EP1572623A1 - Procede de preparation de diastereoisomeres et d 'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives - Google Patents

Procede de preparation de diastereoisomeres et d 'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives

Info

Publication number
EP1572623A1
EP1572623A1 EP03796121A EP03796121A EP1572623A1 EP 1572623 A1 EP1572623 A1 EP 1572623A1 EP 03796121 A EP03796121 A EP 03796121A EP 03796121 A EP03796121 A EP 03796121A EP 1572623 A1 EP1572623 A1 EP 1572623A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
lactone
reduction
reaction
lactones
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03796121A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Charles Mioskowski
Alain Wagner
Sandra De Lamo Marin
Cédric CATALA
Jean-Michel Becht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Strasbourg filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1572623A1 publication Critical patent/EP1572623A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis

Definitions

  • the subject of the invention is a process for the preparation of diastereoisomers and enantiomers of 4-hydroxyisoleucine and its derivatives, this term covering the analogs obtainable by the process of the invention. It relates in particular to the preparation of (2S, 3R, 4S) -4- hydroxyisoleucine (4-OH-iLeu for short). 4-OH-iLeu is a natural product isolated from the fenugreek seed, which corresponds to formula A:
  • This product is active in particular against type II diabetes, but the quantities which can be obtained by extraction are insufficient to supply the needs of the populations affected by this type of diabetes. We therefore measure the value of a total synthesis which would remedy this lack.
  • This process makes it possible to obtain the diastereoisomers and enantiomers of 4-hydroxyisoleucine and its derivatives with high yields.
  • 4-OH-iLeu is obtained with yields that can exceed 40%.
  • this process also makes it possible to synthesize derivatives of 4-hydroxyisoleucine.
  • the object of the invention is therefore to provide an economical process for the synthesis of ⁇ amino acids of general formula I
  • R x and R 2 represent a hydrogen atom
  • R_ or R 2 represents a hydrogen atom and the other substituent is a radical R a / an acyl group -COR a , in particular acetyl, or also a functional group -COOR a , -S0 2 R a , -N (R a , R b ), R a and Rb, identical or different, being a linear or branched C1-C12 alkyl radical, optionally substituted, an aryl group with one or more aromatic rings, comprising 5 to 8C, optionally substituted, or aralkyl, the alkyl substituent and the aryl group being as defined above, or.
  • R x and R 2 both represent a substituent as defined above, characterized in that it comprises the reduction of an isoxazole derivative of formula II
  • R a is as defined above, and.
  • R 3 represents a hydrogen atom or R a , and
  • R 4 presents the meanings of R a , with the exception of a hydrogen atom, under conditions leading directly to the derivatives of formula I, or to the production of at least one lactone of structure III
  • racemic form s
  • an enantically enriched mixture followed by the opening, in basic conditions, in an aprotic or protic solvent, of the lactone or lactones sought and, if necessary, of the separation of the desired form.
  • a method of choice for opening the lactone cycle includes the use of LiOH in THF.
  • said lactone of structure III is obtained by reduction of said isoxazole derivative of formula II, leading to the production of a mixture containing 4 lactones L1, L-2, L-3 and L-4: R, -N 'R 3 R- I -NR 3 RI-N "R 3 R.- R 3 R 2 ⁇ 2 R 2 R 2
  • the lactone or lactones sought are separated in racemic or enantiomerically pure form.
  • the various lactones in which Ri and / or R 2 represent a hydrogen atom can be substituted, in particular alkylated, carbamylated, sulfonylated, acylated, in particular acetylated.
  • an appropriate alkylation, carbamylation, sulfonylation or acylation agent, advantageously acetic anhydride is used to synthesize the acetylated derivatives.
  • the reduction of an isoxazole of formula II is carried out in which 0R a represents a hydrogenolysable group, such as the benzyl group.
  • This reduction step is carried out in "basic -milieu when R a is other than benzyl.
  • the intermediate products formed during the reduction step of the isoxazole derivative of formula II can be isolated if desired.
  • the products in which Ri and / or R 2 represent a hydrogen atom may be substituted, in particular alkylated, carbamylated, sulfonylated, acylated, in particular acetylated.
  • an appropriate alkylation, carbamylation, sulfonylation or acylation agent is used, advantageously acetic anhydride to synthesize the acetylated derivatives. It is important to note that depending on the catalyst used, it is possible to enrich the product in a given diastereoisomer and / or enantiomer form.
  • the operation is carried out for example in an ethanol / water medium, to which a solution of NiR in ethanol and the isoxazole derivative of formula II is added and purged with hydrogen.
  • reaction medium is then stirred under a hydrogen pressure of the order of 1 atmosphere at room temperature, which leads to derivatives IV and V, the latter being able to be isolated, for example by chromatography on silica with a yield of around 80%.
  • a variant of the invention makes it possible to obtain the compounds of formulas IV and V, directly from the compound of structure VI:
  • An exemplary embodiment of the invention consists in promoting the formation of lactone L-1 by carrying out the reduction in a NiR / DABCO mixture in ethanol, whereas the products C1-C2 are obtained directly if the reaction is carried out in a system such as, Pd / C / DABCO in ethanol or Pd / C / triethylamine in ethanol.
  • step C-SH can be obtained under C-HC conditions, by subjecting, at the end of step C-SH, V to the action of a reduction catalyst and in a solvent, in the presence of a hydrogen source , for example Pd / C in ethanol, in the presence of hydrogen.
  • a hydrogen source for example Pd / C in ethanol
  • the desired mixture of lactones can then be obtained by the C-CL route.
  • Lactone can thus be obtained with a yield of the order of 75%, the remainder representing ' ⁇ lactone L-4.
  • a catalyst solution for example NiR in ethanol and Cl
  • the reaction mixture is brought to 0 ° C., it is purged with hydrogen, then it is subjected to stirring under hydrogen pressure.
  • the mixture of the 4 lactones L-1, L-2, L-3 and L-4 is obtained quantitatively.
  • L-4 lactone can be isolated, for example by HPLC, with a yield of approximately 75%, the remainder being essentially formed by lactone L-2.
  • L-3 lactone can be obtained in the majority, by operating as indicated above, but using C-2. L-3 lactone can then be isolated, for example by HPLC, with a yield of approximately 75%, the remainder being essentially formed by L-1 lactone.
  • the compounds E-1 and E-2 can be obtained according to the conditions C-HE.
  • E-2 can be carried out from IV or V, with yields of at least 90%.
  • a reaction medium containing a homogeneous reduction catalyst such as [Ru (p-cym) 2 Cl 2 ], a chiral or achiral ligand, in particular a tosylated ligand, such as TsDPEN (monotosyldiphenylethylenediamine), is advantageously used for this purpose.
  • a homogeneous reduction catalyst such as [Ru (p-cym) 2 Cl 2 ]
  • a chiral or achiral ligand in particular a tosylated ligand, such as TsDPEN (monotosyldiphenylethylenediamine
  • TsDPEN triethylamine
  • a source of hydrogen for example isopropanol or formic acid.
  • the derivative E-2 is then obtained with a yield of the order of 90%.
  • El or E-2 can also be synthesized from V and IV, respectively, by reduction in an ethanol / water mixture, in the presence of NaBH 4 and. of CeCl 3 .7H 2 0.
  • the desired products are obtained with yields of the order of 95%.
  • L-1 and L-4 lactones are predominantly obtained, respectively, by reduction from E-2 and E-1.
  • E-2 is placed in ethanol with NiR under hydrogen, at atmospheric pressure.
  • L-1 is obtained with yields of approximately 75%, the remainder consisting of the other lactones L-2, L-3 and L-4.
  • the procedure is as above, but starting from E-1 and the yield is equal to 85%.
  • the isoxazole derivative of formula II is obtained by reaction of a hydroxylamine with a derivative of 4-keto-2-hydroxy-2-butenoic acid of formula VI:
  • the hydroxylamine is used more especially in the form of a salt and the reaction is carried out at room temperature.
  • the 4-keto-2-hydroxy-2-butenoic acid derivative is obtained by condensation of a ketone I. And of an oxalate VIII derivative: O
  • R 5 represents an alkyl radical, such as ethyl or methyl, alkylaryl, vinyl, or substituted vinyl
  • R 4 and R a are as defined above
  • R c has the meanings given by R a and can to be is the same or different from R a .
  • 2-butanone is used as the ketone.
  • the derivative of 4-keto-2-hydroxy-2-butenoic acid leading to 4-hydroxyisoleucine is then obtained in admixture with in particular a derivative of hex-2-enoic acid, these compounds being separated during a later step.
  • This compound is then functionalized, in particular by alkylation reaction, in the presence of bases and of an alkylating agent.
  • condensation product formed is iso erized to compound X, in the presence of transition metal catalysts.
  • the invention particularly relates to obtaining 4-OH-iLeu of formula A according to a process comprising the steps of a) synthesis of a pent-2-enoic acid ester of formula X
  • FIGS. 1 and 2 represent, respectively, the reaction schemes illustrating the operating variants for obtaining from the isoxazole derivative of formula III :
  • a solution of sodium ethanolate is prepared by reacting metallic sodium (6.05 g, 260.00 mmol, 1.2 eq) in anhydrous ethanol (360 mL) to. room temperature until total consumption of metallic sodium. Butanone (20.00 mL, 220.00 mmol, 1.0 eq) is then added dropwise drop at room temperature. After 1 hour of reaction at room temperature, diethyloxalate (60.00 mL, 440.00 mmol, 2.0 eq) is added with a rapid dropwise at room temperature. After 5 minutes of reaction, the reaction medium is concentrated and then dried under vacuum.
  • the crude reaction product is diluted with a saturated aqueous NaCl solution (800 L), then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 900 L). The aqueous phase is then diluted in ethyl acetate (900 L). The aqueous phase is acidified to pH 6 with a solution of IN HCl, with vigorous magnetic stirring. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 900 ml). The organic phases are combined, dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • Product X is recovered after acidification of the aqueous phase to pH 6, then extraction with ethyl acetate.
  • a solution of sodium ethanolate is prepared, reacting metallic sodium (7.74 g, 340.00 mmol, 1 , 2 eq) in anhydrous ethanol (800 mL) at room temperature until total consumption of metallic sodium.
  • a solution of diethyloxalate (37.20 mL, 280.00 mmol, 1.0 eq) in acetone (10.30 mL, 280.00 mmol, 1.0 eq) is then added dropwise at room temperature.
  • the reaction medium is kept under vigorous stirring for 2 hours.
  • the reaction medium is then concentrated under vacuum.
  • the reaction crude is diluted in water (200 L). Ice (100 g) is added, then concentrated sulfuric acid (28 mL) in small portions until a clear orange solution is obtained.
  • the aqueous phase thus obtained is extracted with ethyl acetate
  • reaction medium is filtered through Celite® and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the reaction medium thus obtained is used directly without purification in the oxidation step.
  • the system is stirred at -60 ° C for an additional 2 hours, then allowed to return to room temperature.
  • a buffer solution (25ml) of 0.2M KCl + NaOH, pH ⁇ 12 is added.
  • Buffer preparation 25ml 0.2M KCl (373mg + 25ml H 2 0) + 6ml
  • aqueous phase is extracted with CH 2 C1 2 (2x 20ml), then the organic phase is dried over MgSO 4 reconcentrated under reduced pressure, and chromatographed on a silica column (system: Hexane / ethyl acetate 7/3)
  • T b 98 ° C; 0.5 mbar
  • Example 3 Synthesis and reduction of the intermediates of the isoxazole system (see diagram in figure 2)
  • the product H 'obtained is crystallized cold from an Ether / Hexane mixture with a yield of 90%.
  • reaction crude is filtered through celite and the mixture of the four lactones obtained quantitatively.
  • Lactone 1-2 (4-hydroxyisoleucine lactone) is isolated by HPLC on a silica column with a yield of 40%.
  • the whole is brought to 0 ° C. and then purged with hydrogen.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for 48 hours at room temperature.
  • reaction crude is filtered through celite and the mixture of the four lactones obtained quantitatively.
  • Lactone 1-1 is isolated by HPLC on a silica column with a yield of 60%. Synthesis of lactones 1-1 to 1-4 with majority obtaining of 1-4 by reduction of XI
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for 12 hours at 55 ° C.
  • reaction crude is filtered through Celite® and the mixture of the four lactones obtained quantitatively.
  • Lactone 1-4 is isolated by HPLC on a silica column with a yield of 40%.
  • Lactones 1-1 ', 1-2', 1-3 'and 1-4' are synthesized by acetylation of the different crudes obtained above (See acetylation procedure on page 21).
  • the whole is brought to 0 ° C. and then purged with hydrogen.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (latm) for
  • the whole is brought to 0 ° C. and then purged with hydrogen.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for 48 hours at room temperature.
  • the crude reaction product is filtered through celite and the mixture of the two diastereoisomers obtained in a 70/30 ratio.
  • the two diastereoisomers c-1 and c-2 are obtained with a yield of 70%.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for
  • reaction crude is filtered through Celite® and the mixture of the four lactones obtained quantitatively.
  • Lactones 1-1 ', 1-2', 1-3 ', and 1-4' are isolated by HPLC on a silica column in the following proportions:
  • the reaction medium containing 3 mg of [Ru (p-cym) 2 C1 2 ] (5% mol), the tosylated ligand TsDPEN (1.05 equivalent / Ru), the solvent iPrOH (136 ⁇ L) , and the triethylamine (6.2 ⁇ L) is heated at 80 ° C for two hours. Then the medium is evaporated under argon and left to stand at room temperature.
  • the starting substrate (40 mg) _ is, dissolved in HCOOH / NEt 3 (5/2) (92 ⁇ L) and the whole is introduced into the tube containing the catalyst for 17 h 00 at room temperature.
  • the crude reaction is evaporated in vacuo and filtered on silica with ethyl acetate.
  • the e-2 'product is isolated with a yield of 90%.
  • the starting substrate is placed in a two-necked flask under argon in an ethanol / water mixture (1 / 1.5) at -15 ° C. 1.5 equivalent of NaBH 4 and 1 equivalent of CeCl 3 .7 H 2 0 are added and the medium is stirred for 15 minutes. Adding a few drops of acetone neutralizes the excess NaBH.
  • the reaction crude is diluted in ether and a saturated solution of sodium chloride, then the aqueous phase is extracted three times with ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated under vacuum to give an isolated yield of 95%.
  • H-2 is placed under hydrogen at 40 bars in the presence of Pd / C (10% by mass) and ethanol (0.1 M) for 27 h at room temperature.
  • the reaction crude is filtered through celite and evaporated in vacuo. It is obtained with a yield of 55% with a c-l / c-2 ratio of 70/30.
  • H-2 ' is placed in ethanol 1 "(0.1 M) with 10% by weight of Pd / C under hydrogen at atmospheric pressure for 24 H 00.
  • the reaction crude is filtered through celite and then evaporated in vacuo.
  • a 1/1 mixture of cl 'and c-2' is obtained with a yield of 98%.
  • cl 'and c-2' are separated by HPLC according to the method described above.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for 12 hours at room temperature.
  • the reaction crude is filtered through celite and the mixture of the four lactones obtained quantitatively. Lactone 1-4 'is isolated by HPLC on a silica column with a yield of 75%. The remaining 25% represents lactone 1-2 '.
  • the medium is stirred under hydrogen pressure (1 atm) for 12 hours at room temperature.
  • Lactone 1-3 ' is isolated by HPLC on a silica column with a yield of 75%. The remaining 25% represents lactone 1-1 '.
  • reaction medium containing 3 mg of [Ru (p-cym) 2 C1 2 ] (5% mol), the tosylated ligand TsDPEN (1.05 equivalent / Ru), the solvent iPrOH
  • Carrier gas helium, flow rate 29 ml / min; Pressure: 118 kla.
  • HPLC analyzes are all done on the same type of material.
  • the substrate is introduced into the autoclave with a magnetic bar and the solution prepared above is always introduced under argon.
  • the reaction medium is left under stirring for 17 hours under hydrogen at 50 bars.
  • the methanol is evaporated and dichloromethane is introduced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un dérivé d'isoxazole de formule (II) dans des conditions conduisant directement aux dérivés de formule (I), ou à l'obtention d'au moins une lactone de structure (III) sous forme(s) racémique(s), ou d'un mélange énantiomériquement enrichi, suivie de l'ouverture, en conditions basiques, dans un solvant aprotique ou protique, de la lactone ou des lactones recherchées et, si nécessaire, de la séparation de la forme recherchée. Application à la préparation, en particulier, de la (2S, 3R, 4S)-4-hydroxyisoleucine.

Description

"Procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés"
L'invention a pour objet un procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés, ce terme couvrant les analogues pouvant être obtenus par le procédé de l'invention. Elle vise en particulier la préparation de la (2S, 3R, 4S) -4- hydroxyisoleucine (4-OH-iLeu en abrégé) . La 4-OH-iLeu est un produit naturel isolé de la graine de fénugrec, gui répond à la formule A :
A
Ce produit est actif en particulier contre le diabète de type II, mais les quantités que l'on peut obtenir par extraction sont insuffisantes pour suppléer aux besoins des populations atteintes par ce type de diabète. On mesure donc l'intérêt d'une synthèse totale qui permettrait de remédier à ce manque.
Plusieurs procédés ont été proposés à ce jour, mais ils se sont toutefois révélés non exploitables à l'échelle industrielle . Les inventeurs ont réussi à surmonter ce problème et à développer un procédé comportant un nombre réduit d'étapes, grâce au choix de produits réactionnels et de conditions opératoires déterminés .
Ce procédé permet d'obtenir .les diastéréoisomères et les énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés avec des rendements élevés. En particulier, la 4-OH-iLeu est obtenue avec des rendements pouvant dépasser 40%. Avantageusement ce procédé permet également de synthétiser des dérivés de la 4-hydroxyisoleucine .
L'invention a donc pour but de fournir un procédé économique de synthèse d'acides aminés α de formule générale I
dans laquelle Rx et R2 représentent .un atome d ' hydrogène , ou
.l'un de R_ ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant est un radical Ra/ un groupe acyle -CORa, notamment acétyle, ou encore un groupe fonctionnel -COORa, -S02Ra, -N (Ra, Rb) , Ra et Rb, identiques ou différents , étant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, le cas échéant substitué, un groupe aryle à un ou plusieurs cycles aromatiques, comportant 5 à 8C, le cas échéant substitué, ou aralkyle, le substituant alkyle et le groupe aryle étant comme défini ci-dessus, ou . Rx et R2 représentent tous deux un substituant tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un dérivé d' isoxazole de formule II
11 dans laquelle
. Ra est tel que défini ci-dessus, et . R3 représente un atome d'hydrogène ou Ra,et
. R4 présente Tes significations de Ra, à l'exception d'un atome d ' hydrogêne, dans des conditions conduisant directement aux dérivés de formule I , ou à l'obtention d'au moins une lactone de structure III
III
sous forme (s) racémique (s) , ou d'un mélange énantio ériquement enrichi suivie de l'ouverture, en conditions basiques, dans un solvant aprotique ou protique, de la lactone ou des lactones recherchées et, si nécessaire, de la séparation de la forme recherchée .
Une méthode de choix pour l'ouverture du cycle lactone comprend l'utilisation de LiOH dans THF.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, ladite lactone de structure III est obtenue par réduction dudit dérivé d' isoxazole de formule II, conduisant à l'obtention d'un mélange renfermant 4 lactones L-l, L-2, L-3 et L-4 : R,-N 'R3 R-I-N R3 RI-N "R3 R.- R3 R2 ^2 R2 R2
L-1 L-2 L-3 L-4
On notera que dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène dans 1 ' isoxazole de formule II, on introduit ultérieurement un groupement Ra au niveau des produits intermédiaires obtenus.
Selon une variante de réalisation, on procède à la séparation de la lactone ou des lactones recherchées sous forme racémique ou énantiomériquement pure. Selon les catalyseurs et les conditions utilisées, on peut favoriser l'obtention de l'une des lactones et/ou de l'un des énantiomères . Des exemples sont donnés à titre illustratif dans la partie expérimentale.
Conformément à l'invention, les différentes lactones dans lesquelles Ri et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène peuvent être substituées notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, acylées, notamment acêtylées. On utilise à cet effet, en particulier, un agent d ' alkylation, de carbamylation, de sulfonylation ou d'acylation approprié, avantageusement de l'anhydride acétique pour synthétiser les dérivés acétylés .
Selon une variante d'obtention des dérivés d'acides aminés α de structure I de l'invention, on procède à la réduction d'une isoxazole de formule II dans laquelle 0Ra représente un groupe hydrogenolysable, tel que le groupe benzyle. Cette étape de réduction est réalisée en' «-milieu basique lorsque Ra est différent d'un groupe benzyle. Les produits intermédiaires formés lors de l'étape de réduction du dérivé d' isoxazole de formule II peuvent être isolés si on le souhaite. Comme indiqué ci -dessus en rapport avec les lactones, les produits dans lesquels Ri et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène peuvent être substitués notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, acylées, notamment acétylées. On utilise à cet effet, en particulier un agent d' alkylation, de carbamylation, de sulfonylation ou d'acylation approprié, avantageusement de l'anhydride acétique pour synthétiser les dérivés acétylés. Il est important de noter qu'en fonction du catalyseur utilisé, il est possible d'enrichir le produit en une forme diastérêoisomère et/ou énantiomère donnée.
Selon les conditions opératoires mises en œuvre, désignées ci- après par C-SH,C-SC,C-SE, ou C-SH suivie de C-HC ou de C-HE, ces produits sont différents (voir figure 1) ,
Ainsi, selon les conditions C-SH, on opère par exemple dans un milieu éthanol/eau, auquel on ajoute une solution de NiR dans 1 ' éthanol et le dérivé d' isoxazole de formule II et on purge à 1 'hydrogène .
Le milieu réactionnel est ensuite agité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 atmosphère à température ambiante, ce qui conduit aux dérivés IV et V, ces derniers pouvant être isolés, par exemple par chromatographie sur silice avec un rendement de l'ordre de 80%.
IV
V
Une variante de l'invention permet d'obtenir les composés de formules IV et V, directement à partir du composé de structure VI :
VI
par réaction avec l'aminé de formule NH(RlrR2), avantageusement en présence d'un catalyseur acide et d'un agent de déshydratation.
On récupère le mélange des 4 lactones L-1, L-2, L-3 et L-4 et on isole la lactone recherchée si souhaité. Un exemple de réalisation de l'invention consiste à favoriser la formation de la lactone L-1 en conduisant la réduction dans un mélange NiR/DABCO dans 1 ' éthanol , alors que les produits C1-C2 sont obtenus directement si la réaction est conduite dans un système tel que, Pd/C/DABCO dans de 1 ' éthanol ou Pd/C/triéthylamine dans de 1 ' éthanol .
En variante, les composés C-l et C-2
C-1
C-2
peuvent être obtenus selon les conditions C-HC, en soumettant, à l'issue de l'étape C-SH, V a l'action d'un catalyseur de réduction et dans un solvant, en présence d'une source d'hydrogène, par exemple le Pd/C dans l' éthanol, en présence d'hydrogène. On obtient un mélange C-l/C-2 de l'ordre de 70/30 avec un rendement d'environ 55%.
Le mélange de lactones recherché peut alors être obtenu par la voie C-CL.
Pour obtenir majoritairement la lactone L-2, on soumet avantageusement C-l dans l' éthanol à l'action NaBH4. La lactone peut ainsi être obtenue avec un rendement de l'ordre de 75%, le restant représentant la'^lactone L-4. En opérant avec un mélange d' éthanol et d'eau, auquel on ajoute une solution de catalyseur, par exemple du NiR dans l' éthanol et C-l, on peut former de manière prépondérante la lactone L-4. Selon des conditions de traitement avantageuses, on porte le mélange réactionnel à 0°C, on le purge à l'hydrogène, puis on le soumet à agitation sous pression d'hydrogène. Le mélange des 4 lactones L-1, L-2, L-3 et L-4 est obtenu de manière quantitative. La lactone L-4 peut être isolée, par exemple par HPLC, avec un rendement de 75% environ, le restant étant essentiellement formé par la lactone L-2.
La lactone L-3 peut être obtenue de manière majoritaire, en opérant comme indiqué ci-dessus, mais en utilisant C-2. La lactone L-3 peut être alors isolée, par exemple par HPLC, avec un rendement de 75% environ, le restant étant essentiellement formé par la lactone L-1.
En variante, les composés E-l et E-2 peuvent être obtenus selon les conditions C-HE.
Ainsi, la synthèse de E-2 peut être réalisée à partir de IV ou de V, avec des rendements d'au moins 90%. On utilise, avec avantage, à cet effet, un milieu réactionnel contenant un catalyseur de réduction homogène, tel que [Ru (p-cym) 2Cl2] , un ligand chiral ou achiral, notamment un ligand tosylé, tel que TsDPEN (monotosyldiphênyléthylènediamine) , un solvant organique, de la triéthylamine et une source d'hydrogène, par exemple 1 ' isopropanol ou l'acide formique.
Le dérivé E-2 est alors obtenu avec un rendement de l'ordre de 90%. On peut également synthétiser E-l ou E-2 à partir, respectivement, de V et de IV, par réduction dans un mélange éthanol/eau, en présence de NaBH4 et . de CeCl3.7H20. Les produits recherchés sont obtenus avec des rendements de l'ordre de 95%.
Les lactones L-1 et L-4 sont obtenues de manière majoritaire, respectivement, par réduction à partir de E-2 et de E-l. De manière préférée, E-2 est placé dans l' éthanol avec du NiR sous hydrogène, à pression atmosphérique. L-1 est obtenue avec des rendements d'environ 75%, le restant étant constitué par les autres lactones L-2, L-3 et L-4. Pour obtenir majoritairement L-4, on opère comme précédemment, mais à partir de E-l et le rendement est égal à 85%.
Conformément à un mode préféré de réalisation de l'invention, le dérivé d' isoxazole de formule II est obtenu par réaction d'une hydroxylamine avec un dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2- buténoïque de formule VI :
VI
L' hydroxylamine est utilisée plus spécialement sous forme de sel et la réaction est réalisée à température ambiante.
Dans le mode préféré de réalisation de l'invention, le dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque est obtenu par condensation d'une cétone I .-et d'un dérivé d'oxalate VIII : O
R4 R5
VII
o
Ra0 ¥ ΛORc
O
VIII
Dans ces formules, R5 représente un radical alkyle, tel qu'éthyle ou méthyle, alkylaryle, vinyle, ou vinyle substitué, R4 et Ra sont tels que définis ci-dessus, Rc présente les significations données par Ra et peut être est identique ou différent de Ra.
Dans une variante de réalisation de l'étape de condensation, on utilise, comme cétone, la 2-butanone. Le dérivé de l'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque conduisant à la 4- hydroxyisoleucine est alors obtenu en mélange avec notamment un dérivé de l'acide hex-2-énoïque, ces composés étant séparés au cours d'une étape ultérieure.
Dans une autre variante préférée de réalisation de l'étape de condensation, la cétone utilisée est l'acétone (R =R5=CH3) , ce qui conduit au dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque de formule VI, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R représente CH3. Ce composé est ensuite fonctionnalisé, notamment par réaction d'alkylation, en présence de bases et d'un agent alkylant. Dans encore une autre variante préférée, l'acide 4-céto-2- hydroxy-2-buténoïque de formule VI (R3=R4=CH3) est obtenu en opérant selon la réaction de Baylis-Hillmann, en faisant réagir la méthylvinylcétone sur un glyoxalate IX, suivie soit d'une étape d ' isomérisation, soit de réduction de la double liaison puis de l'oxydation de la fonction OH.
IX
Le produit de condensation formé est iso érisé en composé X, en présence de catalyseurs de métaux de transition.
Les produits intermédiaires suivants sont des produits nouveaux et, à ce titre, entrent dans le champ de l'invention: il s'agit des produits de formules IV et V, dans lesquels l'un de Ri et R2 représente H, l'autre étant différent de H, ceux correspondant a C-l et C-2, tels que définis ci-dessus, quel que soit Ri et R2, et les composés E-l et E-2 dans lesquels les substituants sont tels que définis ci-dessus en rapport avec les composés IV et V.
dans lesquels R représente Ri ou R2/ et les produits E-l 'et E- 2', dans lesquels R représente :- λ ou R2 mais diffère de H. L'invention vise tout particulièrement l'obtention de la 4-OH- iLeu de formule A selon un procédé comprenant les étapes de a) synthèse d'un ester d'acide pent-2-ènoïque de formule X
soit par réaction de la 2-butanone avec 1 ' oxalate d'éthyle, soit par condensation de la méthylvinylcétone avec le glyoxalate d'éthyle, suivie, sans purification, d'une réaction d' isomérisation ou d'une séquence réduction/oxydation;
b) l'ester d'acide pent-2-ênoïque obtenu réagit avec de l' hydroxylamine pour former le dérivé d' isoxazole de formule XI,
XI
c) la réduction du dérivé d ' isoxazole obtenu pour conduire à aux lactones 1- 1 à 1-4 ,
1-1 I-2 I-3 I-4
d) la séparation de la lactone 1-1 à 1-4 sous forme racémique, suivie de
e) la séparation de 1 ' énantiomère, conduisant au composé A par ouverture de la lactone, et de f) l'ouverture du cycle lactone.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent en se reportant aux figures 1 et 2, qui représentent, respectivement, les schémas réactionnels illustrant les variantes opératoires pour obtenir à partir du dérivé d' isoxazole de formule III :
- les lactones L-1 à L-4,
- les lactones 1-1 à 1-4,
Exemple 1 : Synthèse des dérivés de l'acide pent-2-ènoique de formule X
Par fonctionnalisation d'un produit de condensation d'un anion dérivé de la butanone avec le diëthyloxalate
Une solution d'ethanolate de sodium est préparée en faisant réagir du sodium métallique (6,05 g, 260,00 mmol, 1,2 éq) dans de l' éthanol anhydre (360 mL) à. température ambiante jusqu'à consommation totale du sodium métallique. De la butanone (20,00 mL, 220,00 mmol, 1,0 éq) est ensuite additionnée goutte à goutte à température ambiante. Après 1 heure de réaction à température ambiante, du diéthyloxalate (60,00 mL, 440,00 mmol, 2,0 éq) est additionné avec un goutte à goutte rapide à température ambiante. Après 5 minutes de réaction, le milieu réactionnel est concentré puis séché sous vide. Le brut réactionnel est dilué avec une solution aqueuse saturée en NaCl (800 L) , puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x900 L) . La phase aqueuse est ensuite diluée dans de l'acétate d'éthyle (900 L) . La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 6 avec une solution de HCl IN, sous vive agitation magnétique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3x900 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est séché sous vide pour donner avec un rendement isolé de 30 % un mélange 90 : 10 de 2-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle et de 2- hydroxy-4-oxo-hex-2-énoate d'éthyle, ainsi qu'un produit de structure non déterminée dont la réactivité est identique à celle du produit X (m=ll,4 g) .
• Le dérivé de 1 ' acide héxénoïque formé est séparé du composé X par lavage a. NaCl(sat), puis extraction à l'acétate d'éthyle .
Le produit X est récupéré après acidification de la phase aqueuse à pH 6, puis extraction à l'acétate d'éthyle.
• Rendement en composé X après lavages : 30 %.
Par fonctionnalisation d'un produit de condensation de l'anion dérivé de l'acétone avec le diéthyloxalate
L'acétone a été condensée sur le diéthyloxalate en milieu basique. Les groupements azote" et le méthyle sont introduits ultérieurement . Le composé de formule VI dans laquelle Ra ≈ CH2 CH3, R3 = H et R4 = CH3 est fonctionnalisé avec le chlorhydrate de l 'hydroxylamine pour donner le composé IV dans lequel Ra = CH2 CH3, i = H, R2 = OH R3 = H et R4 =CH3 , qui est ensuite soumis à une réaction de méthylation pour conduire au même composé, mais avec R3 ≈ CH3.
2-Hydroxy-4-oxo-pent-2-ènoate d' éthyle
Dans un ballon tricol de 2 litres, muni d'une ampoule à addition et d'un agitateur à palette est préparé une solution d'ethanolate de sodium, en faisant réagir du sodium métallique (7,74 g, 340,00 mmol, 1,2 éq) dans de 1 ' éthanol anhydre (800 mL) à température ambiante jusqu'à consommation totale du sodium métallique. Une solution de diéthyloxalate (37,20 mL, 280,00 mmol, 1,0 éq) dans l'acétone (10,30 mL, 280,00 mmol, 1,0 éq) est ensuite additionnée goutte à goutte à température ambiante. Le milieu réactionnel est maintenu sous vive agitation pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide. Le brut réactionnel est dilué dans de l'eau (200 L) . On y ajoute de la glace (100 g), puis de l'acide sulfurique concentré (28 mL) par petites portions jusqu'à obtention d'une solution limpide orange. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle
(3x300 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est séché sous vide pour donner quantitativement le produit attendu (m=44,71 g).
Par réaction de Baylis-Hillmann de la me hylvinylcétone sur le glyσxalate d'éthyle Le composé de condensation est soumis à une étape de réduction de la double liaison, suivie, sans purification, de l'oxydation de la fonction hydroxyle.
CONDENSATION
A une solution de éthylvinylcétone (5 mL, 50 mmol, 1 éq) dans du dioxane anhydre (30 mL) est ajoutée une solution de glyoxalate d'éthyle à 50 % dans le toluène (14,2 mL, 60 mmol, 1,2 éq) , puis du DABCO (600 g, 0,09 éq) . Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Il est ensuite neutralisé par addition d'une solution de HCl 10 % (20 mL) , et extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 puis concentrées sous vide. Le produit de réaction est recueilli avec un rendement supérieur à 90 %.
REDUCTION Dans un monocol de 250ml, placé sous argon, la cétone α, β insaturée (8g, 4,65.10"2 mol) est solubilisée dans 200ml d' éthanol, puis le Pd/CaC03 {1,6g, 0.2eq) est introduit dans le mélange. Le système est purgé à l'hydrogène et agité en permanence sous pression d'hydrogène, à température ambiante pendant 3h30.
Le milieu réactionnel est filtré sur Célite® et le filtrat est concentré sous pression réduite.
Le milieu réactionnel ainsi obtenu est engagé directement sans purification dans l'étape d'oxydation.
OXYDATION
Dans un monocol de 250ml flambé, placé sous argon, une solution de DMSO (2.6ml, '3-,7^10"2' mol) dans le CH2Cl2 (120ml) est refroidie à -60°C puis l'anhydride trifluoroacétique (6.42ml, 3,3.10"2mol) est ajouté.. Après 10 minutes d'agitation à -60°C, la solution d'alcool (2g, 1,15.10"2 mol) dilué dans un minimum de CH2C12 (12ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -60°C pendant 2h, puis la triéthylamine (7.85ml, 7,5.10"2 mol) est ajouté goutte à goutte .
Le système est agité à -60°C pendant 2h supplémentaires, puis laissé remonter à température ambiante.
On ajoute une solution tampon (25ml) de KCl 0.2M+ NaOH, pH≈12.
Préparation du tampon : 25ml KCl 0,2M (373mg +25ml H20) + 6ml
NaOH 0,2M (2ml NaOH 1M + 8ml H20) .
On extrait la phase aqueuse avec du CH2C12 (2x 20ml) , puis la phase organique est séchée sur MgS04 reconcentrée sous pression réduite, et chromatographiée sur colonne de silice (système : Hexane/acétate d'éthyle 7/3)
Le produit X (1,5g) est isolé avec un rendement de 75%.
Analyses
COMPOSE X 2-Hydroxy-3-méthyl-4-oxo-pent-2-ènoate d' éthyle CgHι204
CCM : Rf = 0,4 (AcOEt / hexane 20 : 80) .
RMN αH (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 1,36 (s, 6H) , 1,97 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 4,23 (m, 4H) .
RMN 13C (CDC13, 50 MHz) δ (ppm J" : 11,2; 13,7; 25,4; 61,7; 106,8; 162,9; 168,4; 200,5. IR (V en cm"1) : 3452 (OH) , 3054, 2987, 1731 (C=0) , 1264, 742, 703.
SM (IC) m/z : [M+H] + ≈ 173.
Téb = 98 °C ; 0,5 mbar
Huile incolore
2-Hydroxy-4-oxo-hex-2-énoate d' ethyle
CsHι20
CCM : Rf ≈ 0,4 (AcOEt / hexane 20 : 80) .
RMN XH (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 1,11 (t, 3J ≈ 7,6 H3 , 3H) , 1,31 (t, 3ι7 = 7,1 H3, 3H) , 2,47 (q, 3U ≈ 7,6 Hz, 3H) , 4,28 (q, 3J = 7,1 Hz, 3H) , 6,31 (s, 1H) .
RMN 13C (CDCI3/ 75 MHz) Ô (ppm) : 8,37; 13,8; 34,1; 62,3; 101,2; 162,0; 165,7; 200,5.
IR (V en cm"1) : 3452 (OH) , 3054, 2987, 1739 (C≈O) , 1264, 742, 706.
SM (IC) m/z : [M+H] + = 173.
Huile incolore
2-Hydroxy-4-oxo-pent-2-ènoate d' ethyle C Hιo04
CCM : Rf = 0,5 (AcOEt / hexane 50 : 50) . RMN XE (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1,35 (t, 3J = 7,2 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 4,32 (q, t, 3J = 7,2 Hz, 2H) , 6,36 (s, 1H) .
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 13,7; 27,2; 62,2; 101,8; 161,7; 166,7; 199,8.
IR (v en cm"1) : 3561 (OH), 2987, 1739 (C≈O) , 1643 (C≈C) , 1602, 1465, 1419, 1370, 1269, 1212, 1119, 1018, 910, 776, 732.
SM (IC) m/z : [M+NH4] + ≈ 176.
Liquide incolore
Exemple 2 : Formation du système isoxazole XI
Mode opératoire
Dans un ballon bicol de 250 mL, une solution de 20 mmol de composé X dans un mélange l/l d' éthanol anhydre/tetrahydrofurane anhydre (volume total = 54 mL) est préparée. Le mélange est placé sous agitation vigoureuse et sous argon. 1,6 g d' hydroxylamine chlorhydratée est ajouté par portions (une dizaine) pendant trois heures. Le mélange est laissé à température ambiante pendant vingt sept heures. Le brut réactionnel est dilué dans 180 mL de dichlorométhane et 110 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium puis la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 110 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 80 % en composé XI. Analyses
Composé XI
RMN XH (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 1.36 (t, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (q, 2H)
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 7.3, 10.6, 14.1, 61.6, 111.2, 154.7, 160.9, 167.4
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 170
GC/MS tR = 8, 17 min
Exemple 3 : Synthèse et réduction des intermédiaires du système isoxazole (voir schéma figure 2)
Préparation d'une solution de Nickel de Raney dans l' éthanol (Solution A)
' Une solution commerciale de Nickel de Raney dans l'eau est centrifugée pendant 5 minutes à la vitesse de 4200 tours/minute .
Le surnageant est éliminé et le solide lavé à l'eau distillée puis centrifugé à nouveau. Ce cycle de lavage est répété 5 fois puis l'eau est remplacée par de 1 ' éthanol afin d'obtenir, après 5 cycles de lavage et élimination du surnageant, un volume de Nickel de Raney de 5 mL (~10g) .
Ce volume de Nickel de Raney est alors dispersé dans 50 L d' éthanol pour obtenir une solution A de Nickel de Raney dans
1 ' éthanol .
Mode opératoire d' acëtylatioή.» -Synthèse de H-l' , H-2' à partir de H-l, H-2
Dans un ballon monocol, H est placé dans l'anhydride acétique
(concentration de 0,45 M) pendant cinq heures à 70 °C.
L'anhydride acétique est évaporée sous vide et le brut réactionnel est filtré sur silice avec un éluant Hexane/Acétate d'éthyle (8/2).
Le produit H' obtenu est cristallisé à froid dans un mélange Ether/Hexane avec un rendement de 90 %.
-Synthèse de 1-1', 1-2' à partir de 1-1, 1-2 et c-l', c-2' à partir de c-l, c-2
Dans un ballon monocol, 1 ou c est placé dans l'anhydride acétique (concentration de 0,45 M) pendant une heure à température ambiante. L'anhydride acétique est évaporée sous vide et le brut réactionnel est filtré sur silice avec un éluant Hexane/Acétate d'éthyle (8/2). Le produit pur l' ou c ' est isolé à 98%.
Conditions réactionnelles C-SL
Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-2 par réduction de XI
Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (lmL) , la solution A de Nickel de Raney dans l' éthanol (100 μL) et XI (30 mg, leq, 1,76.10"4 mol). L'ensemble est refroidi à 0 °C puis purgé à 1 ' hydrogène . Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative.
La lactone 1-2 (lactone de la 4-hydroxyisoleucine) est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 40%.
Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-1 par réduction de XI
Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits 1 ' éthanol
(lmL) , DABCO (10 mg) , la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 μL) et XI (30 mg, leq, 1,76.10"4 mol).
L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à l'hydrogène.
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 48 heures à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative.
La lactone 1-1 est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 60%. Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-4 par réduction de XI
Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d' éthanol et d'eau (lmL), la solution A de
Nickel de Raney dans l' éthanol (100 μL) et XI (30 mg, leq,
1,76.10"4 mol). L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à
1 ' hydrogène .
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à 55°C.
Le brut réactionnel est filtré sur Célite® et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative.
La lactone 1-4 est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 40%.
Les lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' sont synthétisées par acétylation des différents bruts obtenus ci-dessus (Voir mode opératoire d' acétylation en page 21).
Conditions rêactionnelles C-SH
Synthèse de H-2 par réduction de COMPOSÉ XI
Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits 1 ' éthanol (lmL), l'eau (50 μL) , la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 μL) et composé XI (30 mg, leq, 1,76.10~4 mol).
L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à l'hydrogène.
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (latm) pendant
24 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est purifié par chromâtographie sur colonne de silice et H-2 isolé avec un rendement de 80%.
Conditions rêactionnelles C-SC Synthèse de c-l et c-2 par réduction de COMPOSÉ XI
0 Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits l' éthanol (lmL), la triéthylamine (50 μL) , le palladium sur charbon (6 mg) et composé XI (30 mg, leq, 1, 76.10"4 mol) .
L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 48 heures 5 à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des deux diastéréoisomères obtenus dans un rapport 70/30. Les deux diastéréoisomères c-l et c-2 sont obtenus avec un rendement de 70%.
!0
Les composés c-l' et c-2' sont synthétisés par acétylation des différents bruts obtenus ci-dessus (Voir mode opératoire d' acétylation en page 21) . .
5 Conditions rêactionnelles.. C-H Synthèse de 1-1', 1-2', 1-3', et 1-4'par réduction de composé H-2'
Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d' éthanol et d'eau (300 μL) , la solution A de
Nickel de Raney dans 1 ' éthanol (50 μL) et H-2' (10 mg, leq,
0,6.10"4 mol). L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à
1 ' hydrogène .
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant
12 heures à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur Célite® et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative.
Les lactones 1-1', 1-2', 1-3', et 1-4' sont isolées par HPLC sur colonne de silice dans les proportions suivantes :
Conditions rêactionnelles C-He
Synthèse de e-2' à partir de H-l' ou H-2'
Dans un tube préalablement flambé sous argon, le milieu réactionnel contenant 3 mg de [Ru (p-cym) 2C12] (5 % mol), le ligand tosylé TsDPEN (1.05 équivalent/Ru), le solvant iPrOH (136 μL) , et la triéthylamine (6.2 μL) est chauffé à 80 °C pendant deux heures. Puis le milieu est évaporé sous argon et laissé reposé à température ambiante.
Le substrat de départ (40 mg) _ est ,dissout dans HCOOH/NEt3 (5/2) (92 μL) et l'ensemble est introduit dans le tube contenant le catalyseur pendant 17 H 00 à température ambiante. Le brut réactionnel est évaporé sous vide et filtré sur silice avec de l'acétate d'éthyle. Le produit e-2 ' est isolé avec un rendement de 90 %.
Synthèse de e-l' à partir de H-l' ou e-2' à partir de H-2'
Le substrat de départ est placé dans un ballon bicol sous argon dans un mélange éthanol/eau (1/1.5) a -15 °C. 1.5 équivalent de NaBH4 et 1 équivalent de CeCl3.7 H20 sont ajoutés et le milieu est agité pendant 15 minutes. L'ajout de quelques gouttes d'acétone permet de neutraliser l'excès de NaBH . Le brut réactionnel est dilué dans l'éther et une solution saturée de chlorure de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 95 %.
Conditions rêactionnelles C-Hc
Synthèse de c-l et c-2 à partir de H-2
H-2 est placé sous hydrogène à 40 bars en présence de Pd/C (10 % en masse) et d' éthanol (0.1 M) pendant 27h à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous vide. Il est obtenu avec un rendement de 55 % avec un rapport c-l/c-2 de 70/30.
Synthèse de c-l' et c-2' à partir de H-2'
H-2' est placé dans l' éthanol1" '(0.1 M) avec 10 % en masse de Pd/C sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 24 H 00. Le brut réactionnel est filtré sur célite puis évaporé sous vide. Un mélange 1/1 de c-l' et c-2' est obtenu avec un rendement de 98 %. c-l' et c-2' sont séparés par HPLC selon la méthode décrite précédemment .
Conditions rêactionnelles C-eL
Synthèse de 1-1' à partir de e-2'
e-2' est placé dans 1 ' éthanol (0.1 M) avec du nickel de raney commercial sous hydrogène à pression atmosphérique. Le brut réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous vide. 1-1' est obtenue avec un rendement de 75 %. Les 25 % restants sont un mélange de 1-2', 1-3', 1-4'.
Synthèse de 1-4' à partir de e-l'
e-l' est placé sous hydrogène dans l' éthanol (0.1 M) à pression atmosphérique en présence de nickel de raney commercial pendant 15 H 00. Le brut réactionnel est filtré sur Célite® et évaporé sous vide. 1-4' est isolé avec un rendement de 85 %. Les 15 % restants représentent la lactone acétylée 1- 2' .
Conditions rêactionnelles C-c
Synthèse de 1-2' à partir de c-l'
c-l' est placé dans 1 ' éthàno'ï" (0.1 M) en présence de NaBH4 (2 équivalents) pendant une heure à 0 °C. Le brut réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle trois fois. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 75 % en lactone acétylé 1-2'. Les 25 % restants représentent la lactone 1-4' .
Synthèse de 1-4' à partir de c-l
Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits un mélange équivolumique d' éthanol et d'eau (300 μL) , la solution A de Nickel de Raney dans 1 ' éthanol (50 μL) et c-l' (10 mg, leq, 0,6.10"4 mol) . L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à 1 ' hydrogêne .
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-4' est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 75%. Les 25% restants représentent la lactone 1-2' .
Synthèse de 1-3' à partir de c-2'
Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (300 μL) , la solution A de Nickel de Raney dans 1 ' éthanol (50 μL) et c-2' (10 mg, leq, 0,6.10"4 mol). L'ensemble est porté à 0°C puis purgé à 1 ' hydrogêne .
Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante.
Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. -.7
La lactone 1-3' est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 75%. Les 25% restants représentent la lactone 1-1' .
Conditions rêactionnelles I-HH
Synthèse de H-l' à partir de H-2'
Dans un tube préalablement flambé sous argon, le milieu réactionnel contenant 3 mg de [Ru (p-cym) 2C12] (5 % mol), le ligand tosylé TsDPEN (1.05 équivalent/Ru) , le solvant iPrOH
(136 μL) , et la triéthylamine (6.2 μL) est chauffé à 80 °C pendant deux heures. Puis le milieu est évaporé sous argon et laissé reposé à température ambiante. H-2' est introduit dans l' éthanol (1.1 M) sur le catalyseur formé et le milieu est laissé pendant 27 H 00 à température ambiante. Le brut réactionnel est évaporé sous vide puis filtré sur silice avec de l'acétate d'éthyle. H-l' est obtenu avec un rendement de 60
Conditions rêactionnelles I-cc
Synthèse de c-l' à partir de c-2'
c-2' est placé dans l' éthanol (0.1 M) avec 15 équivalents de triéthylamine à 80 °C pendant 24 H 00. Le brut réactionnel est évaporé sous vide et c-l' est isolé avec un rendement de 55 %.
Conditions HPLC
Séparation des quatre lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' La séparation des quatre lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' est faite sur HPLC.
HPLC (Gynkotek Gina 50) et colonne ZORBAX SIL 4 . 6 MM ID x 25cm avec pour éluant un mélange Hexane/Ethanol 95/05 et un débit de 8 mL/min.
Séparation des deux énantiomères de la lactone 1-2*
La séparation des deux énantiomères est faite sur HPLC chirale .
HPLC (Shimadzu) et colonne CHIRALPAK AS avec pour éluant un mélange Hexane/Ethanol 95/05.
31
Analyses
Les analyses GC/MS sont toutes faites sur le même type de matériel .
GC/MS (Shimadzu GCMS-QP5050A)
Colonne SGE CAPILLARY Silice 25m x 0,22mm BPX5 0,25
Gaz vecteur : hélium, débit 29 ml/min ; Pression : 118 kla.
Programme
Interface : 260°C
Colonne : 80 °C
Détecteur : 320°C
2 min à 80 °C puis montée en température de 10 °C /min
Les analyses HPLC sont toutes faites sur le même type de matériel .
HPLC (Gynkotek Gina 50) et colonne ZORBAX SIL 4.6 MM ID x 25cm
Eluant : Hexane/Ethanol 95/05. Débit : 8 L/min
H-l'
RMN XH (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 1.25 (t, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.52 (s, IH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 214
GC/MS tR ≈ 12, 15 min
H-2 RMN XH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) ; 1.33 (t, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 4.37 (q, 2H) , 11.85 (s, IH)
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm) : 13.8, 14.7, 23.5, 29.7, 62, 110.1, 139.1, 164.2, 168.2 , 203.8
SM(IC) m/z : [M+H] + = 214
GC/MS tR = 12, 15 min
H-2
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 1.36 (t, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 7.51 (s, IH)
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm) : 14, 14.9, 29.3, 62, 103.4, 145.3, 165, 202
SM(IC) m/z : [M+H] + = 172
GC/MS tR = 9,38 min
c-l
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.92 (m, IH) , 3.53 (d, IH) , 4.16 (q, 2H)
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 13.3, 14.1, 28.8, 50.3, 56.8, 61, 174.4, 210.2
SM(IC) m/z : [M+H] + ≈ 174
GC/MS tR ≈ 7,50 min C-2
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.11 (d, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.92 (m, IH) , 3.86 (d, IH) , 4.16 (q, 2H)
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 10.8, 14.1, 28.2, 49.6, 55.3, 61.2, 174.2, 209.8,
SM(IC) m/z : [M+H] + = 174
GC/MS tR = 7, 60 min
C-l'
RMN U (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.20 (d, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 3.36 (m, IH) , 4.15 (q, 2H) , 4.84 (m, IH) , 6.47 (d,'lH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 216
GC/MS tR ≈ 11, 02 min
c-2 /-
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1.26 (t, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 3.07 (m, IH) , 4.19 (q, 2H) , 4.84 (m, IH) , 6.31 (d,lH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 216 GC/MS tR ≈ 11,50 min
e-l'
5
RMN XH (CDC13, 300 MHz) δ (ppm) : 1.47 (d, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 4.92 (q, IH) , 7.31 (s, IH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 170 0
e-2
RMN ^ (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.23 (d, 3H) , 1.29 (t, 3H) , 5 2.03 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 3.64 (s, IH) , 4.22 (q, 2H) , 4.58 (m, IH) , 7.61 (s, IH)
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm) : 13.6, 14.1, 19.5, 23, 61.2, 67.5, 121.6, 146.1, 165.2, 170.2 0
SM(IC) m/z : [M+H] + = 216
e-l 5
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 1.4 (d, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 4.79 (q, IH) ,
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 128 >0
GC/MS tR ≈ 7,59 min 1-1'
RMN αH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 1.22 (d, 3H) , 1.44 .(d, 3H) , 2.02 (m, IH) , 2.08 (s, 3H) , 4.16 (m, IH) , 4.53 (m, IH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 172
HPLC: tR ≈ 27 min
1-2
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 0.96 (d, 3H) , 1.46 (d, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.67 (m, IH) , 4.41 (m, IH) , 4.76 (m, IH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 172
HPLC: tR ≈ 23, 5 min
1-3 r
RMN hl (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1.32 (d, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.55 (m, IH) , 3.07 (m, IH) , 4.19 (q, 2H) , 4.84 (m, IH) , 6.31 (d,lH)
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 172
1-4
RMN XE (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 0.80 (d, 3H) , 1.38 (d, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.94 (m, IH)-; 4-.56 (m, IH) , 4.70 (m, IH) SM(IC) m/z : [M+H]+ = 172
HPLC: tR ≈ 19 min
1-1
SM(IC) m/z : [M+H]+ ≈ 130
GC/MS tR = 5,7 min
1-2
SM(IC) m/z : [M+H]4" = 130
GC/MS tR ≈ 6,22 min
1-3
SM(IC) m/z : [M+H]+ = 130
GC/MS tR ≈ 6,40 min
1-4
S (IC) m/z : [M+H] + = 130
GC/MS tR = 6,69 min Variante d'obtention à partir du composé X du composé IV (Ri = H, R2 = benzyle, R3 = méthyle et R4 = méthyle.
5 Le composé X est placé dans un ballon bicol avec du tamis moléculaire activé dans l' éthanol anhydre. Le chlorydrate de la benzylamine est ajouté par portions (une dizaine) pendant trois heures. Le mélange est agité pendant 24h à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite puis dilué 0 dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. Le brut est purifié sur chromatographie de silice pour donner un rendement de 50 %. 5
Analyses
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 1.27 (t, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 4.27 (q, 2H) , 4.32 (d, 2H) , 7.31 (m, 5H) 0
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 13.9, 14.9, 28.6, 48.9, 61.7, 97.3, 127.2, 127.5, 128.6, 137.9, 153.0, 164.2, 199.7
SM(IC) ιη z : [M+H]+ = 261
>5
Exemple de réduction asymétrique du composé H-2' en composés c-l' et c-2'
Préparation du catalyseur
Dans un tube de Schlenk, préalablement purgé (vide-argon) , on place sous argon le catalyseur avec son ligand, dans du méthanol . On laisse agiter pendant une vingtaine de minutes , jusqu' à l ' obtention d ' un milieu limpide .
• Réduction
Le substrat est introduit dans l'autoclave avec un barreau aimanté et on introduit toujours sous argon la solution préparée ci-dessus. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 17 H sous hydrogène à 50 bars.
Le méthanol est évaporé et du dichlorométhane est introduit.
On ajoute du charbon actif et on agite 15 minutes environ. Le milieu est filtré sur Célite® et évaporé. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation de diastéréoisomères et d ' énantiomères de la 4 -hydroxyisoleucine et de ses dérivés de formule générale I
dans laquelle Rx et R2 représentent .un atome d ' hydrogène , ou
.l'un de Rx ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant est un radical Ra, un groupe acyle -C0Ra, notamment acétyle, ou encore un groupe fonctionnel -COORa, -S02Ra, -N (Ra, Rb) , Ra et Rb, identiques ou différents, étant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, le cas échéant substitué, un groupe aryle à un ou plusieurs cycles aromatiques, comportant 5 à 8C, le cas échéant substitué, ou aralkyle, le substituant alkyle et le groupe aryle étant comme défini ci-dessus, ou . Ri et R2 représentent tous deux un substituant tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un dérivé d' isoxazole de formule II
II dans laquelle
Ra est tel que défini ci-dessus, et R3 représente un atome d'hydrogène ou Ra,et R4 présente les significations de Ra, à l'exception d'un atome d'hydrogène, dans des conditions conduisant directement aux dérivés de formule I,ou à l'obtention d'au moins une lactone de structure III
III
sous forme (s) racé ique (s) , ou d'un mélange énantiomêriquement enrichi, suivie de l'ouverture, en conditions basiques, dans un solvant aprotique ou protique, de la lactone ou des lactones recherchées et, si nécessaire, de la séparation de la forme recherchée.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'ouverture du cycle lactone à l'aide de LiOH dans
THF.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 , caractérisé en ce que la lactone de structure III est obtenue par réduction dudit dérivé d' isoxazole de formule II, conduisant à l'obtention d'un mélange renfermant 4 lactones L-1, L-2, L-3 et L-4 :
L-1 L-2 L-3 L-4
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans le cas où est R3 représente un atome d'hydrogène dans 1' isoxazole de formule II, on introduit ultérieurement un groupe Ra au niveau des produits intermédiaires obtenus .
5. Procédé selon la revendication 1 ou 2 , caractérisé en ce qu'on sépare la lactone ou les lactones recherchées sous forme racémique ou énantiomériquement pure, l'obtention de l'une des lactones et/ou de l'un des énantiomères étant favorisée par le catalyseur et les conditions utilisées.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les lactones dans lesquelles Rx et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène sont substituées, notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, ou acylées, notamment acétylées.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'une isoxazole de formule II dans laquelle ORa représente un groupe hydrogenolysable, tel que le groupe benzyle, cette étape de réduction étant réalisée en milieu basique lorsque Ra est différent d'un groupe benzyle.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on isole les produits intermédiaires formés lors de l'étape de réduction du dérivé d' isoxazole de formule II.
9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on opère dans un milieu éthanol/eau, auquel on ajoute une solution de Nickel de Raney dans 1 ' éthanol et le dérivé d' isoxazole de formule II, et on purge à l'hydrogène, le milieu réactionnel étant ensuite agité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 atmosphère à température ambiante, ce qui conduit aux dérivés IV et V .-
IV
V
les composés IV et V pouvant être obtenus, en variante, directement à partir du composé de formule VI .
VI
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on soumet le composé V à l'action d'un catalyseur de réduction, dans un solvant, en présence d'une source d'hydrogène.
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on soumet le composé IV ou V à l'action d'un catalyseur de réduction homogène, d'un ligand chiral ou achiral, en présence d'un solvant organique, de triéthylamine et d'une source d'hydrogène, ou en variante on soumet les composés IV ou V à une réduction dans un mélange éthanol/eau en présence de NaBH4 et de CeCl3.7H20.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé d' isoxazole de formule II est obtenu par réaction d'une hydroxylamine avec un dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoique de formule VI :
VI
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque est obtenu par condensation d'une cétone VII et d'un dérivé d'oxalate VIII :
O
R R5
VII O
Ra0τ oRo
O
VIII
dans ces formules, R5 représente un radical alkyle, tel qu' ethyle ou méthyle, alkylaryle, vinyle, ou vinyle substitué, R et Ra sont tels que définis ci-dessus, Rc présente les significations données par Ra et peut être est identique ou différent de Ra.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise, comme cétone, la butanone.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la cétone utilisée est l'acétone, ce qui conduit au dérivé d'acide 4-céto-2 -hydroxy-2-buténoïque de formule VI, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R4 représente CH3.
16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque de formule VI est obtenu en opérant selon la réaction de Baylis-Hillmann, en faisant réagir la méthylvinylcétone sur un glyoxalate de formule IX,
O
HlîA ORa
O
IX
suivie soit d'une étape d' isomérisation en composé VI, en présence de catalyseur de métaux de transition,
VI
17. Procédé pour la préparation de la (2S, 3R, 4S)-4- hydroxyisoleucine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de a) synthèse d'un ester d'acide pent-2-ènoique de formule X
soit par réaction de la butanone avec 1 ' oxalate d'éthyle, soit par condensation de la méthylvinylcétone avec le glyoxalate d'éthyle, suivie, sans purification, d'une réaction d ' isomérisation ou d'une séquence réduction/oxydation;
b) l'ester d'acide pent-2-ënoïque obtenu réagit avec de 1 'hydroxylamine pour former le dérivé d' isoxazole de formule XI,
XI c) la réduction du dérivé d' isoxazole obtenu pour conduire à aux lactones 1-1 à 1-4,
1-1 I-2 I-3 I-4
d) la séparation de la lactone 1-2 à 1-4 sous forme racémique, suivie de
e) la séparation de 1 ' énantiomère, conduisant au composé A par ouverture de la lactone et de f) l'ouverture du cycle lactone.
18. En tant que nouveaux produits, . les composés intermédiaires de formules IV et V,
IV
V dans lesquelles l'un de R_ et R2 représente H, l'autre étant différent de H, les composés correspondant à C-l et C-2, de formules
C-1
C-2
les substituants étant tels que définis ci-dessus quels que soient Ri et R2/ les composés E-l et E-2, répondant aux formules
E-1
E-2 dans lesquelles les substituants sont tels que définis ci- dessus en rapport avec les formules IV et V.
EP03796121A 2002-12-02 2003-12-01 Procede de preparation de diastereoisomeres et d 'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives Withdrawn EP1572623A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0215165A FR2847897B1 (fr) 2002-12-02 2002-12-02 Procede de preparation de diasteroisomeres et d'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives
FR0215165 2002-12-02
PCT/FR2003/003542 WO2004052836A1 (fr) 2002-12-02 2003-12-01 Procede de preparation de diastereoisomeres et d'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1572623A1 true EP1572623A1 (fr) 2005-09-14

Family

ID=32309925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03796121A Withdrawn EP1572623A1 (fr) 2002-12-02 2003-12-01 Procede de preparation de diastereoisomeres et d 'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7420087B2 (fr)
EP (1) EP1572623A1 (fr)
JP (1) JP2006508168A (fr)
CN (1) CN100564352C (fr)
AU (1) AU2003298380B2 (fr)
CA (1) CA2507669A1 (fr)
FR (1) FR2847897B1 (fr)
WO (1) WO2004052836A1 (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007105650A1 (fr) * 2006-03-10 2007-09-20 Ajinomoto Co., Inc. Derive 4-hydroxyisoleucine et son procede de production
WO2008154743A1 (fr) * 2007-06-19 2008-12-24 Innodia Inc. Procédés de synthèse de la 4-hydroxyisoleucine, de ses stéréoisomères et de ses analogues
CA2707790C (fr) * 2007-12-20 2015-04-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Procedes de preparation de sitagliptine et sels pharmaceutiquement acceptables de celle-ci
IT201900018488A1 (it) * 2019-10-10 2021-04-10 Dr Schaer S P A Procedimento di preparazione del tris-(3-idrossibutirrato)-gliceril estere

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5900237A (en) * 1983-11-29 1999-05-04 Igen International, Inc. Catalytic antibodies which hydrolyze primary amides and methods for eliciting such antibodies
JPH06306053A (ja) * 1993-01-29 1994-11-01 Sagami Chem Res Center ３−アゾールカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体
US5763483A (en) * 1995-12-29 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
WO1999054297A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires
FR2797767B1 (fr) * 1999-08-27 2002-06-14 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'acides amines pour la fabrication de medicaments destines au traitement des insulino-resistances

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004052836A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2847897B1 (fr) 2006-02-24
AU2003298380B2 (en) 2010-11-11
AU2003298380A8 (en) 2004-06-30
CN100564352C (zh) 2009-12-02
AU2003298380A1 (en) 2004-06-30
JP2006508168A (ja) 2006-03-09
CA2507669A1 (fr) 2004-06-24
CN1735589A (zh) 2006-02-15
FR2847897A1 (fr) 2004-06-04
WO2004052836A1 (fr) 2004-06-24
US7420087B2 (en) 2008-09-02
US20060205817A1 (en) 2006-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0441160B1 (fr) Procédé pour la préparation de lévo- et dextrofenfluramine
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
CA2374553A1 (fr) Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
EP1620390B1 (fr) Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives
EP1572623A1 (fr) Procede de preparation de diastereoisomeres et d 'enantiomeres de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives
EP0708759B1 (fr) Procede pour la preparation de pyrazines substituees
EP0318392A1 (fr) Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0030528A1 (fr) Procédé pour la fixation de groupes alkyles, aralkyles ou cycloalkyles sur une chaîne carbonée portant un groupe fonctionnel
FR3100246A1 (fr) Procede de preparation du sel sodique d'elagolix et intermediaires dudit procede
EP0082057B1 (fr) Procédé de préparation de phosphinamides, applications et nouveaux produits
EP0201365A1 (fr) Procédé d'électrosynthèse d'alcools et de composés époxydes
JP3832919B2 (ja) 光学活性シアンヒドリンの製造法
FR2643635A1 (fr) Procede de preparation d'(alpha)-alkyl-lactones
FR2772762A1 (fr) Procedes de preparation d'un derive d'hydantoine substituee en position 5, d'un sel alcalin d'acide alpha-amine a partir de ce derive d'hydantoine, d'esterification d'acides alpha-amines cycliques, et nouveaux acides alpha-amines
FR2656301A1 (fr) Procede catalytique de synthese d'un alcool. procede de synthese du catalyseur et nouveaux complexes metalliques.
FR2655647A1 (fr) Procede d'obtention d'alpha-aminoaldehydes alpha-ethyleniques et nouveaux composes obtenus par ce procede.
EP0301925A1 (fr) Nouveau procédé de préparation énantiospécifique du (S) éthylamino-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 propane
JP2005263664A (ja) 光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法
FR2772027A1 (fr) Procede de preparation asymetrique de derives de l'acide 2-mercaptomethyl-3-phenyl-propanoique, utilisation pour synthese de principes actifs chiraux
WO1997026263A1 (fr) Nouveaux ethers macrocycliques derives de la carpaine
FR2632642A1 (fr) Nouveaux derives dioxaniques pouvant etre optiquement actifs, leur procede de preparation et applications
FR2487357A1 (fr) Phosphoranes portant des substituants hydroxy et leurs sels, utilisables notamment en tant que produits intermediaires de la preparation de sels de phosphonium connus en tant qu'agents analgesiques
FR2625500A1 (fr) Perfectionnement a la preparation d'alcools tertiaires et secondaires par l'action d'un compose organo-manganeux sur un compose porteur de groupe carbonyle
CH637649A5 (fr) Intermediaires de synthese pour la preparation de 0-(amino alkyl) oximes diaromatiques.
FR2642426A1 (fr) Compose d'organogermanium, procedes pour leur fabrication et agent inhibiteur des enzymes de degradation des peptides opioides

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20050616

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20070308

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120703