EP1624968A1 - Andockeinrichtung für ein fluidisches mikrosystem - Google Patents

Andockeinrichtung für ein fluidisches mikrosystem

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Publication number
EP1624968A1
EP1624968A1 EP04731894A EP04731894A EP1624968A1 EP 1624968 A1 EP1624968 A1 EP 1624968A1 EP 04731894 A EP04731894 A EP 04731894A EP 04731894 A EP04731894 A EP 04731894A EP 1624968 A1 EP1624968 A1 EP 1624968A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microsystem
base plate
fluidic
holding frame
docking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04731894A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Torsten Müller
Stefan Hummel
Annette Pfennig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PerkinElmer Cellular Technologies Germany GmbH
Original Assignee
Evotec Technologies GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evotec Technologies GmbH filed Critical Evotec Technologies GmbH
Publication of EP1624968A1 publication Critical patent/EP1624968A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
    • B01L9/52—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips
    • B01L9/523—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips for multisample carriers, e.g. used for microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00801—Means to assemble
    • B01J2219/00804—Plurality of plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00801—Means to assemble
    • B01J2219/0081—Plurality of modules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L13/00—Cleaning or rinsing apparatus
    • B01L13/02—Cleaning or rinsing apparatus for receptacle or instruments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/025—Align devices or objects to ensure defined positions relative to each other
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B01L2200/027—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details for microfluidic devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/028—Modular arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
    • B01L9/52—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips

Definitions

  • the invention relates to a docking device for holding a fluidic microsystem, in particular for the electrical and / or fluidic coupling of a fluidic microsystem to an examination device, such as a cell sorter.
  • the invention also relates to methods for coupling a fluidic microsystem to an examination device.
  • Control device connected in particular for generating high-frequency electrical voltages, with which electrodes in the microsystem are acted upon to generate the desired dielectrophoretic force effects.
  • sterile operating conditions preferably also GMP conditions.
  • GMP conditions For example, after sorting cells, they must have certain properties sorted cells are available contamination-free for further applications or processing. In particular, it is necessary that the sterile operating conditions exist continuously throughout the sequence of process steps 5.
  • sterility is endangered if the microsystem and possibly the fluidic device are transferred to a testing device after filling in a laminar flow box and are held there for coupling to a control and measuring device.
  • L5 holder is based on the fact that the microsystem is screwed between a circuit board adapter and a holding frame and then connected to the control device.
  • the coupling of the microsystem to fluidic and electrical additional devices of the examination device not only represents a risk of contamination, but also a relatively high expenditure of time, which can be disadvantageous for the gentle and rapid processing of biological cells.
  • the invention has for its object to provide a docking device for holding a fluidic microsystem in particular in an examination device such. B. to provide a cell sorter with which the disadvantages of conventional techniques are overcome.
  • the docking device should, in particular, enable a quick and easy-to-use coupling of the fluidic microsystem to the examination device without interrupting sterile conditions.
  • the invention is also based on the object of providing improved methods for using fluidic microsystems with which the disadvantages of the conventional techniques are overcome.
  • the invention is based on the general technical teaching of developing a docking device with a base plate and a holding frame, which is preferably designed to be movable relative to it, in such a way that the holding frame forms a component on which the microsystem can be fixed on the one hand and on the other hand from the base plate detachable and in particular freely movable in association with the microsystem, and in particular that a device for fixing the holding frame is provided with which the assembly of the holding frame and the microsystem can be positioned on the base plate. This is in particular a clamping device.
  • microsystem in conjunction with the holding frame can be prepared under sterile conditions before the examination procedure, such as, for. B. can be filled.
  • the microsystem can then be touched by a tool or manual contact by positioning the holding frame on the base plate and fixed by pressing the clamps. direction reproducible and position stable coupled.
  • the base plate with the clamping device are preferably stationary parts of an examination device, such as a cell sorter. After pressing the clamping device is the microsystem in the LetseinricR 'tung advantageously properly aligned and ready for the following process steps available.
  • the clamping device enables the setting of a certain adjustable and adjustable contact pressure of the holding frame and the microsystem against the base plate.
  • Another important advantage of the docking device according to the invention, in particular for optical measurements on the microsystem, is that the microsystem is held on the base plate without tilting.
  • the holding frame is firmly connected to the fluidic device.
  • the holding frame is equipped with a firmly attached fluid carrier.
  • the fluidics carrier is, for example, a plate-shaped holder for partially or completely accommodating the fluidics device, which, for example, syringes, reservoirs, pumps, injectors, valves, hoses and the like. for fluid supply and control of the microsystem.
  • the fluidic device can be fixed on the fluidic carrier or be completely or partially reversibly interchangeably attached. The. Fixed connection of the fluid carrier with the holding frame simplifies the fluidic coupling of the microsystem. Special advantages can result if the fluidic device is arranged wholly or partly firmly on the fluidic carrier.
  • the holding frame and the fluid carrier form a composite that can be completely detached from the base plate.
  • This variant represents a considerable advantage over conventional examinations. chich devices because the fluidic device and the microsystem completely under sterile conditions, for. B. can be filled and prepared in a laminar flow box before being used as an independent module in the examination facility. After actuation of the clamping device, the fluidic carrier with the fluidic device and the microsystem are positioned on the base plate and the desired examination can begin immediately.
  • a particular advantage of connecting the holding frame to the fluidic carrier is that a compact structure with short distances between the fluidic device and the microsystem is created. Relatively short fluid lines can be used between the fluidic device and the microsystem, so that the risk of undesired introduction of mechanical vibrations is reduced.
  • the combination of fluidic device and microsystem forms a complete, closed and portable module.
  • the flexibility of using the docking device also represents an important advantage.
  • the combination of the fluidic carrier with the fluidic device and the holding frame is not only adapted for coupling the sorting system described below, but is also adapted for other microsystems with different tasks.
  • the clamping device comprises a clamping plate, which is fastened to the base plate with at least one tension spring, and an eccentric lever with which the clamping plate can be raised from the base plate against the action of the at least one tension spring ,
  • a large holding force can advantageously be achieved if the holding frame and / or the fluidic carrier between the Clamping plate and the base plate are fixed.
  • the clamping plate preferably also fulfills the function of a lateral guide, so that the alignment of the holding frame and / or the fluidic carrier on the base plate is facilitated.
  • the clamping device also has a stop for complete, safe and quick adjustment of the holding frame and / or the fluid carrier relative to the base plate.
  • clamping device can also work on the basis of magnets.
  • a tensioning device which generates a prestressing force between the holding frame and the base plate
  • the holding frame and possibly the fluidic carrier are arranged, for example, so as to be pivotable relative to the base plate, so that when the tensioning device is released, the holding frame and the fluidic carrier execute a movement under the action of the pretensioning force and thus the holding frame or the composite of the holding frame and fluidic carrier for easy access.
  • electrical connection contacts are provided on the surface of the base plate, via which the fluidic microsystem can be electrically connected to a control and / or measuring device (including a voltage supply). In this case, • •• can- the retaining frame with the clamping device are pressed against the base side that the electrode contacts of the fluidic microsystem to be connected to the electrical connection contacts the base plate.
  • connection between the electrode contacts of the microsystem and the connection contacts of the base plate can be formed by known plug-socket combinations.
  • there are particular advantages for a quick coupling of the microsystem if a contact layer with electrically conductive contact areas is formed on the connection contacts of the base plate, which contact areas produce the desired electrical connections.
  • An embodiment in which the contact layer is elastic is particularly preferred
  • plastic material in which the electrically conductive contact areas are formed.
  • the elastic plastic material is advantageously compressed, so that a reliable electrical contact is achieved without a mechanical risk to the microsystem.
  • the holding frame is equipped with at least one groove or at least one retaining spring, there can be advantages for fast and stable fixing of the microsystem to the holding frame.
  • the fixation can advantageously be carried out reproducibly and reversibly without additional tools.
  • the at least one groove or retaining tongue enables a uniform power transmission from the holding frame to the microsystem, so that tension in the microsystem is avoided.
  • the invention is generally in accordance with the known tasks of fluid microsystems, in particular 'in the manipulation, measurement, processing or sorting of biological particles, such as. B. of biological cells, cell groups, cell components or biologically relevant macromolecules applicable. It is particularly preferred if a cell sorter, which is used to sort biological cells according to certain properties, is combined with the docking device.
  • a cell sorter which is used to sort biological cells according to certain properties, is combined with the docking device.
  • Alternative applications are possible, in particular, in the case of exclusively electrically or exclusively fluidically controlled microsystems, in which case the respective coupling to the fluidic carrier or to the electrical contacts may then be dispensed with.
  • manipulations under the action of electroosmosis or magnetic fields are provided in electrically controlled microsystems.
  • cells in flows are hydrodynamically manipulated with valves and pumps.
  • the above-mentioned object of the invention is achieved in that a fluidic microsystem by means of the docking device according to the invention with an examination device, such as, for. B. is connected to a cell sorter.
  • the microsystem is first prepared and in particular filled under sterile conditions and then coupled to the examination device with the docking device. It is particularly advantageous for compliance with a closed sterility chain if the preparation of the microsystem in conjunction with an appropriate closed fluidic device takes place under sterile conditions.
  • the docking device according to the invention can be part of a biotechnical device, such as a cell sorter. However, there is also the possibility that the docking device according to the invention is attached to a filling or rinsing device with which the fluidic microsystem can be rinsed or filled.
  • Such a filling device preferably has. a flushing agent source for flushing the microsystem with a flushing agent (e.g. a flushing solution), the flushing agent source for fluidly contacting the microsystem being connected to the docking device.
  • a flushing agent e.g. a flushing solution
  • the flushing agent source for fluidly contacting the microsystem being connected to the docking device.
  • Microsystem can be simply flushed, the flushing agent source preferably having a compressed gas source, such as a compressed air container, so that compressed air is used as the flushing agent.
  • a compressed gas source such as a compressed air container
  • the compressed air can also be used as a drive medium to drive a liquid flushing solution through the microsystem.
  • the filling device preferably has a carrier current source in order to fill the microsystem with a carrier liquid, the carrier current source being connected to the docking device for fluidic contacting of the microsystem, so that the carrier liquid can easily be introduced into the fluid microsystem.
  • the filling device preferably has a peristaltic pump to convey the carrier liquid and to pump it into the fluidic microsystem. It should also be mentioned that the filling device is preferably portable in order to be able to position the filling device in a so-called laminar flow box in which there is a sterile atmosphere.
  • the filling device according to the invention described above advantageously enables preparation of the fluidic microsystem by rinsing the microsystem and filling it with the carrier liquid. As a result, the sorting process can be started immediately after the fluidic microsystem has been docked onto the cell sorter, without the need for further preparation steps.
  • FIG. 1 a schematic sectional view of essential parts of a first embodiment of the docking device according to the invention
  • FIGS. 2 and 3 schematic perspective views of a further embodiment of the docking device according to the invention
  • FIG. 4 a perspective view of a cell sorter equipped with a docking device according to FIGS. 2 and 3,
  • FIG. 5 an overview of components provided in the cell sorter according to FIG. 4 and Figures 6-9: various perspective representations of a so-called off-instrument dock for rinsing and filling the fluid microsystem.
  • FIG. 1 illustrates a first embodiment of the docking device 100 according to the invention, in which the microsystem 10 in conjunction with the holding frame 30 with the clamping device 40 on the
  • Base plate 20 is positioned.
  • the corresponding components are also shown with further details in the illustration of a further embodiment of the invention in FIGS. 2 and 3. It is emphasized that in particular the details shown in FIGS. 1 to 3 can be provided in both embodiments of docking devices according to the invention.
  • the base plate 20 shown in sections is connected in a stationary manner to the respective examination device to which the microsystem 10 is to be coupled.
  • an examination table is provided, the plate of which forms the base plate 20.
  • a window 23 is provided in the base plate 20, which enables optical measurements or manipulations in the microsystem 10.
  • the base plate 20 also has connection contacts 21 which are integrated in the base plate 20 or are fastened to the surface of the base plate 20 as a circuit board adapter. The connection contacts are electrically connected to a schematically shown control and / or measuring device 210, which is part of the examination device.
  • the holding frame 30 is a plate-shaped, stable component that is releasably anchored to the base plate 20.
  • the anchoring tion takes place, for example, directly on the base plate 20 or indirectly via the clamping device 40.
  • the holding frame 30 has a window 32 which serves for optical measurements or manipulations in the microsystem 10. On the underside of the holding frame 30 are parallel to the edge of the window 32
  • Grooves 31 are provided, which form a receptacle for the microsystem ' -10.
  • 31 retaining springs can be provided for receiving the microsystem instead of the grooves.
  • the microsystem 10 is constructed as is known per se from fluidic microsystem technology. It contains in particular a sorting chip 1 (shown in dashed lines), which is constructed, for example, as described in the above-mentioned publication by T. Müller et al. is described. With regard to details and the functioning of the sorting chip 1, reference is made to the explanation of FIG. 5 (see below) and the publication mentioned.
  • two holding rails 11 are provided on the top of the microsystem 10, which cooperate with the grooves 31 of the holder frame 30. If the microsystem is held with retaining springs, the retaining rails 11 are not required. In this case, suitable parts of the microsystem, such as side arms on the sorting chip, are clamped behind the retaining springs.
  • Electrode contacts 12 for the electrical connection of the electrodes in the sorting chip 1 are located on the underside of the microsystem 10.
  • the electrode contacts 12 are integrated in the body of the microsystem 10 or formed on a printed circuit board which is connected to the sorting chip 1.
  • the clamping device 40 With the clamping device 40, the holding frame 30 can be pressed with the microsystem 10 against the base plate 20, so that the microsystem 10 is clamped and fixed in place between the holding frame 30 and the base plate 20. In this state, the electrical is advantageously carried out
  • the clamping device 40 which is fixedly connected to the base plate, can be formed by any suitable clamping mechanism. However, it is preferred if the clamping device 40 has a clamping plate, which is connected to the base plate 20 via tension springs, and an eccentric lever, with which the clamping plate can be raised to accommodate an edge of the holding frame (see FIGS. 2, 3).
  • the optionally provided tensioning device 50 is set up so that the holding frame 30 is pressed against the base plate 20 against an additional prestressing force.
  • the tensioning device 50 comprises, for example, a spring mechanism which, when the clamping device 40 is released, causes the holding frame 30 to be raised from the base plate 20 and thus one
  • the individual connection contacts 21 are connected to the electrode contacts 12 via the electrically conductive contact areas.
  • the contact layer 24 consists of an elastic plastic material, such as silicone rubber, in which metal filaments, for example made of gold, are embedded as electrical conductors.
  • the contact layer 24 advantageously forms an elastic support for a tension-free fixing of the microsystem 10 on the base plate 20.
  • contact springs are provided on the base plate 20 above the electrical connection contacts 21 for the electrical connection of the microsystem.
  • the control and / ⁇ of the measuring device 210 comprises the components known per se which are necessary for the electrical control of the sorting chip 1 and / or for measurements in the sorting chip 1, such as, for example, B. a generator for providing the control voltages, an impedance measuring device and / or a measuring device which is connected to a sensor (z. B. temperature or pH sensor) in the sorting chip 1.
  • the control and / or measuring device 210 can also be connected to an optical measuring device (not shown).
  • FIGS. 2 and 3 illustrate a modified embodiment of the docking device according to the invention, which is particularly advantageous because of the practical module structure comprising the parts holding frame 30 (with microsystem 10) and fluid carrier 70 (with fluid device 71).
  • FIG. 2 shows the base plate 20 as part of an examination table in the examination device.
  • the holding frame 30 is fixedly connected to the plate-shaped fluid carrier 70 via a lateral arm 72.
  • the clamping device 40 comprises a guide 42 acting as a clamping plate, which is pulled against the base plate 20 under the action of a tension spring (not shown). In this case, no tensioning device is provided.
  • the guide 42 With a manually operated eccentric lever 41, the guide 42 can be lifted off the base plate 20, so that a sufficiently wide gap is formed for clamping the edge of the fluid carrier 70.
  • a stop 43 is also provided on one side of the base plate 20. The interaction of the stop 43 with the guide 42 advantageously allows the fluidic carrier 70 with the holding frame and the microsystem to be precisely aligned on the base plate 20.
  • FIG. 2 shows the holding frame 30 and the fluidic carrier 70 without the microsystem and without the fluidic device for reasons of clarity.
  • the lever 41 is set so that the guide 42 is pulled to the level of the base plate 20. Accordingly, the holding frame 30 and the fluid carrier 70 are clamped to the base plate 20.
  • the lever 41 is flipped over, the gap formed by the guide 42 is enlarged, so that the holding frame 30 and the fluid carrier 70 can be removed upward from the base plate 20.
  • the composite of both parts can be pulled out of the examination device, for example, by pulling on the handle 73 of the fluid carrier 70.
  • FIG. 3 shows the corresponding structure with the micro system 10 used and parts of the fluidic device 71.
  • FIG. 4 illustrates the integration of the docking device 100 according to the invention into a cell sorter 200.
  • the cell sorter 200 is accommodated in an at least partially made of plastic housing which has a transparent cover in order to enable a visual inspection of the operation of the cell sorter.
  • the housing there is a structure with the docking device 100 according to the invention (or: docking station), the control and / or measuring device 210, an optical measuring device 220 and a sample storage device 230.
  • the optical measuring device 220 in particular comprises a fluoroscopic device 221 for transmitted light examinations , an optics 222, a camera 223 and an excitation light source 224 for fluorescence measurements.
  • the pro- Benablage worn 230 contains an incubator 231 as a sample storage a microtiter plate.
  • the docking device 100 with the microsystem 10 and the fluidic device 71 comprise the components shown in FIG. 5.
  • the microsystem 10 contains the sorting chip 1 with several connections 2 to 6 for fluidic contacting.
  • the fluid contacting of the sorting chip 1 is described, for example, in PCT / EP03 / 03092, the content of which is attributable to the present description.
  • the connection 2 of the sorting chip 1 serves to receive a carrier current with the biological cells to be sorted, while the connection 3 of the sorting chip 1 serves to discharge selected cells which are not further examined on the sorting chip 1.
  • the selected cells can be collected by a suction syringe 7 at connection 3.
  • the connection 5 of the sorting chip 1 serves to discharge the biological cells of interest, which can then be further processed or examined.
  • the connections 4 and 6 serve to supply a sheath flow, which has the task of leading the selected cells to the connection 5. With regard to the mode of operation of the sheath flow, reference is made to German patent application DE 100 05 735.
  • the fluidic device 71 comprises the essential components for fluidic control and supply and disposal of the microsystem 10.
  • the connections 4 and 6 of the sorting chip 1 are connected to a pressure vessel 74 via two sheath flow lines 8, a Y-piece and a four-way valve, in which there is a cultivation medium for the enveloping stream or a so-called manipulation buffer.
  • the pressure vessel 74 is pressurized via a compressed air line, so that that the cultivation medium located in the pressure vessel 74 flows with the corresponding position of the four-way valve via the Y-piece and the sheath flow lines 8 to the connections 4, 6 of the sorting chip 1.
  • the connection 2 of the sorting chip 1 is connected to a particle injector 75 via a carrier current line 9.
  • the particle injector 15 is equipped with a temperature sensor and a temperature control element in the form of a Peltier element.
  • the particle injector 75 is connected via a T-piece to a carrier flow syringe 76, which is mechanically driven and injects a predetermined liquid flow of a carrier flow.
  • the T-piece is connected to a three-way valve 77 upstream via a further four-way valve and a filling flow line.
  • Three-way valve 77 enables the sheath flow lines 8 and the carrier flow line 9 to be flushed before the actual operation.
  • the three-way valve 77 is connected upstream via a peristaltic pump with three three-way valves, to each of which a syringe reservoir 78 is connected.
  • the syringe reservoirs 78 serve to supply a filling stream for flushing the entire fluidic system before the actual operation.
  • the fluidic device 71 has collecting containers
  • the method according to the invention is characterized in that at least the microsystem 10, however, preferably the
  • the fluidic devices 71 and the microsystem 10 is prepared, cleaned and filled under sterile conditions in a laminar flow box.
  • the lines at connections 2 to ⁇ are connected under sterile conditions. Only the line at connection 5, which leads to the sample storage device 230, initially has a free end during the preparation. The sterility of this line is ensured by a film cover which is only removed after the examination device 200 has been completed with the docking device 100 used and the line has been aligned in the sample storage device 230.
  • the fluidic carrier and the holding frame are inserted into the examination device 200 in a composite. Only connections are made that are not critical for sterility, for example the attachment of the compressed air line in the pressure vessel 74 or an electrical connection of the fluidic device. The desired examination can then begin immediately.
  • FIGS. 6 to 9 show a so-called off-instrument dock (OID) 300, which can be used for flushing and filling the fluidic microsystem 10 before the fluidic microsystem 10 is coupled to the cell sorter 200 by means of the docking device 100 ,
  • OID off-instrument dock
  • FIGS. 6 and 9 show the off-instrument dock 300 with an attached housing cover 301
  • FIGS. 7 and 8 show the off-instrument dock 300 with a removed housing cover 301.
  • the off-instrument dock 300 is constructed on a rectangular base plate 302, two carrying handles 303, 304 being attached to the two opposite ends of the base plate 302.
  • the off-instrument dock 300 is so portable and can be used as a whole in a so-called laminar flow box in which there is a sterile atmosphere. This enables the fluidic microsystem 10 to be filled under sterile conditions.
  • the off-instrument dock 300 On its upper side, the off-instrument dock 300 has a docking device 305, into which the holding frame 30 with the fluidic microsystem 10 arranged therein can be inserted.
  • the structure and the mode of operation of the docking device 305 essentially correspond to the structure and the mode of operation of the docking device 100 of the cell sorter 200, so that a detailed description of the docking device 305 can be dispensed with below and reference is instead made to the above description of the docking device 100 ,
  • the off-instrument dock 300 enables the fluidic microsystem 10 to be flushed with compressed air.
  • the off-instrument dock 300 has a compressed air container 306, which is filled by a compressor 307.
  • the compressed air container 306 is fluidly connected to the microsystem 10 via the docking device 305, so that compressed air can be blown from the compressed air container 306 into the microsystem 10 in order to flush it with compressed air.
  • the off-instrument dock 300 has on its front side a compressed air display 308, a control button 309 for the compressed air, a compressed air connection 310 and an on / off button 311 for the compressor 307.
  • the off-instrument dock 300 enables the microsystem 10 to be filled with a carrier liquid.
  • the off-instrument dock 300 has a peristaltic pump, which can be switched on or off via an on / off switch 312 on the front of the housing cover 301.

Abstract

Es wird eine Andockeinrichtung (100) zur Halterung eines fluidischen Mikrosystems (10) beschrieben, die eine Grundplatte (20) und einen relativ zur Grundplatte (20) beweglichen Halterahmen (30) aufweist, mit dem das Mikrosystem (10) auf der Grundplatte (20) fixierbar ist, wobei der Halterahmen (30) zur lösbaren Aufnahme des Mikrosystems (10) eingerichtet und im Verbund mit dem Mikrosystem (10) von der Grundplatte (20) lösbar ist, und eine Klemmeinrichtung (40) vorgesehen ist, mit der das Mikrosystem (10) am Halterahmen (30) gegen die Grundplatte (20) gedrückt werden kann. Es werden auch Verfahren zum Betrieb eines fluidischen Mikrosystems (10) unter Verwendung dieser Andockeinrichtung (100) beschrieben.

Description

Andockeinrichtung für ein fluidisches Mikrosystem
Die Erfindung betrifft eine Andockeinrichtung zur Halterung eines fluidischen Mikrosystems, insbesondere zur elektrischen und/oder fluidischen Ankopplung eines fluidischen Mikrosystems an eine üntersuchungseinrichtung, wie beispielsweise an einen Zellsortierer. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Ankopplung eines 'fluidischen Mikrosystems an eine üntersuchungseinrichtung .
In der Publikation "A 3-D microelectrode System for handling and caging Single cells and particles" von T. Müller et al . ("Biosensors and Bioelectronics" Band 14, 1999, S. 247-256) wird die dielektrophoretische Manipulation, Messung und Sortierung von suspendierten, mikroskopisch kleinen Partikeln in einem fluidischen Mikrosystem beschrieben. Die Zellen werden von einem Probenreservoir in eine Trägerflüssigkeit über- führt, mit dieser durch das Mikrosystem bewegt und anschließend bzw. in Abhängigkeit von einem Messergebnis in einer Probenablage aufgefangen. Das Mikrosystem ist mit einer Flui- dikeinrichtung verbunden, die neben dem Probenreservoir weitere Reservoire z. B. für Spülflüssigkeiten, Pumpen, Ventile etc. enthält. Des weiteren ist das Mikrosystem mit einer
Steuereinrichtung insbesondere zur Erzeugung hochfrequenter elektrischer Spannungen verbunden, mit denen Elektroden im Mikrosystem zur Erzeugung der gewünschten dielektrophoreti- schen Kraftwirkungen beaufschlagt werden.
Eine wichtige Anforderung bei der Untersuchung biologischer Zellen ist die Einhaltung steriler Betriebsbedingungen und vorzugsweise auch von GMP-Bedingungen. Beispielsweise müssen nach einer Zellsortierung die nach bestimmten Eigenschaften sortierten Zellen kontaminationsfrei für weitere Anwendungen oder Bearbeitungen vorliegen. Es ist insbesondere erforderlich, dass die sterilen Betriebsbedingungen während der gesamten Abfolge von Verfahrensschritten ununterbrochen gegeben 5 sind.
Ein Nachteil bei herkömmlichen Anwendungen fluidischer Mikro- syste e besteht darin, dass die Kette' steriler Betriebsbedingungen nur mit großem Aufwand aufrecht erhalten werden kann.
10 Beispielsweise ist die Sterilität gefährdet, wenn das Mikrosystem und ggf. die Fluidikeinrichtung nach der Befüllung in einer Laminarflowbox in eine Untersuchungseinrichtung übertragen und dort zur Ankopplung an einer Steuer- und Messeinrichtung gehaltert werden. Die bisher in der Praxis übliche
L5 Halterung basiert darauf, dass das Mikrosystem zwischen einem Leiterplattenadapter und einem Halterahmen festgeschraubt und anschließend mit der Steuereinrichtung verbunden wird.
Die Ankopplung des Mikrosystems an fluidische und elektrische 10 Zusatzeinrichtungen der Untersuchungseinrichtung stellt nicht nur ein Kontaminationsrisiko, sondern auch einen relativ hohen Zeitaufwand dar, der für die schonende und schnelle Bearbeitung biologischer Zellen von Nachteil sein kann.
>5 Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Anwendungen fluidischer Mikrosysteme besteht darin, dass Messplätze häufig aus zahlreichen, unübersichtlich und unhandlich verteilten Komponenten aufgebaut sind. Damit wird die Bedienung erschwert, und es können unerwünschte Störungsquellen entstehen.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Andockeinrichtung zur Halterung eines fluidischen Mikrosystems insbesondere in einer Untersuchungseinrichtung wie z. B. einen Zellsortierer bereitzustellen, mit der die Nachteile der herkömmli- chen Techniken überwunden werden. Die Andockeinrichtung soll insbesondere eine schnelle und einfach handhabbare Ankopplung des fluidischen Mikrosystems an der Untersuchungseinrichtung ohne Unterbrechung steriler Bedingungen ermöglichen. Der Er- findung liegt auch die Aufgabe zugrunde, verbesserte Verfahren zur Verwendung von fluidischen Mikrosystemen bereitzustellen, mit denen die Nachteile der herkömmlichen Techniken überwunden werden.
Diese Aufgaben werden durch Andockeinrichtungen und Verfahren mit den Merkmalen gemäß den Patentansprüchen 1 oder 18 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen und Anwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Vorrichtungsbezogen basiert die Erfindung auf der allgemeinen technischen Lehre, eine Andockeinrichtung mit einer Grundplatte und einem vorzugsweise relativ zu dieser beweglich ausgestalteten Halterahmen dahingehend weiterzubilden, dass der Halterahmen ein Bauteil bildet, an dem einerseits das Mi- krosystem fixiert werden kann und das andererseits von der Grundplatte abtrennbar und insbesondere im Verbund mit dem Mikrosystem frei beweglich ist, und dass insbesondere eine Einrichtung zur Fixierung des Halterahmens vorgesehen ist, mit der der Verbund aus dem Halterahmen und dem Mikrosystem auf der Grundplatte positioniert werden kann. Hierbei handelt es sich insbesondere um eine Klemmeinrichtung.
Diese Merkmale ermöglichen vorteilhafterweise, dass das Mikrosystem im Verbund mit dem Halterahmen zunächst vor dem Un- tersuchungsverfahren unter sterilen Bedingungen vorbereitet, wie z. B. befüllt werden kann. Anschließend kann das Mikrosystem ohne Berührung mit einem Werkzeug oder einem manuellen Kontakt durch ein Positionieren des Halterahmens auf der Grundplatte und ein Fixieren durch Betätigen der Klemmein- richtung reproduzierbar und positionsstabil angekoppelt werden. Die Grundplatte mit der Klemmeinrichtung sind vorzugsweise ortsfeste Teile einer Untersuchungseinrichtung wie z.B. eines Zellsortierers. Nach Betätigung der Klemmeinrichtung ist das Mikrosystem in der UntersuchungseinricR'tung vorteilhafterweise passend ausgerichtet und sofort für folgende Verfahrensschritte verfügbar.
Die Klemmeinrichtung ermöglicht die Einstellung eines be- stimmten einstell- und justierbaren Anpressdruckes des Halterahmens und des Mikrosystems gegen die Grundplatte. Ein weiterer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung insbesondere für optische Messungen am Mikrosystem besteht darin, dass das Mikrosystem verkippungsfrei auf der Grundplatte gehaltert wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass der Halterahmen mit der Fluidikeinrichtung fest verbunden ist. Hierzu ist der Halterahmen mit einem fest angebrachten Fluidikträger ausgestattet. Der Fluidikträger ist eine beispielsweise plattenför ige Halterung zur teilweisen oder vollständigen Aufnahme der Fluidikeinrichtung, die beispielsweise Spritzen, Reservoire, Pumpen, Injektoren, Ventile, Schläuche und dgl . zur fluidischen Versorgung und Steu- erung des Mikrosystems enthält. Die Fluidikeinrichtung kann auf dem Fluidikträger fixiert oder ganz oder teilweise reversibel austauschbar angebracht sein. Die .feste Verbindung des Fluidikträgers mit dem Halterahmen vereinfacht die fluidische Ankopplung des Mikrosystem. Besondere Vorteile können sich ergeben, wenn die Fluidikeinrichtung ganz oder teilweise fest auf dem Fluidikträger angeordnet ist. In diesem Fall bilden der Halterahmen und der Fluidikträger einen Verbund, der komplett von der Grundplatte lösbar ist. Diese Variante stellt einen erheblichen Vorteil gegenüber herkömmlichen Untersu- chungseinrichtungen dar, da die Fluidikeinrichtung und das Mikrosystem komplett unter sterilen Bedingungen, z. B. in einer Laminarflowbox befüllt und vorbereitet werden können, bevor sie als eigenständiges Modul in die Untersuchungseinrich- tung eingesetzt werden. Nach Betätigung der Klemmeinrichtung sind der Fluidikträger mit der Fluidikeinrichtung und das Mikrosystem auf der Grundplatte positioniert und die gewünschte Untersuchung kann unmittelbar beginnen.
Ein besonderer Vorteil der Verbindung des Halterahmens mit dem Fluidikträger besteht darin, dass ein kompakter Aufbau mit kurzen Abständen zwischen der Fluidikeinrichtung und dem Mikrosystem geschaffen wird. Es können relativ kurze Flui- dikleitungen zwischen der Fluidikeinrichtung und dem Mikro- System verwendet werden, so dass die Gefahr eines unerwünschten Eintrags mechanischer Schwingungen verringert wird. Der Verbund aus Fluidikeinrichtung und Mikrosystem bildet ein komplettes, abgeschlossenes und tragbares Modul.
Einen wichtigen Vorteil stellt auch die Flexibilität der Anwendung der Andockeinrichtung dar. Der Verbund aus dem Fluidikträger mit der Fluidikeinrichtung und dem Halterahmen ist nicht nur zur Ankopplung des unten beschriebenen Sortier- Systems angepasst, sondern auch für andere MikroSysteme mit anderen Aufgaben adaptiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die Klemmeinrichtung eine Klemmplatte, _ die mit mindestens einer Zugfeder auf der Grundplatte befestigt ist, und einen Excenterhebel umfasst, mit dem die Klemmplatte gegen die Wirkung der mindestens einen Zugfeder von der Grundplatte angehoben werden kann. Mit diesem Aufbau kann vorteilhafterweise eine große Haltekraft erzielt werden, wenn der Halterahmen und/oder der Fluidikträger zwischen der Klemmplatte und der Grundplatte fixiert sind. Die Klemmplatte erfüllt vorzugsweise auch die Funktion einer seitlichen Führung, so dass die Ausrichtung des Halterahmens und/oder des Fluidikträgers auf der Grundplatte erleichtert wird.
Gemäß einer Variante der Erfindung weist die Klemmeinrichtung ferner einen Anschlag zur kompletten, sicheren und schnellen Justierung des Halterahmens und/oder des Fluidikträgers relativ zur Grundplatte auf.
Es besteht auch die Möglichkeit einer alternativen Klemmeinrichtung, die ohne Hebel und Zugfeder auskommt. Hier erfolgt das Absenken und spätere Lösen mit Hilfe eines Druck-Zugpneumatik-Zylinders. Bei dieser Ausführungsform ist es wünschens- wert (kann aber auch für andere Ausführungsformen verwendet werden), dass z. B. an der Unterseite des Mikrosystems Passbuchten vorgesehen sind, in die Führungsstifte, die auf der Grundplatte angebracht sind, passgenau eingreifen. So wird die Positionsgenauigkeit verbessert.
Darüber hinaus kann die Klemmeinrichtung auch auf Basis von Magneten arbeiten.
Wenn gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung eine Spanneinrichtung vorgesehen ist, die zwischen dem Halterahmen und der Grundplatte eine Vorspannkraft erzeugt, kann dies Vorteile für das Einsetzen und die Entnahme des Halterahmens besitzen. Gemäß einer Variante der Erfindung sind der Halterahmen und ggf. der Fluidikträger beispielsweise relativ zur Grundplatte verschwenkbar angeordnet, so dass bei Freigabe der Spanneinrichtung der Halterahmen und der Fluidikträger unter der Wirkung der Vorspannkraft eine Bewegung ausführen und damit den Halterahmen oder den Verbund aus Halterahmen und Fluidikträger zum vereinfachten Zugriff freigibt. Besondere Vorteile ergeben sich, wenn auf der Oberfläche der Grundplatte elektrische Anschlusskontakte vorgesehen sind, über die das fluidische Mikrosystem elektrisch mit einer Steuer- und/oder Messeinrichtung (einschließlich einer Span- nungsversσfgung) verbunden werden kann. In diesem Fall kann- ••• der Halterahmen mit der Klemmeinrichtung so gegen die Grundseite gedrückt werden, dass Elektrodenkontakte des fluidischen Mikrosystems mit den elektrischen Anschlusskontakten der Grundplatte verbunden werden.
Die Verbindung zwischen den Elektrodenkontakten des Mikrosystems und den Anschlusskontakten der Grundplatte kann durch an sich bekannte Stecker-Buchsen-Kombinationen gebildet werden. Besondere Vorteile für eine schnelle Ankopplung des Mikrosystems ergeben sich jedoch, wenn auf den Anschlusskontakten der Grundplatte eine Kontaktschicht mit elektrisch leitfähigen Kontaktbereichen gebildet ist, die die gewünschten elektrischen Verbindungen herstellen. Besonders bevorzugt wird eine Ausgestaltung, bei der die Kontaktschicht ein elastisches
Kunststoffmaterial umfasst, in dem die elektrisch leitfähigen Kontaktbereiche gebildet sind. Vorteilhafterweise wird bei Betätigung der Klemmeinrichtung das elastische Kunststoffmaterial zusammengedrückt, so dass ein sicherer elektrischer Kontakt ohne eine mechanische Gefährdung des Mikrosystems erreicht wird.
Wenn gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Halterahmen mit mindestens einer Nut oder mindes- tens einer Haltefeder ausgestattet ist, können sich Vorteile für eine schnelle und stabile Fixierung des Mikrosystems am Halterahmen ergeben. Die Fixierung kann vorteilhafterweise reproduzierbar und reversibel ohne Zusatzwerkzeug ausgeführt werden. Die mindestens eine Nut oder Haltefeder ermöglicht einen gleichmäßigen Kraftübertrag vom Halterahmen auf das Mikrosystem, so dass Verspannungen des Mikrosystems vermieden werden.
Die Erfindung ist allgemein entsprechend den bekannten Aufgaben flu-idischer Mikrosysteme, insbesondere' bei der Manipulierung, Vermessung, Prozessierung oder Sortierung biologischer Partikel, wie z. B. von biologischen Zellen, Zellgruppen, Zellbestandteilen oder biologisch relevanten Makromolekülen anwendbar. Besonders bevorzugt ist es, wenn ein Zellsortierer, der der Sortierung biologischer Zellen nach bestimmten Eigenschaften dient, mit der Andockeinrichtung kombiniert wird. Alternative Anwendungen sind insbesondere bei ausschließlich elektrisch oder ausschließlich fluidisch gesteu- erten Mikrosystemen möglich, wobei dann ggf. auf die jeweilige Kopplung mit dem Fluidikträger oder mit den elektrischen Kontakten verzichtet werden kann. In elektrisch gesteuerten Mikrosystemen werden beispielsweise Manipulationen unter der Wirkung von Elektroosmose oder von magnetischen Feldern be- reitgestellt. In fluidisch gesteuerten Mikrosystemen hingegen werden beispielsweise Zellen in Strömungen mit Ventilen und Pumpen hydrodynamisch manipuliert.
Verfahrensbezogen wird die oben genannte Aufgabe der Erfin- düng dahingehend gelöst, dass ein fluidisches Mikrosystem mittels der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung mit einer Untersuchungseinrichtung, wie z. B. einem Zellsortierer verbunden wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass zunächst das Mikrosystem unter ste- rilen Bedingungen vorbereitet und insbesondere befüllt und dann mit der Andockeinrichtung an die Untersuchungseinrichtung angekoppelt wird. Besonders vorteilhaft für die Einhaltung einer geschlossenen Sterilitätskette ist es, wenn die Vorbereitung des Mikrosystems im Verbund mit einer ange- schlossenen Fluidikeinrichtung unter sterilen Bedingungen erfolgt.
Die erfindungsgemäße Andockeinrichtung kann Bestandteil eines biotechnischen Gerätes sein, wie beispielsweise eines Zellsortierers. Es be'steh-t jedoch auch die Möglichkeit, dass die erfindungsgemäße Andockeinrichtung an einem Befüll- oder Spülgerät angebracht ist, mit dem das fluidische Mikrosystem gespült bzw. befüllt werden kann.
Ein derartiges Befüllgerät weist vorzugsweise . eine Spülmittelquelle zur Spülung des Mikrosystems mit einem Spülmittel (z.B. eine Spüllösung) auf, wobei die Spülmittelquelle zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems mit der Andockein- richtung verbunden ist. Auf diese Weise kann das fluidische
Mikrosystem einfach gespült werden, wobei die Spülmittelquelle vorzugsweise eine Druckgasquelle, wie beispielsweise einen Druckluftbehälter, aufweist, so dass als Spülmittel Druckluft verwendet wird.
Die Druckluft kann jedoch auch als Antriebsmedium verwendet werden, um eine flüssige Spüllösung durch das Mikrosystem zu treiben.
Weiterhin weist das Befüllgerät vorzugsweise eine Trägerstromquelle auf, um das Mikrosystem mit einer Trägerflüssigkeit zu befüllen, wobei die Trägerstromquelle zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems mit der Andockeinrichtung verbunden ist, so dass die Trägerflüssigkeit einfach in das flu- idische Mikrosystem eingeleitet werden kann.
Zur Förderung der Trägerflüssigkeit und zum Hineinpumpen in das fluidische Mikrosystem weist das Befüllgerät vorzugsweise eine Peristaltikpumpe auf. Weiterhin ist zu erwähnen, dass das Befüllgerät vorzugsweise tragbar ist, um das Befüllgerät in einer sogenannten Lami- narflowbox positionieren zu können, in der eine sterile Atmo- sphäre herrscht.
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Befüllgerät ermöglicht vorteilhaft eine Vorbereitung des fluidischen Mikrosystems, indem das Mikrosystem gespült und mit der Träger- flüssigkeit befüllt wird. Dadurch kann unmittelbar nach dem Andocken des fluidischen Mikrosystems an den Zellsortierer mit dem Sortiervorgang begonnen werden, ohne dass dann noch weitere Vorbereitungsschritte erforderlich sind.
Weitere vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung werden nachstehend zusammen mit der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele' der Erfindung anhand der Figuren näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1: eine schematische Schnittansicht wesentlicher Teile einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung,
Figuren 2 und 3: schematische Perspektivansichten einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung,
Figur 4: eine Perspektivansicht eines Zellsortierers, der mit einer Andockeinrichtung ge- maß den Figuren 2 und 3 ausgestattet ist,
Figur 5: eine Übersichtsdarstellung von im Zellsortierer gemäß Figur 4 vorgesehenen Komponenten sowie Figuren 6-9: verschiedene perspektivische Darstellungen eines sogenannten Off-Instrument- Docks zum Spülen und Befüllen des fluidi- sehen Mikrosystems.
Die schematische, vergrößerte Schnittdarstellung in Figur 1 illustriert eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinriehtung 100, bei der das Mikrosystem 10 im Verbund mit dem Halterahmen 30 mit der Klemmeinrichtung 40 auf der
Grundplatte 20 positioniert ist. Die entsprechenden Komponenten sind mit weiteren Einzelheiten auch in der Illustration einer weiteren Ausführungsform der Erfindung in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Es wird betont, dass insbesondere die in den Figuren 1 bis 3 gezeigten Einzelheiten bei beiden Ausführungsformen erfindungsgemäßer Andockeinrichtungen vorgesehen sein können.
Die ausschnittsweise gezeigte Grundplatte 20 ist ortsfest mit der jeweiligen Untersuchungseinrichtung verbunden, an die das Mikrosystem 10 angekoppelt werden soll. Es ist beispielsweise ein Untersuchungstisch vorgesehen, dessen Platte die Grundplatte 20 bildet. In der Grundplatte 20 ist ein Fenster 23 vorgesehen, das optische Messungen oder Manipulierungen im Mikrosystem 10 ermöglicht. Die Grundplatte 20 besitzt ferner Anschlusskontakte 21, die in die Grundplatte 20 integriert oder als Leiterplattenadapter auf der Oberfläche der Grundplatte 20 befestigt sind. Die Anschlusskontakte sind elektrisch mit einer schematisch gezeigten Steuer- und/oder Mess- einrichtung 210 verbunden, die ein Teil der Untersuchungseinrichtung ist.
Der Halterahmen 30 ist ein plattenförmiges, stabiles Bauteil, das lösbar an der Grundplatte 20 verankert ist. Die Veranke- rung erfolgt beispielsweise direkt an der Grundplatte 20 oder indirekt über die Klemmeinrichtung 40. Der Halterahmen 30 weist ein Fenster 32 auf, das den optischen Messungen oder Manipulierungen im Mikrosystem 10 dient. Auf der Unterseite des Halterahmens 30 sind parallel zum Rand des Fensters 32
Nuten 31 vorgesehen, die eine Aufnahme für das Mikrosystem' -10 bilden. Alternativ können anstelle der Nuten 31 Haltefedern zur Aufnahme des Mikrosystems vorgesehen sein.
Das Mikrosystem 10 ist aufgebaut, wie es an sich aus der fluidischen Mikrosystemtechnik bekannt ist. Es enthält insbesondere einen Sortierchip 1 (gestrichelt eingezeichnet) , der beispielsweise aufgebaut ist, wie es in der oben genannten Publikation von T. Müller et al . beschrieben ist. In Bezug auf Einzelheiten und die Funktionsweise des Sortierchips 1 wird auf die Erläuterung von Figur 5 (siehe unten) und die genannte Publikation verwiesen.
Auf der Oberseite des Mikrosystems 10 sind bei der darge- stellten Ausführungsform der Erfindung zwei Halteschienen 11 vorgesehen, die mit den Nuten 31 des Halterrahmens 30 zusammenwirken. Falls die Aufnahme des Mikrosystems mit Haltefedern erfolgt, sind die Halteschienen 11 nicht erforderlich. In diesem Fall werden passende Teile des Mikrosystems, wie zum Beispiel seitliche Ausleger am Sortierchip hinter die Haltefedern geklemmt.
Auf der Unterseite des Mikrosystems 10 befinden sich Elektrodenkontakte 12 zum elektrischen Anschluss der Elektroden im Sortierchip 1. Die Elektrodenkontakte 12 sind in den Körper des Mikrosystems 10 integriert oder auf einer Leiterplatte gebildet, die mit dem Sortierchip 1 verbunden ist. Mit der Klemmeinrichtung 40 kann der Halterahmen 30 mit dem Mikrosystem 10 gegen die Grundplatte 20 gedrückt werden, so dass das Mikrosystem 10 zwischen dem Halterahmen 30 und der Grundplatte 20 ortsfest festgeklemmt und fixiert wird. In diesem Zustand erfolgt vorteilhafterweise die elektrische
Kontaktierung des Sortierchips über die .Elektrodenkontakte 12 und die Anschlusskontakte 21. Die ortsfest mit der Grundplatte verbundene Klemmeinrichtung 40 kann durch jeden geeigneten Klemmmechanismus gebildet werden. Bevorzugt ist jedoch, wenn die Klemmeinrichtung 40 eine Klemmplatte, die über Zugfedern mit der Grundplatte 20 verbunden ist, und einen Excenterhebel aufweist, mit dem die Klemmplatte zur Aufnahme eines Randes des Halterahmens angehoben werden kann (siehe Figuren 2, 3).
Die fakultativ vorgesehene Spanneinrichtung 50 ist dazu eingerichtet, dass das Andrücken des Halterahmens 30 gegen die Grundplatte 20 gegen eine zusätzliche Vorspannkraft erfolgt. Die Spanneinrichtung 50 umfasst bspw. einen Federmechanismus, der bei Freigabe der Klemmeinrichtung 40 ein Anheben des Hal- terahmens 30 von der Grundplatte 20 bewirkt und damit eine
Entnahme des Halterahmens 30 mit dem Mikrosystem 10 erleichtert.
Auf der Grundplatte 20 ist über den elektrischen Anschlusskontakten 21 eine Kontaktschicht 24 vorgesehen, die elektrisch leitfähige Kontaktbereiche enthält. Ober die elektrisch leitfähigen Kontaktbereiche werden die einzelnen Anschlusskontakte 21 mit den Elektrodenkontakten 12 verbunden. Die Kontaktschicht 24 besteht aus einem elastischem Kunststoffma- terial, wie z.B. Silikongummi, in dem als elektrische Leiter •Metallfilamente z.B. aus Gold eingebettet sind. Die Kontaktschicht 24 bildet vorteilhafterweise eine elastische Auflage für eine spannungsfreie Fixierung des Mikrosystems 10 auf der Grundplatte 20. Alternativ sind auf der Grundplatte 20 über den elektrischen Anschlusskontakten 21 für den elektrisch Anschluss des Mikrosystems Kontaktfedern vorgesehen.
Die Steuer- und/'σder Messeinrichtung 210 umfasst die an sich bekannten Komponenten, die zur elektrischen Steuerung des Sortierchips 1 und/oder für Messungen im Sortierchip 1 erforderlich sind, wie z. B. ein Generator zur Bereitstellung der Steuerspannungen, eine Impedanzmesseinrichtung und/oder eine Messeinrichtung, die mit einem Sensor (z. B. Temperatur- oder pH-Sensor) im Sortierchip 1 verbunden ist. Die Steuer- und/oder Messeinrichtung 210 kann ferner mit einer optischen Messeinrichtung (nicht dargestellt) verbunden werden.
In den Figuren 2 und 3 ist eine abgewandelte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung illustriert, die wegen des praktikablen Modulaufbaus aus den Teilen Halterahmen 30 (mit dem Mikrosystem 10) und Fluidikträger 70 (mit der Fluidikeinrichtung 71) besonders vorteilhaft ist.
Figur 2 zeigt die Grundplatte 20 als Teil eines Untersuchungstisches in der Untersuchungseinrichtung. Der Halterahmen 30 ist über einen seitlichen Ausleger 72 mit dem platten- förmigen Fluidikträger 70 fest verbunden. Die Klemmeinrichtung 40 umfasst eine als Klemmplatte wirkende Führung 42, die unter der Wirkung einer Zugfeder (nicht dargestellt) gegen die Grundplatte 20 gezogen wird. In diesem Fall ist keine Spanneinrichtung vorgesehen. Mit einem manuell betätigbaren Excenterhebel 41 kann die Führung 42 von der Grundplatte 20 abgehoben werden, so dass ein -ausreichend breiter Spalt zum Einklemmen des Randes des Fluidikträgers 70 gebildet wird. Auf einer Seite der Grundplatte 20 ist ferner ein Anschlag 43 vorgesehen. Durch die Zusammenwirkung des Anschlags 43 mit der Führung 42 kann der Fluidikträger 70 mit dem Halterahmen und dem Mikrosystem vorteilhafterweise präzise auf der Grund- platte 20 ausgerichtet werden.
Figur 2 zeigt den Halterahmen 30 und den Fluidikträger 70 aus Übersichtlichkeitsgründen ohne das Mikrosystem und ohne die Fluidikeinrichtung. Im dargestellten Zustand ist der Hebel 41 eingestellt, dass die Führung 42 zur Ebene der Grundplatte 20 gezogen wird. Entsprechend sind der Halterahmen 30 und der Fluidikträger 70 an die Grundplatte 20 festgeklemmt. Wenn der Hebel 41 umgelegt wird, so wird der durch die Führung 42 gebildete Spalt vergrößert, so dass der Halterahmen 30 und der Fluidikträger 70 nach oben von der Grundplatte 20 abgenommen werden können. In diesem Zustand kann der Verbund aus beiden Teilen bspw. durch Ziehen am Griff 73 des Fluidikträgers 70 aus der Untersuchungseinrichtung gezogen werden. Figur 3 zeigt den entsprechenden Aufbau mit dem eingesetzten Mikro- System 10 und Teilen der Fluidikeinrichtung 71.
Figur 4 illustriert die Integration der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung 100 in einen Zellsortierer 200. Der Zellsortierer 200 ist in einem zumindest teilweise aus Kunststoff bestehenden Gehäuse untergebracht, das eine durchsichtige Abdeckung aufweist, um eine Sichtkontrolle des Betriebs des Zellsortierers zu ermöglichen. Im Gehäuse befindet sich ein Aufbau mit der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung 100 (oder: Docking-Station) , der Steuer- und/oder Messeinrichtung 210, einer optischen Messeinrichtung 220 und einer Probenablageeinrichtung 230. Die optische Messeinrichtung 220 umfasst insbesondere eine Durchleuchtungseinrichtung 221 für Durch- lichtuntersuchungen, eine Optik 222, eine Kamera 223 und eine Anregungslichtquelle 224 für Fluoreszenzmessungen. Die Pro- benablageeinrichtung 230 enthält in einem Inkubator 231 als Probenablage eine Mikrotiterplatte.
Die Andockeinrichtung 100 mit dem Mikrosystem 10 und der Flu- idikeinrichtung 71 umfassen die in Figur 5 gezeigten Komponenten.
Das Mikrosystem 10 enthält den Sortierchip 1 mit mehreren Anschlüsse 2 bis 6 zur fluidischen Kontaktierung. Die fluidi- sehe Kontaktierung des Sortierchips 1 wird beispielsweise in PCT/EP03/03092 beschrieben, deren Inhalt der vorliegenden Beschreibung zuzurechnen ist. Der Anschluss 2 des Sortierchips 1 dient der Aufnahme eines Trägerstroms mit den zu sortierenden biologischen Zellen, während der Anschluss 3 des Sortier- chips 1 zur Abführung von ausselektierten Zellen dient, die auf dem Sortierchip 1 nicht weiter untersucht werden. Die ausselektierten Zellen können von einer Saugspritze 7 am Anschluss 3 aufgefangen werden. Der Anschluss 5 des Sortierchips 1 dient dagegen zur Abführung der interessierenden bio- logischen Zellen, die anschließend weiter verarbeitet oder untersucht werden können. Ferner dienen die Anschlüsse 4 und 6 der Zuführung eines Hüllstroms, der die Aufgabe hat, die selektierten Zellen zum Anschluss 5 zu führen. Hinsichtlich der Funktionsweise des Hüllstroms wird auf die deutsche Pa- tentanmeldung DE 100 05 735 verwiesen.
Die Fluidikeinrichtung 71 umfasst die wesentlichen Komponenten zur fluidischen Steuerung und Ver- und Entsorgung des Mikrosystems 10. Die Anschlüsse 4 und 6 des Sortierchips 1 sind über zwei Hüllstromleitungen 8, ein Y-Stück und ein Vier- Wege-Ventil mit einem Druckbehälter 74 verbunden, in dem sich ein Kultivierungsmedium für den Hüllstrom oder ein sogenannter Manipulationsbuffer befindet. Der Druckbehälter 74 wird über eine Druckluftleitung unter Überdruck gesetzt, so dass dass das im Druckbehälter 74 befindliche Kultivierungsmedium bei einer entsprechenden Stellung des Vier-Wege-Ventils über das Y-Stück und die Hüllstromleitungen 8 zu den Anschlüssen 4, 6 des Sortierchips 1 strömt.
Der Anschluss 2 des Sortierchips 1 ist über eine Trägerstromleitung 9 mit einem Partikelinjektor 75 verbunden. Der Partikelinjektor 15 ist mit einem Temperatursensor und einem Temperierelement in Form eines Peltier-Elements ausgestattet. Stromaufwärts ist der Partikelinjektor 75 über ein T-Stück mit einer Trägerstromspritze 76 verbunden, die maschinell angetrieben wird und einen vorgegebenen Flüssigkeitsstrom eines Trägerstroms injiziert. Darüber hinaus ist das T-Stück stromaufwärts über ein weiteres Vier-Wege-Ventil und eine Füll- Stromleitung mit einem Drei-Wege-Ventil 77 verbunden. Das
Drei-Wege-Ventil 77 ermöglicht eine Spülung der Hüllstromleitungen 8 sowie der Trägerstromleitung 9 vor dem eigentlichen Betrieb. Hierzu ist das Drei-Wege-Ventil 77 stromaufwärts über eine Peristaltikpumpe mit drei Drei-Wege-Ventilen ver- bunden, an die jeweils ein Spritzenreservoir 78 angeschlossen ist. Die Spritzenreservoire 78 dienen der Zuführung eines Füllstroms zum Spülen des gesamten Fluidiksystems vor dem eigentlichen Betrieb.
Schließlich weist die Fluidikeinrichtung 71 Auffangbehälter
79 für überschüssigen Hüllstrom oder für überschüssigen Füllstrom auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass wenigstens das Mikrosystem 10 vorzugsweise jedoch der
Verbund aus dem Mikrosystem 10 und der Fluidikeinrichtung 71
(gemäß Figur 5) komplett aus der Untersuchungseinrichtung 200 entnommen werden können. Vor der gewünschten Untersuchung
(z.B. Zellsortierung) werden die Fluidikeinrichtungen 71 und das Mikrosystem 10 unter sterilen Bedingungen in einer Lami- narflowbox vorbereitet, gereinigt und befüllt. Die Leitungen an den Anschlüssen 2 bis β werden unter sterilen Bedingungen angekoppelt. Lediglich die Leitung am Anschluss 5, die zur Probenablageeinrichtung 230 führt, besitzt während der Vorbereitung zunächst noch ein freie's Ende. Die Sterilität dieser Leitung wird durch eine Folienabdeckung sichergestellt, die erst nach Komplettierung der Untersuchungseinrichtung 200 mit der eingesetzten Andockeinrichtung 100 und Ausrichtung der Leitung in der Probenablageneinrichtung 230 entfernt wird.
Nach der Vorbereitung des Gesamtmoduls werden der Fluidikträger und der Halterahmen im Verbund in die Untersuchungseinrichtung 200 eingesetzt. Es werden lediglich noch Anschlüsse vorgenommen, die für die Sterilität unkritisch sind, bspw. der Ansatz der Druckluftleitung im Druckbehälter 74 oder ein elektrischer Anschluss der Fluidikeinrichtung. Anschließend kann die gewünschte Untersuchung unmittelbar beginnen.
Die perspektivischen Darstellungen in den Figuren 6 bis 9 zeigen ein sogenanntes Off-Instrument-Dock (OID) 300, das zum Spülen und Befüllen des fluidischen Mikrosystems 10 verwendet werden kann, bevor das fluidische Mikrosystem 10 mittels der Andockeinrichtung 100 an den Zellsortierer 200 angekoppelt wird.
Die Figuren 6 und 9 zeigen das Off-Instrument-Dock 300 mit einer aufgesetzten Gehäuseabdeckung 301, während die Figuren 7 und 8 das Off-Instrument-Dock 300 mit abgenommener Gehäuseabdeckung 301 zeigen.
Das Off-Instrument-Dock 300 ist auf einer rechteckigen Grundplatte 302 aufgebaut, wobei an den beiden einander gegenüberliegenden Stirnseiten der Grundplatte 302 zwei Tragegriffe 303, 304 angebracht sind. Das Off-Instrument-Dock 300 ist al- so tragbar und kann als Ganzes in eine sogenannte Laminar- flowbox eingesetzt werden, in der eine sterile Atmosphäre herrscht. Dies ermöglicht eine Befüllung des fluidischen Mikrosystems 10 unter sterilen Bedingungen.
An seiner Obefseite weist das Off-Instrument-Dock 300 eine Andockeinrichtung 305 auf, in die der Halterahmen 30 mit dem darin angeordneten fluidischen Mikrosystem 10 eingesetzt werden kann. Der Aufbau und die Funktionsweise der Andockein- richtung 305 entspricht im Wesentlichen dem Aufbau und der Funktionsweise der Andockeinrichtung 100 des Zellsortierers 200, so dass im Folgenden auf eine detaillierte Beschreibung der Andockeinrichtung 305 verzichtet werden kann und stattdessen auf die vorstehende Beschreibung der Andockeinrichtung 100 verwiesen wird.
Das Off-Instrument-Dock 300 ermöglicht eine Spülung des fluidischen Mikrosystems 10 mit Druckluft. Hierzu weist das Off- Instrument-Dock 300 einen Druckluftbehälter 306 auf, der von einem Kompressor 307 befüllt wird. Der Druckluftbehälter 306 ist über die Andockeinrichtung 305 fluidisch mit dem Mikrosystem 10 verbunden, so dass Druckluft aus dem Druckluftbehälter 306 in das Mikrosystem 10 eingeblasen werden kann, um dieses mit Druckluft zu spülen.
Darüber hinaus weist das Off-Instrument-Dock 300 an seiner Vorderseite eine Druckluftanzeige 308, einen Regelknopf 309 für die Druckluft, einen Druckluftanschluss 310 und einen Ein-/Ausschaltknopf 311 für den Kompressor 307 auf.
Weiterhin ermöglicht das Off-Instrument-Dock 300 eine Befüllung des Mikrosystems 10 mit einer Trägerflüssigkeit. Hierzu weist das Off-Instrument-Dock 300 eine Peristaltikpumpe auf, die über einen Ein-/Ausschalter 312 an der Vorderseite der Gehäuseabdeckung 301 ein- bzw. ausgeschaltet werden kann.
Die Erfindung ist nicht auf die vorstehend beschriebenen be- vorzugten Ausführungsbeispiele beschränkt. Vielmehr ist eine Vielzahl von Varianten und Abwandlungen möglich, die ebenfalls von dem Erfindungsgedanken Gebrauch machen und deshalb in den Schutzbereich fallen.
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Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Andockeinrichtung (100) zur Halterung eines fluidischen Mikrosystems (10), mit: -'•"
- einer Grundplatte (20) , und
- einem vorzugsweise relativ zur Grundplatte (20) beweglich ausgestalteten Halterahmen (30), mit dem das Mikrosystem (10) auf der Grundplatte (20) fixierbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass
- der Halterahmen (30) zur lösbaren Aufnahme des Mikrosystems (10) eingerichtet und im Verbund mit dem Mikrosystem
(10) von der Grundplatte (20) lösbar ist, wobei - eine Einrichtung (40) zur Fixierung des Halterahmens, insbesondere eine Klemmeinrichtung, vorgesehen ist, mit der das Mikrosystem (10) am Halterahmen (30) gegen die Grundplatte (20) gedrückt werden kann.
2. Andockeinrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Halterahmen (30) fest mit einem Fluidikträger
(70) verbunden ist und der Verbund aus Halterahmen (30) und Fluidikträger (70) von der Grundplatte (20) lösbar ist.
3. Andockeinrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem Fluidikträger (70) eine Fluidikeinrichtung
(71) fest oder reversibel lösbar angeordnet ist.
4. Andockeinrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Klemmeinrichtung (40) eine Klemmplatte (42), die mit mindestens einer Zugfeder auf der Grundplatte (20) befestigt ist, und einen Excenterhebel (41) umfasst, mit dem die Klemmplatte (42) gegen die Wirkung der mindestens einen Zugfeder von der Grundplatte (20) ange- hoben werden kann, wobei der Halterahmen (30) und/oder der Fluidikträger (70) zwischen der Kle mplatte (42) und der Grundplatte (20) fixierbar ist.
5. Andockeinrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch- gekennzeichnet, dass die Klemmeinrichtung (4-0)"--"einen Anschlag (43) zur Justierung des Halterahmens (30) und/oder des Fluidikträgers (70) relativ zur Grundplatte (20) aufweist.
6. Andockeinrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Spanneinrichtung
(50) zur Erzeugung einer elastischen Vorspannkraft vorgesehen ist, wobei der Halterahmen (30) und der Fluidikträger (70) mit der Klemmeinrichtung (40) gegen die Wirkung der Vorspannkraft gegen die Grundplatte (20) gedrückt werden können.
7. Andockeinrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Halterahmen (30) und der Fluidikträger (70) re- lativ zur Grundplatte (20) beweglich angeordnet sind, wobei bei einer Freigabe der Spanneinrichtung (50) der Halterahmen (30) und der Fluidikträger (70) unter der Wirkung der Vorspannkraft von der Grundplatte (20) wegbewegt werden können.
8. Andockeinrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die Grundplatte (20) elektrische Anschlusskontakte (21) zum Anschluss des fluidischen Mikrosystems (10) an eine Steuer- und/oder Messeinrichtung (60) aufweist.
9. Andockeinrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf den elektrischen Anschlüsskontakten (21) eine Kontaktschicht (22) mit elektrisch leitfähigen Kontaktbereichen gebildet ist oder elektrisch leitfähige Kontaktfedern vorgesehen sind.
10. Andockeinrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kontaktschicht (22) ein elastisches Kunststoffmaterial umfasst, in dem die elektrisch leitfähigen Kontakt- bereiche durch eingebettete elektrische Leiter gebildet sind.
11. Andockeinrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Halterahmen (30) zur Aufnahme des Mikrosystems (10) mit mindestens einer Nut (31) oder mindestens einer Haltefeder zur Verankerung des Mikrosystems (10) ausgestattet ist.
12. Biotechnisches Gerät (200, 300), insbesondere Zellsortierer (200) oder Befüllgerät (300), mit einer Andockeinrich- tung (100, 305) nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
13. Biotechnisches Gerät (300) nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine Spülmittelquelle (312) zur Spülung des Mikrosystems (10) mit einem Spülmittel, wobei die Spülmittel- quelle (312) zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems (10) mit der Andockeinrichtung (305) verbunden ist.
14. Biotechnisches Gerät (300) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Spülmittelquelle (312) eine Druck- gasquelle aufweist.
15. Biotechnisches Gerät (300) nach einem der Ansprüche 12 bis 14, gekennzeichnet durch eine TrägerStromquelle zur Befüllung des Mikrosystems (10) mit einer Trägerflüssigkeit, wobei die Trägerstromquelle zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems (10) mit der Andockeinrichtung (305) verbunden ist.
16. Biotechnisches Gerät (300) nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerstromquelle eine Peristaltik- pumpe aufweist.
17. Biotechnisches Gerät (300) nach einem der Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gerät (300) tragbar ist.
18. Verfahren zum Betrieb eines fluidischen Mikrosystems (10) , dadurch gekennzeichnet, dass das fluidische Mikrosystem (10) mittels einer Andockeinrichtung (100) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 mit einem biotechnischen Gerät (200) verbunden wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das fluidische Mikrosystem (10) im Verbund mit dem Halterahmen (20) unter sterilen Bedingungen und/oder GMP- Bedingungen (Good Manufacturing Practice) befüllt und dann mit der Andockeinrichtung (100) an die Untersuchungseinrichtung (200) angekoppelt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das fluidische Mikrosystem (10) und eine angeschlossene Fluidikeinrichtung (71) im Verbund mit dem Halterahmen (20) unter sterilen Bedingungen befüllt und dann mit der Andock- einrichtung an die Untersuchungseinrichtung (200) angekoppelt werden.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, gekennzeichnet durch folgende Schritte: - Andocken des fluidischen Mikrosystems (10) an eine Andockeinrichtung (305) eines Befüllgeräts (300) , Spülen des Mikrosystems (10) mit einem Spülmittel in dem Befüllgerät (300), Befüllen des Mikrosystems (10) mit einer Trägerflüssigkeit in dem Befüllgerät (300),
- Abkoppeln des Mikrosystems (10) von dem Befüllgerät (300),
- Andocken des Mikrosystems (10) an einen Zellsortierer
(200) .
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