EP1531903A1 - Verwendung von antisense-oligonucleotiden zur behandlung von degenerativen hauterscheinungen - Google Patents

Verwendung von antisense-oligonucleotiden zur behandlung von degenerativen hauterscheinungen

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EP1531903A1
EP1531903A1 EP03750418A EP03750418A EP1531903A1 EP 1531903 A1 EP1531903 A1 EP 1531903A1 EP 03750418 A EP03750418 A EP 03750418A EP 03750418 A EP03750418 A EP 03750418A EP 1531903 A1 EP1531903 A1 EP 1531903A1
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EP
European Patent Office
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oligonucleotides
region
composition according
skin
nucleotide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03750418A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ute Breitenbach
Stefan Gallinat
Ludger Kolbe
Claudia Mundt
Volker Schreiner
Franz STÄB
Rainer Wolber
Helga Biergiesser
Heiko Mielke
Thomas Blatt
Kirsten Venzke
Kyra SÄNGER
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Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the invention relates to compositions containing antisense oligonucleotides which are suitable for the treatment and prophylaxis of degenerative skin symptoms, in particular those which are associated with skin aging.
  • the chronological aging of the skin is caused by endogenous, genetically determined factors and is expressed in the form of aging-related structural damage and functional disorders in the epidermis and dermis of the skin, such as dryness, roughness and the formation of dry lines / wrinkles, itching and reduced lipid replenishment by the sebaceous glands (e.g. after washing). These symptoms are summarized under the term "senile xerosis".
  • the endogenous aging processes can be accelerated and intensified by exogenous factors such as UV light and chemical noxae.
  • exogenous influences can cause further structural damage and functional disorders in the epidermis and dermis of the skin, such as visible vasodilation (telangiectasias, cuperosis), flaccidity and the formation of wrinkles, local hyper-, hypo- and malpigmentation (e.g. Age spots) and increased susceptibility to mechanical stress (e.g. cracking).
  • degenerative skin symptoms The structural damage and functional disorders caused by exogenous and endogenous factors are referred to here as degenerative skin symptoms.
  • lipid-replenishing components for example retinoids (vitamin A acid and / or its derivatives) or vitamin A and / or its derivatives.
  • retinoids vitamin A acid and / or its derivatives
  • vitamin A and / or its derivatives vitamin A and / or its derivatives.
  • Tsukahara, K., Y. Takema, et al. describe for example the use of retinoic acid to reduce the formation of wrinkles. This is intended to regenerate the elastic fibers (Tsukahara, - K., Y. Takema, et al. (2001). “Selective inhibition of skin fibroblast elastase elicits a concentration-dependent prevention of ultraviolet B-induced wrinkle formation. "J Invest Dermatol 117 (3): 671-7).
  • Active ingredients such as retinol can trigger complex metabolic processes in the cell, whereby vitamin A is generally regarded as an initiator for cell renewal.
  • the substance dissolves dead horn cells, fills wrinkles from the inside and improves the skin structure.
  • MMPs metalloproteinases
  • ICM-1 intercellular adhesion molecule-1
  • antisense oligonucleotides for the treatment of degenerative skin symptoms has not previously been described.
  • the object of the present invention is to provide compositions which enable effective treatment of degenerative skin conditions and in particular aging-related skin conditions without showing the disadvantages of the prior art.
  • compositions for topical application which contain one or more oligonucleotides.
  • compositions which contain oligonucleotides which are able to hybridize with an mRNA or a gene sequence which code for a connective tissue-degrading enzyme are preferred.
  • the oligonucleotides according to the invention are accordingly antisense oligonucleotides.
  • Enzymes which break down connective tissue are primarily understood to mean peptides, in particular endopeptidases, and glycosaminoglycan-breaking enzymes, in particular hyaluronic acid-breaking endo-N-acetylglucosaminidases, preferably hyaluronidases.
  • Hyaluronic acid is also known as hyaluronan.
  • oligonucleotide is used both for the oligonucleotides themselves and for their salts, unless stated otherwise. ben.
  • oligonucleotide also includes modified forms of DNA and RNA.
  • Preferred endopeptidases primarily include collagen-degrading and elastin-degrading endopeptidases, in particular matrix metalloproteinases (MMPs) and elastases.
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • the preferred enzymes include the following enzymes, which are divided into collagenases and non-collagenases:
  • the enzymes MMP 1, 8 and 13 are collagenases, the other enzymes mentioned are non-collagenases.
  • the numbers given are the access numbers (Accession Num- bers) of the Swiss-PROT database of the EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg).
  • the preferred elastases include the enzymes which are isolated from the pancreas, from macrophages and from leukocytes, in particular the enzyme ELA2 (P08246 EC 3.4.21.37).
  • the preferred endo-N-acetylglucosaminidases include:
  • oligonucleotides that ⁇ to the 3 - or 5 ⁇ untranslated region, the open reading frame, the translation-initiating region or adjacent to the start sequence region of the genes or of the corresponding regions complementary to the mRNA of the genes of said enzymes are.
  • compositions containing oligonucleotides which are capable of hybridizing with the genes or mRNAs of collagen-degrading endopeptidases are particularly preferred.
  • Collagen-degrading endopeptidases are enzymes that degrade the structural proteins of the connective tissue and are responsible for the degradation of elastin and collagen fibers, but also of proteoglycans. The controlled activity of these enzymes plays a crucial role in that Tissue restructuring during processes of development, tissue repair and angiogenesis.
  • compositions which contain oligonucleotides which can hybridize with the mRNA or the gene of zinc-dependent endopeptidases are very particularly preferred, in particular matrix metalloproteinases 1, 8 and 13, very particularly preferably matrix metalloproteinase 1.
  • matrix metalloproteinases 1, 8 and 13 are very particularly preferred, in particular matrix metalloproteinases 1, 8 and 13, very particularly preferably matrix metalloproteinase 1.
  • These enzymes are used, for example, in Fisher GJ, Choi HC, Bata-Csorgo Z, - Shao Y, Datta S, Wang ZQ, Kang S, Voorhees JJ., Ultraviolet irradiation increases matrix metaloproteinase-8 protein in human skin in vivo, J Invest Dermatol. 2001 eye; 117 (2): 219-26.
  • antisense oligonucleotides that can hybridize with sequence sections of SEQ ID NO 1.
  • SEQ ID NO 1 is the cDNA of this enzyme.
  • oligonucleotides that can hybridize with the gene or the mRNA of the matrix metalloproteinase 9. It is believed that this, together with metalloproteinases 1, 8 and 13, is involved in the process of so-called "photoaging" of the skin caused by UV radiation.
  • oligonucleotides that can hybridize with SEQ ID NO 1 those are particularly preferred which are those with the untranslated region from nucleotide 1951 to downstream (3′- untranslated region), the region from nucleotide 72 to 1481 (open reading frame) , the translation initiating region (region from nucleotide 72 to 369), the region from nucleotide 71 at upstream (5 'untranslated region) and very particularly preferably with the region adjacent to the start sequence can hybridize (72-128). Oligonucleotides which can hybridize with one of the sequences SEQ ID NO 2 to SEQ ID NO 13 are further preferred.
  • compositions are furthermore particularly preferred which contain oligonucleotides which are able to hybridize with the genes or mRNAs of elastases, preferably serine proteinases, such as pancreatic and neutrophil elastases and macrophage elastase.
  • elastases preferably serine proteinases, such as pancreatic and neutrophil elastases and macrophage elastase.
  • elastases pan-creative and neutrophil elastases, macrophage elastase
  • This Se 'rin-proteinases include involved in phago- zytotica processes in the defense against micro-organisms, the degradation of elastin, collagens, proteoglycans, fibrinogen and fibrin, and the damaged tissue digestion (soil lognesi, M., K. Djinovic- Carugo, et al. (1994) "Molecular bases for human leucocyte elastase inhibition.” Monaldi Arch Chest Dis 49 (2): 144-9).
  • Neutrophil elastase in particular is of great importance in the formation of solar elastosis (Starcher, B. and M. Conrad (1995). "A role for neutrophil elastase in solar elastosis.” Ciba Found Symp 192: 338-46; discussion 346 Biochemical studies have shown that human dermal fibroblasts from skin with dermal elastose have high levels of elastase and cathepsin G (Fimiani, M., C. Mazz helpfula, et al. (1995). “Mid-dermal elastolysis: an Ultrastructural and biochemical study. ⁇ Arch Dermatol Res 287 (2): 152-7).
  • oligonucleotides that can hybridize with SEQ ID NO 14, in particular those that can with the untranslated region from nucleotide 839 on downstream (3'-untranslated region), the region of nucleotide 39-842 (open reading frame), the translation initiating region (nucleotide 39-119), the region of nucleotide 39 on upstream (5'-untranslated) Region) and especially the region adjacent to the start sequence (nucleotide 39-75).
  • oligonucleotides. that can hybridize with SEQ ID NO 15 to SEQ ID NO 23.
  • SEQ ID NO 14 shows the cDNA of the elastase ELA2.
  • compositions are also particularly preferred which contain oligonucleotides which are capable of hybridizing with the genes or mRNAs of hyaluronidases, preferably the enzymes SPAM1 (S67798), HYAL3 (AF036035), HYAL4 (AF009010), HYAL5 (AF036144) already mentioned ) and particularly preferably HYAL2 (AK016575).
  • SPAM1 S67798
  • HYAL3 AF036035
  • HYAL4 AF009010
  • HYAL5 AF036144
  • HYAL2 HYAL2
  • Oligonucleotides which can hybridize with SEQ ID NO 24 are very particularly preferred, in particular those which are upstream with the region from nucleotide 308-1792 (open reading frame), the translation initiating region (308-498), the region from nucleotide 308 (5 'untranslated region) and especially the region adjacent to the start sequence can hybridize (308-421). Oligonucleotides which can hybridize with SEQ ID NO 25 to SEQ ID NO 36 are further preferred.
  • SEQ ID NO 24 shows the cDNA of hyaluronidase 2.
  • compositions according to the invention can contain one or preferably more oligonucleotides.
  • These can be oligonucleotides which are linked to the gene sequences or mRNAs of several different collagen-degrading enzymes, elastases and / or hyaluronidases and / or with different sequence regions of one and the same gene or the can hybridize the same mRNA of a collagen-degrading enzyme, an elastase or a hyaluronidase.
  • oligonucleotides which are directed against one or more of the sequences SEQ ID NO 1 to SEQ ID NO 13 are preferred, in the case of elastases oligonucleotides which are directed against one or more of the sequences SEQ ID NO 14 to SEQ ID NO 23 and in the case of hyaluronidases oligonucleotides which are directed against one or more of the sequences SEQ ID NO 24 to SEQ ID NO 36.
  • compositions which each contain at least one oligonucleotide which is directed against a collagen-degrading enzyme, an elastase and a hyaluronidase are very particularly preferred.
  • oligonucleotides which are salt at 27 to 47 ° C., preferably at 27 to 37 ° C. and very particularly preferably at 32 ° C., at a pH of 4 to 9, preferably 5 to 8 and with physiological osmolarity - and hybridize electrolyte concentration specifically with the genes or gene segments mentioned or their mRNAs.
  • the oligonucleotides according to the invention preferably have a length of 7 to 50 nucleotides, particularly preferably 9 to 35 nucleotides, very particularly preferably 12 to 30 nucleotides. Very good results were also achieved with oligonucleotides with 15 to 27, in particular 20 to 26 or exactly 25 nucleotides. Based on 10 bases, they preferably have a maximum of 0 to 4, particularly preferably 0 to 2 and very particularly preferably no mismatches.
  • the antisense oligonucleotides contained in the compositions according to the invention are applied to the skin after application to the skin Genes or mRNAs which code for the breakdown of the connective tissue, hybridize and thus modulate the expression of the enzymes essential for the connective tissue breakdown process by intervention, ie the transcription and / or translation of these enzymes, in particular also of alternative splice forms, directly and specifically inhibit and thus prevent the degeneration of collagen, elastin and / or hyaluronic acid without side effects and in this way enable effective treatment and prophylaxis of degenerative skin symptoms without showing the disadvantages of the prior art.
  • the oligonucleotides according to the invention can be in the form of oligoribo- or oligodeoxyribonucleotides. However, they are preferably oligonucleotides which are chemically modified at the level of the sugar residues, the nucleobases, the phosphate groups and / or the skeleton located between them, for example the stability of the oligonucleotides in the cosmetic or dermatological preparation and / or in the Increase skin, e.g.
  • Oligonucleotides in which one or more phosphate groups are replaced by phosphorothioate, methylphosphonate and / or phosphoramidate groups, such as, for example, N3 '- »P5'-phosphoramidate groups, are preferred. Oligonucleotides in which phosphate groups are replaced by phosphorothioate groups are particularly preferred.
  • One or more of the phosphate groups of the oligonucleotide can be modified. In the case of a partial modification, preference is given to modified terminal groups, oligonucleotides in which all phosphate groups are modified, however, are particularly preferred. This applies mutatis mutandis to the modifications described below.
  • Preferred sugar modifications include the replacement of one or more ribose residues of the oligonucleotide with morpholine rings (morpholine oligonucleotides) or with amino acids (peptide oligonucleotides). All the ribose residues of the oligonucleotide are preferably replaced by amino acid residues and in particular morpholine residues.
  • Morpholine oligonucleotides in which the morpholine residues are linked to one another via sulfonyl or preferably phosphoryl groups are particularly preferred, as can be seen in formula 1 or 2:
  • B represents a modified or unmodified purine or pyrimidine base, preferably adenine, cytosine, guanine, or uracil,
  • X stands for 0 or S, preferably 0,
  • Y represents 0 or N-CH 3 , preferably 0, Z stands for alkyl, O-alkyl, S-alkyl, NH 2 , NH (alkyl), NH (0-alkyl), N (alkyl) 2 , N (alkyl) (O-alkyl), preferably N (alkyl) 2 , where alkyl is linear or branched alkyl groups having 1 to 6, preferably 1 to 3 and particularly preferably 1 or 2 carbon atoms.
  • Formulas 1 and 2 each represent only a section of an oligonucleotide chain.
  • Morpholine oligonucleotides in which the morpholine residues are connected to one another via phosphoryl groups are very particularly preferred, as shown in Formula 2, in which X is 0, Y is 0 and Z is N (CH 3 ) 2 .
  • ribose or deoxyribose residues can be modified by fluorine, alkyl or O-alkyl residues.
  • exemplary modifications are 2'-fluoro, 2 'alkyl, 2' -0-alkyl, 2'-0-methoxyethyl modifications, 5'-palmitate derivatives and 2 '-O-methylribonucleotides.
  • alkyl here preferably represents linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 30, preferably 1 to 20, particularly preferably 1 to 10 and very particularly preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Branched and cyclic radicals naturally have at least 3 carbon atoms, cyclic radicals having at least 5 and in particular at least 6 carbon atoms being preferred.
  • Oligonucleotides containing ⁇ -nucleosides can also be used. Suitable base modifications are described, for example, in US Pat. No. 6,187,578 and WO 99/53101, to which reference is hereby expressly made.
  • modified and unmodified oligonucleotides are described in the literature.
  • production of modified and unmodified oligonucleotides is now also offered by numerous companies as a service, morpholine oligonucleotides e.g. by Gene Tools, One Summerton Way, Philomath, OR 97370, USA; Phosphothioate oligonucleotides e.g. from Biomol GmbH, Waidmannstrasse 35, 22769 Hamburg.
  • the oligonucleotides can also be used in encapsulated form, for example encapsulated in liposomes. They can also be stabilized by adding cyclodextrins.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.00001 to 10% by weight, particularly preferably 0.0003 to 3% by weight and very particularly preferably 0.01 to 1.0 of the oligonucleotide (s) according to the invention, based on the total weight of the composition.
  • the oligonucleotides and compositions are suitable for the treatment and prophylaxis of age-related and environmental-related degenerative and deficient manifestations of the skin and of skin appendages, such as hair and glands, in particular the symptoms described above. They are suitable for the cosmetic and therapeutic treatment of degenerative skin conditions, which are caused by endogenous and exogenous factors, such as ozone and smoking and in particular UV radiation.
  • the compositions according to the invention can Prevent damage and repair existing damage permanently and without the risk of side effects.
  • the oligonucleotides according to the invention are particularly suitable for the prevention and treatment of age-related skin changes and of skin changes which are caused by UV radiation in the connective tissue, such as e.g. skin changes associated with a biochemical, quantitative or qualitative change in various dermal, extracellular proteins, in particular elastin, interstitial collagen and glycosaminoglycans.
  • skin changes associated with a biochemical, quantitative or qualitative change in various dermal, extracellular proteins, in particular elastin, interstitial collagen and glycosaminoglycans.
  • the oligonucleotides and compositions are suitable for the prophylaxis and treatment of dryness, roughness of the skin, the formation of dryness lines, the reduced refatting by sebum glands, and an increased susceptibility to mechanical stress (cracking), for the treatment of photodermatosis, the symptoms of senile xerosis, of photoaging and other degenerative phenomena that are associated with a breakdown of the connective tissue (collagen and elastin fibers as well as glucosaminoglycane / hyaluronan) of the skin.
  • Photoaging denotes the wrinkling, dryness and decreasing elasticity of the skin caused by light and in particular UV radiation.
  • the oligonucleotides and compositions according to the invention are also outstandingly suitable for skin care.
  • compositions according to the invention are also suitable for the treatment of UV rays, for example ultraviolet rays. part of the sun's rays, caused skin damage.
  • UVB rays (290 to 320 nm) cause, for example, erythema, sunburn or even more or less severe burns.
  • UVA rays (320 nm to 400 nm) can cause irritation to light-sensitive skin and lead to damage to the elastic and collagen fibers of the connective tissue, which causes the skin to age prematurely. They are also the cause of numerous phototoxic and photoallergic reactions.
  • the oligonucleotides according to the invention are also suitable for the treatment of structural damage and functional disorders in the epidermis and dermis of the skin caused, for example, by UV rays, such as, for example, visible vascular dilatations, such as telangiectasias and copperosis, sagging skin and the formation of wrinkles, local hyper-, hypo - and incorrect pigmentations, such as. B. age spots, and increased susceptibility to mechanical stress, such as cracking of the skin.
  • UV rays such as, for example, visible vascular dilatations, such as telangiectasias and copperosis
  • sagging skin sagging skin and the formation of wrinkles
  • local hyper-, hypo - and incorrect pigmentations such as. B. age spots
  • increased susceptibility to mechanical stress such as cracking of the skin.
  • compositions according to the invention are the treatment and prevention of age and / or UV-induced collagen degeneration and the breakdown of elastin and glycosaminoglycans; of degenerative phenomena of the skin, such as loss of elasticity and loss of the epidermal and dermal cell layers, the components of the connective tissue, the reticles and capillary vessels) and / or the skin appendages; from environmental, for example caused by ultraviolet radiation, smoking, smog, reactive oxygen species, free radicals and the like, negative changes in the skin and the appendages of the skin; deficient, sensitive or hypoactive skin conditions or deficient, sensitive or hypoactive conditions of skin appendages; the reduction in skin thickness; from sagging and / or skin fatigue; changes in transepidermal water loss and normal Moisture content of the skin; change in the energy metabolism of healthy skin; deviations from normal cell-cell communication in the skin, which can manifest itself, for example, through the formation of wrinkles; changes in normal fibroblast and keratinocyte proliferation;
  • compositions for topical use are preferred according to the invention.
  • the compositions can be in any galenic form commonly used for topical application, e.g. as a solution, cream, ointment, lotion, shampoo, that is to say emulsion of the water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) type, multiple emulsion, for example of the water-in-oil type Oil-in-water (W / O / W), or oil-in-water-in-oil (O / W / O), hydrodispersion or lipodispersion, Pickering emulsion, gel, solid stick or aerosol.
  • the cosmetic or medical treatment of the indications mentioned is generally carried out by applying the compositions according to the invention to the skin, preferably to the affected skin areas, once or several times.
  • compositions according to the invention are suitable for cosmetic and therapeutic, i.e. especially dermatological application.
  • Cosmetic skin care is available primarily to ver ⁇ , that the -Natural function of the skin as a barrier against environmental influences (e.g. dirt, chemicals, microorganisms) and against the loss of the body's own substances (e.g. water, natural fats, electrolytes) is strengthened or restored. If this function is disturbed, there may be an increased absorption of toxic or allergenic substances or an infestation of microorganisms and, as a result, toxic or allergic skin reactions.
  • the aim of skin care is also to compensate for the loss of fat and water in the skin caused by daily washing. This is especially important when the natural regeneration ability is insufficient.
  • skin care products are intended to protect against environmental influences, especially sun and wind.
  • compositions according to the invention therefore preferably contain those components which are suitable for the purposes mentioned.
  • Such substances are known per se to the person skilled in the art.
  • one or more antisense oligonucleotides can be incorporated into conventional cosmetic and dermatological preparations, which can be in various forms.
  • compositions according to the invention for cosmetic use are in the form of an emulsion, e.g. in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk.
  • these contain further components such as e.g. Fats, oils, waxes and / or other fat bodies, as well as water and one or more emulsifiers, as are usually used for such a type of formulation.
  • Emulsions usually contain a lipid or oil phase, an aqueous phase and preferably also one or more emulsifiers.
  • Compositions which are particularly preferred are also contain one or more hydrocolloids.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.001 to 35% by weight, particularly preferably 2 to 15% by weight of emulsifier, 0.001 to 45% by weight, particularly preferably 10 to 25% by weight of lipid and 10 to 95% by weight , particularly preferably 60 to 90 wt .-% water.
  • the lipid phase of the cosmetic or dermatological emulsions according to the invention can advantageously be selected from the following group of substances: (1) mineral oils, mineral waxes; (2) oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, as well as natural oils such as e.g. Castor oil; (3) fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies, preferably esters of fatty acids with low C alcohols, e.g.
  • silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the term “low C number” here means preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3 and very particularly preferably 3 carbon atoms.
  • the oil phase of the emulsions of the present invention is advantageously selected from the group of the esters from saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononylisononanoate, 2-ethylhexylhexyl palate, 2-ethylhexyl palylate 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, olerlerucate, erucyl oleate, erucylerucate and synthetic, semisynthetic and natural mixtures of such esters, for example jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be chosen from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and also the fatty acid triglycerides, especially the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 carbon atoms.
  • the fatty acid triglycerides can, for example, advantageously be selected from the group of synthetic, semisynthetic and natural oils, e.g. Olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components can also be used advantageously for the purposes of the present invention. It may also be advantageous to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl iso- nonanoate, isoeicosan, 2-ethylhexyl cocoate, C ⁇ 2 _ ⁇ 5 alkyl benzoate, caprylic capric acid triglyceride, dicaprylyl ether.
  • Particularly advantageous are mixtures of C ⁇ 2-15 alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate, mixtures of C ⁇ 2 _i 5 alkyl benzoate and isotridecyl isononanoate and mixtures of C ⁇ 2 _ ⁇ 5 -Alky- Ibenzoat, 2-ethylhexyl isostearate and isotridecyl isononanoate.
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene can be used advantageously for the purposes of the present invention.
  • the oil phase can advantageously also contain cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or the silicone oils.
  • Such silicones or silicone oils can be present as monomers, which are generally characterized by structural elements, as follows:
  • silicon atoms can be substituted with the same or different alkyl radicals and / or aryl radicals, which are represented here generally by the residues Ri - R (to say that the number of different residues is not necessarily limited to up to 4).
  • m can assume values from 2 - 200,000.
  • aryl is preferably phenyl herein.
  • n can take values from 3/2 to 20. Broken values for n take into account that there may be odd numbers of siloxyl groups in the cycle.
  • Cyclomethicone (eg deca ethylcyclopentasiloxane) is advantageously used as the silicone oil to be used according to the invention.
  • other silicone oils can also be used advantageously for the purposes of the present invention, for example undecamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, pol (methylphenylsiloxane), cetyldimethicone, behenoxydimethicon.
  • Mixtures of cyclomethicone and isotridecyl isononanoate and those of cyclomethicone and 2-ethylhexyl isostearate are also advantageous.
  • silicone oils of a similar constitution to the compounds described above, the organic side chains of which are derivatized, for example polyethoxylated and / or polypropoxylated.
  • these include, for example, polysiloxane-polyalkyl-polyether copolymers such as the cetyl-dimet icon copolyol, the (cetyl-dimethicone copolyol (and) polyglyceryl-4-isostearate (and) hexyl laurate).
  • Mixtures of cyclomethicone and isotridecyl isononanoate, of cyclomethicone and 2-ethylhexyl isostearate are also particularly advantageous.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously advantageously contains alcohols, diols or polyols with a low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl and monoethyl - or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analog products, furthermore alcohols with a low C number, for example Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which one or more can advantageously be selected from the group consisting of silicon dioxide and aluminum silicates.
  • alcohols, diols or polyols with a low C number and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glyce
  • Preparations according to the invention in the form of emulsions preferably contain one or more emulsifiers.
  • emulsifiers can advantageously be selected from the group of nonionic, anionic, cationic or amphoteric emulsifiers.
  • the nonionic emulsifiers include (1) partial fatty acid esters and fatty acid esters of polyhydric alcohols and their ethoxylated derivatives (e.g.
  • glyceryl monostearates sorbitan stearates, glyceryl stearyl citrates, sucrose stearates
  • ethoxylated fatty alcohols and fatty acids ethoxylated fatty alcohols and fatty acids
  • ethoxylated fatty amines e.g. Triton X
  • the anionic emulsifiers include soaps (e.g. sodium stearate); Fatty alcohol sulfates; Mono-, di- and tri-alkylphosphonic acid esters and their ethoxylates.
  • the cationic emulsifiers include quaternary ammonium compounds with a long-chain aliphatic radical, e.g. Distearyldimonium Chloride.
  • amphoteric emulsifiers include alkylaminoalkanecarboxylic acids, betaines, sulfobetaines and idazoline derivatives.
  • emulsifiers which include beeswax, wool wax, lecithin and sterols.
  • O / W emulsifiers can, for example, advantageously be selected from the group of the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated products, for example the fatty alcohol ethoxylates, the ethoxylated wool wax alcohols, the polyethylene glycol ethers of the general formula RO- (-CH 2 -CH 2 -0- ) n -R ', the fatty acid ethoxylates of the general formula R-C0O- (-CH 2 -CH 2 -0-) n ⁇ H, the etherified fatty acid ethoxylates of the general formula R-COO- (-CH 2 -CH 2 -0- ) n -R ', the esterified fatty acid ethoxylates of the general formula .
  • the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated products for example the fatty alcohol ethoxylates, the
  • R-COO- (-CH 2 -CH 2 -0-) n -C (O) -R ' the polyethylene glycol glycerol fatty acid ester, the ethoxylated sorbitan ester, the cholesterol ethoxylates, the ethoxylated triglycerides, the alkyl ether carboxylic acids of the general formula RO- (-CH 2 - CH 2 -0-) n -CH 2 -COOH, the polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, the alkyl ether sulfates of the general formula RO- (-CH 2 -CH 2 - 0-) n -S0 3 -H, the fatty alcohol propoxylates of the general formula RO- (-CH 2 -CH (CH 3 ) -0-) n -H, the polypropylene glycol ether of the general formula RO- (-CH 2 -CH (CH 3 ) -0-) n -R ', the
  • n and m each independently represent an integer from 1 to 40, preferably 5 to 30.
  • the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated O / W emulsifiers selected are particularly advantageously selected from the group of substances with HLB values of 11-18, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5 if the O / W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers can also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of the ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • cetyl alcohols cetylstearyl alcohols
  • cetearyl alcohols cetearyl alcohols
  • Polyethylene glycol (12) lauryl ether (Laureth-12), polyethylene glycol (12) isolauryl ether (Isolaureth-12).
  • fatty acid ethoxylates from the following group: Polyethylene glycol (20) stearate, polyethylene glycol (21) stearate, polyethylene glycol (22) stearate, polyethylene glycol (23) stearate, polyethylene glycol (24) stearate, polyethylene glycol (25) stearate,
  • Polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate, polyethylene glycol (14) isostearate, polyethylene glycol
  • Sodium laureth-11 carboxylate can advantageously be used as the ethoxylated alkyl ether carboxylic acid or its salt.
  • Sodium laureth 1-4 sulfate can advantageously be used as alkyl ether sulfate.
  • Polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can advantageously be used as the ethoxylated cholesterol derivative.
  • Polyethylene glycol (25) soyasterol has also proven itself.
  • sorbitan esters from the group polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers that can be used are: fatty alcohols with 8 to 30 carbon atoms, monoglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18 carbon atoms, and diglycerol esters saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 carbon atoms, monoglycerol ethers of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 C atoms, diglycerol ethers of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C atoms, propylene glycol esters of saturated and / or unsaturated, branched and
  • W / O emulsifiers are glyceryl stearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, Gly cerylmonooleat, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisoste- stearate, propylene glycol, advice Propylenglycolmonoisostea-, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan caprylate, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, Ce tyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl alcohol, behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl onolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl monocaprylate.
  • Preparations according to the invention in the form of emulsions preferably also contain one or more hydrocolloids.
  • hydrocolloids can advantageously be selected from the group consisting of gums, polysaccharides, cellulose derivatives, layered silicates, polyacrylates and / or other polymers.
  • Preparations according to the invention which are present as hydrogels contain one or more hydrocolloids. These hydrocolloids can advantageously be selected from the aforementioned group.
  • Gums include plant or tree sap that harden in the air and form resins or extracts from aquatic plants. Gum arabic, locust bean gum, tragacanth, karaya, guar gum, pectin, gellan gum, carrageenan, agar, algine, chondrus, xanthan gum can advantageously be selected from this group for the purposes of the present invention.
  • derivatized gums such as hydroxypropyl guar (Jaguar® HP 8) is also advantageous.
  • polysaccharides and derivatives are e.g. Hyaluronic acid, chitin and chitosan, chondroitin sulfates, starch and starch derivatives.
  • cellulose derivatives are e.g. Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose.
  • Layered silicates contain naturally occurring and synthetic clays such as Montmorillonite, bentonite, hectorite, laponite, magnesium aluminum silicates such as Veegum®. These can be used as such or in a modified form such as e.g. Stearylalkonium hektorite.
  • silica gels can also advantageously be used.
  • the polyacrylates include e.g. Carbopol types from Goodrich (Carbopol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 or Pe ulen TR2).
  • polymers e.g. Polyacrylamides (Seppigel 305), polyvinyl alcohols, PVP, PVP / VA copolymers, polyglycols.
  • the oligonucleotides used according to the invention are inserted into aqueous systems or surfactant preparations for cleaning the skin and hair.
  • the cosmetic preparations according to the invention preferably also contain auxiliaries such as are usually used in such preparations, for example preservatives, bactericides, deodorizing substances, antiperspirants, insect repellents, vitamins, agents for preventing foaming, dyes, pigments with coloring Effect, thickeners, softening substances, moisturizing and / or moisturizing substances (moisturizers), or other usual components of a cosmetic formulation such as polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives, antioxidants and in particular UV absorbers.
  • auxiliaries such as are usually used in such preparations, for example preservatives, bactericides, deodorizing substances, antiperspirants, insect repellents, vitamins, agents for preventing foaming, dyes, pigments with coloring Effect, thickeners, softening substances, moisturizing and
  • Moisturizers are substances or mixtures of substances that give cosmetic or dermatological preparations the property of reducing the release of moisture from the horny layer (also called transepidermal water loss (TEWL)) after application or distribution on the skin surface and / or positively hydrating the horny layer to influence.
  • Advantageous moisturizers for the purposes of the present invention are, for example, glycerol, lactic acid, pyrrolidonecarboxylic acid and urea.
  • polymeric moisturizers from the group of water-soluble and / or water-swellable and / or water-gelable polysaccharides.
  • glycerin is preferably used in an amount of 0.05-30% by weight, particularly preferably 1-10%.
  • the cosmetic compositions can advantageously also contain one or more of the following natural active ingredients or a derivative thereof: alpha-lipoic acid, phytoene, D-biotin, coenzyme Q10, alpha-glucosylrutin, carnitine, carnosin, natural and / or synthetic isoflavonoids, crea- tin, hop or hop malt extract, taurine.
  • active ingredients for positively influencing the aging skin that reduce the appearance of wrinkles or existing wrinkles, such as bioquinones and in particular ubiquinone Q10, promote soy, creatinine, creatine, liponamide, or the restructuring of the connective tissue, such as isoflavone, can be used very well in the formulations according to the invention.
  • formulations are particularly suitable for combination with active ingredients to support skin functions in dry skin, in particular dry skin such as Serinol and Osmolyte, e.g. Taurine.
  • active ingredients to support skin functions in dry skin, in particular dry skin such as Serinol and Osmolyte, e.g. Taurine.
  • the incorporation of pigmentation modulators also proved to be advantageous.
  • Active substances that reduce the pigmentation of the skin and thus lead to a cosmetically desired lightening of the skin and / or reduce the appearance of age spots and / or brighten existing age spots include tyrosine sulfate, dioic acid (8-hexadecen-l, 16- dicarboxylic acid), lipoic acid and liponamide, various extracts of licorice, kojic acid, hydroquinone, arbutin, fruit acids, in particular alpha-hydroxy acids (AHAs), bearberry (Uvae ursi), ursolic acid, ascorbic acid, green tea extracts).
  • compositions according to the invention contain one or more UV absorbers.
  • Preferred UV absorbers are those which absorb in the range of UVB and / or UVA rays.
  • UVB radiation which are derivatives of 3-benzylidene camphor, 4-aminobenzoic acid, cinnamic acid, salicylic acid, benzophenone and also 2-phenylbenzimidazole. Filters with an absorption maximum in the range of 308 nm are preferred, since this is where the maximum erythema effectiveness of sunlight lies.
  • UV-A filter substances for the purposes of the present invention are dibenzoylmethane derivatives, in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxydibenzoylmethane (CAS-Nr. 70356-09- 1), which by Givaudan under the trade name Parsol ® 1789 and is sold by Merck under the trade name Eusolex® 9020.
  • dibenzoylmethane derivatives in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxydibenzoylmethane (CAS-Nr. 70356-09- 1), which by Givaudan under the trade name Parsol ® 1789 and is sold by Merck under the trade name Eusolex® 9020.
  • the preparations according to the invention advantageously contain substances which absorb UV radiation in the UV-A and / or UV-B range, the total amount of filter substances, for. B. 0.1 wt .-% to 30 wt .-%, preferably 0.5 to 20 wt .-%, in particular 1.0 to 15.0 wt .-%, based on the total weight of the preparations to cosmetic
  • 0.1 wt .-% to 30 wt .-% preferably 0.5 to 20 wt .-%, in particular 1.0 to 15.0 wt .-%
  • UV-A filter substances are phenylene-1,4-bis- (2-benzimidazyl) -3,3'--5,5'-tetrasulfonic acid and their salts, especially the corresponding sodium, potassium or triethanolammonium salts, in particular the phenylene-1,4-bis (2-benzimidazyl) -3, 3 '-5, 5' -tetrasulfonic acid bis-sodium salt
  • 1,4-di (2-oxo-10-sulfo-3-bornylidenemethyl) benzene and its salts especially the corresponding 10-sulfato compounds, especially the corresponding sodium, potassium or triethanolammonium salt
  • benzene-1, 4-di (2-oxo-3-bornylidenemethyl-10-sulfonic acid is also called benzene-1, 4-di (2-oxo-3-bornylidenemethyl-10-sulfonic acid
  • Advantageous UV filter substances in the sense of the present invention are also so-called broadband filters, ie fil- substances that absorb both UV-A and UV-B radiation.
  • Advantageous broadband filters or UV-B filter substances are, for example, bis-resorcinyltriazine derivatives with the following structure:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group of branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms or represent a single hydrogen atom.
  • UV filter substances which the structural motif are advantageous UV filter substances for the purposes of the present invention, for example the s-triazine derivatives described in European patent application EP 570 838 A1, the chemical structure of which is given by the generic formula
  • R optionally substituted with one or more C 1 -C 4 is a branched or unbranched Ci-Cis-alkyl radical, a Cs-C ⁇ 2 cycloalkyl, - alkyl groups,
  • X represents an oxygen atom or an NH group
  • Ri is a branched or unbranched Ci-Cis-alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C ⁇ -C alkyl groups, or a hydrogen atom, an alkali metal atom, an ammonium group or a group of the formula means in which
  • A represents a branched or unbranched C 8 -C 8 alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl or aryl radical, optionally substituted by one or more C ⁇ -C alkyl groups
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • n is a number of 1 to 10 represents a branched or unbranched Ci-Cis-alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 -alkyl groups, when X represents the NH group, and a branched or unbranched Ci-Cis-alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups, or a hydrogen atom, an alkali metal atom, an ammonium group or a group of the formula
  • A represents a branched or unbranched Ci-Cis-alkyl radical, a C 5 -C 2 -cycloalkyl or aryl radical, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 -alkyl groups,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, n represents a number from 1 to 10, when X represents an oxygen atom.
  • a particularly advantageous UV filter substance in the sense of the present invention is also an asymmetrically substituted s-triazine, the chemical structure of which is represented by the formula
  • dioctylbutylamidotriazon (INCI: dioctylbutamidotriazone) and is available under the trade name UVASORB HEB from Sigma 3V.
  • EP 775 698 also describes bis-resorcinyltriazine derivatives which are to be used advantageously and whose chemical structure is represented by the generic formula is reproduced, wherein Ri, R 2 and Ai represent a wide variety of organic radicals.
  • Also advantageous for the purposes of the present invention are 2,4-bis- [[4- (3-sulfonato) -2-hydroxypropyloxy) -2-hydroxy] phenyl ⁇ -6- (4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine sodium salt, the 2,4-bis- ⁇ [4- (3- (2-propyloxy) -2-hydroxypropyloxy) -2-hydroxy] phenyl ⁇ -6- (4-methoxyphenyl ) -1, 3, 5-triazine, the 2,4-bis- [[4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy] phenyl ⁇ -6- [4- (2-methoxyethyl-carboxyl ) -phenylamino] -1, 3, 5-triazine, the 2,4-bis- ⁇ [4- (3- (2-propyloxy) -2-hydroxypropyloxy) -2-hydroxy] phenyl ⁇ -6- [4- (2-eth
  • An advantageous broadband filter in the sense of the present invention is the 2,2 'methylene bis (6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol) [INCI : Bisoctyl-triazole], which is characterized by the chemical structural formula
  • Tinosorb® M is available under the trade name Tinosorb® M from CIBA-Chemicals GmbH.
  • Another advantageous broadband filter for the purposes of the present invention is 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4-methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3, 3-tetramethyl-l- [( trimethylsilyl) oxy] disiloxanyl] propyl] phenol (CAS No .: 155633-54-8) with the IN-CI name Drometrizole Trisiloxane, which is characterized by the chemical structural formula
  • the UV-B filters can be oil-soluble or water-soluble.
  • Advantageous oil-soluble UV-B filter substances are e.g.
  • 3-benzylidene camphor derivatives preferably 3- (4-methylbenzylidene) camphor, 3-benzylidene camphor
  • 4-aminobenzoic acid derivatives preferably 4- (dimethylamino) -benzoic acid (2-ethylhexyl) ester, 4- (dimethylamino) benzoic acid amyl ester; 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy) -1,3,5-triazine
  • Esters of benzalmalonic acid preferably 4-methoxy benzalmalonic acid di (2-ethylhexyl) ester
  • Esters of cinnamic acid preferably 4-methoxycinnamic acid (2-ethylhexyl) ester, 4-methoxycinn
  • Advantageous water-soluble UV-B filter substances are e.g. B. salts of 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid, such as its sodium, potassium or triethanolammonium salt, and the sulfonic acid itself; Sulfonic acid derivatives of 3-benzylidene camphor, such as. B. 4- (2-oxo-3-bornylidene-methyl) benzenesulfonic acid, 2-methyl-5- (2-oxo-3-bornylidene-methyl) sulfonic acid and salts thereof.
  • light protection filter substance is ethylhexyl-2-cyano-3, 3-diphenylacrylate (octocrylene), which is under the name Uvinul ® N 539 available from BASF and is characterized by the following structure:
  • compositions according to the invention can contain antioxidants to protect the cosmetic preparation itself or to protect the constituents of the cosmetic preparations from harmful oxidation processes.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carosin, L-carnosine and its derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (e.g.
  • amino acids eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles eg urocanic acid
  • peptides such as D, L-carnosine, D-carosin, L-carnosine and its derivatives (e.g. anserine)
  • thioredoxin glutathione, cysteine, cystine, cy- stamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts , Dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thio dipropionic acid and its derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (e.g.
  • buthionine sulfoximines homocyste insulfoximine, buthionine sulfones, penta-, hexa-), heptoxio in very low tolerable doses (e.g. pmol to ⁇ mol / kg), also (metal) chelators (e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids (e.g. citric acid, lactic acid, malic acid), humic acid, bile acid, bile extracts, bilirubin, bi- liverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives (e.g. ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid), folic acid and their derivatives, alanine diacetic acid, flavonoids, polyphenols, catechins, vitamin C and derivatives
  • the amount of the antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.001 to 30% by weight, particularly preferably 0.05 to 20% by weight, in particular 1 to 10% by weight, based on the total weight of the preparation ,
  • Cosmetic and therapeutic preparations according to the invention advantageously also contain inorganic pigments based on metal oxides and / or other metal compounds which are sparingly soluble or insoluble in water, in particular the oxides of titanium (Ti0 2 ), zinc (ZnO), iron (eg Fe 2 0 3 ), zirconium (Zr0 2 ), silicon (Si0 2 ), manganese (e.g. MnO), aluminum (A1 2 0 3 ), cerium (e.g. Ce 2 0 3 ), mixed oxides of the corresponding metals and mixtures of such oxides. It is particularly preferably pigments based on TiO 2 .
  • the inorganic pigments are in hydrophobic form, i.e. that they have been treated to be water-repellent on the surface.
  • This surface treatment can consist in that the pigments are provided with a thin hydrophobic layer by methods known per se.
  • One such method consists, for example, in that the hydrophobic surface layer after a rectification
  • n and m are stoichiometric parameters to be used at will, R and R 'are the desired organic radicals.
  • R and R ' are the desired organic radicals.
  • Advantageous Ti0 2 pigments are, for example, among the
  • Preparations according to the invention can also contain anionic, nonionic and / or amphoteric surfactants, especially if crystalline or microcrystalline solids, for example inorganic micropigments, are to be incorporated into the preparations according to the invention.
  • Surfactants are amphiphilic substances, organic, nonpolar substances in what can solve ⁇ ser.
  • the hydrophilic parts of a surfactant molecule are mostly polar functional groups, for example -COO " , -OS0 3 2 ⁇ , -S0 3 ⁇ , while the hydrophobic parts generally represent non-polar hydrocarbon residues.
  • Surfactants are generally of type and charge of the hydrophilic part of the molecule, and four groups can be distinguished here, namely anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants and nonionic surfactants.
  • Anionic surfactants generally have carboxylate, sulfate or sulfonate groups as functional groups. In an aqueous solution they form negatively charged organic ions in an acidic or neutral environment. Cationic surfactants are characterized almost exclusively by the presence of a quaternary ammonium group. In aqueous solution they form positively charged organic ions in an acidic or neutral environment. Amphoteric surfactants contain both anionic and cationic groups and accordingly behave like anionic or cationic surfactants in aqueous solution depending on the pH. They have a positive charge in a strongly acidic environment and a negative charge in an alkaline environment. In the neutral pH range, however, they are zwitterionic, as the following example should illustrate:
  • Non-ionic surfactants do not form ions in an aqueous medium.
  • Acylamino acids such as (1) acylglutamates, for example sodium acylglutamate, di-TEA-palmitoylaspartate and sodium caprylic / capric glutamate; (2) acyl peptides, for example palmitoyl-hydrolyzed milk protein, sodium cocoyl-hydrolyzed soy protein and sodium / potassium cocoyl-hydrolyzed collagen; (3) sarcosinates, for example myristoyl sarcosin, TEA lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl sarcosinate and sodium cocoyl sarcosinate; (4) taurates, for example sodium lauroyl taurate and sodium methyl cocoyl taurate; (5) acyl lactylates such as lauroyl lactylate and caproyl lactylate; (6) alaninates;
  • acylglutamates for example sodium acylglutamate, di-TEA-palmitoy
  • Carboxylic acids and derivatives such as lauric acid, aluminum stearate, magnesium alkanolate and zinc undecylenate; Ester carboxylic acids, for example calcium stearoyl lactylate, laureth-6 citrate and sodium PEG-4 lauramide carboxylate; Ether carboxylic acids, for example sodium laureth-13 carboxylate and sodium PEG-6 cocamide carboxylate;
  • Carboxylic acids, ester carboxylic acids and ether carboxylic acids preferably contain 1 to 50 and in particular 2 to 30 carbon atoms.
  • Phosphoric acid esters and salts such as DEA-oleth-10-phosphate and dilaureth-4-phosphate;
  • Sulfonic acids and salts such as (1) acyl isethionates, for example sodium / ammonium cocoyl isethionate; (2) alkylarylsulfonates; (3) Alkyl sulfonates, for example sodium coconut noglyceride sulfate, sodium C12-14 olefin sulfonate, sodium lauryl sulfoacetate and magnesium PEG-3 cocain sulfate; (4) sulfosuccinates, for example dioctyl sodium sulfosuccinate, disodium laureth sulfosuccinate, disodium lauryl sulfosuccinate and disodium undecylene amido MEA sulfosuccinate;
  • Sulfuric acid esters such as (1) alkyl ether sulfate, for example sodium, ammonium, magnesium, MIPA, TIPA laureth sulfate, sodium myreth sulfate and sodium C ⁇ 2 - ⁇ 3 pareth sulfate; (2) alkyl sulfates, for example sodium, ammonium and TEA lauryl sulfate.
  • Cationic surfactants to be used advantageously are alkylamines, alkylimidazoles, ethoxylated amines and quaternary surfactants and esterquats.
  • Quaternary surfactants contain at least one N atom that is covalently linked to 4 alkyl or aryl groups. Regardless of the pH value, this leads to a positive charge.
  • Alkyl betaine, alkyl amidopropyl betaine and alkyl amidopropyl hydroxysulfain are advantageous.
  • the cationic surfactants used according to the invention can furthermore preferably be selected from the group of the quaternary ammonium compounds, in particular benzyltrialkylammonium chlorides or bromides, such as, for example, benzyldimethylstearylammonium chloride, furthermore alkyltrialkylammonium salts, for example cetyltrimethylammonium chloride or bromide, alkyldimethylhydomidiumchloride or methyldimidiumethyldimethylammonium chloride or bromides, alkylamidethyltrimethylammonium ether sulfates, alkylpyridinium salts, for example lauryl or cetylpyrimidinium chloride, imidazoline derivatives and compounds with a cationic character such as amine oxides, for example alkyldimethylamine oxides or alkylaminoethyl dimethylamine oxides. Cetyltrimethylammonium salts are particularly advantageous.
  • Amphoteric surfactants to be used advantageously are (l) acyl- / dialkylethylenediamine, for example sodium acylamphoacetate, disodium acylamphodipropionate, disodium alkylamphodiacetate, sodium acylamphohydroxypropylsulfonate, disodium acylamphodiacetate and sodium acylamphopropionate; (2) N-alkyl amino acids, for example aminopropyl alkyl glutamide, alkyl aminopropionic acid, sodium alkyl imidodipropionate and lauroamphocarboxyglycinate.
  • acyl- / dialkylethylenediamine for example sodium acylamphoacetate, disodium acylamphodipropionate, disodium alkylamphodiacetate, sodium acylamphohydroxypropylsulfonate, disodium acylamphodiacetate and sodium acylamphopropionate
  • N-alkyl amino acids for example aminopropy
  • Nonionic surfactants to be used advantageously are (1) alcohols; (2) alkanolamides such as Cocamide MEA / DEA / MIPA; (3) amine oxides such as cocoamidopropylamine oxide; (4) esters which are formed by esterifying carboxylic acids with ethylene oxide, glycerol, sorbitol or other alcohols; (5) ethers, for example ethoxylated / propoxylated alcohols, ethoxylated / propoxylated esters, ethoxylated / propoxylated glycerol esters, ethoxylated / propoxylated cholesterols, ethoxylated / propoxylated triglyceride esters, ethoxylated propoxylated lanolin, ethoxylated / propoxylated polysiloxanes, propoxylated POE ethers and alkyl laurylglycol glycosides such as lauryl polyglycosyl ether
  • the surface-active substance can have a concentration of between 1 and 95% by weight in the preparations according to the invention. are available, based on the total weight of the preparations.
  • Preparations for medical use do not differ in their composition from cosmetic products and can also contain the substances mentioned above. They differ from them primarily in that they have to go through a special approval process.
  • phase inversion temperature emulsions (PIT emulsions) of the composition likewise given were prepared.
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acid 0.50 3.00
  • Titanium dioxide 0.50 1.00 3.00 2.00
  • MMPl antisense oligonucleotide 0.10 0.10 0.10 0.10 (SEQ ID NO 7)
  • Analog PIT formulations were obtained by using elastase (SEQ ID NO 19) or hyaluronidase (SEQ ID NO 31) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti-SEQ ID NO 7, Anti-SEQ ID NO 19 and Anti-SEQ ID NO 31 obtained.
  • MMPl antisense oligonucleotide SEQ ID NO 7
  • anti-SEQ ID NO 7 denotes an anti-MMPl oligonucleotide which hybridizes with the sequence SEQ ID NO 7.
  • SEQ ID NO 7 The other terms used in this and the other examples for the oligonucleotides used are to be understood analogously.
  • Example 2 Production of creams based on oil-in-water emulsions
  • Analog creams were prepared using MMP1 antisense oligonucleotides (SEQ ID NO 5) or (SEQ ID NO 6) or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti-SEQ ID NO 2, anti-SEQ ID NO 5 and Anti-SEQ ID NO 6 obtained.
  • Analog emulsions were prepared by using elastase (SEQ ID NO 18) or hyaluronidase (SEQ ID NO 22) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti-SEQ ID NO 15, anti- Obtained SEQ ID NO 18 and Anti-SEQ ID NO 22.
  • hydrodispersions of the composition also given were prepared.
  • Analogous dispersions were obtained by using hyaluronidase antisense oligonucleotides (SEQ ID NO 32) or (SEQ ID NO 33) or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti-SEQ ID NO 26, anti- Obtained SEQ ° ID NO 32 and Anti-SEQ ID NO 33.
  • a gel cream of the composition likewise given was prepared by mixing the components indicated in the table. The pH of the gel cream was then adjusted to 6.0.
  • Analog gel creams were prepared by using elastase (SEQ ID NO 16) or (SEQ ID NO 20) or hyaluronidase (SEQ ID NO 25) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti- SEQ ID NO 13, Anti-SEQ ID NO 16, Anti-SEQ ID NO 20 and Anti-SEQ ID NO 25.
  • Example 6 Preparation of a cream based on a water-in-oil emulsion
  • a cream of the composition likewise specified was prepared on the basis of a water-in-oil dispersion.
  • Analog creams were prepared using MMPl (SEQ ID NO 9), elastase (SEQ ID NO 17) or hyaluronidase (SEQ ID NO 30) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of these Obtain antisense oligonucleotides.
  • Example 7 Preparation of a cream based on a water-in-oil-in-water emulsion
  • a cream of the composition likewise specified was prepared on the basis of a water-in-oil-in-water dispersion.
  • Analog creams were obtained by using the hyaluronidase antisense oligonucleotides (SEQ ID NO 28) and (SEQ ID NO 35) or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of anti-SEQ ID NO 22, anti- Obtained SEQ ID NO 28 and Anti-SEQ ID NO 35.

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Description

Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Antisense-Oligonukleotiden, die sich zur Behandlung und Prophylaxe degenerativer Hauterscheinungen eignen, insbesondere solcher, die mit der Hautalterung einhergehen.
Die chronologische Hautalterung wird durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht und äußert sich durch alterungsbedingte Strukturschäden und Funktionsstörungen in Epidermis und Dermis der Haut, wie, Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen/Falten, Juckreiz und verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z. B. nach dem Waschen) . Diese Symptome werden unter dem Begriff „Senile Xerosis" zusammengefaßt. Die endogenen Alterungsprozesse können durch exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, beschleunigt und verstärkt werden. Zudem können exogene Einflüsse weitere Strukturschäden und Funktionsstörungen in der Epidermis und Der- mis der Haut hervorrufen, wie beispielsweise sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis) , Schlaffheit und Ausbildung von Falten, lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpig- mentierungen (z. B. Altersflecken) und vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (z.B. Rissigkeit).
Hautalterung und Faltenbildung als Folge einer UV-Exposition werden begleitet von einer Abnahme der Hautelastizität und von Veränderungen elastischer Fasern in der Dermis. Histolo- gische und ultrastrukturelle Studien zeigten, daß sich die größten Veränderungen in durch UV-Strahlung gealterter Haut im Bindegewebe manifestieren (Scharffetter-Kochanek K, Wla- schek M, Brenneisen P, Schauen M, Blaudschun R, Wenk J. UV- induced reactive oxygen species in photocarcinogenesis and photoaging. Biol Chem. 1997 Nov; 378 (11) : 1247-57) .
Die durch exogene und endogene Faktoren bewirkten Strukturschäden und Funktionsstörungen werden hier als degenerative Hauterscheinungen bezeichnet.
Bekannte Produkte zur Pflege gealterter Haut können, neben rückfettenden Bestandteilen, z.B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate enthalten. Tsukahara, K., Y. Takema, et al . beschreiben beispielsweise die Verwendung von Retinsäure zur Verminderung der Faltenbildung. Hierdurch soll eine Regeneration der elastischen Fasern bewirkt werden (Tsukahara,- K., Y. Takema, et al. (2001). „Selective inhibition of skin fibro- blast elastase elicits a concentration-dependent prevention of ultraviolet B-induced wrinkle formation." J Invest Derma- tol 117(3) : 671-7) .
Wirkstoffe wie Retinol können komplexe Stoffwechselprozesse in der Zelle anstoßen, wobei Vitamin A allgemein als Initiator für die Zellerneuerung gilt. Der Stoff löst abgestorbene Hornzellen, füllt Fältchen von innen auf und verbessert die Hautstruktur.
Die Wirkung dieser Produkte auf die Strukturschäden ist allerdings umfangmäßig begrenzt. Außerdem können Vitamin A- Säure-haltige Produkte starke erythematöse Hautreizungen hervorrufen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar. Darüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren.
Auch die Verwendung von Mitteln zum Schutz vor UV-Strahlung bieten keinen umfassenden Schutz vor degenerativen Hautveränderungen.
In der Literatur wird ferner die Verwendung von Tetrazykli- nen und Batimastat zur Inhibition von Metalloproteinasen (MMPs) bei Krebserkrankungen beschrieben. Metalloproteinasen sind maßgeblich am Abbau des Bindegewebes, insbesondere der Kollagenfasern, beteiligt.
Mehta et al . , The Journal Of Investigative Dermatology 115 (2000) 805, beschreiben die Behandlung von Psoriasis durch Inhibierung der Expression des interzellulären Adhäsionsmo- leküls-1 (ICAM-1) , dessen Expression in Psoriasisplaques erhöht ist und das daher als ein attraktives Ziel für die Pso- riasisbehandlung angesehen wird, mit Phosphothioatantisen- seolgonukleotiden .
Die Verwendung von Antisenseoligonukleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen wurde bisher nicht beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen, die eine wirksame Behandlung degenerativer Hautzustände und insbesondere alterungsbedingter Hautzustände ermöglichen ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen.
Diese Aufgabe wird durch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur topischen Applikation gelöst, die ein oder mehrere Oligonukleotide enthalten.
Bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Oligonukleotide enthalten, die in der Lage sind, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die für ein bindegewebeabbauendes Enzym kodieren. Bei den erfindungsgemäßen Oligonukleotiden handelt es sich demgemäß um Antisense-Oligonukleotide . Unter bindegewebeabbauenden Enzymen werden in erster Linie Peptida- sen, insbesondere Endopeptidasen, und Glykosaminoglykan abbauende Enzyme, insbesondere Hyaluronsäure abbauende Endo-N- acetylglucosaminidasen, vorzugsweise Hyaluronidasen, verstanden. Hyaluronsäure wird auch als Hyaluronan bezeichnet.
Neben den genannten Oligonukleotiden sind erfindungsgemäß auch physiologisch verträgliche Salze solcher Oligonukleotide geeignet. Im folgenden wird der Einfachheit halber der Begriff Oligonukleotid sowohl für die Oligonukleotide selbst als auch für deren Salze verwendet, wenn nicht anders angege- ben. Der Begriff Oligonukleotid schließt auch modifizierte Formen der DNA und RNA ein.
Bevorzugte Endopeptidasen umfassen vor allem kollagenabbauende und elastinabbauende Endopeptidasen, insbesondere Ma- trixmetalloproteinasen (MMPs) und Elastasen. Zu den bevorzugten MMPs gehören folgende Enzyme, die sich in Kollagenasen und Nicht-Kollagenasen unterteilen:
MMP-1 P03956 EC 3 .4 .24.7)
MMP-2 P08253 'EC 3 .4 .24.24)
MMP-3 P08254 EC 3 .4 .24.17)
MMP-7 P09237 EC 3 .4 .24.23)
MMP-8 P22894 EC 3 4 .24.34)
MMP-9 P14780 EC 3 .4 .24.35)
MMP-10 P09238 EC 3 4 .24.22)
MMP-11 P24347 EC 3 4 .24)
MMP-12 P39900 EC 3 4 .24.65)
MMP-13 P45452 EC 3 4 .24)
MMP-14 P50281 EC 3 4 .24)
MMP-15 P51511 EC 3 4 .24)
MMP-16 P51512 EC 3 4 .24)
MMP-17 Q9ULZ9 EC 3 4 .24)
MMP-19 Q99542 ( EC 3 4 .24)
MMP-20 060882 EC 3 4 .24)
MMP-24 Q9Y5R2 < EC 3 4 .24)
MMP-25 Q9NPA2 ■ ( EC 3 4 .24)
MMP-26 Q9NRE1 ( EC 3 4 24)
MMP-28 Q9H239 ( EC 3 4 .24)
Die Enzyme MMP 1, 8 und 13 sind Kollagenasen, die übrigen genannten Enzyme Nicht-Kollagenasen. Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um die Zugangsnummern (Accession Num- bers) der Swiss-PROT Datenbank des EMBL-EBI (European Bioin- formatics Institute Heidelberg) .
Zu den bevorzugten Elastasen gehören die Enzyme, die aus dem Pankreas, aus Makrophagen und aus Leukozyten isoliert werden, insbesondere das Enzym ELA2 (P08246 EC 3.4.21.37).
Zu den bevorzugten Endo-N-acetylglucosaminidasen zählen:
SPAM1 (S67798)
HYAL3 (AF036035)
HYAL4 (AF009010)
HYAL5 (AF036144)
und dabei insbesondere HYAL2 (AK016575) . Angegeben sind hier die Zugangsnummern der NCBI-Datenbank . (National Center for Biotechnology Information) des National Institutes of Health.
Es sind jeweils solche Oligonukleotide bevorzugt, die zu der 3λ- oder 5 λ-untranslatierten Region, dem offenen Leserahmen, der Translation-Initiating Region oder der zur Startsequenz benachbarten Region der Gene bzw. der entsprechenden Bereiche der mRNA der Gene der genannten Enzyme komplementär sind.
Zusammensetzungen, die Oligonukleotide enthalten, die in der Lage sind mit den Genen oder mRNAs kollagenabbauenden Endopeptidasen zu hybridisieren, sind besonders bevorzugt. Kollagenabbauende Endopeptidasen (Kollagenasen) sind Enzyme, die die Strukturproteine des Bindegewebes degradieren und für den Abbau von Elastin- und Kollagenfasern, aber auch von Proteoglykanen verantwortlich sind. Die kontrollierte Aktivität dieser Enzyme spielt eine entscheidende Rolle für die Gewebeumstrukturierung während Prozessen der Entwicklung, der Gewebereparatur sowie der Angiogenese.
Ganz besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Oligonukleotide enthalten, die mit der mRNA oder dem Gen von zinkabhängigen Endopeptidasen (Matrixmetalloproteinasen, MMPs) hybridisieren können, insbesondere der Matrixmetalloproteinasen 1, 8 und 13, ganz besonders bevorzugt der Matrixme- talloproteinase 1. Diese Enzyme werden z.B. in Fisher GJ, Choi HC, Bata-Csorgo Z,- Shao Y, Datta S, Wang ZQ, Kang S, Voorhees JJ., Ultraviolet irradiation increases matrix me- talloproteinase-8 protein in human skin in vivo, J Invest Dermatol. 2001 Äug; 117 (2) : 219-26, beschrieben. Hierbei handelt es sich um Antisense-Oligonukleotide die mit Sequenzabschnitten der SEQ ID NO 1 hybridisieren können. SEQ ID NO 1 ist die cDNA dieses Enzyms.
Ebenso bevorzugt sind Oligonukleotide, die mit dem Gen oder der mRNA der Matrixmetalloproteinase 9 hybridisieren können. Es wird angenommen, daß diese zusammen mit den Metalloproteinasen 1, 8 und 13 in den durch UV-Strahlung hervorgerufenen Prozeß des sogenannten „Photoagings" der Haut involviert ist.
Von den Oligonukleotiden, die mit der SEQ ID NO 1 hybridisieren können, sind solche besonders bevorzugt, die mit der un- translatierten Region von Nukleotid 1951 an stromabwärts (3'- untranslatierte Region) , der Region von Nukleotid 72 bis 1481 (offener Leserahmen) , der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 72 bis 369) , der Region von Nukleotid 71 an stromaufwärts (5 '-untranslatierte Region) und ganz besonders bevorzugt mit der der Startsequenz benachbarten Region hybridisieren können (72-128) . Weiter bevorzugt sind Oligonukleotide, die mit einer der Sequenzen SEQ ID NO 2 bis SEQ ID NO 13 hybridisieren können.
Erfindungsgemäß sind weiterhin solche Zusammensetzungen besonders bevorzugt, die Oligonukleotide enthalten, die in der Lage sind, mit den Genen oder mRNAs von Elastasen zu hybridisieren, vorzugsweise Serin-Proteinasen, wie pankreatischer und neutrophiler Elastasen und Makrophagen-Elastase.
Vom mechanistischen Standpunkt aus spielen Elastasen (pan- kreatische und neutrophile Elastasen, Makrophagen-Elastase) bei der Degeneration der elastischen Fasern eine bedeutende Rolle. Diese Se'rin-Proteinasen sind u.a. beteiligt an phago- zytotischen Prozessen, an der Abwehr von Mikroorganismen, der Degradierung von Elastin, Kollagenen, Proteoglykanen, Fibrinogen und Fibrin und am Verdau beschädigter Gewebe (Bo- lognesi, M., K. Djinovic-Carugo, et al . (1994). „Molecular bases for human leucocyte elastase inhibition." Monaldi Arch Chest Dis 49(2) : 144-9) .
Insbesondere der neutrophilen Elastase wird bei der Ausbildung der solaren Elastose eine große Bedeutung beigemessen (Starcher, B. and M. Conrad (1995). „A role for neutrophil elastase in solar elastosis." Ciba Found Symp 192: 338-46; discussion 346-7) . Biochemische Studien haben ergeben, daß humane dermale Fibroblasten aus Haut mit dermaler Elastose hohe Spiegel an Elastase und Cathepsin G aufweisen (Fimiani, M., C. Mazzätenta, et al . (1995). „Mid-dermal elastolysis: an Ultrastructural and biochemical study.λΛ Arch Dermatol Res 287(2) : 152-7) .
Besonders bevorzugt sind Oligonukleotide, die mit der SEQ ID NO 14 hybridisieren können, insbesondere solche, die mit der untranslatierten Region von Nukleotid 839 an stromabwärts (3'-untranslatierte Region), der Region von Nukleotid 39-842 (offener Leserahmen) , der Translation Initiating Region (Nukleotid 39-119) , der Region von Nukleotid 39 an stromaufwärts (5'-untranslatierte Region) und ganz besonders der der Startsequenz benachbarten Region (Nukleotid 39-75) hybridisieren können. Weiter bevorzugt- sind Oligonukleotide, . die mit den SEQ ID NO 15 bis SEQ ID NO 23 hybridisieren können. Die SEQ ID NO 14 zeigt die cDNA der Elastase ELA2.
Erfindungsgemäß sind auch solche Zusammensetzungen besonders bevorzugt, die Oligonukleotide enthalten, die in der Lage sind mit den Genen oder mRNAs von Hyaluronidasen zu hybridisieren, vorzugsweise den bereits genanntn Enzymen SPAM1 (S67798), HYAL3 (AF036035) , HYAL4 (AF009010) , HYAL5 (AF036144) und besonders bevorzugt HYAL2 (AK016575) .
Ganz besonders bevorzugt sind Oligonukleotide, die mit der SEQ ID NO 24 hybridisieren können, insbesondere solche, die mit der Region von Nukleotid 308-1792 (offener Leserahmen) , der Translation Initiating Region (308-498) , der Region von Nukleotid 308 an stromaufwärts (5 '-untranslatierte Region) und ganz besonders der der Startsequenz benachbarten Region hybridisieren können (308-421) . Weiter bevorzugt sind Oligonukleotide, die mit den SEQ ID NO 25 bis SEQ ID NO 36 hybridisieren können. Die SEQ ID NO 24 zeigt die cDNA der Hyaluro- nidase 2.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder vorzugsweise mehrere Oligonukleotide enthalten. Hierbei kann es sich um Oligonukleotide handeln, die mit den Gensequenzen oder mRNAs mehrerer unterschiedlicher kollagenabbauender Enzyme, Elastasen und/oder Hyaluronidasen und/oder mit verschiedenen Sequenzbereichen ein und desselben Gens oder der- selben mRNA eines kollagenabbauenden Enzyms, einer Elastase oder einer Hyaluronidase hybridisieren können. Im Fall von kollagenabbauenden Enzymen sind Oligonukleotide, die gegen eine oder mehrere der Sequenzen SEQ ID NO 1 bis SEQ ID NO 13 gerichtet sind, bevorzugt, im Fall von Elastasen Oligonukleotide, die gegen eine oder mehrere der Sequenzen SEQ ID NO 14 bis SEQ ID NO 23 gerichtet sind, und im Fall von Hyaluronidasen Oligonukleotide, die gegen eine oder mehrere der Sequenzen SEQ ID NO 24 bis SEQ ID NO 36 gerichtet sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die jeweils mindestens ein Oligonukleotid enthalten, das gegen ein kollagenabbauendes Enzym, eine Elastase und eine Hyaluronidase gerichtet ist.
Besonders geeignet sind solche Oligonukleotide, die bei 27 bis 47 °C, vorzugsweise bei 27 bis 37 °C und ganz besonders bevorzugt bei 32 °C, bei einem pH-Wert von 4 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 und bei physiologischer Osmolarität, Salz- und Elektrolytkonzentration spezifisch mit den genannten Genen bzw. Genabschnitten oder deren mRNAs hybridisieren.
Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide haben vorzugsweise eine Länge von 7 bis 50 Nukleotiden, besonders bevorzugt 9 bis 35 Nukleotiden, ganz besonders bevorzugt 12 bis 30 Nukleotiden. Sehr gute Ergebnisse wurden auch mit Oligonukleotiden mit 15 bis 27, insbesondere 20 bis 26 oder genau 25 Nukleotiden erzielt. Sie weisen, bezogen auf 10 Basen, vorzugsweise maximal 0 bis 4, besonders bevorzugt 0 bis 2 und ganz besonders bevorzugt keine Fehlpaarungen (mismatches) auf.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Antisen- se-Oligonukleotide nach dem Aufbringen auf die Haut mit den Genen bzw. mRNAs, der für den Abbau des Bindegewebes essentiellen Enzymen kodieren, hybridisieren und so durch Intervention die Expression der für den Bindegewebeabbau-Prozeß essentiellen Enzyme modulieren, d.h. die Transkription und/oder Translation dieser Enzyme, insbesondere auch von alternativen Spliceformen, direkt und spezifisch inhibieren und so die Degeneration von Kollagen, Elastin und/oder Hyaluronsäure nebenwirkungsfrei verhindern und auf diese Weise eine wirksame Behandlung und Prophylaxe degenerativer Hauterscheinungen ermöglichen ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen.
Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide können in Form von Oligoribo- oder Oligodesoxyribonukleotiden vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um Oligonukleotide, die auf der Ebene der Zuckerreste, der Nukleobasen, der Phosphatgruppen und/oder des dazwischen befindlichen Skeletts chemisch modifiziert sein, um be'ispielsweise die Stabilität der Oligonukleotide in der kosmetischen oder dermatologischen Zubereitung und/oder in der Haut zu erhöhen, z.B. gegenüber einem nukleolytischem Abbau, um die Penetration der Antisense-Oligonukleotide in die Haut und die Zelle zu verbessern, um die Wirksamkeit der Antisense-Oligonukleotide günstig zu beeinflussen und/oder die Affinität zu den zu hybridisierenden Sequenzabschnitten zu verbessern.
Bevorzugt sind Oligonukleotide, bei denen eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Methylphosphonat- und/oder Phosphoramidatgruppen, wie z.B. N3'-»P5'- Phosphoramidatgruppen, ausgetauscht sind. Besonders bevorzugt sind Oligonukleotide bei denen Phosphatgruppen durch Phos- phorthioatgruppen ausgetauscht sind. Es können eine oder mehrere der Phosphatgruppen des Oligonukleotids modifiziert sein. Bei einer teilweisen Modifikation werden vorzugsweise endständige Gruppen modifiziert, Oligonukleotide bei denen alle Phosphatgruppen modifiziert sind, sind jedoch besonders bevorzugt. Dies gilt sinngemäß auch für die im folgenden beschriebenen Modifikationen.
Bevorzugte Zuckermodifikationen umfassen den Austausch einer oder mehrerer Ribosereste des Oligonukleotids durch Morpho- linringe (Morpholinoligonukleotide) oder durch Aminosäuren (Peptidoligonukleotide) . Vorzugsweise sind sämtliche Ribosereste des Oligonukleotids gegen Aminosäurereste und insbesondere Morpholinreste ausgetauscht.
Besonders bevorzugt sind Morpholinoligonukleotide bei denen die Morpholinreste über Sulfonyl- oder vorzugsweise Phospho- rylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 1 oder 2 zu sehen ist:
Formel 1 Formel 2
B steht für eine modifizierte oder nicht modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase, vorzugsweise für Adenin, Cytosin, Guanin, oder Uracil,
X steht für 0 oder S, vorzugsweise 0,
Y steht für 0 oder N-CH3, vorzugsweise 0, Z steht für Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, NH2, NH (Alkyl), NH(0- Alkyl), N (Alkyl) 2, N (Alkyl) (O-Alkyl) , vorzugsweise N (Alkyl) 2, wobei Alkyl für lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 3 und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht.
Die Formeln 1 und 2 stellen jeweils nur einen Ausschnitt aus einer Oligonukleotidkette dar.
Ganz besonders bevorzugt sind Morpholinoligonukleotide bei denen die Morpholinreste über Phosphorylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 2 gezeigt ist, bei denen X für 0, Y für 0 und Z für N(CH3)2 steht.
Weiterhin können die Ribose- oder Desoxyribosereste durch Fluor, Alkyl oder O-Alkylreste modifiziert werden. Beispielhafte Modifikationen sind 2'-Fluoro-, 2 '-Alkyl-, 2 ' -0- Alkyl-, 2'-0-Methoxyethyl-Modifikationen, 5'-Palmitat- Derivate und 2 ' -O-Methylribonukleotide .
Wenn nicht anders angegeben, steht Alkyl hierin vorzugsweise für lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20, besonders bevorzugt 1 bis 10 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Verzweigte und cyclische Reste weisen naturgemäß mindestens 3 Kohlenstoffatome auf, wobei cyclische Reste mit mindestens 5 und insbesondere mindestens 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Ebenso können Oligonukleotide verwendet werden, die α- Nukleoside enthalten. Geeignete Basenmodifikationen werden z.B. in der US 6,187 578 und der WO 99/53101 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Synthese modifizierter und nicht modifizierter Oligonukleotide sowie weitere geeignete Modifikationsmöglichkeiten sind in der Literatur beschrieben. Zudem wird die Herstellung modifizierter und nichtmodifizierter Oligonukleotide inzwischen auch von zahlreichen Firmen als Dienstleitung angeboten, Morpholinoligonukleotide z.B. von Gene Tools, One Summerton Way, Philomath, OR 97370, USA; Phosphothioatoligonu- kleotide z.B. von Biomol GmbH, Waidmannstraße 35, 22769 Hamburg.
Zur Erhöhung der Stabilität und/oder der Penetration können die Oligonukleotide auch in verkapselter Form verwendet werden, beispielsweise verkapselt in Liposomen. Außerdem können sie durch die Zugabe von Cyclodextrinen stabilisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,00001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,0003 bis 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,01 bis 1,0 des oder der erfindungsgemäßen Oligonukleotide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Oligonukleotide und Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung und Prophylaxe alters- und umweltbedingter degenerativer und defizitärer Erscheinungen der Haut und von Hautanhanggebilden, wie Haaren und Drüsen, insbesondere der oben beschriebenen Symptome. Sie eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen Behandlung degenerativer Hautzustände, die durch endogene und exogene Faktoren, wie Ozon und Rauchen und insbesondere UV-Strahlung hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Haut- schaden vorbeugen und vorhandene Schäden dauerhaft und ohne das Risiko von Nebenwirkungen beheben.
Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide eignen sich besonders zur Vorbeugung und Behandlung von altersbedingten Hautveränderungen und von Hautveränderungen, die durch UV-Strahlung im Bindegewebe hervorgerufen werden, wie z.B. von Hautverän- derungen, die mit einer biochemischen, quantitativen oder qualitativen Veränderungen verschiedener dermaler, extrazellulärer Proteine, insbesondere von Elastin, interstitiellem Kollagen und Glykosaminoglykanen, einhergehen. Hier sind in erster Linie Faltenbildung, Schlaffheit der Haut, Elastizitätsverlust und Fehlpigmentierungen (Altersflecken) zu nennen.
Die Oligonukleotide und Zusammensetzungen eignen sich zur Prophylaxe und Behandlung von Trockenheit, Rauhigkeit der Haut, der Bildung von Trockenheitsfältchen, der Verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit) , zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und anderen degenerativen Erscheinungen, die mit einem Abbau des Bindegewebes (Kollagen- und Elastinfasern sowie Glucosaminoglycane/Hyaluronan) der Haut verbunden sind. „Photoaging" bezeichnet die durch Licht und insbesondere UV-Strahlung bewirkte Faltenbildung, Trockenheit und abnehmende Elastizität der Haut.
Auf Grund ihrer prophylaktischen Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Oligonukleotide und Zusammensetzungen auch hervorragend zur Hautpflege.
Weiter eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung der durch UV-Strahlen, z.B. den ultraviolet- ten Teil der Sonnenstrahlung, hervorgerufenen Hautschäden. UVB-Strahlen (290 bis 320 nm) verursachen beispielsweise Erytheme, Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen. UVA-Strahlen (320 nm bis 400 nm) können Irritationen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen und führen zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes, was die Haut vorzeitig altern läßt. Zudem sind sie Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen. Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide eignen sich auch zur Behandlung von z.B. durch UV-Strahlen hervorgerufenen Strukturschäden und Funktionsstörungen in der Epidermis und Dermis der Haut, wie beispielsweise von sichtbaren Gefäßerweiterungen, wie Teleangiektasien und Cu- perosis, Hautschlaffheit und Ausbildung von Falten, lokalen Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen, wie z. B. Altersflek- ken, und vergrößerter Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß, wie z.B. Rissigkeit der Haut.
Weitere Anwendungsgebiete für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die Behandlung und Verhinderung der Alters- und/oder UV-induzierten Kollagendegeneration sowie dem Abbau von Elastin und Glykosaminoglykanen; von degenerative Erscheinungen der Haut, wie Elastizitätsverlust sowie Schwund der epidermalen und dermalen Zellschichten, der Bestandteile des Bindegewebes, der Retezapfen und Kapillargefäße) und/oder der Hautanhanggebilde; von umweltbedingten, z.B. durch ultraviolette Strahlung, Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspezies, freie Radikale und dergleichen verursachte, negativen Veränderungen der Haut und der Hautanhanggebilde; von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhanggebilden; der Verringerung der Hautdik- ke; von Hauterschlaffung und/oder Hautermüdung; von Veränderungen des transepidermalen Wasserverlustes und des normalen Feuchtigkeitsgehaltes der Haut; von Veränderung des Energiestoffwechsels der gesunden Haut; von Abweichungen von der normalen Zell-Zell-Kommunikation in der Haut, die sich z.B. durch Faltenbildung äußern kann; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytenproliferation; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytendif- ferenzierung; von polymorpher Lichtdermatose, Vitiligo; von Wundheilungsstörungen; von Störungen der normalen Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastin- und Glykosaminoglykan-Homeostase; der gesteigerten Aktivierung proteolytischer Enzyme in der Haut, wie z. B. von Metalloproteinasen.
Erfindungsgemäß sind Zusammensetzungen zur topischen Anwendung bevorzugt. Die Zusammensetzungen können in allen galenische Formen vorliegen, die gewöhnlicherweise für eine topische Applikation eingesetzt werden, z.B. als Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Shampoo, das heißt Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W) , multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser- in-Öl-in-Wasser (W/O/W) , oder Öl-in-Wasser-in-Öl (O/W/O) , Hydrodispersion oder Lipodispersion, Pickering-Emulsion, Gel, fester Stift oder Aerosol.
Die kosmetische oder medizinische Behandlung der genannten Indikationen erfolgt in der Regel durch ein- oder mehrmaligen Auftrag der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf die Haut, vorzugsweise auf die betroffenen Hautstellen.
Der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen, d.h. insbesondere dermatologischen Anwendung.
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu ver¬ stehen, daß die -natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z. B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z. B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird. Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. Ziel der Hautpflege ist es ferner, den durch tägliches Waschen verursachten Fett- und Wasserverlust der Haut auszugleichen. Dies ist gerade dann wichtig, wenn das natürliche Regenerationsvermögen nicht ausreicht. Außerdem sollen Hautpflegeprodukte vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Sonne und Wind, schützen.
Zur kosmetischen Anwendung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen daher vorzugsweise solche Komponenten, die für die genannten Zwecke geeignet sind. Solche Substanzen sind dem Fachmann an sich bekannt. Beispielsweise können ein oder mehrere Antisense Oligonukleotide in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden, welche in verschiedenen Formen vorliegen können.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur kosmetischen Anwendung als Emulsion vor, z.B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch. Diese enthalten neben den genannten Oligonukleotiden weitere Komponenten wie z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
Emulsionen enthalten in der Regel eine Lipid- oder Ölphase eine wäßrige Phase und vorzugsweise auch einen oder mehrere Emulgatoren. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die darüber hinaus auch ein oder mehrere Hydrocolloide enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,001 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-% Emulgator, 0,001 bis 45 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 25 Gew.-% Lipid und 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 90 Gew.-% Wasser.
Die Lipidphase der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Emulsionen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe: (1) Mineralöle, Mineralwachse; (2) Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z.B. Rizinusöl; (3) Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren; (4) Alkylbenzoate; (5) Silikonöle wie Dimethyl- polysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpoly-siloxane sowie Mischformen daraus.
Wenn nicht anders angegeben werden hierin unter niedriger C- Zahl vorzugsweise 1 bis 5, besonders bevorzugt 1 bis 3 und ganz besonders bevorzugt 3 Kohlenstoffatome verstanden.
Die Ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C- Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n- Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllau- rat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleylo- leat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palm- kernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkompo- nente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2- Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecyliso- nonanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, Cι2_ι5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylylether .
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Cι2-15-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Cι2_i5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus Cι2_ι5-Alky- Ibenzoat, 2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden .
Vorteilhaft kann die Ölphase ferner einen Gehalt an cy- clischen oder linearen Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden. Solche Silicone oder Silikonöle können als Monomere vorliegen, welche in der Regel durch Strukturelemente charakterisiert sind, wie folgt:
R2—O—Si—O—R3
I R4
Als erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzenden linearen Silicone mit mehreren Siloxyleinheiten werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert wie folgt:
wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Arylresten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste Ri - R dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist) . m kann dabei Werte von 2 - 200.000 annehmen. Aryl steht hierin, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise für Phenyl .
Erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzende cyclische Silicone werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert, wie folgt
wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Arylresten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste Ri - R dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist) . n kann dabei Werte von 3/2 bis 20 annehmen. Gebrochene Werte für n berücksichtigen, daß ungeradzahlige Anzahlen von Si- loxylgruppen im Cyclus vorhanden sein können.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (z.B. Deca ethylcyclopentasi- loxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Un- decamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Po- l (methylphenylsiloxan) , Cetyldimethicon, Behenoxydimethi- con. Vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, sowie solche aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat .
Es ist aber auch vorteilhaft, Silikonöle ähnlicher Konstitution wie der vorstehend bezeichneten Verbindungen zu wählen, deren organische Seitenketten derivatisiert, beispielsweise polyethoxyliert und/oder polypropoxyliert sind. Dazu zählen beispielsweise Polysiloxan-polyalkyl-polyether-copolymere wie das Cetyl-Dimet icon-Copolyol, das (Cetyl-Dimethicon- Copolyol (und) Polyglyceryl-4-Isostearat (und) Hexyllaurat) .
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2- Ethylhexylisostearat .
Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Iso- propanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethy- lenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmono- methyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmo- nomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2- Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Ver- dickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Alu iniumsilikate .
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten vorzugsweise einen oder mehrere Emulgatoren. Diese Emulgatoren können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der nichtionischen, anionischen, kationischen oder amphote- ren Emulgatoren. Unter den nichtionischen Emulgatoren befinden sich (1) Par- tialfettsäureester und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole und deren ethoxylierte Derivate (z. B. Glycerylmonostearate, Sorbitanstearate, Glycerylstearylcitrate, Sucrosestearate) ; (2) ethoxylierte Fettalkohole und Fettsäuren; (3) ethoxi- lierte Fettamine, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide; (4) Alkylphenolpolyglycolether (z.B. Triton X).
Unter den anionischen Emulgatoren befinden sich Seifen (z. B. Natriumstearat) ; Fettalkoholsulfate; Mono-, Di- und Tri- alkylphosphosäureester und deren Ethoxylate.
Unter den kationischen Emulgatoren befinden sich quaternäre Ammoniumverbindungen mit einem langkettigen aliphatischen Rest z.B. Distearyldimonium Chloride.
Unter den amphoteren Emulgatoren befinden sich Alkylami- ninoalkancarbonsäuren, Betaine, Sulfobetaine, I idazolinde- rivate .
Weiterhin gibt es natürlich vorkommende Emulgatoren, zu denen Bienenwachs, Wollwachs, Lecithin und Sterole gehören.
O/W-Emulgatoren können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten Produkte, z.B. der Fettalkoholethoxylate, der ethoxylierten Wollwachsalkohole, der Polyethylenglycolether der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH2-0-) n-R' , der Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel R-C0O- (-CH2-CH2-0-) n~H, der veretherten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel R-COO- (-CH2-CH2-0- ) n -R' , der- veresterten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel . R-COO- (-CH2-CH2-0-) n-C (O) -R' , der Polyethylengly- colglycerinfettsäureester, der ethoxylierten Sorbitanester, der Cholesterinethoxylate, der ethoxylierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel R-O- (-CH2- CH2-0-) n-CH2-COOH, der Polyoxyethylensorbitolfettsäureester, der Alkylethersulfate der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH2-0- ) n-S03-H, der Fettalkoholpropoxylate der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH (CH3) -0-)n-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH (CH3) -0-) n-R' , der propoxy- lierten Wollwachsalkohole, der veretherten Fettsäurepropoxy- late, R-COO- (-CH2-CH(CH3) -0-)n-R' , der veresterten Fettsäure- propoxylate der allgemeinen Formel R-COO- (-CH2-CH (CH3) -0-) n- C (0) -R' , der Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R- COO- (-CH2-CH(CH3) -0-)n-H, der Polypropylenglycolglycerinfett- säureester, der propoxylierten Sorbitanester, der Choleste- rinpropoxylate, der propoxylierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH (CH3) 0- )n-CH2-COOH, der Alkylethersulfate bzw. die diesen Sulfaten zugrundeliegenden Säuren der allgemeinen Formel R-0-(-CH2- CH (CH3) -0-) n-S03-H, der Fettalkoholethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R-0-Xn-Ym-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-0-Xn-Ym-R' 1 der veretherten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-C00-Xn-Ym-R' r der Fettsäureethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R- C00-Xn-Ym-H.
Die Variablen n und m stehen in allen Fällen unabhängig voneinander jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 40., vorzugsweise 5 bis 30.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft werden die eingesetzten polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten O/W-Emulgatoren gewählt aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11 - 18, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5 - 15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstea- rylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind:
Polyethylenglycol (13) stearylether (Steareth-13) , Polyethy- lenglycol (14) stearylether (Steareth-14) , Polyethylenglycol- (15) stearylether (Steareth-15) , Polyethylenglycol (16) stearylether (Steareth-16) , Polyethylenglycol (17) stearylether (Steareth-17) , Polyethylenglycol (18) stearylether (Steareth- 18), Polyethylenglycol (19) stearylether (Steareth-19) , Polyethylenglycol (20) stearylether (Steareth-20) ,
Polyethylenglycol (12) isostearylether (Isosteareth-12) , Polyethylenglycol (13) isostearylether (Isosteareth-13) , Polyethylenglycol (14) isostearylether (Isosteareth-14) , Polyethylenglycol (15) isostearylether (Isosteareth-15) , Polyethylenglycol (16) isostearylether (Isosteareth-16) , Polyethylenglycol- (17) isostearylether (Isosteareth-17) , Polyethylenglycol- (18) isostearylether (Isosteareth-18) , Polyethylenglycol (19) - isostearylether (Isosteareth-19) , Polyethylenglycol- (20) isostearylether (Isosteareth-20) ,
Polyethylenglycol (13) cetylether (Ceteth-13) , Polyethylenglycol (14) cetylether (.Ceteth-14) , Polyethylenglycol (15) cetylether (Ceteth-15) , Polyethylenglycol (16) cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol (17) cetylether (Ceteth-17) , Polyethylenglycol (18) cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol (19) - cetylether (Ceteth-19) , Polyethylenglycol (20) cetylether (Ce- teth-20) ,
Polyethylenglycol (13) isocetylether (Isoceteth-13) , Polyethylenglycol (14) isocetylether (Isoceteth-14) , Polyethylenglycol (15) isocetylether (Isoceteth-15) , Polyethylenglycol (16) - isocetylether (Isoceteth-16) , Polyethylenglycol (17) - isocetylether (Isoceteth-17) , Polyethylenglycol- (18) isocetylether (Isoceteth-18) , Polyethylenglycol (19) - isocetylether (Isoceteth-19) , Polyethylenglycol (20) - isocetylether (Isoceteth-20) ,
Polyethylenglycol (12) oleylether (01eth-12), Polyethylenglycol (13) oleylether (01eth-13) , Polyethylenglycol- (14) oleylether (01eth-14), Polyethylenglycol (15) oleylether (01eth-15) ,
Polyethylenglycol (12) laurylether (Laureth-12) , Polyethylenglycol (12) isolaurylether (Isolaureth-12) .
Polyethylenglycol (13) cetylstearylether (Ceteareth-13) , Polyethylenglycol (14) cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol (15) cetylstearylether (Ceteareth-15) , Polyethylenglycol (16) cetylstearylether (Ceteareth-16) , Polyethylenglycol (17) cetylstearylether (Ceteareth-17) , Polyethylenglycol- (18) cetylstearylether (Ceteareth-18) , Polyethylenglycol (19) - cetylstearylether (Ceteareth-19) , Polyethylenglycol- (20) cetylstearylether (Ceteareth-20) ,
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen: Polyethylenglycol (20) stearat, Polyethylenglycol (21) stearat, Polyethylenglycol (22) stearat, Polyethylenglycol (23) stearat, Polyethylenglycol (24) stearat, Polyethylenglycol (25) stearat,
Polyethylenglycol (12) isostearat, Polyethylenglycol (13) iso- stearat, Polyethylenglycol (14) isostearat, Polyethylenglycol-
(15) isostearat, Polyethylenglycol (16) isostearat, Polyethylenglycol (17) isostearat, Polyethylenglycol (18) isostearat, Polyethylenglycol (19) isostearat, Polyethylenglycol-
(20) isostearat, Polyethylenglycol (21) isostearat, Polyethylenglycol (22) isostearat, Polyethylenglycol (23) isostearat, Polyethylenglycol (24) isostearat, Polyethylenglycol (25) isostearat,
Polyethylenglycol (12) oleat, Polyethylenglycol (13) oleat, Polyethylenglycol (14) oleat, Polyethylenglycol (15) oleat, Polyethylenglycol (16) oleat, Polyethylenglycol (17) oleat, Polyethylenglycol (18) oleat, Polyethylenglycol (19) oleat, Polyethylenglycol (20) oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden.
Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth 1-4 sulfat vorteilhaft verwendet werden.
Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol (30) Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol (25) Sojasterol hat sich bewährt.
Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol (60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze) Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerin- fettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol (20) glyceryl- laurat, Polyethylenglycol (21) glyceryllaurat, Polyethylenglycol (22) glyceryllaurat, Polyethylenglycol (23) glyceryllaurat, Polyethylenglycol (6) glycerylcaprat/caprinat, Polyethylenglycol (20) glyceryloleat, Polyethylenglycol- (20) glycerylisostearat, Polyethylenglycol (18) glyce- ryloleat/cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol (20) sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol (20) sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol (20) - sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol (20) sorbitan- monopalmitat, Polyethylenglycol (20) sorbitanmonooleat zu wählen .
Als vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden: Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglyceri- nester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, ver- zweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmono- stearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Gly- cerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisoste- arat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostea- rat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmono- caprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Ce- tylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenyl- alkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol (2) stearylether (Steareth-2) , Glyceryl- onolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat .
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten darüber hinaus vorzugsweise auch ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Gummen, Polysaccharide, Cel- lulosederivate, Schichtsilikate, Polyacrylate und/oder anderen Polymeren.
Erfindungsgemäße als Hydrogele vorliegenden Zubereitungen enthalten ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft aus der vorgenannten Gruppe gewählt werden.
Zu den Gummen zählt man Pflanzen- oder Baumsäfte, die an der Luft erhärten und Harze bilden oder Extrakte aus Wasserpflanzen. Aus dieser Gruppe können vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung gewählt werden beispielsweise Gummi Arabicum, Johannisbrotmehl, Tragacanth, Karaya, Guar Gummi, Pektin, Gellan Gummi, Carrageen, Agar, Algine, Chondrus, Xanthan Gummi . Weiterhin vorteilhaft ist die Verwendung von derivatisierten Gummen wie z.B. Hydroxypropyl Guar (Jaguar® HP 8) .
Unter den Polysacchariden und -derivaten befinden sich z.B. Hyaluronsäure, Chitin und Chitosan, Chondroitinsulfate, Stärke und Stärkederivate.
Unter den Cellulosederivaten befinden sich z.B. Methylcellu- lose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hy- droxypropylmethylcellulose .
Unter den Schichtsilikaten befinden sich natürlich vorkommende und synthetische Tonerden wie z.B. Montmorillonit, Bentonit, Hektorit, Laponit, Magnesiumaluminiumsilikate wie Veegum®. Diese können als solche oder in modifizierter Form verwendet werden wie z.B. Stearylalkonium Hektorite.
Weiterhin können vorteilhaft auch Kieselsäuregele verwendet werden .
Unter den Polyacrylaten befinden sich z.B. Carbopol Typen der Firma Goodrich (Carbopol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 oder Pe ulen TR2) .
Unter den Polymeren befinden sich z.B. Polyacrylamide (Seppigel 305), Polyvinylalkohole, PVP, PVP / VA Copolymere, Po- lyglycole.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Oligonukleotide in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare eingefügt. Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten neben den genannten Komponenten vorzugsweise auch Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, desodorierend wirkende Substanzen, Antitranspirantien, Insektenrepel- lentien, Vitamine, Mittel zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente mit färbender Wirkung, Verdickungsmit- tel, weichmachende Substanzen, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (Moisturizer) , oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate, Antioxidantien und insbesondere UV-Absorber.
Als Moisturizer werden Stoffe oder Stoffgemische bezeichnet, welche kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Eigenschaft verleihen, nach dem Auftragen bzw. Verteilen auf der Hautoberfläche die Feuchtigkeitsabgabe der Hornschicht (auch transepidermal water loss (TEWL) genannt) zu reduzieren und/oder die Hydratation der Hornschicht positiv zu beeinflussen. Vorteilhafte Moisturizer im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Glycerin, Milchsäure, Pyr- rolidoncarbonsäure und Harnstoff. Ferner ist es insbesondere von Vorteil, polymere Moisturizer aus der Gruppe der wasserlöslichen und/oder in Wasser quellbaren und/oder mit Hilfe von Wasser gelierbaren Polysaccharide zu verwenden. Insbesondere vorteilhaft sind beispielsweise Hyaluronsäure und/oder ein fucosereiches Polysaccharid, welches in den Chemical Abstracts unter der Registraturnummer 178463-23-5 abgelegt und z. B. unter der Bezeichnung Fucogel 1000 von der Gesellschaft SOLABIA S.A. erhältlich ist. Glycerin wird bei der Verwendung als Moisturizer vorzugsweise in einer Menge von 0,05-30 Gew.%, besonders bevorzugt sind 1-10%, eingesetzt.
Die kosmetischen Zusammensetzungen können vorteilhaft auch einen oder mehrere der folgenden natürlichen Wirkstoffe oder ein Derivat davon enthalten: alpha-Liponsäure, Phytoen, D- Biotin, Coenzym Q10, alpha Glucosylrutin, Carnitin, Carno- sin, natürliche und/oder synthetische Isoflavonoide, Krea- tin, Hopfen- bzw. Hopfen-Malz-Extrakt, Taurin. So zeigte sich, dass Wirkstoffe zur positiven Beeinflussung der Altershaut, die die Entstehung von Falten oder auch bestehenden Falten vermindern, wie Biochinone und insbesondere Ubichinon Q10, Soja, Creatinin, Creatin, Liponamid, oder die Restruk- turierung des Bindegewebes fördern, wie Isoflavon, in den erfindungsgemäßen Formulierungen sehr gut verwendet werden können. Auch zeigte sich, dass sich die Formulierungen in besonderer Weise zur Kombination mit Wirkstoffen zur Unterstützung der Hautfunktionen bei trockener Haut, insbesondere alterstrockener Haut, wie Serinol und Osmolyte, z.B. Taurin, eignen. Auch erwies sich die Einarbeitung von Modulatoren der Pigmentierung als vorteilhaft. Hier sind Wirkstoffe zu nennen, die die Pigmentierung der Haut vermindern und so zu einer kosmetisch gewünschten Aufhellung der Haut führen und/oder das Auftreten von Altersflecken reduzieren und/oder bestehende Altersflecken aufhellen (Tyrosinsulfat, Dioic acid (8-Hexadecen-l, 16-dicarbonsäure) , Liponsäure und Liponamid, verschiedene Extrakte des Süßholzes, Kojisäure, Hy- drochinon, Arbutin, Fruchtsäuren, insbesondere Alpha- Hydroxy-Säuren (AHAs) , Bearberry (Uvae ursi) , Ursolsäure, Ascorbinsäure, Grüntee-Extrakte) .
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen oder mehrere UV-Absorber. Bevorzugte UV-Absorber sind solche, die im Bereich der UVB- und/oder UVA-Strahlen absorbieren.
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzyl- idencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Sa- licylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimi- dazols handelt. Bevorzugt sind Filter mit einem Absorptionsmaximum im Bereich von 308 nm, da hier das Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes liegt.
Vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Dibenzoylmethanderivate, insbesondere das 4- (tert.-Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan (CAS-Nr. 70356-09- 1) , welches von Givaudan unter der Marke Parsol® 1789 und von Merck unter der Handelsbezeichnung Eusolex® 9020 verkauft wird.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft Substanzen, die UV-Strahlung im UV-A- und/oder UV-B-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 15,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder die Haut dienen.
Weitere vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen sind die Pheny- len-1, 4-bis- (2-benzimidazyl) -3, 3' -5, 5' -tetrasulfonsäure und ihre Salze, besonders die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium-Salze, insbesondere das Pheny- len-1, 4-bis- (2-benzimidazyl) -3, 3' -5, 5' -tetrasulfonsäure-bis- natriumsalz
mit der INCI-Bezeichnung Bisimidazylate, welches beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Neo Heliopan AP bei Haarmann & Reimer erhältlich ist.
Ferner vorteilhaft sind das 1, 4-di (2-oxo-10-Sulfo-3- bornylidenmethyl) -Benzol und dessen Salze (besonders die entsprechenden 10-Sulfato-verbindungen, insbesondere das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium- Salz) , das auch als Benzol-1, 4-di (2-oxo-3-bornylidenmethyl- 10-sulfonsäure) bezeichnet wird und sich durch die folgende Struktur auszeichnet:
Vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner sogenannte Breitbandfilter, d.h. Fil- tersubstanzen, die sowohl UV-A- als auch UV-B-Strahlung absorbieren.
Vorteilhafte Breitbandfilter oder UV-B-Filtersubstanzen sind beispielsweise Bis-Resorcinyltriazinderivate mit der folgenden Struktur:
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bzw. ein einzelnes Wasserstoffatom darstellen. Insbesondere bevorzugt sind das 2,4- Bis-{ [4- (2-Ethyl-hexyloxy) -2-hydroxy] -ρhenyl}-6- (4-methoxy- phenyl) -1, 3, 5-triazin (INCI: Aniso Triazin) , welches unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® S bei der CIBA-Chemikalien GmbH erhältlich ist, und das 4, 4 ' , 4 ' ' - (1, 3, 5-Triazin-2, 4, 6- triyltriimino) -tris-benzoesäure-tris (2-ethylhexylester) , synonym: 2,4, 6-Tris- [anilino- (p-carbo-2 ' -ethyl-1 ' -hexyl- oxy) ] -1, 3,5-triazin (INCI: Octyl Triazone) , welches von der BASF Aktiengesellschaft unter der Warenbezeichnung UVINUL® T 150 vertrieben wird.
Auch andere UV-Filtersubstanzen, welche das Strukturmotiv aufweisen, sind vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung, beispielsweise die in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 570 838 AI beschriebenen s- Triazinderivate, deren chemische Struktur durch die generi- sche Formel
wiedergegeben wird, wobei
R einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cis-Alkylrest, einen Cs-Cι2-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, darstellt,
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe darstellt,
Ri einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cis-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Cι-C- Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet, in welcher
A einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8- Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Cχ-C- Alkylgruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt, einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cis-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Cι~C4- Alkylgruppen, darstellt, wenn X die NH-Gruppe darstellt, und einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cis-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, in welcher
A einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cis- Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Cι-C4- Alkylgruppen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt.
Eine besonders vorteilhafte UV-Filtersubstanz im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner ein unsymmetrisch substituiertes s-Triazin, dessen chemische Struktur durch die Formel
wiedergegeben wird, welches im Folgenden auch als Dioctylbu- tylamidotriazon (INCI: Dioctylbutamidotriazone) bezeichnet wird und unter der Handelsbezeichnung UVASORB HEB bei Sigma 3V erhältlich ist.
Auch in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 775 698 werden vorteilhaft einzusetzende Bis-Resorcinyltriazinderivate beschrieben, deren chemische Struktur durch die generische Formel wiedergegeben wird, wobei Ri , R2 und Ai verschiedenste organische Reste repräsentieren.
Vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner das 2, 4-Bis-{ [4- (3-sulfonato) -2-hydroxy- propyloxy) -2-hydroxy] -phenyl}-6- (4-methoxyphenyl) -1, 3, 5- triazin Natriumsalz, das 2, 4-Bis-{ [4- (3- (2-Propyloxy) -2- hydroxy-propyloxy) -2-hydroxy] -phenyl}-6- (4-methoxy- phenyl) -1, 3, 5-triazin, das 2, 4-Bis-{ [4- (2-ethyl- hexyloxy) -2-hydroxy] -phenyl } -6- [4- (2-methoxyethyl-carb- oxyl) -phenylamino] -1, 3, 5-triazin, das 2, 4-Bis-{ [4- (3- (2- propyloxy) -2-hydroxy-propyloxy) -2-hydroxy] -phenyl} -6- [4- (2-ethyl-carboxyl) -phenylamino] -1, 3, 5-triazin, das 2,4- Bis-{ [4- (2-ethyl-hexyloxy) -2-hydroxy] -phenyl}-6- (1- methyl-pyrrol-2-yl) -1, 3, 5-triazin, das 2,4-Bis-{[4- tris (trimethylsiloxy-silylpropyloxy) -2-hydroxy] -phenyl } - 6- (4-methoxyphenyl) -1,3, 5-triazin, das 2, 4-Bis-{ [4- (2"- methylpropenyloxy) -2-hydroxy] -phenyl } -6- (4-methoxyphe- nyl) -1,3,5-triazin und das 2,4-Bis-{[4- (1' ,1' ,1' ,3' ,5' ,5' ,5'-Heptamethylsiloxy-2"-methyl-pro- pyloxy) -2-hydroxy] -phenyl-6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5- triazin.
Ein vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist das 2, 2 ' -Methylen-bis- (6- (2H-benzotriazol-2- yl)-4-(l,l,3,3-tetramethylbutyl) -phenol) [INCI: Bisoctyl- triazol] , welches durch die chemische Strukturformel
gekennzeichnet ist und unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® M bei der CIBA-Chemikalien GmbH erhältlich ist.
Vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner das 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4-methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3, 3-tetramethyl-l- [ (trimethylsilyl) oxy] di- siloxanyl]propyl] -phenol (CAS-Nr.: 155633-54-8) mit der IN- CI-Bezeichnung Drometrizole Trisiloxane, welches durch die chemische Strukturformel
gekennzeichnet ist,
Die UV-B-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Vorteilhafte öllösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B.: 3- Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3- (4-Methylbenzyl- iden) campher, 3-Benzylidencampher; 4-Aminobenzoesäure- Derivate, vorzugsweise 4- (Dirnethyla ino) -benzoesäure (2- ethylhexyl) ester, 4- (Dimethylamino)benzoesäureamylester; 2,4, 6-Trianilino- (p-carbo-2 ' -ethyl-1 ' -hexyloxy) -1,3, 5-tri- azin; Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxy- benzalmalonsäuredi (2-ethylhexyl) ester; Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure (2-ethylhexyl) ester, 4-Meth- oxyzimtsäureisopentylester; Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4- methoxy-4 ' -methylbenzophenon, 2,2' -Dihydroxy-4- methoxybenzophenon sowie an Polymere gebundene UV-Filter.
Vorteilhafte wasserlösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B. Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst; Sulfonsäure-Derivate des 3- Benzylidencamphers, wie z. B. 4- (2-Oxo-3-bornylidenmethyl) - benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5- (2-oxo-3-bornyliden- methyl) sulfonsäure und deren Salze.
Eine weiterere erfindungsgemäß vorteilhaft zu verwendende Lichtschutzfiltersubstanz ist das Ethylhexyl-2-cyano-3, 3- diphenylacrylat (Octocrylen) , welches von BASF unter der Bezeichnung Uvinul® N 539 erhältlich ist und sich durch folgende Struktur auszeichnet:
Es kann auch von erheblichem Vorteil sein, polymergebundene oder polymere UV-Filtersubstanzen in Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, insbesondere solche, wie sie in der WO-A-92/20690 beschrieben werden. Ferner kann es gegebenenfalls von Vorteil sein, erfindungsgemäß weitere UV-A- und/oder UV-B-Filter in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen einzuarbeiten, beispielsweise bestimmte Salicylsäurederivate wie 4- Isopropylbenzylsalicylat, 2-Ethylhexylsalicylat (= Oc- tylsalicylat) , Homomenthylsalicylat .
Die Liste der genannten UV-Filter, die im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Antioxidantien zum Schutz der kosmetischen Zubereitung selbst bzw. zum Schutz der Bestandteile der kosmetischen Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen enthalten.
Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäu- re) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Car- nosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin) , Caroti- noide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cy- stamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ- Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thio- dipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulf- oximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocyste- insulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathio- ninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg) , ferner (Metall) -Chelatoren (z.B. α- Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin) , α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure) , Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Bi- liverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure) , Folsäure und deren Derivate, Alanindiessigsäure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate
(z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylace- tat) , Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) , sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxyto- luol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordi- hydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin) , Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nu- kleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 - 20 Gew.-%, insbesondere 1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Erfindungsgemäße kosmetische und Therapeutische Zubereitungen enthalten vorteilhaft außerdem anorganische Pigmente auf Basis von Metalloxiden und/oder anderen in Wasser schwerlöslichen oder unlöslichen Metallverbindungen, insbesondere der Oxide des Titans (Ti02) , Zinks (ZnO) , Eisens (z.B. Fe203) , Zirkoniums (Zr02) , Siliciums (Si02) , Mangans (z.B. MnO) , Aluminiums (A1203) , Cers (z.B. Ce203) , Misch- oxiden der entsprechenden Metalle sowie Abmischungen aus solchen Oxiden. Besonders bevorzugt handelt es sich um Pigmente auf der Basis von Ti02.
Es ist besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, wenngleich nicht zwingend, wenn die anorganischen Pigmente in hydrophober Form vorliegen, d.h., daß sie oberflächlich wasserabweisend behandelt sind. Diese Oberflächenbehandlung kann darin bestehen, daß die Pigmente nach an sich bekannten Verfahren mit einer dünnen hydrophoben Schicht versehen werden.
Eines solcher Verfahren besteht beispielsweise darin, daß die hydrophobe Oberflächenschicht nach einer Rektion gemäß
n Ti02 + m (RO) 3 Si-R' -> n Ti02 (oberfl.)
erzeugt wird, n und m sind dabei nach Belieben einzusetzende stöchiometrische Parameter, R und R' die gewünschten organischen Reste. Beispielsweise in Analogie zu DE-OS 33 14 742 • dargestellte hydrophobisierte Pigmente sind von Vorteil.
Vorteilhafte Ti02-Pigmente sind beispielsweise unter den
Handelsbezeichnungen MT 100 T von der Firma TAYCA, ferner M
160 von der Firma Kemira sowie T 805 von der Firma Degussa erhältlich.
Erfindungsgemäße Zubereitungen können, zumal wenn kristalline oder mikrokristalline Festkörper, beispielsweise anorganische Mikropigmente in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden sollen, auch anionische, nichtionische und/oder amphotere Tenside enthalten. Tenside sind am- phiphile Stoffe, die organische, unpolare Substanzen in Was¬ ser lösen können. Bei den hydrophilen Anteilen eines Tensidmoleküls handelt es sich meist um polare funktioneile Gruppen, beispielweise -COO", -OS03 2~, -S03 ~, während die hydrophoben Teile in der Regel unpolare Kohlenwasserstoffreste darstellen. Tenside werden im allgemeinen nach Art und Ladung des hydrophilen Molekülteils klassifiziert. Hierbei können vier Gruppen unterschieden werden, nämlich anionische Tenside, kationische Tenside, amphotere Tenside und nichtionische Tenside.
Anionische Tenside weisen als funktioneile Gruppen in der Regel Carboxylat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppen auf. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu negativ geladene organische Ionen. Kationische Tenside sind beinahe ausschließlich durch das Vorhandensein einer quater- nären Ammoniumgruppe gekennzeichnet. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu positiv geladene organische Ionen. Amphotere Tenside enthalten sowohl anionische als auch kationische Gruppen und verhalten sich demnach in wäßriger Lösung je nach pH-Wert wie anionische oder kationische Tenside. Im stark sauren Milieu besitzen sie eine positive und im alkalischen Milieu eine negative Ladung. Im neutralen pH-Bereich hingegen sind sie zwitterionisch, wie das folgende Beispiel verdeutlichen soll:
pH=2 RNH2 +CH2CH2COOH X"
(X" = beliebiges Anion, z.B. Cl~)
pH=7 RNH2 +CH2CH2COO"
pH=12 RNHCH2CH2COO~ B+
(B+ = beliebiges- Kation, z.B. Na+) Typisch für nicht-ionische Tenside sind Polyether-Ketten. Nicht-ionische Tenside bilden in wäßrigem Medium keine Ionen.
Vorteilhaft zu verwendende anionische Tenside sind:
Acylaminosäuren (und deren Salze) , wie (1) Acylglutamate, beispielsweise Natriumacylglutamat, Di-TEA-palmitoylaspartat und Natrium Caprylic/ Capric Glutamat; (2) Acylpeptide, beispielsweise Palmitoyl-hydrolysiertes Milchprotein, Natrium Cocoyl-hydrolysiertes Soja Protein und Natrium-/ Kalium Co- coyl-hydrolysiertes Kollagen; (3) Sarcosinate, beispielsweise Myristoyl Sarcosin, TEA-lauroyl Sarcosinat, Natrium- lauroylsarcosinat und Natriumcocoylsarkosinat; (4) Taurate, beispielsweise Natriumlauroyltaurat und Natriummethylcocoyl- taurat; (5) Acyllactylate, wie Lauroyllactylat und Caproyl- lactylat; (6) Alaninate;
Carbonsäuren und Derivate, wie beispielsweise Laurinsäure, Aluminiumstearat, Magnesiumalkanolat und Zinkundecylenat; Ester-Carbonsäuren, beispielsweise Calciumstearoyllactylat, Laureth-6 Citrat und Natrium PEG-4 Lauramidcarboxylat; Ether-Carbonsäuren, beispielsweise Natriumlaureth-13 Car- boxylat und Natrium PEG-6 Cocamide Carboxylat;
Carbonsäuren, Ester-Carbonsäuren und Ether-Carbonsäuren enthalten vorzugsweise 1 bis 50 und insbesondere 2 bis 30 Kohlenstoffatome .
Phosphorsäureester und Salze, wie beispielsweise DEA-Oleth- 10-Phosphat und Dilaureth-4 Phosphat;
Sulfonsäuren und Salze, wie (1) Acylisethionate, z.B. Natrium-/ Ammoniumcocoyl-isethionat; (2) Alkylarylsulfonate; (3) Alkylsulfonate, beispielsweise Natriumcocosnαonoglyceridsul- fat, Natrium C12-14 Olefin-sulfonat, Natriumlaurylsulfoacetat und Magnesium PEG-3 Coca idsulfat; (4) Sulfosuccinate, beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat, Dinatriumlaureth- sulfosuccinat, Dinatriumlaurylsulfosuccinat und Dinatriumun- decylenamido MEA-Sulfosuccinat;
Schwefelsäureester, wie (1) Alkylethersulfat, beispielsweise Natrium-, Ammonium-, Magnesium-, MIPA-, TIPA- Laurethsulfat, Natriummyrethsulfat und Natrium Cι2-ι3 Parethsulfat; (2) Al- kylsulfate, beispielsweise Natrium-, Ammonium- und TEA- Lau- rylsulfat .
Vorteilhaft zu verwendende kationische Tenside sind Alkyla- mine, Alkylimidazole, Ethoxylierte Amine und Quaternäre Tenside sowie Esterquats .
Quaternäre Tenside enthalten mindestens ein N-Atom, das mit 4 Alkyl- oder Arylgruppen kovalent verbunden ist. Dies führt, unabhängig vom pH Wert, zu einer positiven Ladung. Vorteilhaft sind, Alkylbetain, Alkylamidopropylbetain und Alkyl-amidopropylhydroxysulfain. Die erfindungsgemäß verwendeten kationischen Tenside können ferner bevorzugt gewählt werden aus der Gruppe der quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere Benzyltrialkylammoniumchloride oder -bromide, wie beispielsweise Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, ferner Alkyltrialkylammoniumsalze, beispielsweise Cetyltri- methylammoniumchlorid oder -bromid, Alkyldimethylhydro- xyethylammoniumchloride oder -bromide, Dialkyldimethyl- ammoniumchloride oder -bromide, Alkylamidethyltrimethylammo- niumethersulfate, Alkylpyridiniumsalze, beispielsweise Lau- ryl- oder Cetylpyrimidiniumchlorid, Imidazolinderivate und Verbindungen mit kationischem Charakter wie Aminoxide, beispielsweise Alkyldimethylaminoxide oder Alkylaminoethyl- dimethylaminoxide . Vorteilhaft sind insbesondere Cetyltrime- thylammoniumsalze zu verwenden.
Vorteilhaft zu verwendende amphotere Tenside sind (l)Acyl- /dialkylethylendiamin, beispielsweise Natriumacylamphoace- tat, Dinatriumacylamphodipropionat, Dinatriumalkylamphodia- cetat, Natriumacylamphohydroxypropylsulfonat, Dinatriumacyl- amphodiacetat und Natriumacylamphopropionat; (2) N- Alkylaminosäuren, beispielsweise Aminopropylalkylglutamid, Alkylaminopropionsäure, Natriumalkylimidodipropionat und Lauroamphocarboxyglycinat .
Vorteilhaft zu verwendende nicht-ionische Tenside sind (1) Alkohole; (2) Alkanolamide, wie Cocamide MEA/ DEA/ MIPA; (3) Aminoxide, wie Cocoamidopropylaminoxid; (4) Ester, die durch Veresterung von Carbonsäuren mit Ethylenoxid, Glycerin, Sor- bitan oder anderen Alkoholen entstehen; (5) Ether, beispielsweise ethoxylierte/propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/ propoxylierte Ester, ethoxylierte/ propoxylierte Glycerinester, ethoxylierte/ propoxylierte Cholesterine, ethoxylierte/ propoxylierte Triglyceridester, ethoxyliertes propoxyliertes Lanolin, ethoxylierte/ propoxylierte Poly- siloxane, propoxylierte POE-Ether und Alkylpolyglycoside wie Laurylglucosid, Decylglycosid und Cocoglycosid; (6) Sucro- seester, -ether; (7) Polyglycerinester, Diglycerinester, Mo- noglycerinester; (8) Methylglucosester, Ester von Hydroxy- säuren.
Vorteilhaft ist ferner die Verwendung einer Kombination von anionischen und/oder amphoteren Tensiden mit einem oder mehreren nicht-ionischen Tensiden.
Die oberflächenaktive Substanz kann in einer Konzentration zwischen 1 und 95 Gew.-% in den erfindungsgemäßen Zuberei- tungen vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Zubereitungen zur medizinischen Anwendung unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung nicht von den kosmetischen Produkten und können ebenso die oben genannten Stoffe enthalten. Sie unterscheiden sich von diesen in erster Linie dadurch, daß sie ein spezielles Zulassungsverfahren durchlaufen müssen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbei- spielen näher erläutert. In den Beispielen beziehen sich alle Zahlenangaben auf Gew.-%, sofern nichts Anderes angegeben ist.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von PIT Emulsionen
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Phasen-Inversions-Temperatur-Emulsionen (PIT- Emulsionen) der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Tabelle 1: PIT - Emulsionen
Polyoxyet y- 5,00 1,00 len (30) cetylstearylether
Stearylalkohol 3,00 0,50
Cetylalkohol 2,50 1,00 1,50
2-Ethylhexyl Methoxyzinnamat 5,00 8,00
2, 4-Bis- (4- (2-ethyl-hexyloxy- 1,50 2,00 2,50 ) 2-hydroxyl) -phenyl) -6- (4- methoxyphenyl) -(1,3,5) -triazin
1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4- 2,00 methoxyphenyl) -1, 3-propandion
Diethylhexyl Butamidotriazon 1,00 2,00 2,00
Ethylhexyl Triazon 4,00 3,00 4,00
4-Methylbenzyliden Campher 4,00 2,00
Octocrylen 4,00 2,50
Phenylen-1, 4-bis- (mononatrium, 0,50 1,50 2-benzimidazyl-5, 7- disulfonsaeure
Phenylbenzimidazol Sulfonsäure 0,50 3,00
C12-15 Alkyl Benzoat 2,50 5,00
Titandioxid 0,50 1,00 3,00 2,00
Zinkoxid 2,00 3,00 0,50 1,00
Dicaprylylether 3,50
Butylenglycol-Dicaprylat/-Di- 5,00 6,00 caprat
Dicaprylylcarbonat 6,00 2,00
Dimethicon Polydimethylsiloxan 0,50 1,00
Phenylmethylpolysiloxan 2,00 0,50 0,50
Shea-Butter (Sheabutter) 2,00 0,50
PVP Hexadecencopolymer 0,50 0,50 1,00
Glycerin 3,00 7,50 5,00 7,50 2,50
Tocopherolacetat 0,50 0,25 1,00
MMPl-Antisense-Oligonukleotid 0,10 0,10 0,10 0,10 (SEQ ID NO 7)
Analoge PIT-Formulierungen wurden durch die Verwendung von Elastase- (SEQ ID NO 19) oder Hyaluronidase- (SEQ ID NO 31) Antisense-Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SEQ ID NO 7, Anti-SEQ ID NO 19 und Anti-SEQ ID NO 31 erhalten.
Der Ausdruck MMPl-Antisense-Oligonukleotid (SEQ ID NO 7) oder Anti-SEQ ID NO 7 bezeichnet ein Anti-MMPl- Oligonukleotid, das mit der Sequenz SEQ ID NO 7 hybridisiert. Die übrigen in diesem und den anderen Beispiele gebrauchten Bezeichnungen für die verwendeten Oligonukleotide sind analog zu verstehen.
Beispiel 2 : Herstellung von Cremes auf der Basis von Öl- in-Wasser-Emulsionen
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Cremes der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung her¬ gestellt .
Tabelle 2: O/W-Cremes
Tabelle 2: O/ -Cremes (Fortsetzung)
Analoge Cremes wurden durch die Verwendung von MMP1- Antisense-Oligonukleotiden (SEQ ID NO 5) oder (SEQ ID NO 6) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti- SEQ ID NO 2, Anti-SEQ ID NO 5 und Anti-SEQ ID NO 6 erhalten.
Beispiel 3 : Herstellung von Wasser-in-Öl-Emulsionen
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Wasser-in-Öl-Emulsionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Tabelle 3 : W/O-Emulsionen
Tabelle 3: W/O Emulsionen (Fortsetzung)
Analoge Emulsionen wurden durch die Verwendung von Elastase- (SEQ ID NO 18) oder Hyaluronidase- (SEQ ID NO 22) Antisense- Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SEQ ID NO 15, Anti-SEQ ID NO 18 und Anti-SEQ ID NO 22 erhalten.
Beispiel 4: Herstellung von Hydrodispersionen
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Hydrodispersionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Tabelle 4 : Hydrodispersionen
Analoge Dispersionen wurden durch die Verwendung von Hyalu- ronidase-Antisense-Oligonukleotiden (SEQ ID NO 32) oder (SEQ ID NO 33) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SEQ ID NO 26, Anti-SEQ° ID NO 32 und Anti-SEQ ID NO 33 erhalten.
Beispiel 5: Herstellung einer Gelcreme
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Gelcreme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Der pH-Wert der Gelcreme wurde anschließend auf 6,0 eingestellt.
Tabelle 5 : Gelcreme
Analoge Gelcremes wurden durch die Verwendung von Elastase- (SEQ ID NO 16) oder (SEQ ID NO 20) oder Hyaluronidase- (SEQ ID NO 25) Antisense-Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SEQ ID NO 13, Anti-SEQ ID NO 16, Anti-SEQ ID NO 20 und Anti-SEQ ID NO 25 erhalten.
Beispiel 6 : Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-Öl-Emulsion
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-Öl-Dispersion hergestellt.
Tabelle 6: W/O-Creme
Analoge Cremes wurden durch die Verwendung von MMPl- (SEQ ID NO 9) , Elastase- (SEQ ID NO 17) oder Hyaluronidase- (SEQ ID NO 30) Antisense-Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen dieser Antisense-Oligonukleotide erhalten.
Beispiel 7 : Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Dispersion hergestellt.
Tabelle 7 : W/O/W-Creme
Analoge Cremes wurden durch die Verwendung der Hyaluronida- se-Antisense-Oligonukleotide (SEQ ID NO 28) und (SEQ ID NO 35) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SEQ ID NO 22, Anti-SEQ ID NO 28 und Anti-SEQ ID NO 35 erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur topischen Applikation enthaltend ein oder mehrere Oligonukleotide oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide oder deren Salze enthält, die in der Lage sind, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die für ein bindege— webeabbauendes Enzym kodiert.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das bindegewebeabbauende Enzym eine kollagenabbauende Endopeptidase, eine elastinabbauende Endopeptidase und oder eine hyaluronanabbauende Endo-beta-N- acetylglykosaminidase ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die kollagenabbauende Endopeptidase die Matrixmetal- loproteinase 1, 8 und/oder 13 ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit einer oder mehreren der Sequenzen SEQ ID NO 1 bis SEQ ID NO 13 hybridisiert können.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit der Region von Nukleotid 1951 an stromabwärts, der Region von Nukleotid 72 bis 1481, der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 72 bis 360) , der Region von Nukleotid 71 an stromaufwärts und/oder der der Startsequenz benachbarten Region (Region von Nukleotid 72 bis 128) der SEQ ID NO 1 hybridisieren können.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die elastinabbauende Endopeptidase die Elastase 2 ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit einer oder mehreren der Sequenzen SEQ ID NO 14 bis SEQ ID NO 23 hybridisiert können.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit der Region von Nukleotid 839 an stromabwärts (3Λ- untranslatierte Region) , der Region von Nukleotid 39 bis 842 (offener Leserahmen) , der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 39 bis 119) , der Region von Nukleotid 39 an stromaufwärts (5 Λ-untranslatierte Region) und/oder der der Startsequenz benachbarten Region (Region von Nukleotid 39 bis 75) der SEQ ID NO 14 hybridisieren können.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die hyaluronanabbauende Endo-beta-N- acetylglucosaminidase die Hyaluronidase 2 (HYAL2; AK016575) , SPAM1 (s67798) , HYAL3 (AF036035) , HYAL4 (AF009010) und/oder HYAL5 (AF036144) ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit einer oder mehreren der Sequenzen SEQ ID NO 24 bis SEQ ID NO 36 hybridisiert können.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die mit der Region von Nukleotid 308 bis 1792 (offener Leserahmen) , der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 308 bis 498) , der Region von Nukleotid 308 an stromaufwärts (5 λ-untranslatierte Region) und/oder der der Startsequenz benachbarten Region (Region von Nukleotid 308 bis 421) der SEQ ID NO 24 hybridisieren können.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ' sie mehrere Oligonukleotide enthält, die mit den Gensequenzen oder mRNAs mehrerer unterschiedlicher kollagenabbauender Enzyme, Elastasen und/oder Hyaluronidasen und/oder mit verschiedenen Sequenzbereichen ein und desselben Gens oder derselben mRNA eines kollagenabbauenden Enzyms, einer Elastase oder einer Hyaluronidase hybridisieren können.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide mit einer Länge von jeweils 7 bis 50 Nukleotiden enthält .
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, bei dem oder denen eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Methylphosphonat- und/oder Phosphoramidatgruppen ausgetauscht sind.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonu- kleotide enthält, bei dem oder denen ein oder mehrere Ribosereste oder Desoxyribosereste durch Aminosäurereste oder Morpholinreste ausgetauscht sind.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, bei dem oder denen ein oder mehrere Ribosereste oder Desoxyribosereste durch Fluor, Alkyl oder O-Alkylreste modifiziert sind.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligonukleotide enthält, die ein oder mehrere alpha-Nukleoside enthalten.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,00001 bis 10 Gew.-% Oligonukleotid enthält.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur topischen Anwendung.
21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Hydrodispersion, Lipodispersion, Emulsion, Pickering-Emulsion, eines Gel, eines festen Stifts oder als Aerosol vorliegt.
22. Verwendung eines Oligonukleotids, das in der Lage ist, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die für ein bindegewebeabbauendes Enzym kodiert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Haut- pflege oder kosmetischen oder therapeutischen Behandlung von degenerativen Erscheinungen der Haut.
23. Verwendung eines Oligonukleotids, das in der Lage ist, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die für ein bindegewebeabbauendes Enzym kodiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines kosmetischen oder therapeutischen Mittels zur Hautpflege oder Behandlung von degenerativen Erscheinungen der Haut.
24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23 zur Behandlung von Hautveränderungen oder Hautschäden, die durch UV- Strahlung im Bindegewebe hervorgerufen werden, Trockenheit, Rauhigkeit und Schlaffheit der Haut, Faltenbildung, der verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit) , zur Behandlung von Photoder- matosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoa- gings und degenerativen Erscheinungen, die mit einem Abbau des Bindegewebes der Haut verbunden sind.
25. Verwendung von einem oder mehreren Oligonukleotiden oder physiologisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung zur topischen Applikation.
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