EP1585514A1 - Verfahren zur medikamentösen prophylaxe gegen vergiftungen durch cholinesterase-hemmer, sowie hierfür geeignete wirkstoffe und arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur medikamentösen prophylaxe gegen vergiftungen durch cholinesterase-hemmer, sowie hierfür geeignete wirkstoffe und arzneimittel

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Publication number
EP1585514A1
EP1585514A1 EP04702672A EP04702672A EP1585514A1 EP 1585514 A1 EP1585514 A1 EP 1585514A1 EP 04702672 A EP04702672 A EP 04702672A EP 04702672 A EP04702672 A EP 04702672A EP 1585514 A1 EP1585514 A1 EP 1585514A1
Authority
EP
European Patent Office
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active ingredient
ethyl
group
formula
active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04702672A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Becher
Thomas Hille
Frank Theobald
Aharon Levy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Israel Institute for Biological Research
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Israel Institute for Biological Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG, Israel Institute for Biological Research filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1585514A1 publication Critical patent/EP1585514A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to methods for drug prophylaxis against poisoning, which are caused by cholinesterase inhibitors, in particular those from the class of organophosphorus compounds. It also relates to active substances and medicaments which are suitable as prophylactic agents against such poisoning, in particular medicinal substances with active substances from the group of the phenyl carbamates. The invention further includes the use of the active substances mentioned for the prophylaxis against the poisonings mentioned.
  • Compounds with cholinesterase-inhibiting activity are used on the one hand as insecticides and fungicides in crop protection, on the other hand some of these compounds are suitable for use as warfare agents or combat gases in wars or in terrorist attacks. While the poisoning effect is intended in the latter case, the poisoning of people caused by insecticides or fungicides can be attributed to improper handling, in particular inadequate protective measures during transport or handling.
  • Nerve warfare agents or nerve gases from the class of organic phosphoric acid esters and phosphonic acid esters are the most frequently used poisonous gases.
  • the main representatives of these warfare agents are Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX.
  • pesticidal or fungicidally active organophosphates which are used in agriculture or horticulture are parathion (diethyl (4-nitrophenyl) thionophosphate), dimethoate (diethyl1-S-meth 1-carbamoylmethyldithiophosphate) and Called Malathion.
  • Respiratory paralysis is caused. Additional clinical symptoms such as excessive salivation, apnea and seizures appear within the first minutes after exposure to the warfare agent. If not treated adequately and immediately, they can lead to death or permanent damage, comparable to the consequences of irreversible brain damage.
  • Atropine is usually administered parenterally in high doses as an antidote in order to antagonize the acetylcholine effect.
  • autoinjectors which are intended to enable the persons concerned to administer the required dose of atropine themselves in an emergency.
  • such treatment is only promising if it is within one Minute after the poison intake is made. Under the actual circumstances, this is rarely possible because the time available in an emergency (e.g. during combat operations or terrorist attacks) is too short. This is particularly true of the extremely toxic warfare agents Sarin (GB) and Soman (GD).
  • the dose of atropine used for the treatment must be carefully selected depending on the severity of the poisoning, in order to avoid overdosing and atropine poisoning. Realistically, this is hardly possible in practice under operating conditions.
  • organophosphate poisoning by administering oxime compounds (e.g. obidoxime, pralidoxime).
  • oxime compounds e.g. obidoxime, pralidoxime
  • alkyl phosphates e.g. parathion
  • Oximes are effective against most organophosphates, with the exception of e.g. B. Soman (GD).
  • the currently available antidote therapies do not offer adequate protection against seizures due to exposure to neurotoxins and the resulting long-term brain damage and cognitive disorders.
  • DE 43 42 173 A has proposed the use of a combination of physostigmine and scopolamine as a prophylactic measure or for pretreating organophosphate poisoning, this combination being administered by injection or skin patch.
  • the solution according to the invention therefore comprises methods for the prophylactic treatment against poisoning by cholinesterase inhibitors, the methods being based on the administration of (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylaminojethyl] phenylcarbamate or one of these
  • the invention further relates to the use of (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [l- (dimethylamino) ethyl] phenylcarbamate, or for prophylaxis against poisoning by cholinesterase inhibitors the invention further comprises pharmaceutical compositions which contain the active ingredient (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenylcarbamate in combination with at least one further pharmaceutical active ingredient.
  • Compound (1) is a carbamic acid ester which inhibits the cholinesterase enzyme by carbamylation. This inhibition is reversible with a half-life of a few minutes. Because of these properties, this active ingredient is used for the therapy of Alzheimer's disease, in which case the acetylcholine deficit caused by the destruction of cholinergic neurons should be compensated for.
  • Compound (1) is approved as a drug for treating Alzheimer's disease and is on the market; it does at least in some patients Improve memory performance. The drug is considered safe; serious side effects are not known.
  • the pharmaceuticals according to the invention for the prophylactic treatment against organophosphate poisoning contain the active ingredient (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenylcarbamate as the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • Particularly suitable salts are: salicylate, hydrogen tartrate, hydrobromide, hydrochloride.
  • the hydrogen tartrate salt of the active ingredient empirical formula C14H22N2O2 • C4H5O6) is particularly suitable, the tartaric acid preferably being in the configuration (2R, 3R).
  • the free active ingredient base or its acid addition salts can be used as racemic mixtures; the (-)-
  • enantiomers of (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate and its acid addition salts are preferred because of their higher selectivity.
  • the direction of rotation can be (+) or (-).
  • the free base (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate can be obtained by amidating ⁇ -m-hydroxyphenylethyl dimethylamine with a corresponding carbamoyl halide.
  • the racemates can be separated and acid addition salts can be prepared by known processes.
  • the R ⁇ radical is selected from the group consisting of hydrogen, unbranched and branched lower alkyl radicals (1 to 5 C atoms), cyclohexyl, allyl and benzyl;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and propyl;
  • the rest R3 is selected from the group consisting of hydrogen as well includes unbranched and branched Nißderalkylreste (1 to 5 carbon atoms);
  • the radicals R and R5 are selected from the group of unbranched and branched lower alkyl radicals (1 to 5 carbon atoms), where R4 and R5 can be identical or different; the dialkylaminoalkyl group with the radicals R3, R4 and R5 can optionally be in the ortho, meta or para position.
  • the active compound compounds according to formula (2) can be used as free bases or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • the salts mentioned in connection with compound (1) are particularly suitable, in particular the hydrogen tartrate and the hydrochloride.
  • the compound (1) or one of the compounds of the formula (2), in each case optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, is administered as a sole active ingredient for the prophylaxis against poisoning by cholinesterase inhibitors to a person at risk.
  • This is a prophylactic measure that is sufficient in itself and does not require any further treatment measures or active ingredients.
  • the compound (1) or one of the compounds of the formula (2) in each case optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination (ie simultaneously or in succession) with one or more additional active ingredient (s) (s) administered to the person to be treated.
  • the active substance (s) mentioned is / are selected from the group of the parasympatholytic agents, preferably from the group of the tropane alkaloids, with scopolamine is particularly preferred.
  • Other suitable active ingredients from this group are: atropine, butylscopolamine, benzatropine. These active ingredients can also be in the form of their pharmaceutically acceptable salts.
  • compound (1) or an active ingredient according to formula (2) with at least one active ingredient from the group of the parasympatholytics, in particular from the group of the tropane alkaloids, is particularly preferred because these active ingredients are competitive antagonists against released substances
  • the present invention also extends to medicaments which have a content of compound (1) or of an active compound of the formula (2), optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • medicaments according to the invention which contain such a phenyl carbamate active substance as the sole active substance component are particularly preferred.
  • the medicament used for prophylaxis can contain one or more additional active substance (s), this active substance (s) being selected from the group of the parasympatholytic agents.
  • the medicaments according to the invention which contain compound (1) or at least one compound according to formula (2), can be prepared in various dosage forms using known excipients.
  • pharmaceutical forms are preferably used for enteral or parenteral, in particular transdermal, administration.
  • the active ingredient (s) is / are in an oral enteral dosage form (e.g. tablet, coated tablet, Chewable tablet, lozenge, capsule, powder, suspension, solution) or in a rectal dosage form (e.g. suppository).
  • Suitable formulation auxiliaries are known to the person skilled in the art.
  • Parenteral oral delivery forms such as lozenges, sublingual tablets, sheet-like adhesive systems which are applied to the oral mucosa, sheet-like systems which dissolve on the tongue or the oral cavity and which adhere to the oral mucosa, also come into consideration Apply the active ingredient.
  • devices for administering medicaments to mucosal tissue are also suitable. These devices can be used like a lollipop and essentially comprise a carrier device which is supported on a total mass.
  • the medicaments according to the invention can also be formulated as injection solutions and, for example, contained in a disposable syringe. Depot dosage forms or therapeutic systems which enable delayed and / or controlled release of active ingredient are particularly suitable.
  • antioxidants preferably selected from the group consisting of tocopherol and its derivatives (in particular esters, acetate), ascorbic acid and its derivatives (for example ascorbyl palmitate), butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene and Propyl gallate comprises, with tocopherol and As ⁇ orbylpalmi- are particularly preferred. These substances are preferably added in a concentration of 0.01 to approximately 1.0% by weight, preferably 0.05 to 0.5% by weight, in each case based on the entire pharmaceutical preparation.
  • the medicaments according to the invention preferably contain 0.1 to 100 mg, particularly preferably 0.5 to 20 mg of the compound (1) (or an active ingredient according to formula (2)).
  • the active substance content is preferably in the range from 0.1 to 10 mg, in the case of depot pharmaceutical forms or therapeutic systems it is preferably in the range from 1.0 to 100 mg.
  • the content of the further active ingredient (s) (preferably tropane alkaloids) mentioned is preferably in the range from 0.1 to 100 mg, in particular 0.5 to 50 mg.
  • the percentage of active ingredient, based on an individual pharmaceutical preparation is preferably in the range from 0.1 to 50% by weight, in particular in the range from 5 to 40% by weight.
  • the maximum daily dose (based on compound (1)) is approx. 2 6 mg daily (oral) or approx. 24 mg daily (transdermal).
  • the active ingredient is (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate (“compound (1)”), particularly preferably in combination with at least one further active ingredient (especially scopolamine), contained in a flat, film-shaped oral dosage form.
  • These dosage forms which are also known as "wafers", are intended for application in the oral cavity.
  • the medicinal product with its active and ineffective components acquires a gel-like consistency through the entry of saliva - or other liquid - and thus adheres to the mucous membrane. There is the Release of the active ingredients and subsequent absorption through the oral mucosa.
  • the wafer During the release, the wafer remains in the oral cavity, virtually dissolves and releases the active ingredient in a very short time.
  • the wafer is provided with an adhesive layer, so that it adheres to the oral mucosa for a controlled period of time.
  • Wafers essentially contain one or more polymers as basic substances, as well as one or more active ingredient (s) dissolved or dispersed therein.
  • Polymers that are particularly suitable are water-soluble or swellable or decomposable polymers in aqueous media.
  • Polymers selected from the group below are particularly suitable: cellulose derivatives (in particular hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose); water-soluble polysaccharides that are of vegetable or microbial origin (in particular pullulan, xanthan, alginates, dextrans, pectins, starch); Polyvinyl alcohols, polyacrylates, polyvinyl pyrrolidones; Proteins (preferably gelatin or other gel-forming proteins).
  • cellulose derivatives in particular hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose
  • water-soluble polysaccharides that are of vegetable or microbial origin in particular pullulan, xanthan, alginates, dextrans, pectins, starch
  • Proteins preferably gelatin or other gel-
  • the wafers mentioned can contain one or more additives selected from the group of
  • Plasticizers dyes and pigments, antioxidants, decay promoters, wetting agents, substances that promote absorption or permeation, pH regulators, fillers, flavors and aromas and sweeteners.
  • Suitable pharmaceutically compatible substances for this purpose are known to the person skilled in the art, as are processes for the production of such wafers (see, for example, DE-A-196 52 268; DE-A-100 32 456; WO-A-98 26 763).
  • a dispersion or solution of the constituents (polymer (s), active ingredient (s), additive (s)) is generally first prepared and this then coated on a flat, inert support and dried.
  • the thickness of these film-like dosage forms is preferably between 0.1 to 5 mm, particularly preferably between 0.5 to 1 mm.
  • the active ingredient or, particularly preferably, an active ingredient combination as described above is contained in a transdermal therapeutic system (TTS). Since the skin permeability of the compound (1) (as a free base or as an acid addition salt), as well as that z. B. of scopolamine, these substances are suitable for the transdermal route of administration.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • Transdermal dosage forms are particularly advantageous for the prophylactic use of phenyl carbamate active substances according to the present invention, since they allow precise control of the active substance release over a longer period (up to 72 h), with the result that the dosage interval can be extended. In this way, a plasma concentration sufficient for the desired prophylactic effect can be maintained without unfavorable plasma peak values or fluctuations in the plasma concentration occurring. Therefore, transdermal administration is also much cheaper in terms of side effects; when compound (1) is administered orally, nausea may occur in the treated persons in individual cases. The risk of an overdose is largely excluded at TTS; In addition, an improved acceptance among the people to be treated can be expected.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • a drug reservoir which can either be a membrane-enclosed, bag-shaped reservoir or a polymer-based reservoir ("matrix system"); the latter type is preferred.
  • the reservoir is usually with a carrier layer (for example plastic film, such as
  • PETP PETP, PE; z. B. 10-15 ⁇ thickness
  • the surface of the drug reservoir facing the skin can be covered with a removable protective film (e.g. P z or PETP film, siliconized or fluorosiliconized; e.g. 50-250 ⁇ m thick) before application.
  • a removable protective film e.g. P z or PETP film, siliconized or fluorosiliconized; e.g. 50-250 ⁇ m thick
  • Polymers from the following groups are particularly suitable as polymers for producing the active substance reservoir:
  • Polyacrylates poly (meth) acrylates, polyacrylic acid, cellulose derivatives, especially methyl and ethyl celluloses, isobutylene, ethylene-vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copolymers, styrene-butadiene block copolymers, isoprene -Block copolymers, acrylonitrile butadiene rubber, butyl rubber or neoprene rubber, silicone pressure sensitive adhesive and hot melt adhesive.
  • Suitable pressure sensitive adhesives are known to the person skilled in the art (e.g. amine-resistant
  • Silicone pressure sensitive adhesives such as B. BIO-PSA® pressure sensitive adhesive, especially 7-4302; Dow Corning). Suitable mixtures of the polymers mentioned can also advantageously be used.
  • hot melt adhesive includes all adhesives that are not liquefied by solvents but by melting at elevated temperatures, for example in the range of 60-200 ° C. As hot melt adhesive z.
  • the active substance reservoir of the TTS according to the invention can also contain various auxiliaries or additives, for example from the group of solubilizers, solvents, plasticizers, tackifiers, permeation improvers, pH regulators, antioxidants and preservatives.
  • the polymer matrix of the active substance reservoir can have one or more layers; it preferably has pressure-sensitive adhesive properties, as a result of which permanent contact of the active substance-dispensing side of the reservoir with the skin is made possible.
  • a separate active substance-free pressure-sensitive adhesive layer or a pressure-sensitive adhesive zone can be provided if the active substance reservoir has no or insufficient pressure-sensitive adhesive properties.
  • the typical structure of a TTS comprises: a backing layer; (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate (as base or as hydrogen tartra) in an acrylate copolymer as the drug reservoir; Silicone pressure sensitive adhesive layer (BIO-PSA® Q7- 4302); removable protective layer.
  • plasticizers skin-compatible surfactants; Polyoxyethylene fatty alcohol ether, preferably with Ci2 ⁇ c 18 ⁇
  • Alcohol particularly preferably polyoxyethylene (10) oleyl ether, in particular Brij® 97 (Atlas Chemie); Polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, preferably with particularly preferred polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (e.g. Tween® 80; Atlas Chemie); Polyoxyethylene- (5-40) -
  • Stearic acid esters e.g. Myrj®; Atlas Chemie
  • Polyoxyethylene glycol fatty alcohol ether e.g. B. polyethylene glycol (6-25) cetyl ether, glycerin polyethylene ricinoleate; glycerol Polyethylene glycol stearate (Cre ophor®; BASF); Polyoxyethylene glycols in the molecular weight range from 200 to 600
  • Dalton Dalton; Cetiol® HE (from Henkel); Lower alkyl esters of adipic acid, especially di-n-butyl adipate, diisopropyl adipate; Glyerine polyethylene glycol ricinoleate (e.g. Cremophor EL, BASF®); Triacetin- (1,2,3); Fatty acids, fatty alcohols, preferably C12-C18.
  • Cetiol® HE from Henkel
  • Lower alkyl esters of adipic acid especially di-n-butyl adipate, diisopropyl adipate
  • Glyerine polyethylene glycol ricinoleate e.g. Cremophor EL, BASF®
  • Triacetin- (1,2,3) Triacetin- (1,2,3)
  • Fatty acids fatty alcohols, preferably C12-C18.
  • Azon l-dodecylazacycloheptan-2-one
  • DE ⁇ T N, N-diethyl-m-toluamide
  • the total proportion of plasticizers and permeation-improving substances can be up to approximately 50% by weight, based on the active substance-containing polymer preparation (active substance reservoir). A content of less than 1% by weight or the complete absence of such additives is particularly preferred.
  • the preparation of the TTS according to the invention can be carried out in such a way that compound (1) and / or an active compound of the formula (2), and optionally further active compounds, are / are coarsely, colloidally or molecularly dispersed in a solution of matrix base polymers and the mixture on a suitable base, for example a plastic film provided with a silicone layer.
  • a suitable base for example a plastic film provided with a silicone layer.
  • acetone, ethyl acetate or hexane, or solvent mixture ⁇ can be used.
  • the active substance-containing matrix layer is covered with a further film which represents the later back layer of the TTS.
  • the production of the active substance-containing polymer matrix take place starting from a polymer melt, the active substance-containing molten polymer mass being extruded onto a film-shaped carrier in a thin layer.
  • the thickness of the active substance-containing layer is preferably 10 ⁇ m to 2 mm, preferably 50 ⁇ m to 0.5 mm.
  • the skin contact area of a TTS can optionally be approximately 1 to 80 cm 2 , preferably approximately 2 to 20 cm 2 .
  • a TTS can comprise two compartments, each as a reservoir for the phenylcarbama active ingredient
  • the first compartment containing compound (1), e.g. 60 mg
  • the second compartment with scopolamine; e.g. 4 mg
  • the present invention also encompasses TTS designed as bag-shaped systems.
  • the active ingredient (s) is / are contained in a liquid or semi-liquid (e.g. gel-like or viscous) composition which is enclosed in a bag-shaped container.
  • the active ingredient is released via an adhesive-coated membrane in the container, which comes into contact with the skin of the person to be treated.
  • Suitable materials and processes for producing such systems are known in principle to the person skilled in the art.
  • Transdermal systems which are particularly advantageous for the prophylactic administration of compound (1) or active compounds of the formula (2), optionally in combination with at least one further active compound, are disclosed in WO-A-99 34782.
  • the pharmaceutical compositions and components described there are therefore discussed in
  • the active ingredient (s) is / are dissolved in one or more matrix polymers, with hydrophilic polymers being preferred.
  • hydrophilic polymers are preferably selected from the group of polyacrylates and poly ethacrylates; their average molecular weight is preferably in the range from about 50,000 to about 300,000 daltons. In particular, these are polymers with film-forming properties.
  • Preferred acrylate copolymers e.g. B. copolymers of butyl acrylate, ethylhexyl acrylate and vinyl acetate, into consideration. That is also particularly advantageous Use of crosslinked polymers of the type mentioned.
  • particularly suitable polymers are Durotak 87-2353, Durotak 387-2051 and Durotak 387-2052 (available from: National Starch and Chemical Company).
  • the proportion of these polymers can be up to 90% by weight, preferably up to 70% by weight, in each case based on the total weight of the preparation containing the active ingredient.
  • hydrophilic polymers are polyacrylamide and its copolymers, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohol and derivatives thereof, vinyl acetate-vinyl alcohol copolymers, ethyl cellulose and other cellulose and starch derivatives.
  • Hydrophilic polyacrylates are most preferred; the polyacrylate may be substituted (e.g. a methacrylate), or some or all of the acid groups may be esterified, e.g. B. with AlkyKCi- to C Q) groups, especially with methyl or ethyl groups.
  • Examples of commercially available polymers of this type are: Plastoid® B (Röhm, Darmstadt); Eudragit® RS 100 and RL 100 (from Röhm); Eudragit® E 100 (from Röhm).
  • hydrophobic polymers can be included, in particular one or more synthetic resins, optionally in combination with modifying substances such as.
  • modifying substances such as.
  • TTS whose active ingredient reservoir contains a pharmaceutical preparation of the following composition are particularly preferred: 20 to 40% by weight (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate (as free base or as a salt, especially as a hydrogen tartrate); 10 to 30% by weight polymethacrylate; 40 to 60% by weight of an acrylate copolymer; 0.05 to
  • the medicaments according to the invention containing compound (1) and / or at least one active substance according to formula (2) are advantageously suitable for the preventive treatment against poisonings caused by cholinesterase inhibitors, in particular toxins of the type mentioned at the outset.
  • cholinesterase inhibitors are generally understood to be compounds which are able to chemically modify the active center of the enzyme, in particular by reaction with hydroxyl groups in the active center. These are primarily organophosphorus compounds, such as organic phosphoric acid esters and organic phosphonic acid esters, and their derivatives in each case.
  • cholinesterase inhibitors from other classes of substance also come into consideration, e.g. B. carbamates, especially those used as crop protection agents (z. B. Carbaryl * 1-naphthyl-N-methy carbamate).
  • the preventive agents according to the invention can be used in agriculture or in horticulture in order to protect employees who have to deal with organophosphorus insecticides or fungicides or can come into contact with them from possible poisoning. These prophylactic drugs are also suitable for protecting people who are used for decommissioning weapons or for decontamination.
  • the invention further includes the use of (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate, or a compound according to formula (2), for the prophylactic treatment of soldiers, police officers and civilians for protection against the named warfare agents or nerve gases.
  • the protective effect brings about a reduction in toxicity and an improvement in the chances of survival after one Toxin exposure. It also increases the chances of success of post-exposure therapy with an atropine-oxime combination.
  • the present invention further relates to methods for the prophylactic treatment or pretreatment of persons in order to protect them from poisoning which are caused by the action of organophosphorus cholinesterase inhibitors.
  • These processes are characterized in that they comprise at least one step in which a medicament which is (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate or / and an active ingredient according to formula (2) contains (in each case optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt), is administered to a person.
  • Drugs containing active ingredients, as described above, are preferably used here.
  • the prophylactic administration of medicaments which contain at least one of the above-mentioned phenylcarbamate active ingredients is preferably carried out at least one day, possibly only at least (2) h before the expected exposure to toxins, provided that it is a predictable event (e.g. handling of insecticides, decontamination work, start of a combat operation).
  • the protective effect can be maintained over a period of several (1 to 7) days to a few weeks by administration of a plurality of successive single doses, preferably by application of depot pharmaceuticals or therapeutic systems (particularly preferably TTS). Depending on the active substance content and the release rate, the application is repeated daily, for example, or at intervals of up to 7 days.
  • At least one drug is used in the prophylactic method administered, which contains (S) -N-ethyl-N-methyl-1-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate or a pharmaceutically acceptable salt of this compound as the sole active ingredient.
  • one or more further active substances from the group of the parasympatholytics are / are additionally administered to the person to be treated, preferably active substance (s) from the group of the tropane alkaloids, scopolamine being particularly preferred becomes.
  • active substance (s) from the group of the tropane alkaloids preferably active substance (s) from the group of the tropane alkaloids, scopolamine being particularly preferred becomes.
  • This combined administration can take place either by application of a medicament which contains the active substances mentioned in combination, or by the simultaneous or successive application of individual medicaments which each contain only one active substance of the active substance combination.
  • a person can be treated prophylactically in such a way that a TTS containing the active ingredient (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenylcarbamate is applied to the skin (e.g. on Upper arm) is applied and during this
  • a second drug which preferably contains scopolamine
  • the treatment can be carried out in such a way that a TTS, which is a combination of at least two active ingredients (e.g. (S) -N-ethyl-N-methyl-1-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate and scopolamine ) contains, is applied to the skin.
  • a TTS which is a combination of at least two active ingredients (e.g. (S) -N-ethyl-N-methyl-1-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate and scopolamine ) contains, is applied to the skin.
  • transdermal or oral administration of (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenylcarbamate with the parenteral administration of at least one further active ingredient, preferably from the group of the parasympatholytics, is also provided , to combine.
  • the protective effect occurs at the earliest after about 4 hours. This delay can occur under certain May be critical, e.g. B. in the event of a terrorist attack, if immediate intervention by soldiers or police is required.
  • the present invention includes a method for prophylactic treatment, the transdermal administration being combined with the oral administration of the above-mentioned active ingredients.
  • a first step (S) N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate (or preferably a combination of this active ingredient and scopolamine) is administered orally to a person in whom a rapid onset of the protective effect is necessary.
  • a short time approximately a short time (approx. 1/2 hour) to produce therapeutic plasma levels that provide protection against warfare agents. This enables the treated person to enter a contaminated environment immediately after an emergency order.
  • a transdermal system (as described above) in order to produce a lasting protective effect (for example up to 24 hours).
  • the TTS can be administered at the same time as the administration of the oral drug; however, it can also be carried out after a delay, preferably within 12 hours after oral administration.
  • This second step can be repeated at certain intervals (e.g. 6 to 24 h) to extend the duration of the protective effect.
  • oral administration is only required to bring about a rapid onset of the protective effect; the maintenance of the protective effect is made possible by administration of one or more transdermal therapeutic systems.
  • This method is particularly simple and safe to use; it enables the rapid build-up of a prophylactic protective effect for those to be protected persons without being exposed to an unacceptable burden of side effects.
  • Preferred oral dosage forms for use in the method described above are tablets and particularly preferably "wafers" (film-like or wafer-shaped dosage forms; as described above).
  • a wafer containing the compound (1) and scopolamine is applied into a person's oral cavity.
  • the active ingredients are released from the wafer and absorbed through the oral mucosa.
  • a therapeutic, prophylactic plasma level that ensures a protective effect is reached quickly (e.g. within 30 min).
  • the prophylactic agents and methods according to the invention are advantageously suitable for pretreating people who are at risk of exposure to toxins.
  • Blood cholinesterase inhibition can be assumed that treatment with 3 mg BID (i.e. twice a day) is sufficient to ensure the required protective effect. This dose is therefore considerably lower than the dose used to treat Alzheimer's patients (12 mg daily; Culter NR et al.: Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA 713 in Alzheimer's disease. Acta Neurol. Scand., 1998, 97 , 244-250).
  • the piglets were exposed to a dose of the nerve agent sarin, which corresponds to twice the LDsQ dose (40 ⁇ g / kg); this was done using an intravenous cannula in the piglet's ear.
  • Untreated piglets died within 4-6 minutes after exposure to combat substances.
  • Treated piglets (approx. 12 kg each) received a 6 mg capsule (S) -N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate hydrogen tartrate; the piglets were also infused with scopolamine 2 h before exposure (0.8 mg / kg / h).
  • blood samples were taken from the subclavian vein to determine scopolamine and to assess cholinesterase inhibition. As can be seen from the table below, all five piglets treated survived.
  • the average recovery time with the piglets standing firmly on their feet, was extremely short (17 min); and this despite the relatively high dose of the nerve agent.
  • ChE cholinesterase

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Abstract

(S)-N-Ethyl-N-methyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]-phenyl-carbamat (1) oder ein oder mehrere Wirkstoffe gemäss Formel (2) werden zum vorbeugenden Schutz von Personen gegen Vergiftungen, die durch Cholinesterase-Hemmstoffe verursacht werden, verwendet.

Description

Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmer, sowie hierfür geeignete Wirkstoffe und Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe gegen Vergiftungen, die durch Cholinesterase-Hemmer, insbesondere solche aus der Klasse der phosphororganischen Verbindungen, hervorgerufen werden. Sie betrifft ferner Wirkstoffe und Arzneimittel, die als prophy- laktische Mittel gegen derartige Vergiftungen geeignet sind, insbesondere Arzneimittel mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Phenylσarbamate. Die Erfindung schließt des weiteren die Verwendung der genannten Wirkstoffe zur Prophylaxe gegen die genannten Vergiftungen mit ein.
Verbindungen mit Cholinesterase-hemmender Wirkung werden einerseits als Insektizide und Fungizide im Pflanzenschutz eingesetzt, andererseits sind einige dieser Verbindungen geeignet, als Kampfstoffe oder Kampfgase in Kriegen oder bei Terroranschlägen verwendet zu werden. Während im letztgenannten Fall die Giftwirkung beabsichtigt ist, sind die durch Insektizide oder Fungizide verursachten Vergiftungen von Personen auf unsachgemäße Handhabung, insbesondere unzureichende Schutzmaßnahmen beim Transport oder bei der An- endung, zurückzuführen.
Das Risiko, einem Giftgasangriff ausgesetzt zu werden, hat in jüngster Zeit aufgrund terroristischer Aktivitäten wieder zugenommen. Hinzu kommt, daß einige Staaten Kampfgase produzieren oder vorrätig halten und den Einsatz derartiger Waffen zur Erreichung ihrer militärischen Ziele in Betracht ziehen.
Gefährdet sind nicht nur Soldaten im Kampfeinsätz, sondern zunehmend auch die Zivilbevölkerung und insbesondere Ret- tungskräfte. Nervenkampfstoffe oder Nervengase aus der Klasse der organischen Phosphorsäure-Ester und Phosphonsäure-Ester sind die am häufigsten eingesetzten Giftgase. Die wichtigsten Vertreter dieser Kampfstoffe sind Tabun (GA) , Sarin (GB) , Soman (GD) und VX.
Als Vertreter pestizid oder fungizid wirksamer Organophos- phate, die in der Landwirtschaft oder im Gartenbau Verwendung finden, seien beispielhaft Parathion (Diethyl- (4-ni- trophenyl) -thionophosphat) , Dimethoat (Di ethy1-S-meth 1- carbamoylmethyldithiophosphat) und Malathion genannt.
Die toxische Wirkung dieser Kampfstoffe wie auch diejenige der als Insektizide oder Fungizide verwendeten Organophos- phate und Carbamate beruht auf einer Hemmung der Cholin- esterase, woraus eine übermäßige Anhäufung des Neuro rans- mitters Acetylcholin an den cholinergen Rezeptoren resul- iert. Durch die exzessive Aktivierung peripherer wie zentraler Rezeptoren werden starke Lähmungserscheinungen hervorgerufen, wobei der Tod meist durch die eintretende
Atemlähmung verursacht wird. Als weitere klinische Symptome treten innerhalb der ersten Minuten nach der Kampfstoff- Exposition beispielsweise übermäßiger Speichelfluß, Apnoe und Anfälle auf. Wenn diese nicht adäquat und sofort behandelt werden, können sie zum Tod führen oder dauerhafte Schädigungen verursachen, vergleichbar mit den Folgen einer irreversiblen Hirnschädigung.
Zur Therapie akuter Organophosphat-Vergiftungen wird als Antidot üblicherweise Atropin in hohen Dosen parenteral verabreicht, um die Acetylcholinwirkung zu antagonisieren. Dies kann mit Hilfe sogenannter Autoinjektoren erfolgen, die es den betroffenen Personen ermöglichen sollen, sich die erforderliche Atropin-Dosis im Notfall selbst zu verabreichen. Allerdings ist eine solche Behandlung nur erfolgversprechend, wenn sie möglichst innerhalb einer Minute nach der Gift-Aufnahme vorgenommen wird. Unter den tatsächlichen Gegebenheiten ist dies in den seltensten Fällen möglich, da die zur Verfügung stehende Zeit im Notfall (z. B. bei Kampfeinsätzen oder terroristischen Angriffen) zu kurz ist. Dies trifft insbesondere auf die äußerst giftigen Kampfstoffe Sarin (GB) und Soman (GD) zu. Ferner muß die zur Behandlung eingesetzte Atropin-Dosis in Abhängigkeit von der Schwere der Vergiftung sorgfältig ausgewählt werden, um eine Überdosierung und Atropinvergif- tung zu vermeiden. In der Praxis unter Einsatzbedingungen ist dies realistischerweise kaum möglich.
In manchen Fällen ist es möglich, eine Organophosphat- Vergiftung durch Verabreichung von Oximverbindungen (z. B. Obidoxim, Pralidoxim) zu behandeln. Allerdings sind Oxime nur bei bestimmten Alkylphosphaten (z. B. Parathion) wirksam, und die Behandlung muß möglichst frühzeitig nach der Giftexposition vorgenommen werden. Oxime sind gegen die meisten Organophosphate wirksam, mit Ausnahme von z. B. Soman (GD) .
Gegen die genannten Vergiftungen gibt es nur unzureichende Vorbeugungsmittel . Bekannt ist beispielsweise die orale Applikation von Pyridostig in, die im zweiten Golfkrieg als Maßnahme zum Schutz der Soldaten vor einer Giftgas-Exposition durchgeführt wurde. Diese Behandlung ist inzwischen aber aufgegeben worden, da Pyridostigmin im Verdacht steht,' schwere Nebenwirkungen hervorzurufen, die für das "Gulf War Syndrome" mitverantwortlich sind. Die Verbindung Pyrido- stigmin hat als solche keine eigenständige Schutzwirkung. Pyridostigmin wurde in dem oben genannten Fall lediglich als Vorbehandlung, nicht aber als prophylaktischer Wirkstoff eingesetzt. Diese Vorbehandlung soll bewirken, daß die eigentliche Behandlung mit dem zweiten Wirkstoff, dem Antidot Atropin, verbessert wird. Ein weiterer Grund dafür, dass Pyridostigmin nicht mehr verwendet wird, liegt darin, dass es bis dato noch keine reguläre Zulassung aufgrund ausführlicher klinischer Versuche gibt, mit denen die Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachgewiesen wurde.
Des weiteren bieten die derzeit verfügbaren Antidot-Therapien keinen adäquaten Schutz gegen Anfälle infolge einer Nervengift-Exposition und die daraus resultierenden langfristigen Hirnschädigungen und kognitiven Störungen.
In DE 43 42 173 A wurde die Verwendung einer Kombination aus Physostigmin und Scopolamin als prophylaktische Maßnahme oder zur Vorbehandlung einer Organophosphat-Vergiftung vorgeschlagen, wobei diese Kombination mittels Injek- tion oder Hautpflaster verabreicht werden soll.
Nachteilig ist jedoch, daß auch Physostigmin nicht als Arzneimittel zugelassen ist. Es bestehen somit begründete Bedenken, daß Physostigmin aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit Pyridostigmin ähnliche Nebenwirkungen wie dieses hervorrufen könnte.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Verfahren zur Vorbeugung gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmstoffe, und dafür geeignete Arzneimittel anzugeben, wobei die vo ge- nannten Nachteile bekannter Verfahren und Arzneimittel vermieden oder vermindert werden sollen.
Überraschenderweise hat sich in Tierversuchen (siehe Beispiel) herausgestellt, dass diese Aufgabe durch die Verwendung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat ("Verbindung (1)") als prophylaktischer Wirkstoff gelöst wird. Verbindung (1)
Die erfindungsgemäße Lösung umfaßt deshalb Verfahren zur prophylaktischen Behandlung gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmstoffe, wobei die Verfahren auf der Verabreichung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethyl- aminojethyl] -phenylcarbamat oder eines diesen Wirkstoff enthaltenden Arzneimittels beruhen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [l-(dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat, oder zur Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmstoffe. Des weiteren umfaßt die Erfindung Arzneimittel, welche den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] - phenylcarbamat in Kombination mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff enthalten.
Verbindung (1) ist ein Carbaminsäure-Ξster, der das Enzym Cholinesterase durch Carbamylierung hemmt. Diese Hemmung ist mit einer Halbwertszeit von wenigen Minuten reversibel. Aufgrund dieser Eigenschaften wird dieser Wirkstoff zur Therapie der Alzheimer-Krankheit eingesetzt, wobei in diesem Fall ein Ausgleich des durch die Zerstörung cholin- erger Neurone verursachten Aσetylcholin-Defizits herbeigeführt werden soll. Verbindung (1) ist als Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen und auf dem Markt; es bewirkt zumindest bei manchen Patienten eine Verbesserung der Gedächtnisleistung. Das Medikament gilt als sicher; schwerwiegende Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Vorteilhaft ist ferner, daß (S)-N-Ethyl-N-methyl-3- [l-(dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat gut aus dem Magen- Darm-Kanal resorbiert wird und leicht die Blut-Hirn- Schranke passiert.
Die Verwendung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethyl- aminojethyl] -phenylcarbamat als sicheres Prophylaktikum zur Vorbeugung gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmer, insbesondere Organophosphat-Vergiftungen, ist bislang nicht bekannt. Diese spezifische, besonders gute Eignung hat sich überraschenderweise in Tierversuchen herausgestellt. Dabei ist besonders vorteilhaft festgestellt worden, dass offen- sichtlich eine erheblich niedrigere Dosis benötigt wird als in der regulären Therapie von Alzheimer-Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur prophylaktischen Behandlung gegen Organophosphat-Vergiftungen enthalten den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] - phenylcarbamat als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes. Als Salze kommen insbesondere in Betracht: Salicylat, Hydrogentartrat, Hydrobromid, Hydrochlorid. Das Hydrogentartratsalz des Wirkstoffs (Summenformel C14H22N2O2 • C4H5O6) ist besonders geeignet, wobei die Weinsäure vorzugsweise in der Konfiguration (2R, 3R) vorliegt.
Die freie Wirkstoffbase oder ihre Säureadditionssalze kön- nen als racemische Gemische eingesetzt werden; das (-)-
Enantiomere von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat und dessen Säureadditionssalze werden aufgrund ihrer höheren Selektivität jedoch bevorzugt. Falls der Wirkstoff als Säureadditionssalz vorliegt, kann der Drehsinn (+) oder (-) sein. Die freie Base (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat kann durch Amidierung von α-m-Hydro- xyphenylethyl-dimethylamin mit einem entsprechenden Carb- amoylhalogenid erhalten werden. Die Trennung der Racemate sowie die Herstellung von Säureadditionssalzen kann nach bekannten Verfahren erfolgen. Das racemische Gemisch der Hydrochlorid-Form der Verbindung (1) ist aus EP-A-0 193 926 bekannt (dort als "RA7HCI" bezeichnet). Das (-)-Enantiomer der Verbindung (1) und seine Säureadditionssalze sind in DE 38 05 744 AI beschrieben worden.
Als Wirkstoffe, welche gemäß vorliegender Erfindung zur prophylaktischen Behandlung gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmstoffe verwendet werden können, kommen ferner Verbindungen mit der nachfolgenden allgemeinen Strukturformel (2) in Betracht:
Formel (2)
In dieser Formel ist der Rest R^ aus der Gruppe ausgewählt, die Wasserstoff, unverzweigte und verzweigte Niederalkyl- reste (1 bis 5 C-Atome), Cyclohexyl, Allyl und Benzyl umfaßt; der Rest R2 ist aus der Gruppe ausgewählt, die Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl umfaßt; der Rest R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die Wasserstoff sowie unverzweigte und verzweigte Niβderalkylreste (1 bis 5 C- Atome) umfaßt; die Reste R und R5 sind aus der Gruppe der unverzweigten und verzweigten Niederalkylreste (1 bis 5 C- Atome) ausgewählt, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können; die Dialkylaminoalkylgruppe mit den Resten R3, R4 und R5 kann sich wahlweise in ortho-, meta- oder paraStellung befinden.
Die WirkstoffVerbindungen gemäß Formel (2) können als freie Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säure- additionssalze verwendet werden. Besonders geeignet sind die in Zusammenhang mit Verbindung (1) genannten Salze, insbesondere das Hydrogentartrat und das Hydrochlorid.
Verbindungen der Formel (2) und deren Herstellung sind in EP-A-0 193 926 offenbart.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung (1) oder eine der Verbindungen nach Formel (2), jeweils gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, als alleiniger Wirkstoff zur Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmstoffe an gefährdete Person verabreicht. Hierbei handelt es sich um eine prophylaktische Maßnahme, die für sich genommen ausreichend ist und keine weiteren Behandlungsmaßnahmen oder Wirkstoffe erforderlich macht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung (1) oder eine der Verbindungen nach Formel (2), jeweils gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzep- tablen Salzes, in Kombination (d. h. gleichzeitig oder zeitlich aufeinanderfolgend) mit einem oder mehreren zusätzliche(n) Wirkstoff (en) an die zu behandelnde Person verabreicht. Der/die genannte(n) Wirkstoff (e) ist/sind aus der Gruppe der Parasympatholytika ausgewählt, vorzugsweise aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird. Weitere geeignete Wirkstoffe aus dieser Gruppe sind: Atropin, Butylscopolamin, Benzatropin. Auch diese Wirkstoffe können in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze vorliegen.
Die Kombination von Verbindung (1) bzw. eines Wirkstoffs gemäß Formel (2) mit mindestens einem Wirkstoff aus der Gruppe der Parasympatholytika, insbesondere aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, ist besonders bevorzugt, weil diese Wirkstoffe kompetitive Antagonisten gegen freigesetztes
Acetylcholin sind und dadurch die infolge der Cholinestera- se-Hemmwirkung der Verbindung (1) hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen vermindern.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf Arzneimittel, welche einen Gehalt an Verbindung (1) bzw. an einem Wirkstoff gemäß Formel (2), gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, aufweisen. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneimittel, welche einen solchen Phenylcarbamatwirkstoff als alleinige Wirkstoffkomponente enthalten.
Das zur Prophylaxe eingesetzte Arzneimittel kann, wie vorstehend beschrieben, einen oder mehrere zusätzliche(n) Wirkstoff(e) enthalten, wobei diese(r) Wirkstoff (e) aus der Gruppe der Parasympatholytika ausgewählt ist/sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, welche Verbindung (1) oder mindestens eine Verbindung nach Formel (2) enthalten, können unter Verwendung von bekannten Hilfsstoffen in verschiedenartigen Darreichungsformen hergestellt werden. Bevorzugt werden bei den erfindungsgemäßen prophylaktischen Methoden Arzneiformen zur enteralen oder zur parenteralen, insbesondere transdermalen Verabreichung eingesetzt. Im erstgenannten Fall ist/sind der/die Wirkstoff(e) in einer oralen enteralen Darreichungsform (z. B. Tablette, Dragee, Kautablette, Lutschtablette, Kapsel, Pulver, Suspension, Lösung) oder in einer rektalen Darreichungsform (z. B. Suppositorium) enthalten. Geeignete Formulierungshilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. In Betracht kommen auch parenterale orale Darreiσhungsfor- en, wie Lutschtablette, Sublingual-Tablette, flächenförmi- ge klebende System, die auf die Mundschleimhaut aufgebracht werden, flächenförmig Systeme, die auf der Zunge oder der Mundhöhle zergehen und durch Anhaftung auf der Mundschleim- haut den Wirkstoff applizieren.
Weiterhin kommen auch Vorrichtungen zum Verabreichen von Medikamenten auf Schleimhautgewebe in Betracht, wie sie in DE 0069030095 T2 und DE 0069032982 T2 beschrieben sind. Diese Vorrichtungen können wie ein Lutscher angewendet werden und umfassen im wesentlichen eine Trägervorrichtung, die an einer Gesamtmasse gehaltert ist.
Auch eine Applikation mit Hilfe der in US-A 2001037104 (Zhang Jie et al.) beschriebenen „Verfahren und Vorrichtungen zur Verwendung von geregelter Wärme zur Regulation der transdermalen Verabreichung" kommt in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können aber auch als Injektionslösungen formuliert sein und beispielsweise in einer Einwegspritze aufgezogen enthalten sein. Besonders geeignet sind Depot-Arzneiformen oder therapeutische Systeme, welche eine verzögerte oder/und kontrollierte Wirkstofffreiset ung ermöglichen.
Besonders vorteilhaft ist der Zusatz eines oder mehrerer Antioxidantien, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die Tocopherol und dessen Derivate (insbesondere Ester, Acetat), Ascorbinsäure und deren Derivate (z. B. Ascorbyl- palmitat), Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol und Propylgallat umfaßt, wobei -Tocopherol und Asσorbylpalmi- tat besonders bevorzugt sind. Diese Stoffe werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis ca. 1,0 Gew. -56, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 Gew.-%, zugesetzt, jeweils bezogen auf die gesamte Arzneizubereitung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 mg der Verbindung (1) (bzw. eines Wirkstoffs gemäß Formel (2)). Bei oralen Einzeldosisformen liegt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg, bei Depotarzneiformen oder therapeutischen Systemen vorzugsweise im Bereich von 1,0 bis 100 mg. Der Gehalt des/der genannten weiteren Wirkstoffs / Wirkstoffe (vorzugsweise Tropan- Alkaloide) liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg., insbesondere 0,5 bis 50 mg. Der prozentuale Wirkstoff- Anteil, bezogen auf eine einzelne Arzneizubereitung, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 40 Gew. -Sä. Die tägliche Höchstdosis (bezogen auf Verbindung (1)) beträgt ca. 2 6 mg täglich (oral) oder ca. 24 mg täglich (transdermal) .
Gemäß einer bevorzugten Au führungsform ist der Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat ("Verbindung (1)"), insbesondere bevorzugt in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff (insbesondere Scopolamin) , in einer flachen, filmförmigen oralen Darreichungsform enthalten. Diese Darreichungsfor- men, die auch unter der Bezeichnung "Wafer" bekannt sind, sind zur Applikation in der Mundhöhle bestimmt. Das Arzneimittel mit seinen wirksamen und nicht wirksamen Bestandteilen erlangt durch den Zutritt von Speichelflüssigkeit - oder anderer Flüssigkeit - eine gelartige Konsistenz und haftet dadurch an der Schleimhaut. Dort erfolgt die Freisetzung der Wirkstoffe und nachfolgende Resorption über die Mundschleimhaut. Während der Freisetzung verbleibt der Wafer in der Mundhöhle, löst sich quasi auf und setzt den Wirkstoff in sehr kurzer Zeit frei. In einer anderen bevorzugten Darreichungsform ist der Wafer mit einer Klebschicht versehen, so dass er eine kontrollierte längere Zeit auf der Mundschleimhaut haftet.
Wafer enthalten im wesentlichen ein oder mehrere Polymere als Grundsubstanzen, sowie einen oder mehrere darin gelöste (n) oder dispergierte(n) Wirkstoff (e) . Als Polymere kommen insbesondere wasserlösliche oder in wässrigen Medien quellbare oder zerfallsfähige Polymere in Betracht. Besonders geeignet sind Polymere, die aus der nachstehenden Gruppe ausgewählt sind: Cellulosederivate (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxy ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose) ; wasserlösliche Polysaccharide, die pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs sind (insbesondere Pullulan, Xanthan, Alginate, Dextrane, Pektine, Stärke) ; Polyvinylalkohole, Polyacry- late, Polyvinylpyrrolidone; Proteine (vorzugsweise Gelatine oder andere gelbildende Proteine) .
Ferner können die genannten Wafer einen oder mehrere Zusatzstoffe enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der
Weichmacher, Farbstoffe und Pigmente, Antioxidantien, Zerfallsförderer, Netzmittel, resorptions- oder permeations- fördernden Substanzen, pH-Regulatoren, Füllstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Süßstoffe. Hierfür geeigne- te pharmazeutisch verträgliche Stoffe sind dem Fachmann bekannt, ebenso Verfahren zur Herstellung derartiger Wafer (Siehe z. B. DE-A-196 52 268; DE-A-100 32 456; WO-A-98 26 763) . Bei der Herstellung wird im allgemeinen zunächst eine Dispersion oder Lösung der Bestandteile (Polymer(e), Wirkstoff(e) , Zusatzstoff (e) ) hergestellt und diese anschließend auf einen flachen, inerten Träger beschichtet und getrocknet.
Die Dicke dieser filmförmigen Darreichungsformen beträgt vorzugsweise zwischen 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt zwischen 0,5 bis 1 mm.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß der Wirkstoff oder, besonders bevorzugt, eine Wirkstoff-Kombination wie oben beschrieben, in einem transdermalen therapeutischen System (TTS) enthalten ist. Da die Hautgängigkeit der Verbindung (1) (als freie Base oder als Säureadditionssalz), wie auch diejenige z. B. von Scopolamin, erwiesen ist, sind diese Stoffe für die transdermale Verabreichungsroute geeignet.
Transdermale Arzneiformen sind besonders vorteilhaft für die prophylaktische Verwendung von Phenylσarbamatwirk- stoffen gemäß vorliegender Erfindung, da sie eine präzise Steuerung der Wirkstoffabgabe über einen längeren Zeitraum (bis zu 72 h) ermöglichen, mit der Folge, daß das Dosierungsintervall verlängert werden kann. Auf diese Weise kann eine für die erwünschte prophylaktische Wirkung ausreichende Plasmakonzentration aufrecht erhalten werden, ohne daß ungünstige Plasma-Spitzenwerte oder Schwankungen der Plas- makonzentration auftreten. Deshalb ist die transdermale Verabreichung auch wesentlich günstiger hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen; bei oraler Verabreichung von Verbindung (1) kann es in einzelnen Fällen zu Übelkeit bei den behandelten Personen kommen. Die Gefahr einer Überdo- sierung ist bei TTS weitestgehend ausgeschlossen; zudem kann mit einer verbesserten Akzeptanz bei den zu behandelnden Personen gerechnet werden.
Der Aufbau und die Herstellung von transdermalen therapeu- tischen Systemen (TTS) sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Diese Systeme umfassen ein Wirkstoff-Reservoir, bei dem es sich entweder um ein membranumschlossenes, beuteiförmiges Reservoir oder um ein auf Polymeren basierendes Reservoir handeln kann ("Matrix-System"); der letztgenannte Typ wird bevorzugt. Das Reservoir ist üblicherwei- se mit einer Trägerschicht (z. B. Kunststofffolie, wie
PETP, PE; z. B. 10-15 μ Dicke) verbunden, die während der Applikation als Rückschicht dient und das wirkstoffhaltige Reservoir nach außen hin bedeckt. Die der Haut zugewandte Fläche des Wirkstoffreservoirs (Abgabeseite) kann vor der Applikation wahlweise mit einer ablösbaren Schutzfolie abgedeckt sein (z. B. PΞ- oder PETP-Folie, silikonisiert oder fluorosilikonisiert; z. B. 50-250 μm Dicke).
Als Polymere zur Herstellung des Wirkstoffreservoirs eignen sich insbesondere Polymere aus folgenden Gruppen:
Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellu- lose-Derivate, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copo y ere, Styrol-Buta- dien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopolymere, Acrylnitril- Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, Silikonhaftkleber sowie Heißschmelzkleber. Geeignete Haftkleber sind dem Fachmann bekannt (z. B. aminresistente
Silikonhaftkleber wie z. B. BIO-PSA®-Haftkleber, insbeson- dere 7-4302; Dow Corning) . Mit Vorteil können auch geeignete Mischungen der genannten Polymere zum Einsatz kommen.
Unter den Begriff "Heißschmelzkleber" fallen alle Kleber, die nicht durch Lösemittel, sondern durch Schmelzen bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 60-200 °C verflüssigt werden. Als Heißschmelzkleber eignen sich z. B. Mischungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellulosederivaten. Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise aus der Gruppe der Lösungsvermittler, Lösungsmittel, Weichmacher, Klebrigmacher, Permeationsver- besserer, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungsmittel.
Die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs kann ein- oder mehrschichtig sein; vorzugsweise hat sie haftklebende Eigenschaften, wodurch ein dauerhafter Kontakt der Wirkstoff- abgebenden Seite des Reservoirs mit der Haut ermöglicht wird. Alternativ kann eine separate wirkstofffreie haftklebende Schicht oder eine haftklebende Zone vorgesehen sein, wenn das Wirkstoffreservoir keine oder nicht ausreichende haftklebende Eigenschaften aufweist.
Der typische Aufbau eines TTS nach einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt: eine Rückschicht; (S) -N-Ethyl-N- methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat (als Base oder als Hydrogentartra ) in einem Acrylatcopolymer als Wirkstoffreservoir; Silikon-Haftklebeschiσht (BIO-PSA® Q7- 4302); ablösbare Schutzschicht.
Als Weichmacher kommen vorzugsweise Stoffe aus der folgenden Gruppe in Betracht: hautverträgliche Tenside; Poly- oxyethylen-Fettalkohol-Ether, vorzugsweise mit Ci2~c18~
Alkohol, besonders bevorzugt Polyoxyethylen(10) -Oleylether, insbesondere Brij® 97 (Atlas Chemie); Polyoxyethylen-Sor- bitanfettsäure-Ester, vorzugsweise mit besonders bevorzugt Polyoxyethylen(20) -Sorbitanmonooleat (z. B. Tween® 80; Atlas Chemie); Polyoxyethylen- (5-40) -
Stearinsäureester (z. B. Myrj®; Atlas Chemie); Polyoxy- ethylenglykol-Fettalkoholether, z. B. Polyethylenglykol(6- 25)-cetylether, Glycerin-Polyethylen-Ricinoleat; Glycerin- Polyethylen-Glykolstearat (Cre ophor®; BASF) ; Polyoxy- ethylenglykole im Molekulargewichtsbereich von 200 bis 600
Dalton; Cetiol® HE (Fa. Henkel) ; Niederalkylester der Adipinsäure, insbesondere di-n-Butyladipat, Diisopropyl- adipat; Glyerin-Polyethylenglykol-Ricinoleat (z. B. Cremophor EL, BASF®); Triacetin- (1,2,3); Fettsäuren, Fettalko-*- hole, jeweils bevorzugt C12-C18.
Als Permeationsverbesserer (Ξnhancer) werden vorzugsweise Azon (l-Dodecylazacycloheptan-2-on) oder/und DEΞT (N,N-Di- ethyl-m-toluamid) verwendet.
Der gesamte Mengenanteil von Weichmachern und permeations- verbessernden Substanzen kann bis ca. 50 Gew.-% betragen, bezogen auf die wirkstoffhaltige Polymerzubereitung (Wirkstoffreservoir) . Besonders bevorzugt ist ein Gehalt von weniger als 1 Gew.-% oder die völlige Abwesenheit solcher Zusatzstoffe.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann so vorgegangen werden, daß Verbindung (1) und/oder ein Wirkstoff der Formel (2), sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe in einer Lösung von Matrix-Grundpolymeren grob, kolloidal oder molekular dispergiert wird/werden und die Mischung auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene Kunststoffolie, beschichtet wird. Als Lösemittel können z. B. Aceton, Ξthylacetat oder Hexan, oder auch Lösemittelgemischβ verwendet werden. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die Wirkstoff- haltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abgedeckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geometrischen Form und Größe werden aus einem solchen Laminat einzelne TTS hergestellt. Alternativ kann die Herstellung der wirk- stoffhaltigen Polymermatrix ausgehend von einer Polymerschmelze erfolgen, wobei die wirkstoffhaltige geschmolzene Polymermasse auf einen folienförmigen Träger in dünner Schicht extrudiert wird. Die Dicke der wirkstoffhaltigen Schicht beträgt vorzugsweise 10 μm bis 2 mm, vorzugsweise 50 μm bis 0,5 mm. Die Hautkontaktfläche eines TTS kann wahlweise ca. 1 bis 80 cm2 betragen, vorzugsweise ca. 2 bis 20 cm2.
Falls ein TTS, wie nach einer besonders bevorzugten Aus- führungsform vorgesehen, den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N- methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat ( "Verbindung (1)") in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff (vorzugsweise aus der Gruppe der Tropan-Alkalo- ide, insbesondere Scopolamin) enthält, kann zusätzlich von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß das TTS aus mehreren Schichten, Flächenbereichen, Abschnitten oder Kompartimenten aufgebaut ist, wobei sich die einzelnen Schichten, Flächenbereiche, Abschnitte oder Kompartimente durch die Art oder/und Konzentration des enthaltenen Wirkstoffs unterscheiden.
Beispielsweise kann ein TTS nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zwei Kompartimente umfassen, die jeweils als Reservoir für den Phenylcarbama -Wirkstoff
(Verbindung (1) oder/und Verbindung nach Formel (2)) bzw. für Scopolamin dienen. Diese beiden Reservoirs sind mit einer gemeinsamen Rückschicht und Schutzschicht verbunden. Die relativen Flächenausdehnungen der beiden Kompartimente (und/oder die relativen Mengen oder Konzentrationen der Wirkstoffe) können entsprechend angepaßt werden, um die Permeationsrate für jeden der Wirkstoffe einzustellen. So kann beispielsweise das erste Kompartiment (mit einem Gehalt an Verbindung (1), z. B. 60 mg) eine Fläche von 25 cm2 aufweisen; in diesem Fall hat das zweite Kompartiment (mit Scopolamin; z. B. 4 mg) eine Fläche von 7,5 cm2.
Wie oben erwähnt, umfaßt die vorliegende Erfindung auch TTS, die als beuteiförmige Systeme gestaltet sind. In diesem Fall ist/sind der/die Wirkstoff (e) in einer flüssigen oder halbflüssigen (z. B. gel-artigen oder viskosen) Zusammensetzung enthalten, die in einem beuteiförmigen Behältnis eingeschlossen ist. Die Wirkstofffreisetzung er- folgt über eine adhäsiv beschichtete Membran des Behältnisses, die mit der Haut der zu behandelnden Person in Kontakt kommt. Geeignete Materialien und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Transdermale Systeme, welche sich besonders vorteilhaft für die prophylaktische Verabreichung von Verbindung (1) oder Wirkstoffen gemäß Formel (2), gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff eignen, sind in WO- A-99 34782 offenbart. Auf die dort beschriebenen Arzneimit- telzusammensetzungen und Komponenten wird deshalb im
Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ausdrücklich Bezug genommen.
In Übereinstimmung mit WO-A-99 34782 wird/werden der/die Wirkstof (e) in einem oder mehreren Matrix-Polymeren gelöst, wobei hydrophile Polymere bevorzugt werden. Diese Polymere sind vorzugsweise aus der Gruppe der Polyacrylate und Poly ethacrylate ausgewählt; ihr mittleres Molekulargewicht liegt bevorzugt im Bereich von ca. 50.000 bis ca. 300.000 Dalton. Insbesondere handelt es sich dabei um Polymere mit filmbildenden Eigenschaften.
In Betracht kommen vorzugsweise Aσrylatcopolymere, z. B. Copolymere von Butylacrylat, Ethylhexylacrylat und Vinyl- acetat, in Betracht. Besonders vorteilhaft ist auch die Verwendung vernetzter Polymere der genannten Art. Als Beispiele für besonders geeignete Polymere sind Durotak 87- 2353, Durotak 387-2051 und Durotak 387-2052 zu nennen (erhältlich durch: National Starch and Chemical Company) . Der Anteil dieser Polymere kann bis zu 90 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 70 Gew.-% betragen, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffhaltigen Zubereitung.
Als hydrophile Polymere eignen sich insbesondere Polyacryl- amid und dessen Copolymere, Polyvinylpyrrolidone, Poly- vinylalkohol und Derivate davon, Vinylacetat-Vinylalkohol- Copoly ere, Ethylcellulose und andere Cellulose- und Stärkederivate. Hydrophile Polyacrylate werden am stärksten bevorzugt; das Polyacrylat kann substituiert sein (z. B. ein Methacrylat), ebenso können einige oder alle Säuregruppen verestert sein, z. B. mit AlkyKCi- bis C Q)- Gruppen, insbesondere mit Methyl- oder Ξthylgruppen. Beispiele für kommerziell erhältliche Polymere dieser Art sind: Plastoid® B (Fa. Röhm, Darmstadt); Eudragit® RS 100 und RL 100 (Fa. Röhm); Eudragit® E 100 (Fa. Röhm).
Zusätzlich können hydrophobe Polymere enthalten sein, insbesondere ein oder mehrere synthetische Harze, gegebenenfalls in Kombination mit modifizierenden Substanzen wie z. B. Harzsäuren, Glyceryl- und Phthalat-Estern von Harzsäuren.
Besonders bevorzugt sind TTS, deren Wirkstoffreservoir eine Arzneimittelzubereitung folgender Zusammensetzung enthält: 20 bis 40 Gew.-% (S) -N-Ethyl-N-methyl-3-[1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat (als freie Base oder als Salz, insbesondere als Hydrogentartrat) ; 10 bis 30 Gew.-% Polymeth- acrylat; 40 bis 60 Gew.-% eines Acrylatcopolymers; 0,05 bis
0,3 Gew.-Sδ α-Tocopherol (insgesamt 100 Gew.-%). Die erfindungsgemäßen, Verbindung (1) oder/und mindestens einen Wirkstoff nach Formel (2) enthaltenden Arzneimittel eignen sich in vorteilhafter Weise zur vorbeugenden Behandlung gegen Vergiftungen, die durch Cholinesterase- Hemmstoffe verursacht werden, insbesondere Giftstoffe der eingangs erwähnten Art. Unter Cholinesterase-Hemmstoffen werden allgemein Verbindungen verstanden, die in der Lage sind, das aktive Zentrum des Enzyms chemisch zu modifizie- ren, insbesondere durch Reaktion mit Hydroxylgruppen im aktiven Zentrum. Hierbei handelt es sich um erster Linie um phosphororganische Verbindungen, wie organische Phosphorsäure-Ester und organische Phosphonsäure-Ester, und jeweils deren Derivate. Darüber hinaus kommen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung auch Cholinesterase-Hemmstoffe aus anderen Substanzklassen in Betracht, z. B. Carbamate, insbesondere solche, als Pflanzenschutzmittel verwendet werden (z. B. Carbaryl * 1-Naphthyl-N-methy carbamat) .
Die erfindungsgemäßen Vorbeugemittel können in der Landwirtschaft oder im Gartenbau eingesetzt werden, um die Mitarbeiter, die mit den phosphororganischen Insektiziden oder Fungiziden umgehen müssen oder damit in Berührung kommen können, vor möglichen Vergiftungen zu schützen. Diese prophylaktischen Arzneimittel eignen sich ebenfalls zum Schutz von Personen, die für Dekommisionierungsarbeiten von Kampfmitteln oder für Dekontaminationsarbeiten eingesetzt werden. Die Erfindung schließt ferner die Verwendung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenyl- carbamat, oder einer Verbindung gemäß Formel (2), zur prophylaktischen Behandlung von Soldaten, Polizisten und Zivilpersonen zum Schutz vor den genannten Kampfstoffen oder Nervengasen mit ein.
Die Schutzwirkung bewirkt eine Verringerung der Toxizität und eine Verbesserung der Überlebenschancen nach einer Giftstoffexposition. Sie erhöht auch die Erfolgschancen einer Postexpositionstherapie mit einer Atropin-Oxim- Kombination.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur prophylaktischen Behandlung bzw. Vorbehandlung von Personen, um diese vor Vergiftungen, die durch Einwirkung phosphororganischer Cholinesterase-Hemer hervorgerufen werden, zu schützen. Diese Verfahren zeichnen sich dadurch aus, daß sie mindestens einen Schritt umfassen, in dem ein Arzneimittel, welches (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat oder/und einen Wirkstoff nach Formel (2) enthält (jeweils gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes), an eine Person verabreicht wird. Hierbei werden vorzugsweise Wirkstoffhaltige Arzneimittel verwendet, wie sie oben beschrieben sind.
Die prophylaktische Verabreichung von Arzneimitteln, welche einen Gehalt an mindestens einen der obengenannten Phenyl- carbamat-Wirkstoffe enthalten, wird vorzugsweise mindestens einen Tag, unter Umständen auch nur mindestens (2) h vor der zu erwartenden Giftstoff-Exposition vorgenommen, sofern es sich um ein vorhersehbares Ereignis handelt (z. B. Umgang mit Insektiziden, Dekontaminationsarbeiten, Beginn eines Kampfeinsätzes) . Die Schutzwirkung kann durch Verabreichung mehrerer aufeinanderfolgender Einzeldosen, vorzugsweise durch Applikation von Depotarzneiformen oder therapeutischer Systeme (besonders bevorzugt TTS) , über einen Zeitraum von mehreren (1 bis 7) Tagen bis hin zu einigen Wochen aufrecht erhalten werden. Abhängig vom Wirkstoff- gehalt und der Freisetzungsrate wird die Applikation beispielsweise täglich wiederholt, oder in ZeitIntervallen von bis zu jeweils 7 Tagen.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird bei dem prophylaktischen Verfahren mindestens ein Arzneimittel verabreicht, das (S) -N-Ethyl-N-methy1-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung als alleinigen Wirkstoff enthält.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des prophylaktischen Verfahrens ist vorgesehen, daß an die zu behandelnde Person zusätzlich ein oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe der Parasympatholytica verabreicht wird/werden, vorzugsweise Wirkstoff (e) aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird. Diese kombinierte Verabreichung kann entweder durch Applikation eines Arzneimittels, welches die genannten Wirkstoffe in Kombination enthält, erfolgen, oder durch die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Applikation einzel- ner Arzneimittel, welche jeweils nur einen Wirkstoff der Wirkstoffkombination enthalten. Beispielsweise kann eine Person auf die Weise prophylaktisch behandelt werden, daß ein den Wirkstoff (S)-N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat enthaltendes TTS auf die Haut (z. B. am Oberarm) appliziert wird und während dieser
Applikationszeit ein zweites Arzneimittel, welches vorzugsweise Scopolamin enthält, oral an diese Person verabreicht wird. Alternativ kann die Behandlung auf die Weise erfolgen, daß ein TTS, welches eine Kombination mindestens zweier Wirkstoffe (z. B. (S) -N-Ethyl-N-methy1-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat und Scopolamin) enthält, auf die Haut appliziert wird. Ferner ist auch vorgesehen, die transdermale oder orale Verabreichung von (S) -N-Ethyl- N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat mit der parenteralen Verabreichung mindestens eines weiteren Wirkstoffs, vorzugsweise aus der Gruppe der Parasympatholytica, zu kombinieren.
Im Falle der transdermalen Verabreichung der Wirkstoffe (wie oben beschrieben) tritt die Schutzwirkung frühestens nach ca. 4 h ein. Diese Verzögerung kann unter bestimmten Umständen kritisch sein, z. B. im Falle eines Terror- Anschlags, wenn ein sofortiges Eingreifen durch Soldaten oder Polizei erforderlich ist. Um einen schnelleren Eintritt der Schutzwirkung zu erreichen, beinhaltet die vor- liegende Erfindung ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung, wobei die transdermale Verabreichung mit der oralen Verabreichung der oben genannten Wirkstoffe kombiniert wird. Vorzugsweise wird in einem ersten Schritt (S)- N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat (oder vorzugsweise eine Kombination dieses Wirkstoffs und Scopolamin) auf oralem Wege an eine Person verabreicht, bei welcher ein rascher Eintritt der Schutzwirkung nötig ist. Auf diese Weise ist es innerhalb kurzer Zeit (ca. innerhalb 1/2 h) möglich, therapeutische Plasmaspiegel hervorzurufen, die einen Schutz gegen Kampfstoffe vermitteln. Dadurch wird es der behandelten Person ermöglicht, sofort nach einem Notfall-Einsatzbefehl eine kontaminierte Umgebung zu betreten.
In einem zweiten Schritt wird derselben Person ein trans- dermales System (wie oben beschrieben) verabreicht, um eine anhaltende Schutzwirkung zu erzeugen (z. B. bis zu 24 h) . Die Applikation des TTS kann zur gleichen Zeit erfolgen wie die Verabreichung des oralen Arzneimittels; sie kann aber auch erst nach einer zeitlichen Verzögerung vorgenommen werden, vorzugsweise innerhalb von 12 h nach der oralen Verabreichung. Dieser zweite Schritt kann in bestimmten Zeitabständen (z. B. 6 bis 24 h) wiederholt werden, um die Dauer der Schutzwirkung zu verlängern. Nach dieser Methode wird eine orale Verabreichung nur benötigt, um anfangs einen raschen Eintritt der Schutzwirkung herbeizuführen; die Aufrechterhaltung der Sσhutzwirkung wird durch Verabreichung eines oder mehrerer transdermaler therapeutischer Systeme ermöglicht. Diese Methode ist besonders einfach und sicher in der Anwendung; sie ermöglicht den schnellen Aufbau einer prophylaktischen Schutzwirkung bei den zu schüt- zenden Personen, ohne daß diese einer inakzeptablen Belastung durch Nebenwirkungen ausgesetzt werden.
Bevorzugte orale Darreichungsformen zur Verwendung in dem vorstehend beschriebenen Verfahren sind Tabletten und besonders bevorzugt "Wafer" (film- oder oblatenförmige Darreichungsformen; wie oben beschrieben) . Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein die Verbindung (1) und Scopolamin enthaltender Wafer in die Mundhöhle einer Person appliziert. Die Wirkstoffe werden dabei aus dem Wafer freigesetzt und über die Mundschleimhaut resorbiert. Ein therapeutischer, prophylaktischer Plasmaspiegel, der eine Schutzwirkung gewährleistet, wird rasch erreicht (z. B. innerhalb von 30 min).
Die erfindungsgemäßen prophylaktischen Mittel und Verfahren eignen sich in vorteilhafter Weise zur Vorbehandlung von Personen, bei denen das Risiko einer Giftstoffexposition besteht .
Beispiel:
Um die prophylaktische Eigenschaft der Kombination von (S) - N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat (Verbindung (1)) und Scopolamin gegen Nervengifte nachzuweisen, wurde die Schutzwirkung in einer Studie an Ferkeln als Tiermodell untersucht. Die Plasmaspiegel der beiden Wirkstoffe wurden in den Tieren in einem Bereich eingestellt, der demjenigen entspricht, der beim Menschen verwendet werden soll.
In einem Vorversuch wurden 6 mg (S)-N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat-Hydrogentartrat in Form von Kapseln oral an Ferkel (je 12 kg) verabreicht. Durch diese wurde zwei Stunden nach der Verabreichung eine 20-40%ige Hemmung des Enzyms Cholinesterase im Blut bewirkt. Dieser Bereich entspricht der Hemmung, die beim Menschen angestrebt wird und erreicht werden soll. Dabei ist zu berücksichtigen, daß beim Menschen aufgrund der besseren Absorption des Wirkstoffs eine niedrigere Dosis benötigt wird. Auf Basis der bei Menschen gemessenen
Blutcholinesterase-Hemmung kann davon ausgegangen werden, dass eine Behandlung mit 3 mg BID (d.h. zweimal täglich) ausreichend ist, um die erforderliche Schutzwirkung zu gewährleisten. Diese Dosis ist somit erheblich niedriger als die zur Behandlung von Alzheimer-Patienten eingesetzte Dosis (12 mg täglich; Culter NR et al. : Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA 713 in Alzheimer's disease. Acta Neurol. Scand., 1998, 97, 244-250).
In einem weiteren Vorversuch hat sich gezeigt, daß eine intravenöse Infusion von Scopolamin mit einer Rate von 0,8 mg/kg/h zu einer Gleichgewichtskonzentration von ca. 150 pg/ml im Ferkelblut führt; auch hier entspricht dieser Wert derjenigen Konzentration, die erwartungsgemäß beim Menschen erreicht werden soll.
Bei den Experimenten zur Schutzwirkung wurden die Ferkel einer Dosis des Nervenkampfstoffs Sarin ausgesetzt, die der doppelten LDsQ-Dosis (40 μg/kg) entspricht; dies erfolgte mittels einer intravenösen Kanüle im Ohr der Ferkel.
Unbehandelte Ferkel (Kontrollen) verstarben innerhalb von 4-6 Minuten nach erfolgter KampfStoff-Exposition. Behandelte Ferkel (jeweils ca. 12 kg) erhielten eine 6mg- Kapsel (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] - phenylcarbamat-Hydrogentartrat; ferner wurde den Ferkeln 2 h vor der Exposition Scopolamin infundiert (0.8 mg/kg/h). Vor der Wirkstoff-Behandlung und direkt vor der Exposition wurden aus der Vena subclavia Blutproben zur Bestimmung von Scopolamin und zur Beurteilung der Cholinesterase-He mung entnommen. Wie aus der nachfolgenden Tabelle zu ersehen ist, haben alle fünf behandelten Ferkel überlebt. Darüber hinaus war die durchschnittliche Erholungszeit, wobei die Ferkel fest auf ihren Füßen standen, außerordentlich kurz (17 min); und dies trotz der relativ hohen Dosis des Nervenkampfstoffes.
Tabelle:
Schutz von Schweinen gegen Sarin (2 x LD50) durch prophylaktische Behandlung mit (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat-Hydrogentartrat (oral) und Scopolamin (Infusion) .
ChE = Cholinesterase.

Claims

An sprüche
1. Verwendung von (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethyl- amino ) ethyl ] -phenylcarbamat ( 1 )
oder eines diese Verbindung (1) enthaltenden Arzneimittels zum vorbeugenden Schutz von Personen gegen Vergiftungen, die durch Cholinesterase-Hemmstoffe verursacht werden.
2. Verwendung eines oder mehrerer Wirkstoffe gemäß nachfolgender Formel (2)
oder eines Arzneimittels, welches mindestens einen solchen Wirkstoff enthält, zum vorbeugenden Schutz von Personen gegen Vergiftungen, die durch Cholinesterase-Hemmstoffe verursacht werden; wobei R^ aus der Gruppe ausgewählt ist, die Wasserstoff, unverzweigte und verzweigte Niederalkylreste (1 bis 5 C-
Atome), Cyclohexyl, Allyl und Benzyl umfaßt;
R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl umfaßt;
R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Wasserstoff sowie unverzweigte und verzweigte Niederalkylreste (1 bis 5 C-
Atome) umfaßt; die Reste R4 und R5 aus der Gruppe der unverzweigten und verzweigten Niederalkylreste (1 bis 5 C-Atome) ausgewählt sind, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können; und wobei sich die Dialkylaminoalkylgruppe mit den Resten R3, R4 und R5 wahlweise in ortho-, meta- oder para-Stellung befindet.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (1) oder mindestens ein Wirkstoff nach Formel (2) als freie Base vorliegt.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (1) oder mindestens ein Wirkstoff nach Formel (2) als Säureadditionssalz vorliegt, vorzugsweise als Hydrogentartrat oder als Hydrochlorid, wobei das Hydrogentartrat besonders bevorzugt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den genannten Vergiftungen um solche handelt, die durch Aufnahme einer oder mehrerer der folgenden Stoffe hervorgerufen werden: phosphororganische Verbindungen, insbesondere organische Phosphorsäure-Ester oder organische Phosphonsäure-Ester; Derivate von organischen Phosphorsäure-Estern, Derivate von organischen Phosphonsäure-Estern; Carbamate.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (1) oder mindestens ein Wirkstoff nach Formel (2), oder ein Arzneimittel, das Verbindung (1) oder einen genannten Wirkstoff (2) enthält, als prophylaktisches Mittel zum Schutz gegen Vergiftungen verwendet wird, die durch Pflanzenschutzmittel hervorgerufen werden.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (1) oder mindestens ein
Wirkstoff nach Formel (2), oder ein Arzneimittel, das Verbindung (1) oder einen genannten Wirkstoff (2) enthält, als prophylaktisches Mittel zum Schutz gegen Vergiftungen verwendet wird, die durch Kampfstoffe oder Nervengase verursacht werden.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (1) oder ein Wirkstoff nach Formel (2) als alleiniger Wirkstoff zur Prophylaxe eingesetzt wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichne , daß Verbindung (1) oder ein Wirkstoff nach Formel (2) jeweils in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirksto f eingesetzt wird, vorzugsweise aus der Gruppe der Parasympatholytica, besonders bevorzugt aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin am meisten bevorzugt wird.
10. Arzneimittel zur Prophylaxe einer Vergiftung durch Cholinesterase-Hemmstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) - ethyl] -phenylcarbamat (1) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, sowie zusätzlich einen oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe der Parasympatholytica enthält, vorzugsweise aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird.
11. Arzneimittel zur Prophylaxe einer Vergiftung durch Cholinesterase-Hemmstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Wirkstoff nach Formel (2) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, sowie zusätzlich einen oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe der Parasympatholytica enthält, vorzugsweise aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1) oder/und mindestens ein Wirkstoff nach Formel (2) als Säureadditionssalz vorliegt, vorzugsweise als Hydrochlorid-Form oder Hydrogentartrat-Form, wobei die letztgenannte Form am meisten bevorzugt wird.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als orale, rektalen oder transdermale Darreichungsform oder als Injektionsflüssigkeit vorliegt, vorzugsweise als transdermales therapeutisches System oder als filmförmige orale Darreichungsform.
14. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise- 0,5 bis 20 mg Phenylcarbamat-Wirkstoff (e) nach Formel (1) oder Formel (2) enthält.
15. Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Personen zum Zwecke des Schutzes vor Vergiftungen, die durch Einwirkung von Cholinesterase-Hemmstoffen, insbesondere von phosphororganischen Hemmstoffen, hervorgerufen werden, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren mindestens einen Schritt umfaßt, bei dem einer zu schützenden Person ein Arznei- mittel, das den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N-methyl-3-[l- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat (1) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes enthält, verabreicht wird.
16. Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Personen zum Zwecke des Schutzes vor Vergiftungen, die durch Einwirkung von Cholinesterase-Hemmstoffen, insbesondere von phosphororganischen Hemmstoffen, hervorgerufen werden, dadurch gekennzeichne , daß das Verfahren mindestens einen Schritt umfaßt, bei dem einer zu schützenden Person ein Arzneimittel, das mindestens einen Wirkstoff nach Formel (2) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes enthält, verabreicht wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Arzneimittel den Wirkstoff (S) -N-Ethyl-N- methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat (1) als alleinigen Wirkstoff enthält.
18. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichne , daß zusätzlich ein oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe der Parasympatholytica an die zu behandelnde Person verabreicht wird/werden, vorzugsweise Wirkstoff(e) aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Wirkstoffe mittels eines Ko binations- präparates verabreicht werden, welches mindestens einen Wirkstoff nach Formel (1) oder (2) sowie mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Parasympatholytica enthält.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe auf oralem Wege oder auf transdermalem Wege verabreicht wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet. daß
- in einem ersten Behandlungs-Schritt eine filmförmige orale Darreichungsform (Wafer) in die Mundhöhle einer Person eingebracht wird oder eine Tablette, Pille, Kapsel oder ein Dragee an diese Person verabreicht wird;
- und in mindestens einem weiteren Behandlungsschritt ein transdermales therapeutisches System auf die Haut dieser Person appliziert wird.
wobei die genannten Arzneimittel den Wirkstoff (S) -N-Ethyl- N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenylcarbamat (1) oder/und mindestens einen Wirkstoff nach Formel (2) enthalten, und wobei der/die Wirkstoff(e) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines oder vorzugsweise alle der an die Per- son verabreichten Arzneimittel zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Parasympatholytica enthalten, vorzugsweise Wirkstoff(e) aus der Gruppe der Tropan- Alkaloide, wobei Scopolamin besonders bevorzugt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß zur Verabreichung des/der Wirkstoff(e) ein oder verschiedene Arzneimittel nach den Ansprüchen 10 bis 14 verwendet werden.
24. Verwendung des Wirkstoffs (S) -N-Ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino)ethyl] -phenylcarbamat (1) oder/und mindestens einen Wirkstoffs nach Formel (2) zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen Behandlung von Personen zum Schutz gegen Vergiftungen, die durch Cholin- esterase-Hemmstoffe verursacht werden.
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