • “Local elution characteristic” is understood to mean the release of a substance into the neighboring tissue environment over a certain period of time, namely spatially limited to a predetermined partial area of the coated stent.
  • the concentration of the substance is increased in a central section of the stent, the local dosage in this section is also increased. If a local lesion extends in this section of the stent, it can be treated in a highly potent manner with optimal dosage. In contrast, the dosage of the substance decreases in the direction of the end face, so that proliferation stimuli are avoided.
  • neointima formation tends to be increased at the ends of the stent. It is therefore sensible to establish coating systems in these areas which have a substance which inhibits or suppresses the formation of neointima in a concentration which is higher than the central areas of the stent. This increases the dose of the substance in the vascular tissue opposite at the ends.
  • the local elution characteristic over the length of the stent can also be influenced by varying the layer thickness of the support. The focus here is on maintaining the dosage over a certain period of time. Depending on the pathophysiological conditions in the individual vascular sections opposite the circumferential wall of the stent, it is necessary to maintain drug treatment for a certain period of time. The dosing period can be extended with an increased layer thickness. Of course, depending on the application, the layer thickness, morphological structure, material modification and concentration of the substance can be varied.
  • “Morphological structures” in the sense of the invention mean the conformation and aggregation of the polymers forming the carrier. This includes the type of molecular order structure, the porosity, the surface properties and other intrinsic properties of the carrier, the diffusion of the active ingredient or the degradation behavior of the carrier Molecular order structures include amorphous, (partially) crystalline or mesomorphic polymer phases, which can be influenced or generated depending on the respective manufacturing process, coating process and environmental conditions. By targeted variation of the manufacturing and coating process, the porosity and The general rule is that the active substance is released more quickly with increasing porosity of the carrier. Amorphous structures show a similar effect to (partially) crystalline structures e.
  • “Material modification” here means the production of blends from polymers and the addition of fillers and additives (additives) for the purpose of influencing the elution characteristics.
  • the carrier is preferably formed from a biodegradable polymer, so that the substance after implantation of the stent in the human or animal body also by gradual degradation of the carrier in the surrounding tissue is released.
  • the degradation behavior of the carrier thus represents a further variable with which the active substance release can be controlled, ie with which a differentiation of the elution characteristics in the sense of the invention is possible. Rapid degradation of the carrier leads to rapid release of the substance.
  • the rate of degradation of the biodegradable polymer is not only dependent on the polymer carrier material present in each case, but can also be influenced by varying the morphological structure and by material modification.
  • the local elution characteristic of the substance is determined in the axial direction, i.e. over the length of the stent, depending on the pathophysiological and / or rheological conditions to be expected in the application.
  • the pathophysiological aspects take into account the fact that the stent is usually placed in the vessel in such a way that it lies in the center of the lesion, i.e. H. the adjacent tissue at the ends and in the middle area of the stent is of different composition.
  • Rheological aspects in turn take into account the fact that the flow conditions, in particular in the area of the ends and in middle sections of the stent, are different. This can result in increased discharge of the substance at the ends of the stent due to stronger flow.
  • Rheological parameters can vary widely, particularly by specifying the stent design, and must be determined in individual cases. By taking the two parameters mentioned into consideration, an optimal dosage for the LDD therapy can be ensured over the entire dimension of the stent.
  • the release behavior of various polymeric carriers is preferably also included.
  • the degradation behavior of the carrier or carriers can also be influenced in the manner already described in order to vary the local elution characteristics.
  • one compared to the other existing carriers of rapidly degradable carriers can be provided in a specific area of the stent.
  • the faster degradation of the carrier in this area leads to a local increase in the dosage of the substance present in the same concentration in the other carriers as well.
  • Such a system is useful, for example, if an increase in the concentration of the substance in the carrier material leads to undesired crystallization processes, which in turn negatively influence the release behavior and long-term stability.
  • the coating system according to the invention can be represented using conventional coating techniques. Common masking techniques can be used for local application.
  • FIG. 1 shows a stent with a tubular base body which is open at its end faces and whose peripheral wall is covered with a coating system
  • FIGS. 2a, 2b show a schematic cross section along a longitudinal axis of a stent to illustrate the coating system according to the invention according to a first variant
  • 3a, 3b show a schematic cross section along a longitudinal axis of a stent to illustrate the coating system according to the invention according to a second variant
  • FIG. 4 shows a schematic cross section along a longitudinal axis of a stent to illustrate the coating system according to the invention according to a third variant
  • 5 shows a schematic cross section along a longitudinal axis of a stent to illustrate the coating system according to the fourth variant.
  • FIG. 1 shows a highly schematic perspective side view of a stent 10 with a tubular base body 14 that is open at its ends 12.1, 12.2.
  • a circumferential wall 16 of the base body 14 that extends radially about a longitudinal axis L consists of segments arranged next to one another in the axial direction, which in turn are composed of a large number of support elements arranged in a specific pattern. The individual segments are connected to one another via connecting webs and, in summary, result in the base body 14.
  • FIG. 1 the illustration of a specific stent design was deliberately dispensed with, since this is not necessary for the purpose of representing the coating system according to the invention and, moreover, an individual vidual adaptation of the coating system to the given geometric factors and other parameters is necessary.
  • the stent 10 of FIG. 1 shows in a highly schematic manner a coating system 26 in which a plurality of sections 20.1, 20.2, 22.1, 22.2, 24 of the outer circumferential surface 18 of the peripheral wall 16 are provided with coatings which differ in their properties.
  • the differences in the coatings in the individual sections 20.1, 20.1, 20.2, 22.1, 22.2, 24 consist in the fact that the biodegradable Distinguish their carrier and pharmacologically active substance from individual individual sections of coatings in their local elution characteristics for the pharmacologically active substance.
  • the sections 20.1 and 20.2 at the ends 12.1, 12.2 of the stent 10 release the substance over time with a first dosage which is higher for this substance than in the stronger ones sections 22.1, 22.2 and 24 arranged in the middle.
  • the coating system thus has two or more sections with locally different elution characteristics for the substance.
  • a local elution characteristic of one or more substances present in the coating system essentially depends on five factors: a) a concentration of the substances in the or more supports, b) a layer thickness of the supports, c) a degradation behavior of the supports, d) one morphological structure of the carrier and e) a material modification of the carrier.
  • Point a) takes into account the basic principle that an increase in the active ingredient concentration also results in a higher dosage. However, this phenomenon does not necessarily have to be linear and both the dose and the duration of release are influenced by other factors.
  • the principle of drug release through diffusion has been supported both theoretically and practically by numerous examples, so that on the one hand theoretical predictions for in vivo release are possible and on the other hand in vitro experiments with high accuracy can simulate the processes actually taking place in the body ,
  • a variation in the layer thickness of the carrier (point b)) while the concentration of the embedded substance remains the same generally influences the dosing time.
  • other effects can also occur at the phase interfaces, which additionally affect the release of the substance and thus the dose of the substance in a certain time interval.
  • the local elution characteristics depend on the morphological structure and material modifications of the supports (points d) and e)).
  • the porosity of the carriers can differ, a higher porosity leading to accelerated degradation and increased diffusion.
  • material modification it can be provided, for example, to add additives to the carriers which delay the enzymatic degradation.
  • a local elution characteristic of the one or more substances can be set, for example, whether there are several carrier systems or the concentrations of the one or more substances change in individual sections of the stent or the layer thicknesses of the carriers are changed.
  • the individual sections of the stent coating system are adapted depending on the pathophysiological and theological conditions to be expected in the application.
  • the pathophysiological conditions here mean the tissue structure changed by disease in the stented vascular area.
  • the stent is placed so that the lesion, i.e. H.
  • the fibroatheromatous PIaque is usually in the middle of the stent.
  • the adjoining tissue structures diverge in the axial direction over the length of the stent, and thus a different treatment may also be indicated locally under certain circumstances.
  • the theological conditions are understood to mean the flow conditions as they occur in the individual longitudinal sections of the stent after implantation of the stent.
  • the ends of the stent are flowed around more strongly than the central regions of the stent. This can result in increased degradation of the carrier or diffusion of the substance in the end regions.
  • optimal dosages are sought at the site of action to support the healing process. However, this must also apply at the local level if the tissue structures in this local area require divergent treatment. A dosage that is too low cannot support the healing process and a dosage that is too high can even be a counterproductive starting point for inflammatory processes.
  • polymers from the group cellulose, collagen, albumin, casein, polysaccharides (PSAC), polylactide (PLA), poly-L-lactide (PLLA), polyglycol (PGA), poly-D, L-lactide-co-glycolide can be used for this purpose (PDLLA PGA), polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxyvaleric acid (PHV), polyalkylcarbonates, polyorthoesters, polyethylene terephthalate (PET), polymalonic acid (PML), polyanhydrides, polyphosphazenes, polyamino acids and their copolymers and hyaluronic acid.
  • the polymers can be applied in pure form, in derivatized form, in the form of blends or as
  • Calcium antagonists are suitable as pharmacologically active substances which are used in particular to treat the consequences of percutaneous coronary interventions and RXR agonists.
  • FIG. 2a shows a highly schematic and simplified sectional view of the circumferential wall 16 with its coating system 26 applied to the outer circumferential surface 18.
  • the coating system 26 consists of two end sections 28.1 and 28.2 and a middle section. cut 30.
  • the entire coating system 26 is formed by a biodegradable carrier applied in a uniform layer thickness and a pharmacologically active substance.
  • Sections 28.1, 28.2, 30 differ in that the pharmacologically active substance is introduced into the carrier in higher or lower concentrations.
  • the concentration of the substance in the end sections 28.1, 28.2 is increased compared to the middle section 30.
  • the transition from a low concentration to a higher concentration can also run continuously over the entire length of the stent.
  • the coating system 26 shown in FIG. 1 is particularly suitable for two case constellations.
  • a largely uniform dosage over the entire stent length can be guaranteed.
  • substances that inhibit neointima formation can be provided in increased concentration in the end regions.
  • FIG. 2b discloses a second variant of a coating system 26 comprising a carrier and a pharmacologically active substance.
  • Sections 28.1, 28.2 correspond to those in FIG. 2a.
  • the section 30, however, is significantly reduced in its layer thickness. The consequence of this is that the dosage of the pharmacologically active substance in the opposite tissue areas is reduced, ie in particular a dosage time is shortened.
  • Such a layer arrangement is useful, for example, if the pharmacologically active substance should only reach the area of the lesion over a short period of time and then there may be an undesirable influence on the healing process.
  • FIG. 3a shows a coating system 26, in which two different carriers with a different degradation behavior are applied in sections 28.1, 28.2, 30 of stent 10. The same applies to the variation of the system according to FIG. 3b. In both coating systems 26, only one substance is distributed in a homogeneous concentration over both carriers.
  • the sections 28.1, 28.2 are covered by a carrier with a delayed degradation behavior compared to the carrier which is used in the middle section 30. Accordingly, the local elution characteristic of the substance is influenced, i. H. usually delayed at the end. Such a design is always useful if the end-of-dose metering is to be maintained over a longer period of time or if the substance is to be discharged due to the rheological conditions.
  • 3b shows in sections 28.1 and 28.2 a multi-layer structure of the coating system 26 in the radial direction.
  • a first section 32 the carrier with the delayed degradation behavior is again applied, while a section 34 with the faster degradable carrier is located radially outward.
  • FIG. 4 shows a coating system 26 in which two different pharmacologically active substances are applied to a single carrier.
  • a concentration of the substances changes continuously in the axial direction over the length of the stent.
  • a concentration of a first substance is indicated via the course of darkness, that of a second substance via the course of brightness.
  • a concentration of the first substance at the ends 12.1, 12.2 of the stent is greatly increased, while its concentration in the middle region decreases sharply.
  • the second substance lies in the central regions of the coating system 26 in an increased concentration tion before and decreases towards the ends 12.1 and 12.2.
  • Such a system is suitable, for example, for using the first substance to carry out a locally differentiated medicinal treatment at the ends 12.1 and 12.2 of the stent and to essentially treat the lesion in the middle region of the stent with the second substance.
  • the coating system 26 of FIG. 4 has been further differentiated by integrating an additional middle section 36 from another carrier, which also contains a further substance, into the coating system 26.
  • the carrier of the subsection 36 shows a very rapid degradation behavior and accordingly releases the further substance embedded in it very quickly and with a high dosage.
  • the first and second substances are then released, as already described under FIG. 4.
  • FIGS. 2a, 2b, 3a, 3b, 4 and 5 represent only highly schematic exemplary embodiments of the coating system 26 according to the invention. They can be combined with one another in a variety of ways. For example, it is conceivable to design a complex coating system that consists of several carrier systems with different substances in individual sections. The primary goal is always to optimize the local dosage of the substances in the opposite tissue sections.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Stent mit einem rohrförmigen, an seinen Stirnseiten offenen Grundkörper, dessen Umlaufswandung zumindest bereichsweise mit einem Beschichtungssystem aus einem oder mehreren polymeren Trägern und wenigstens einer pharmakologisch wirksamen Substanz bedeckt ist, wobei die Substanz nach Implantation des Stents in den menschlichen oder tierischen Körper in das umgebende Gewebe freigesetzt wird. Es soll ein Beschichtungssystem bereitgestellt werden, mit dem eine optimale lokale Wirkstoffapplikation möglich ist. Dies wird dadurch erreicht, dass ein oder mehrere Parameter des Beschichtungssystems, nämlich - eine Konzentration der Substanz, - eine morphologische Struktur des oder der Träger, - eine stoffliche Modifikation des oder der Träger und/oder - eine Schichtdicke des oder der Träger, in Längsrichtung des Stents derart vorgegeben sind, dass die Substanz eine in Abhängigkeit von den in der Applikation zu erwartenden pathophysiologischen und/oder rheologischen Verhältnissen vorgegebene, in Längsrichtung des Stents lokal unterschiedliche Elutionscharakteristik aufweist.

Description

Stent mit einem Beschichtungssystem
Die Erfindung betrifft Stents mit Beschichtungssystemen aus einem oder mehreren polymeren Trägern und wenigstens einer pharmakologisch wirksamen Substanz, wobei die Substanz nach Implantation des Stents in den menschlichen oder tierischen Körper in das umgebende Gewebe freigesetzt wird.
Koronare Herzerkrankungen, insbesondere akute Myokardinfarkte, stellen in Westeuropa und Nordamerika eine der häufigsten Todesursachen dar. In mehr als 80% der Fälle ist die Ursache des Myokardinfarktes der thromboti- sche Verschluss einer Koronararterie durch Ruptur einer atheromatösen PIaque bei vorbestehender stenosierender Atheromatose. Entscheidende Faktoren für die Langzeitprognose nach akutem Myokardinfarkt sind:
- eine effektive und langanhaltende Wiedereröffnung der Infarktarterie, - eine Dauer des thrombotischen Gefäßverschlusses,
- die Verhinderung eines größeren Myokardverlustes und eines ventri- kulären Remodeling,
- die Beherrschung rhythmogener Komplikationen.
Die genannten Faktoren bestimmen nicht nur die kardiovaskuläre Mortalität, sondern auch die Lebensqualität nach dem Infarkt.
Seit mehr als zwanzig Jahren sind nicht-operative Methoden zur Stenose- Behandlung etabliert, bei denen u.a. durch Ballondilatation (PTCA Perkutane Transluminale Coronare Angioplastie) das verengte oder verschlossene Blutgefäß wieder aufgeweitet wird. Dieses Vorgehen hat sich insbesondere bei der Therapie des akuten Myokardinfarktes bewährt. Mit dem Aufweiten des Blutgefäßes entstehen allerdings kleinste Verletzungen, Einrisse, Dis- sektionen in der Gefäßwand, die zwar häufig problemlos verheilen, jedoch in etwa einem Drittel der Fälle durch das ausgelöste Zellwachstum zu Wuche- rungen führen (Proliferation), die letztendlich zu einer erneuten Gefäßverengung (Restenose) führen. Die Aufweitung beseitigt auch nicht die Ursachen der Stenose, also die physiologischen Veränderungen in der Gefäßwand. Eine weitere Ursache der Restenose ist die Elastizität des gedehnten Blutgefäßes. Nach dem Entfernen des Ballons zieht sich das Blutgefäß übermäßig zusammen, so dass der Gefäßquerschnitt verringert wird (Obstruktion, sogenanntes negatives remodeling). Letzterer Effekt kann nur durch Platzierung eines Stents vermieden werden.
In der interventioneilen Therapie der stabilen Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit, hat die Einführung der Stents zu einer deutlichen Reduktion der Rate an Restenosen und damit zu besseren Langzeitresultaten geführt. Dies gilt sowohl für die primäre als auch die Rezidivstenose. Ursächlich für den Nutzen der Stent-Implantation ist der höhere primäre Lumengewinn. Durch den Einsatz von Stents kann zwar ein optimaler Gefäßquerschnitt erreicht werden, allerdings führt der Einsatz von Stents ebenfalls zu kleinsten Verletzungen, die die Proliferation induzieren können und damit letztendlich eine Restenose auslösen können. Weiterhin initiiert die Anwesenheit eines derartigen Fremdkörpers eine Kaskade von mikrobiologischen Prozessen, die zu einem allmählichen Zuwachsen des Stents führen können.
Mittlerweile bestehen umfangreiche Erkenntnisse zum zellbiologischen Mechanismus und zu den auslösenden Faktoren der Stenose und Restenose. Die Restenose entsteht - wie bereits erläutert - als Reaktion der Gefäßwand auf die lokale Verletzung infolge Dehnung des atherosklerotischen PIaque. Über komplexe Wirkmechanismen wird die lumengerichtete Migration und Proliferation der glatten Muskelzellen der Media und der Adventitia induziert (neointimale Hyperplasie). Unter Einfluss verschiedener Wachstumsfaktoren produzieren die glatten Muskelzellen eine Deckschicht aus Matrixproteinen (Elastin, Kollagen, Proteoglykane), deren ungesteuertes Wachstum allmählich zu einer Einengung des Lumens führen kann. Systemische medikamentöse Therapieeinsätze sehen u.a. die orale Verabreichung von Calzium- Antagonisten, ACE-Hemmern, Antikoagulantien, Antiaggregantien, Fischölen, antiproliferativen Substanzen, antiinflammatorischen Substanzen und Seroto- nin-Antagonisten vor, signifikante Reduktionen der Restenosearten wurden auf diesem Wege bisher jedoch nicht erreicht.
Seit einigen Jahren versucht man die Restenosegefahr bei der Implantation von Stents durch Aufbringung spezieller Beschichtungssysteme zu mindern. Teilweise dienen die Beschichtungssysteme als Träger, in die ein oder mehre- re pharmakologisch wirksame Subtanzen eingebettet sind (Local Drug Delive- ry, LDD). Die Beschichtungssysteme bedecken in der Regel zumindest eine der Gefäßwand zugewandte Umlaufswandung des endovaskulären Implanta- tes. Als Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen für LDD-Systeme wurden bisher zahlreiche Präparate vorgeschlagen. Der Träger derartiger Beschichtungssysteme besteht aus einem biokompatiblen Material, welches entweder natürlichen Ursprungs ist oder auf synthetischem Wege gewonnen werden kann. Eine besonders gute Verträglichkeit und die Möglichkeit, die Elutionscharakteristik des eingebetteten Arzneistoffs zu beeinflussen bieten biodegradierbare Beschichtungsmaterialien. Beispiele für die Verwendung biodegradierbarer Polymere sind Cellulose, Kollagen, Albumin, Casein, Polysaccharide (PSAC), Polylactid (PLA) , Poly-L-Iactid (PLLA), Polyglykol (PGA), Poly-D,L-lactid-co-glycolid (PDLLA/PGA), Poly- hydroxybuttersäure (PHB), Polyhydroxyvaleriansäure (PHV), Polyalkylcarbo- nate, Polyorthoester, Polyethylenterephthalat (PET), Polymalonsäure (PML), Polyanhydride, Polyphosphazene, Polyaminosäuren und deren Copolymere sowie Hyaluronsäure und seine Derivate.
Zur Aufbringung der Beschichtungssysteme auf den Stent sind zahlreiche Verfahren entwickelt worden, wie beispielsweise Rotationszerstäubungsver- fahren, Tauchverfahren und Sprühverfahren. Das Beschichtungssystem bedeckt zumindest bereichsweise die der Gefäßwand zugewandte Umlaufswandung des Stents. Eine Freisetzung der pharmakologisch wirksamen Substanzen erfolgt im menschlichen bzw. tierischen Körper durch allmähliche Degradation des Trägers und/oder Diffusion in das umgebende Gewebe. Die Elutionscharakteristik der Substanzen lässt sich mit Hilfe etablierter in vitro Untersuchungen vorab abschätzen.
Bekannte LDD-Stents zeigen keine lokal differenzierte Elutionscharakteristik für die Substanzen. So sind die Beschichtungssysteme im Bereich der offenen Stirnseiten des rohrförmigen Grundkörpers des Stents als auch in mittle- ren Bereichen des Stents von annähernd gleicher Beschaffenheit. Gerade bei langgestreckten Stenosen, bei denen sich der Läsionscharakter über die Stentlänge ändert, können derartige Beschichtungssysteme allerdings nachteilig sein. Dies kann beispielsweise der Fall sein bei einer langgestreckten, mit einer bestimmten Substanz zu behandelnden Läsion, deren Plaquemenge im Zentrum sehr hoch ist und nach außen hin abnimmt. Bei homogener substantieller Therapie werden u.U. die Randbereichen des Stents überdosiert, was in diesen Bereichen zu einem Proliferationsreiz führen kann, während dieselbe Dosierung im Mittelbereich der Läsion antiproli- ferativ wirkt. Weiterhin ist ein Austrag der Substanzen eines LDD-Stents an seinen Enden, d. h. im Bereich seiner offenen Stirnseiten, erhöht, was zu einer lokalen Unterdosierung führen kann.
Ausgehend vom Stand der Technik stellt sich damit die Aufgabe, ein Beschichtungssystem zu schaffen, mit dem eine optimale lokale Wirkstoffappli- kation über die gesamte Länge des Stents möglich wird.
Diese Aufgabe wird durch den Stent mit den in Anspruch 1 genannten Merkmalen gelöst.
Die Erfindung geht aus von einem Stent mit einem rohförmigen, an seinen Stirnseiten offenen Grundkörper, dessen Umlaufswandung zumindest bereichsweise mit einem Beschichtungssystem aus einem oder mehreren po- lymeren Träger und wenigstens einer pharmakologisch wirksamen Substanz bedeckt ist. Der erfindungsgemäße Stent zeichnet sich dadurch aus, dass ein oder mehrere Parameter des Beschichtungssystems, nämlich
- eine Konzentration der Substanz,
- eine morphologische Struktur des oder der Träger,
- eine stoffliche Modifikation des oder der Träger und/oder - eine Schichtdicke des oder der Träger,
in Längsrichtung des Stents derart vorgegeben sind, dass die Substanz eine in Abhängigkeit von den in der Applikation zu erwartenden pathophysiologischen und/oder rheologischen Verhältnissen vorgegebene, in Längsrichtung des Stents lokal unterschiedliche Elutionscharakteristik aufweist. Hierdurch ist es möglich, die wenigstens eine Substanz über die Länge des Stents in unterschiedlichem Maße in das anliegende Gewebe freizusetzen. Unter "Beschichtungssystem" in Sinne der Erfindung wird die Kombination aus einem polymeren, gegebenenfalls biodeg radierbaren Träger mit zumindest einer pharmakologisch wirksamen Substanz verstanden. Das Beschichtungssystem bedeckt zumindest bereichsweise eine äußere Oberfläche des Stents.
Unter "pharmakologisch wirksame Substanz" wird ein Arzneimittel verstanden, dass in geeigneter Dosierung als Therapeutikum zur Beeinflussung von Zuständen oder Funktionen des Körpers, als Ersatz für natürliche von menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe sowie zu Beseiti- gung oder Unschädlichmachung von Krankheitserregern oder körperfremden Stoffen dient.
Unter "lokaler Elutionscharakteristik" wird die Freisetzung einer Substanz in die benachbarte Gewebsumgebung über einen bestimmten Zeitraumraum verstanden und zwar räumlich begrenzt auf einen vorgegebenen Teilbereich des beschichteten Stents.
Ist beispielsweise die Konzentration der Substanz in einem mittleren Abschnitt des Stents erhöht, so ist die lokale Dosierung in diesem Abschnitt ebenfalls erhöht. Erstreckt sich in diesem Abschnitt des Stents eine lokale Läsion, so kann sie hochpotent mit optimaler Dosierung behandelt werden. In Richtung der Stirnseite nimmt die Dosierung der Substanz dagegen ab, so dass Proliferationsreize vermieden werden.
Andererseits ist tendenziell eine Neointimabildung an den Enden des Stents erhöht. Es ist daher sinnvoll, in diesen Bereichen Beschichtungssysteme zu etablieren, die eine die Neointimabildung hemmende oder unterdrückende Substanz in gegenüber den mittleren Bereichen des Stents erhöhter Konzentration aufweisen. Dadurch wird die Dosis der Substanz in dem an den Enden gegenüberliegenden Gefäßgewebe erhöht. Durch Variation der Schichtdicke des Trägers kann ebenfalls die lokale Elutionscharakteristik über die Länge des Stents beeinflusst werden. Hier steht im Vordergrund, die Dosierung über einen bestimmten Zeitraum aufrecht zu erhalten. So ist es je nach pathophysiologischen Verhältnissen in den ein- zelnen, der Umlaufswandung des Stents gegenüberliegenden Gefäßabschnitten notwendig, die medikamentöse Behandlung über einen bestimmten Zeitraum aufrecht zu erhalten. Mit einer erhöhten Schichtdicke kann der Dosierungszeitraum verlängert werden. Selbstverständlich können je nach Applikation Schichtdicke, morphologische Struktur, stoffliche Modifizierung als auch Konzentration der Substanz variiert werden.
Unter „morphologischen Strukturen" im erfindungsgemäßem Sinne wird die Konformation und Aggregation der den Träger bildenden Polymere verstanden. Dies beinhaltet den Typ der molekularen Ordnungsstruktur, die Porosität, die Oberflächenbeschaffenheit und andere intrinsische Eigenschaften des Trägers, die eine Diffusion des Wirkstoff oder das Degradationsverhalten des Trägers beeinflussen. Molekulare Ordnungsstrukturen umfassen amorphe, (teil-)kristalline oder mesomorphe Polymerphasen, die in Abhängigkeit von dem jeweils eingesetzten Herstellungsverfahren, Beschichtungsverfah- ren und Umweltbedingungen beeinflussbar bzw. erzeugbar sind. Durch ge- zielte Variation des Herstellungs- und Beschichtungsverfahrens kann die Porosität und die Oberflächenbeschaffenheit des Trägers beeinflusst werden. Generell gilt, dass mit zunehmender Porosität des Trägers der Wirkstoff schneller freigesetzt wird. Amorphe Strukturen zeigen gegenüber (teil- )kristallinen Strukturen ähnliche Effekte.
Unter „stofflicher Modifizierung" wird hier die Blendherstellung aus Polymeren sowie die Zugabe von Füll- und Zusatzstoffen (Additiven) zum Zwecke der Beeinflussung der Elutionscharakteristik verstanden werden.
Vorzugsweise ist der Träger aus einem biodegradierbaren Polymer geformt, so dass die Substanz nach Implantation des Stents in den menschlichen oder tierischen Körper auch durch allmähliche Degradation des Trägers in das umgebende Gewebe freigesetzt wird. Das Degradationsverhalten des Trägers stellt damit eine weitere Größe dar, mit der die Wirkstofffreisetzung kontrolliert werden kann, d.h. mit der eine Differenzierung der Elutionscharakteristik im erfindungsgemäßem Sinne möglich ist. Eine schneller Abbau des Trägers führt zu einer schnellen Freisetzung der Substanz. Die Abbaugeschwindigkeit des biodegradierbaren Polymers ist nicht nur von dem jeweils vorliegenden polymeren Trägermaterial abhängig, sondern kann auch durch Variation der morphologischen Struktur und durch stoffliche Modifizierung beeinflusst werden.
Die lokale Elutionscharakteristik der Substanz wird erfindungsgemäß in axialer Richtung, d.h. über die Länge des Stents, in Abhängigkeit von den in der Applikation zu erwartenden pathophysiologischen und/oder rheologischen Verhältnissen vorgegeben. Die pathophysiologischen Aspekte tragen dem Umstand Rechnung, dass in der Regel der Stent derart im Gefäß plaziert wird, dass er mittig an der Läsion anliegt, d. h. das anliegende Gewebe an den Enden und im mittleren Bereich des Stents unterschiedlicher Beschaffenheit ist. Rheologische Aspekte tragen wiederum dem Umstand Rechnung, dass die Strömungsverhältnisse, insbesondere im Bereich der Enden und in mittleren Abschnitten des Stents unterschiedlich sind. So kann es an den Enden des Stents zur einer vermehrten Austragung der Substanz aufgrund stärkerer Strömung kommen. Rheologische Parameter können insbesondere durch Vorgabe des Stentdesigns stark variieren und müssen im Einzelfall bestimmt werden. Durch Berücksichtigung der beiden genannten Parameter kann eine für die LDD-Therapie optimale Dosierung über die gesamte Di- mension des Stents sicher gestellt werden.
Vorzugsweise wird zusätzlich das Freisetzungsverhalten verschiedener polymerer Träger mit einbezogen. Für den Fall, dass ein oder mehrere der Träger biodegradierbar sind, kann zur Variation der lokalen Elutionscharakteristik auch das Degradationsverhalten des oder der Träger in der schon zu- vor geschilderten Art und Weise beeinflusst werden. So kann beispielsweise zur Erhöhung der lokalen Dosierung ein im Vergleich zu den anderen vor- handenen Trägern schneller abbaubarer Träger in einem bestimmten Bereich des Stents vorgesehen sein. Der schnellere Abbau des Trägers in diesem Bereich führt zu einer lokalen Erhöhung der Dosierung der an sich in gleicher Konzentration auch in den anderen Trägern vorhandenen Substanz. Ein solches System bietet sich beispielsweise dann an, wenn eine Erhöhung der Konzentration der Substanz im Trägermaterial zu unerwünschten Kristallisationsprozessen führt, die wiederum das Freisetzungsverhalten und die Langzeitstabilität negativ beeinflussen.
Die Darstellung des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems kann unter Rückgriff auf konventionelle Beschichtungstechniken erfolgen. Zur lokalen Aufbringung können gängige Maskierungstechniken genutzt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen und den dazugehörigen Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 einen Stent mit einem rohrförmigen, an seinen Stirnseiten offe- nen Grundkörper, dessen Umlaufswandung mit einem Beschichtungssystem bedeckt ist;
Fig. 2a,2b einen schematischen Querschnitt entlang einer Längsachse eines Stents zur Illustration des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems nach einer ersten Variante;
Fig. 3a,3b einen schematischen Querschnitt entlang einer Längsachse eines Stents zur Illustration des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems nach einer zweiten Variante;
Fig. 4 einen schematischen Querschnitt entlang einer Längsachse eines Stents zur Illustration des erfindungsgemäßen Beschich- tungssystems nach einer dritten Variante; Fig. 5 einen schematischen Querschnitt entlang einer Längsachse eines Stents zur Illustration des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems nach einer vierten Variante.
Die Fig. 1 zeigt stark schematisiert eine perspektivische Seitenansicht auf einen Stent 10 mit einem rohrförmigen, an seinen Enden 12.1, 12.2 offenen Grundkörper 14. Eine sich radial um eine Längsachse L erstreckende Umlaufswandung 16 des Grundkörpers 14 besteht aus in axialer Richtung nebeneinander angeordneten Segmenten, die sich wiederum aus einer Vielzahl von in einem bestimmten Muster angeordneten Stützelementen zusammen- setzen. Die einzelnen Segmente werden über Verbindungsstege miteinander verbunden und ergeben zusammengefasst den Grundkörper 14. In der Fig. 1 wurde bewusst auf die Darstellung eines bestimmten Stentdesigns verzichtet, da dies zu Zwecken der Darstellung des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems nicht notwendig ist und zudem für jedes Stentdesign eine indi- viduelle Anpassung des Beschichtungssystems an die jeweils gegebenen geometrischen Faktoren und anderen Parameter notwendig ist. Stentdesigns unterschiedlichster Ausbildung sind in sehr großer Vielfalt aus dem Stand der Technik bekannt und werden daher hier nicht näher erläutert. Festzuhalten bleibt lediglich, dass alle gängigen Stents 10 ein wie auch immer gearte- tes rohrförmiges Grundgerüst 14 aufweisen, das eine umlaufende Umlaufswandung 16 umfasst. Im folgenden wird daher eine äußere Mantelfläche 18 der Umlaufswandung 16 mit der sich ggf. aus einer Vielzahl von vorhandenen Stützelementen gebildeten äußeren Umlauffläche dieser Stützelemente gleichgesetzt.
Der Stent 10 der Fig. 1 zeigt in stark schematisierter Weise ein Beschichtungssystem 26, bei dem mehrere Abschnitte 20.1, 20.2, 22.1 , 22.2, 24 der äußeren Mantelfläche 18 der Umlaufswandung 16 mit in ihren Eigenschaften divergierenden Beschichtungen versehen sind.
Die Unterschiede der Beschichtungen in den einzelnen Abschnitten 20.1, 20.1, 20.2, 22.1 , 22.2, 24 bestehen darin, dass sich die aus biodegradierba- ren Träger und pharmakologisch wirksamer Substanz bestehenden einzelnen abschnittsweise Beschichtungen in ihrer lokalen Elutionscharakteristik für die pharmakologisch wirksame Substanz unterscheiden. So kann - wie im einzelnen noch näher erläutert wird - vorgesehen sein, dass die Abschnitte 20.1 und 20.2 an den Enden 12.1 , 12.2 des Stents 10 die Substanz über die Zeit mit einer ersten Dosierung freisetzen, die für diese Substanz höher liegt als in den stärker in der Mitte angeordneten Abschnitten 22.1 , 22.2 und 24. Dies hat wiederum zur Folge, dass die nach einer Implantation den jeweiligen Abschnitten 20.1 , 20.2, 22.1 , 22.2 und 24 gegenüberliegenden Gewebs- bereiche der Gefäßwand einer unterschiedlichen Dosierung der Substanz ausgesetzt sind. In jedem Fall weist das Beschichtungssystem also zwei oder mehr Abschnitte mit einer lokal unterschiedlichen Elutionscharakteristik für die Substanz auf.
Die Fig. 2a, 2b, 3a, 3b, 4 und 5 zeigen - in jeweils stark schematisierter Wei- se - einen Schnitt entlang der Längsachse L des Stents 10 und zwar jeweils nur einen der sich dabei ergebenen zwei Schnitte durch die Umlaufswandung 16. Zuvor wird jedoch kurz auf die zugrundeliegenden Prinzipien bei der Ausgestaltung der einzelnen Beschichtungssysteme eingegangen.
Eine lokale Elutionscharakteristik einer oder mehrerer in dem Beschich- tungssystem vorhandener Substanzen hängt im wesentlichen von fünf Faktoren ab: a) einer Konzentration der Substanzen in dem oder mehreren Trägern, b) einer Schichtdicke der Träger, c) einem Degradationsverhalten der Träger, d) einer morphologischen Struktur der Träger und e) einer stofflichen Modifizierung der Träger. Mit Punkt a) wird dem grundsätzlichen Prinzip Rechnung getragen, dass mit Erhöhung der Wirkstoffkonzentration auch eine höhere Dosierung einhergeht. Dieses Phänomen muss allerdings nicht unbedingt linear verlaufen und sowohl Dosis als auch Freisetzungsdauer werden von weiteren Faktoren mit beeinflusst. Das Prinzip der Wirkstofffreisetzung durch Diffusion ist aber sowohl theoretisch als auch praktisch an zahlreichen Beispielen untermauert worden, so dass zum einen theoretische Voraussagen zur in vivo Freisetzung möglich sind und zum anderen in vitro Experimente mit hoher Treffgenauigkeit die im Körper tatsächlich stattfindenden Prozesse simulieren kön- nen.
Eine Variation der Schichtdicke des Trägers (Punkt b)) bei gleichbleibender Konzentration der eingebetteten Substanz beeinflusst in der Regel die Dosierungsdauer. Es können allerdings auch weitere Effekte an den Phasengrenzflächen auftreten, die sich zusätzlich auf die Freisetzung der Substanz und damit die Dosis der Substanz in einem bestimmten Zeitintervall auswirken. Auch hierzu bestehen fundierte theoretische als auch praktische Modellsysteme, die eine Abschätzung des späteren in vivo Verhaltens ermöglichen.
Ein weiterer, die lokale Elutionscharakteristik beeinflussender Faktor, ist das Degradationsverhalten des biodegradierbaren Trägers (Punkt c)). Mit dem allmählichen Abbau des Trägers wird die in diesen Bereichen eingebettete Substanz freigesetzt. In der Regel laufen hierzu parallel Diffusionsprozesse. Je nach Löslichkeit der Substanz kann es aber durchaus sein, dass die Degradation des Trägers sehr viel rascher fortschreitet als die allmähliche Auf- lösung der Substanz. So kann die Substanz unter Umständen noch als Mik- ropartikel oder Nanopartikel von dem umgebendem Gewebe aufgenommen werden. Über das Degradationsverhalten einzelner Trägersysteme liegen bereits fundierte wissenschaftliche Erkenntnisse vor. Ausgehend hiervon und von dazu parallelen in vitro Versuchen kann das Verhalten gleichartiger Trä- gersysteme im lebenden Organismus vorausgesagt werden. Schließlich hängt die lokale Elutionscharakteristik von der morphologischen Struktur und stofflichen Modifikationen der Träger ab (Punkte d) und e)). So kann insbesondere die Porosität der Träger unterschiedlich sein, wobei eine höhere Porosität zu einer beschleunigten Degradation und einer erhöhten Diffusion führt. Zur stofflichen Modifikation kann beispielsweise vorgesehen sein, Additive den Trägern beizumengen, die den enzymatischen Abbau verzögern.
Zusammenfassend ist daher festzuhalten, dass je nach Variabilität des Systems, d. h. ob beispielsweise mehrere Trägersysteme vorhanden sind, oder die Konzentrationen der ein oder mehreren Substanzen sich in einzelnen Abschnitten des Stents ändert oder die Schichtdicken der Träger geändert werden, eine lokale Elutionscharakteristik der einen oder mehreren Substanzen einstellbar ist.
Eine Anpassung der einzelnen Abschnitte des Beschichtungssystems des Stents wird dabei in Abhängigkeit von den in der Applikation zu erwartenden pathophysiologischen und Theologischen Verhältnissen durchgeführt.
Unter den pathophysiologischen Verhältnissen wird hier die durch Krankheit in dem gestenteten Gefäßbereich veränderte Gewebsstruktur verstanden. In der Regel wird der Stent so platziert, dass die Läsion, d. h. bei koronaren Applikationen in der Regel die fibroatheromatöse PIaque, etwa im mittleren Bereich des Stents liegt. Mit anderen Worten, die anliegenden Gewebsstruk- turen divergieren in axialer Richtung über die Länge des Stents und damit ist auch unter Umständen lokal eine andere Behandlung indiziert.
Unter den Theologischen Verhältnissen werden die Strömungsverhältnisse verstanden, wie sie sich nach Implantation des Stents in den einzelnen Längsabschnitten des Stents einstellen. Erfahrungsgemäß hat sich gezeigt, dass die Enden des Stents stärker als die mittleren Bereiche des Stents umströmt werden. Dies kann zur Folge haben, dass eine Degradation des Trägers oder die Diffusion der Substanz in den Endbereichen erhöht ist. Bei jeder konventionellen medikamentösen Therapie werden optimale Dosierungen am Wirkungsort zur Unterstützung des Heilungsprozesses angestrebt. Dies muss aber auch auf lokaler Ebene gelten, wenn die Gewebs- strukturen in diesem lokalen Bereich eine divergierende Behandlung erfor- dern. So kann eine zu geringe Dosierung den Heilungsprozess nicht unterstützen und eine zu hohe Dosierung gar kontraproduktiv Ausgangspunkt für entzündliche Prozesse sein.
Als biodegradierbarer Träger können alle polymeren Matrizes synthetischer Natur oder natürlichem Ursprungs im erfindungsgemäßen Sinne eingesetzt werden, die aufgrund enzymatischer oder hydrolytischer Prozesse im lebenden Organismus abgebaut werden. Insbesondere können dazu Polymere aus der Gruppe Cellulose, Kollagen, Albumin, Casein, Polysaccharide (PSAC), Polylactid (PLA) , Poly-L-Iactid (PLLA), Polyglykol (PGA), Poly-D,L- lactid-co-glycolid (PDLLA PGA), Polyhydroxybuttersäure (PHB), Polyhydro- xyvaleriansäure (PHV), Polyalkylcarbonate, Polyorthoester, Polyethylenterephthalat (PET), Polymalonsäure (PML), Polyanhydride, Polyphosphazene, Polyaminosäuren und deren Copolymere sowie Hyaluronsäure eingesetzt werden. Die Polymere können je nach den gewünschten Eigenschaften des Beschichtungssystems in Reinform, in derivatisierter Form, in Form von Blends oder als Copolymere aufgebracht werden.
Als pharmakologisch wirksame Substanzen, die insbesondere zur Behandlung der Folgen perkutaner koronarer Interventionen dienen, eignen sich beispielsweise Calzium-Antagonisten, ACE-Hemmer, Antikoagulantien, Anti- aggregantien, Fischöle, antiproliferative Substanzen, Immunsuppresiva, Cheomtherapeutika, antiinflammatorische Substanzen, Serotonin- Antagonisten sowie PPAR- und RXR-Agonisten.
Die Fig. 2a zeigt in einer stark schematisierten und vereinfachten Schnittansicht die Umlaufswandung 16, mit ihrem auf der äußeren Mantelfläche 18 aufgebrachten Beschichtungssystem 26. Das Beschichtungssystem 26 be- steht aus zwei Endabschnitten 28.1 und 28.2 sowie einem mittleren Ab- schnitt 30. Im vorliegenden Falle wird das gesamte Beschichtungssystem 26 von einem in gleichmäßiger Schichtdicke aufgetragenen biodegradierbaren Träger und einer pharmakologisch wirksamen Substanz gebildet.
Die Abschnitte 28.1, 28.2, 30 unterscheiden sich dadurch, dass die pharma- kologisch wirksame Substanz in höherer bzw. niedrigerer Konzentration in den Träger eingebracht ist. So ist im vorliegenden Fall die Konzentration der Substanz in den Endabschnitten 28.1, 28.2 gegenüber dem mittleren Abschnitt 30 erhöht. Wahlweise kann der Übergang von einer niedrigen Konzentration hin zu einer höheren Konzentration auch kontinuierlich über die gesamte Länge des Stents verlaufen.
Das in Fig. 1 dargestellte Beschichtungssystem 26 bietet sich insbesondere für zwei Fallkonstellationen an. Zum einen kann bei rheologischen Verhältnissen, die einen vermehrten Austrag der Substanz in den Endbereichen des Stents bedingen, eine weitestgehend gleichmäßige Dosierung über die ge- samte Stentlänge gewährleistet werden. Zum anderen ist es möglich eine erhöhte Dosierung in den Endbereichen des Stents zu applizieren, so dass auf die pathophysiologischen Unterschiede des Gewebes über die gesamte Länge des Stents genauer eingegangen werden soll. So können in den Endbereichen insbesondere die Neointimabildung hemmende Substanzen in erhöhter Konzentration bereitgestellt werden.
Die Fig. 2b offenbart eine zweite Variante eines Beschichtungssystems 26 aus einem Träger und einer pharmakologisch wirksamen Substanz. Die Abschnitte 28.1, 28.2 entsprechen denen der Fig. 2a. Der Abschnitt 30 ist dagegen in seiner Schichtdicke deutlich reduziert. Dies hat zur Folge, dass die Dosierung der pharmakologisch wirksamen Substanz in den gegenüberliegenden Gewebsbereichen gemindert wird, d. h. insbesondere eine Dosierungsdauer verkürzt ist. Eine solche Schichtanordnung ist z.B. dann sinnvoll, wenn die pharmakologisch wirksame Substanz nur über einen kurzen Zeitraum den Bereich der Läsion erreichen soll und danach unter Umständen ein unerwünschter Einfluss auf den Heilungsprozess besteht. Der Fig. 3a ist ein Beschichtungssystem 26 zu entnehmen, bei der zwei verschiedene Träger, mit einem unterschiedlichen Degradationsverhalten in den Abschnitten 28.1, 28.2, 30 des Stents 10 aufgebracht sind. Ebenso verhält es sich bei der Variation des Systems nach Fig. 3b. In beiden Beschich- tungssystemen 26 ist jeweils nur eine Substanz in über beide Träger homogener Konzentration verteilt.
Gemäß der Ausführung nach Fig. 3a werden die Abschnitte 28.1, 28.2 von einem Träger mit einem verzögerten Degradationsverhalten gegenüber dem Träger, der im mittleren Abschnitt 30 Einsatz findet, bedeckt. Dementspre- chend wird die lokale Elutionscharakteristik der Substanz beeinflusst, d. h. in der Regel endseitig verzögert. Eine solche Ausführung ist immer dann sinnvoll, wenn die Dosierung an den Enden über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten werden soll, oder aufgrund der rheologischen Verhältnisse eine Austragung der Substanz entgegengewirkt werden soll.
Fig. 3b zeigt in den Abschnitten 28.1 und 28.2 ein in radialer Richtung mehrschichtigen Aufbau des Beschichtungssystems 26. In einem ersten Teilabschnitt 32 ist wiederum der Träger mit dem verzögerten Degradationsverhalten aufgetragen, während sich radial nach außen ein Teilabschnitt 34 mit dem schneller degradierbaren Träger befindet.
Der Fig. 4 ist ein Beschichtungssystem 26 zu entnehmen, bei dem auf einen einzigen Träger zwei unterschiedliche pharmakologisch wirksame Substanzen aufgebracht sind. Eine Konzentration der Substanzen ändert sich in a- xialer Richtung über die Länge des Stents kontinuierlich. Um den Konzentrationsverlauf der beiden Substanzen zu verdeutlichen wurde eine schemati- sehe Verlaufsdarstellung gewählt. Eine Konzentration einer ersten Substanz wird dabei über den Dunkelheitsverlauf, die einer zweiten Substanz über den Helligkeitsverlauf angedeutet. So ist eine Konzentration der ersten Substanz an den Enden 12.1 , 12.2 des Stents stark erhöht, während seine Konzentration im mittleren Bereich stark abnimmt. Umgekehrt liegt die zweite Substanz in mittleren Bereichen des Beschichtungssystems 26 in erhöhter Konzentra- tion vor und nimmt in Richtung der Enden 12.1 und 12.2 ab. Ein solches System eignet sich beispielsweise dazu, mit Hilfe der ersten Substanz eine lokal differenzierte medikamentöse Behandlung an den Enden 12.1 und 12.2 des Stents durchzuführen und im mittleren Bereich des Stents mit der zweiten Substanz im wesentlichen die Läsion zu behandeln.
In der Fig. 5 ist das Beschichtungssystem 26 der Fig. 4 noch weiter differenziert worden, indem ein zusätzlicher mittlerer Teilabschnitt 36 aus einem anderen Träger, der zu dem eine weitere Substanz enthält, in das Beschichtungssystem 26 integriert ist. Der Träger des Teilabschnittes 36 zeigt ein sehr rasches Degradationsverhalten und setzt demnach die in ihm eingebettete weitere Substanz sehr rasch und mit hoher Dosierung frei. Anschließend werden die erste und zweite Substanzen wie bereits unter Fig. 4 geschildert, freigesetzt.
Die vorgenannten Beispiele der Fig. 2a, 2b, 3a, 3b, 4 und 5 stellen nur stark schematisierte Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Beschichtungssystems 26 dar. Sie können in vielfältiger Weise untereinander kombiniert werden. So ist es beispielsweise denkbar ein komplexes Beschichtungssystem zu entwerfen, dass in einzelnen Abschnitten aus jeweils mehreren Trägersystemen mit jeweils verschiedenen Substanzen besteht. Primä- res Ziel ist es dabei immer die lokale Dosierung der Substanzen in den gegenüberliegenden Gewebsabschnitten zu optimieren.

Claims

Patentansprüche
1. Stent (10) mit einem rohrförmigen, an seinen Stirnseiten offenen Grundkörper (14), dessen Umlaufswandung (16) zumindest bereichsweise mit einem Beschichtungssystem (26) aus einem oder mehreren polymeren Trägern und wenigstens einer pharmakologisch wirksamen Substanz bedeckt ist, wobei die Substanz nach Implantation des Stents (10) in den menschlichen oder tierischen Körper in das umgebende Gewebe freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Parameter des Beschichtungssystems (26), nämlich eine Konzentration der Substanz,
- eine morphologische Struktur des oder der Träger,
- eine stoffliche Modifikation des oder der Träger und/oder eine Schichtdicke des oder der Träger, in Längsrichtung des Stents (10) derart vorgegeben sind, dass die Substanz eine in Abhängigkeit von den in der Applikation zu erwartenden pathophysiologischen und/oder Theologischen Verhältnissen vorgegebene, in Längsrichtung des Stents (10) lokal unterschiedliche Elutionscharakteristik aufweist.
2. Stent (10) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der po- lymere Träger biodegradierbar ist.
3. Stent (10) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Degradationsverhalten des Trägers zur Differenzierung der lokalen Elutionscharakteristik der Substanz dient.
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