EP1511774A1 - Derives de per (3,6-anhydro) cyclodextrines, leur preparation et leur utilisation pour separer des ions, notamment des anions a base de chrome et de manganese - Google Patents
Derives de per (3,6-anhydro) cyclodextrines, leur preparation et leur utilisation pour separer des ions, notamment des anions a base de chrome et de manganeseInfo
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- EP1511774A1 EP1511774A1 EP03760007A EP03760007A EP1511774A1 EP 1511774 A1 EP1511774 A1 EP 1511774A1 EP 03760007 A EP03760007 A EP 03760007A EP 03760007 A EP03760007 A EP 03760007A EP 1511774 A1 EP1511774 A1 EP 1511774A1
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- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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Definitions
- the present invention relates to new derivatives of per (3, 6 -anhydro) cyclodextrins and of polymers based on per (3, 6 -anhydro) cyclodextrins, which can be used in particular to fix and separate ions such as anions based on chromium and manganese.
- This invention can find its application in the field of decontamination of the environment with these polluting ions, as well as for human decontamination.
- Cyclodextrins or cyclomalto-oligosaccharides are compounds of natural origin formed by the cyclic chain of glucose units linked in oc- (1,4). Derivatives thereof can consist of maltose units linked in oc- (1,4).
- Documents FR-A 2 744 124 [7], document FR-A 2 764 525 [8] and document FR-A 2 807 044 [9] mention other derivatives of per (3, 6-anhydro) cyclodextrins substituted in position 2, used for the separation of different ions, in particular potassium and cesium in the case of document [7] thanks to the presence of the acetyl substituent, or lead in the case of document [8] thanks to the presence of a methoxy substituent or of polluting ions such as the cobalt, uranyl ion and the lanthanide ions in the case of document [9] thanks to the presence of a substituent -0-CH 2 -C0 2 H.
- the present invention specifically relates to new derivatives and new polymers of peranhydrocyclodextrins in which the substituent in position 2 has been chosen so as to confer on these compounds complexing properties of anions based on chromium or manganese, such as l chromate, dichromate and permanganate anion.
- the per (3, 6-anhydro) cyclodextrin derivative corresponds to one of the following formulas (I) or (II):
- -OCONHR 2 and the other R 1 which may be identical or different, represent a group corresponding to one of the formulas: -OCONHR 2 , -OH, -OR 3 , -SH, -SR 3 , -OCOR 3 ,
- R or R 2 identical or different, represent an aliphatic group, saturated or unsaturated
- R 3 and R 4 identical or different, represent a saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic hydrocarbon group, optionally substituted by halogen atoms which may contain one or more heteroatoms chosen from 0, S and N
- R 1 represents a group -OCONH ( CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7
- R 5 and R 6 identical or different, represent H or an aliphatic group, saturated or unsaturated
- R 7 represents a glucosidic or maltosidic unit of peranhydrocyclodextrin and m is an integer ranging from 1 to 20; - n is equal to 6, 7 or 8.
- the aliphatic or aromatic hydrocarbon groups capable of being used for R 3 and R 4 can be of various types. They consist of a hydrocarbon chain in which certain carbon atoms can be replaced by one or more heteroatoms such as O, S and N, and they can comprise one or more ethylenic or acetylenic unsaturations. Furthermore, the hydrocarbon group can be substituted by halogen atoms.
- R 3 and R 4 are aliphatic hydrocarbon groups, they can, in particular, represent a linear or branched alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl group.
- R 3 and R 4 are aromatic hydrocarbon groups, they can in particular represent the phenyl group or the tosyl group, optionally substituted, for example, by alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms.
- R 1 represents the group -OCONHR 2
- R or R 2 when at least one of R 1 represents the group -OCONHR 2 , the R or R 2 , identical or different, (R 2 when several R 1 represent OCONHR 2 ) represent a saturated or unsaturated aliphatic chain, that is to say an alicyclic chain which may optionally include unsaturations.
- the R 2 or R 2 can represent a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl, ethyl or hexyl group.
- R 5 and R 6 when at least one of the R 1 represents the group -OCONH (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 , the R 5 and R 6 , identical or different, represent H or an aliphatic group, saturated or unsaturated, that is to say an alicyclic chain which may optionally include unsaturations.
- R 5 and R 6 may represent an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl or ethyl group.
- the group -OCONH (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 makes the junction between two glucosidic (if cyclodextrin corresponds to formula (I)) or maltosidic (if cyclodextrin corresponds to formula (II) units )) of the same peranhydrocyclodextrin, the R 7 thus corresponding to a glucosidic or maltosidic unit of the same peranhydrocyclodextrin according to the invention.
- the derivative of per (3, 6-anhydrocyclodextrin) is a derivative of oc-cyclodextrin, that is to say that in the formulas (I) and (II) given above, n is equal to 6.
- the derivative used corresponds to formula (I) or (II), in which all the R 1 represent the group -OCONHR 2 with R 2 having the meaning given above, and n is equal to 6. in particular, all of the R 2 can represent an ethyl or hexyl radical.
- the cyclodextrin derivatives of the invention can be prepared as follows.
- cyclodextrin derivative corresponds to the formula (I) or (II) given above in which at least one of the R 1 represents the group -0-CO-NHR 2 and / or -OCONH (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 , any other R 1 representing a group such as those proposed above and n being equal to 6, 7 or 8 and m is an integer ranging from 1 to 20, this can be prepared by a process successively comprising: a step consisting in reacting a per (3, 6-anhydro) cyclodextrin corresponding to one of the following formulas (III) or (IV):
- n is equal to 6, 7 or 8, with an isocyanate of formula OC ⁇ -R 2 and / or a diisocyanate OC ⁇ (CR 5 R 6 ) m ⁇ CO in an amount such that at least one of the OH groups is converted into -OCONHR 2 group and / or in -OCONH group (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 ; and a step consisting, when all the OH have not been transformed into the group -OCONHR 2 and / or -OCONH (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 , optionally reacting the remaining -OHs with one or more reagents for the transform into the desired R 1 groups different from -OCONHR 2 or -OCONH (CR 5 R 6 ) m NHCOOR 7 .
- the procedure is carried out by reacting the partially modified cyclodextrin , obtained after the first step mentioned above, with an alkali metal hydride to convert the group (s) -OH to OM groups with M representing an alkali metal and then the derivative obtained is reacted with a halide of formula R 3 X in which R 3 has the meaning given above and X is a good leaving group such as a halogen atom.
- the procedure is first, as before, (i.e. reacting partially modified peranydrocyclodextrin with an alkali metal hydride) and then reacting the derivative obtained with a halide or an acid anhydride of formula R 3 COX or (R 3 CO) 2 0 in which R 3 has the meaning given above and X represents a leaving group.
- the partially modified per (3, 6-anhydro) cyclodextrin is first transformed into the alcoholate by the action of an alkali metal hydride, then the alcoholate is converted into a derivative comprising a leaving group of formula -OSO2R 3 , which then reacted in one or more steps with one or more suitable reagents to replace this leaving group with the desired group R 1 .
- N3M can be reacted with the compound defined in 2).
- the compound thus obtained, called azide can undergo catalytic hydrogenation or be treated in the presence of ammonia NH3, in order to obtain the product where R 1 must represent -NH2.
- R 1 must represent -NHR 3 or -NR 3 R 4 is obtained by reacting the compound defined in 2) with the compound NH2R 3 or NHR 3 R 4 .
- R 1 must represent -SH or -SR 3
- R 1 When R 1 must represent a hydrocarbon group -R 3 , it is reacted with R j LiCu to give a final compound where R 3 then represents a hydrocarbon group, as defined above.
- the compound where R 1 represents -CN may by gentle hydrolysis give a compound where R 1 will represent -CONH2-
- the compound where R 1 represents -CN may by complete hydrolysis give a compound where R 1 will represent -COOH.
- R 5 and R 6 which are identical or different, represent H or a saturated or unsaturated aliphatic group, the OH having not reacted during the reaction which can be transformed into groups, identical or different, representing groups chosen from: -OCONHR 2 ,
- At least two derivatives of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin are linked by at least one carbamate bond of the type -0-CO-NH (CR 5 R 6 ) m NH-CO-0-, this bond being formed by reaction of two -OHs in position 2 of a glucosidic or maltosidic entity of two per (3, 6-anhydro) cyclodextrins.
- This polymer can also contain -O-CO-NH (CR 5 R 6 ) m NH-CO- O- bonds formed by reaction of the diisocyanate mentioned above with two -OHs of two glucoside units of the same peranhydrocyclodextrin.
- R 5 and R 6 may represent an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl or ethyl group.
- R 1 represents the group -OCONHR 2
- the R 2 or R 2 represents a saturated or unsaturated aliphatic chain.
- R 2 may represent a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl, ethyl or hexyl group.
- the cyclodextrin units chained in the polymer described above comprise at least, in part, at positions 2 of the anhydroglucose rings (if the polymer is obtained from the cyclodextrins of formula
- the index n, in this polymer is equal to 6 and R 5 and R 6 both represent H and m is equal to 6.
- per (3, 6-anhydro) cyclodextrin derivatives described above as well as the polymers of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin can be used in particular for fixing or separating ions, more particularly anions based on chromium and / or manganese, such as Cr0 4 2 X Cr 2 0 7 2 " and Mn0 4 X
- the subject of the invention is also a method for fixing and separating ions comprising the steps consisting in:
- -OCONHR 2 and the other R 1 which may be identical or different, represent a group corresponding to one of the formulas: -OCONHR 2 , -OH, -OR 3 , -SH, -SR 3 , -OCOR 3 , -NH 2 , -NHR 3 , -NR 3 R 4 , -CONH 2 , -CONHR 3 , -CONR 3 R 4 , -CN, -COOR 3 , -OCH 2 CO 2 H, -COOH and -R 3 , in which the or the R 2 , identical or different, represent an aliphatic group, saturated or unsaturated, R 3 and R 4 'identical or different, represent a hydrocarbon group, aliphatic or aromatic, saturated or unsaturated, optionally substituted by halogen atoms which may contain one or more heteroatoms chosen from O, S and N, and / or
- - n is equal to 6, 7 or 8;
- R 2 or Rs represents an aliphatic group, saturated or unsaturated
- R 3 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrocarbon group, aliphatic or aromatic, saturated or unsaturated, which may contain one or more heteroatoms chosen from O, S and N, and n is equal to 6, 7 or 8 and m is an integer ranging from 1 to 20, to fix said ions in the form of complex with the per (3,6-anhydro) cyclodextrin derivative or the polymer, and separating said ions thus complexed from said medium.
- the ions capable of being fixed or separated by the process of the invention can be of various types, such as polluting metal ions.
- the process of the invention applies in particular to the fixation of chromium-based anions, in particular anions containing chromium of valence VI such as chromate or bichromate ions, and manganese-based anions such as permanganate anions in the form of a complex with the derivative or polymers of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin mentioned above.
- the chromic acid H 2 Cr0 4 and its salts can cause dermatoses and ulcers in individuals who handle them.
- Potassium dichromate can be fatal in doses of 0.25 to 0.30 g and can cause stomach upset and enteritis.
- Chromate or dichromate ions also appear to be methemoglobinizing poisons.
- the cyclodextrin derivatives and the polymers of per (3,6-anhydro) cyclodextrin, said cyclodextrin corresponding to the formulas (I) and (II) given above have a high specificity for the anions based on chromium or manganese, because they have a complexing capacity for these metals with very high yields.
- a polymer in accordance with the present invention which can be used effectively within the framework of the fixing process, is a polymer, for which n is equal to 6, R 5 and R 6 both represent H and m is equal to 6 .
- the subject of the invention is also the complexes of an ion chosen from Cr0 4 2 X Cr 2 0 7 2 X Mn0 4 " with a derivative of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin from formula (I) or (II) described above and / or with a polymer as defined above.
- the complex of an ion chosen from Cr0 4 2 X Cr 2 0 7 2 X Mn0 4 ⁇ when the peranhydrocyclodextrin derivative corresponds to formula (I), is such that all R 1 represent the group -O- CO-NHR 2 and n is 6, R 2 having the same meaning as that given above.
- the cyclodextrin derivative When the medium containing the ions to be separated or fixed is an aqueous solution, the cyclodextrin derivative can be dissolved in an immiscible organic solvent with the aqueous solution to form the complex in the organic solution and easily separate it from the aqueous solution, by example by simple decantation followed by separation of the aqueous solution and the immiscible organic solvent containing the complexed ions. It is also possible to use the cyclodextrin derivative or the polymers in aqueous solution, in particular for ensuring the decontamination of living beings or even in preparation in dressings.
- the invention also relates to a pharmaceutical composition for the decontamination of chromium and manganese of a living being, characterized in that it comprises a derivative of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin corresponding to one formulas (I) and (II), defined above and / or a polymer of per (3, 6-anhydro) cyclodextrin and diisocyanate as described above.
- the derivative used in this composition is such that all of the R 1 represent the group -O-CO-NHR 2 and n is equal to 6, R 2 having the same definition as that given above.
- composition can be administered orally or by injection. Administered orally, it must be adequately conditioned to pass the stomach without being hydrolyzed.
- FIG. 1 is a schematic representation of the retention factors Rf of different anions, by the per (3, 6-anhydro) cyclodextrin of example 1.
- FIG. 2 is a schematic representation of the retention factors Rf of different cations, by the per (3, 6 -anhydro) cyclodextrin of example 1.
- This compound corresponds to the formula (I) given above in which all of the R 1 represent OCONHCH 2 CH 3 .
- the solution After one night, the solution is cooled then treated with 10 ml of methanol and left under stirring for 1 hour. The solution is then brought to dryness, by passing through a rotary evaporator followed by the vane pump. The residue obtained is then passed through a column of silica gel (eluent methanol / water 1: 6).
- This product can be used as it is for complexing chromium or manganese.
- EXAMPLE 2 Preparation of per 2-O-hexylcarbamate of per (3, 6-anhydro) cyclomaltohexaose.
- This compound corresponds to the formula (I) given above in which all of the R 1 responds -OCONH (CH 2 ) 5 -CH 3 and n is equal to 6.
- DMSO diethyl sulphoxide
- Example 1 In each test, the compound of Example 1 is introduced onto the plate, which if it complexes the ions, will be retained on the plate.
- the plates are then developed four times in water, due to the low solubility in water, then the retention factor Rf is determined, which corresponds to the ratio (distance traveled by the cyclodextrin derivative / distance traveled by the solvent ). The lower the Rf, for a given ion, the more the ion in question will complex with the cyclodextrin compound.
- the cyclodextrin prepared according to Example 1 has a high rate of complexation for chromium ions such as the Cr 2 0 2 " and Cr0 4 2" ions and the manganese ions Mn0 4 X Therefore , the cyclodextrin compounds according to the invention and in particular that prepared according to Example 1, are particularly advantageous in the field of environmental decontamination and in the field of human decontamination in anions based on chromium and manganese .
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Abstract
L'invention concerne des dérivés de per(3,6-anhydro)cyclodextrines comportant en C2 au moins un groupe carbamate, des polymères de ceux-ci, leur préparation et leur utilisation pour la séparations d'anions contaminants, tels que les anions CrO4<2>-, Cr2O7<2->, MnO4<->.
Description
DÉRIVÉS DE PER (3 , 6 -ANHYDRO) CYCLODEXTRINES, LEUR
PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION POUR SÉPARER DES IONS,
NOTAMMENT DES ANIONS À BASE DE CHROME ET DE MANGANÈSE
DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de per (3 , 6 -anhydro) cyclodextrines et de polymères à base de per (3 , 6 -anhydro) cyclodextrines, utilisables en particulier pour fixer et séparer des ions tels que des anions à base de chrome et de manganèse .
Cette invention peut trouver son application dans le domaine de la décontamination de l'environnement en ces ions polluants, ainsi que pour la décontamination humaine.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE
Les cyclodextrines ou cyclomalto- oligosaccharides, sont des composés d'origine naturelle formés par l'enchaînement cyclique d'unités glucose liés en oc- (1,4). Des dérivés de celles-ci peuvent être constitués par des unités maltose liés en oc- (1,4) .
De nombreux travaux ont montré que ces composés pouvaient former des complexes d'inclusion avec des molécules hydrophobes permettant ainsi leur solubilisation dans des milieux aqueux. De nombreuses applications ont été proposées pour tirer profit de ce phénomène, en particulier dans le domaine pharmaceutique, comme il est décrit par D. Duchêne "Pharmaceutical application of cyclodextrins" dans
"Cyclodextrins and their industrial uses". D. Duchêne Ed., Editions de Santé, Paris, 1987, pages 213-257 [1] . Parmi les très nombreux dérivés modifiés de ces cyclodextrines, ceux pour lesquels la cavité est retournée sur elle-même présentent des propriétés intéressantes même si leur capacité à inclure des molécules organiques est perdue ou très limitée. Cependant, cette capacité à inclure des molécules hydrophobes peut être récupérée si la chaîne substituant l'hydroxyle en C2 de la cyclodextrine est plus longue. Des composés de ce type sont les per (3,6- anhydro) cyclodextrines .
La synthèse de ces peranhydrocyclodextrines a été décrite dès 1991 dans le document [2] : Gadelle A. et Defaye J. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , (1991), 30, pages 78-79 ; et le document [3] : Ashton P.R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart J.F., Angew . Chem. Int. éd. Engl., (1991) 30, pages 80-81, et il a été montré que ces dérivés présentent des solubilités intéressantes aussi bien dans l'eau que dans les solvants organiques. Quelques études ultérieures (document [4] : Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, pages 2505-2508; document [5] : Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K. , J. Chem. Soc, Chem. Corn., (1993), pages 636-637 ; et document [6] : Yamamura H. Nagaoka H., Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36, pages 1093-1094) ont de plus montré que ces dérivés peranhydro pouvaient complexer des ions alcalins avec une sélectivité non négligeable.
Les documents FR-A 2 744 124 [7] , le document FR-A 2 764 525 [8] et le document FR-A 2 807 044 [9] mentionnent d'autres dérivés de per (3, 6- anhydro) cyclodextrines substituées en position 2, utilisés pour la séparation de différents ions, notamment le potassium et le césium dans le cas du document [7] grâce à la présence du substituant acétyle, ou le plomb dans le cas du document [8] grâce à la présence d'un substituant méthoxy ou des ions polluants tels que l'ion cobalt, uranyle et les ions de lanthanides dans le cas du document [9] grâce a la présence d'un substituant -0-CH2-C02H.
Cependant, les dérivés décrits dans ces documents ne permettent pas d'assurer une séparation satisfaisante par complexation des anions à base de chrome et de manganèse, qui peuvent polluer 1 ' environnement .
EXPOSÉ DE L'INVENTION
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux dérivés et nouveaux polymères de peranhydrocyclodextrines dans lesquels le substituant en position 2 a été choisi de telle sorte à conférer à ces composés des propriétés de complexation des anions à base de chrome ou de manganèse, tels que l'anion chromate, bichromate et permanganate.
Selon l'invention, le dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine répond à l'une des formules (I) ou (II) suivantes :
dans lesquelles : ι l'un au moins des R représente un groupe
-OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN,
-COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et/ou l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH(CR5R6)mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8.
Dans le dérivé de cyclodextrine de formule (I) ou (II) , les groupes hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques, susceptibles d'être utilisés pour R3 et R4 peuvent être de divers types. Ils sont constitués par une chaîne hydrocarbonée dans laquelle certains atomes de carbone peuvent être remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, S et N, et ils peuvent comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques ou acétyléniques . Par ailleurs, le groupe hydrocarboné peut être substitué par des atomes d'halogène. Lorsque R3 et R4 sont des groupes hydrocarbonés aliphatiques, ils peuvent, en particulier, représenter un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle. Lorsque R3 et R4 sont des groupes hydrocarbonés aromatiques, ils peuvent en particulier représenter le groupe phényle ou le groupe tosyle, éventuellement substitués, par exemple, par des groupes alkyle de 1 à 20 atomes de carbone.
Dans le dérivé de peranhydrocyclodextrine de formule (I) ou (II), lorsque l'un au moins des R1 représente le groupe -OCONHR2, le ou les R2, identiques ou différents, (les R2 lorsque plusieurs R1 représentent OCONHR2) représentent une chaîne aliphatique saturé ou insaturé, c'est-à-dire une chaîne alicyclique pouvant comporter éventuellement des insaturations. En particulier, le ou les R2 peuvent représenter un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbones, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, hexyle.
Dans le dérivé de peranhydrocyclodextrine de formule (I) ou (II), lorsque l'un au moins des R1 représente le groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, c'est-à-dire une chaîne alicyclique pouvant comporter éventuellement des insaturations. En particulier, les R5 et R6 peuvent représenter un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle. Conformément à l'invention, le groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7 fait la jonction entre deux unités glucosidiques (si la cyclodextrine répond à la formule (I) ) ou maltosidique (si la cyclodextrine répond à la formule (II)) d'une même peranhydrocyclodextrine, le R7 correspondant ainsi à une unité glucosidique ou maltosidique d'une même peranhydrocyclodextrine selon l'invention.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de per (3 , 6-anhydrocyclodextrine) est un dérivé d' oc-cyclodextrine, c'est-à-dire que dans les formules (I) et (II) données ci-dessus, n est égal à 6.
De préférence encore, le dérivé utilisé répond à la formule (I) ou (II) , dans laquelle tous les R1 représentent le groupe -OCONHR2 avec R2 ayant la signification donnée ci-dessus, et n est égal à 6. En particulier, tous les R2 peuvent représenter un radical éthyle ou hexyle.
Généralement, les dérivés de cyclodextrine de l'invention peuvent être préparés de la façon suivante .
Lorsque le dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) ou (II) donnée ci-dessus dans laquelle au moins l'un des R1 représente le groupe -0-CO-NHR2 et/ou -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les éventuels autres R1 représentant un groupe tel que ceux proposés ci-dessus et n étant égal à 6, 7 ou 8 et m est un entier allant de 1 à 20, celui-ci peut être préparé par un procédé comprenant successivement : - une étape consistant à faire réagir une per (3, 6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (III) ou (IV) suivantes:
dans lesquelles n est égal à 6, 7 ou 8, avec un isocyanate de formule OCΝ-R2 et/ou un diisocyanate OCΝ (CR5R6) mΝCO en quantité telle que l'un au moins des groupes OH soit transformé en groupe -OCONHR2 et/ou en groupe -OCONH (CR5R6) mNHCOOR7; et
- une étape consistant, lorsque tous les OH n'ont pas été transformés en groupe -OCONHR2 et/ou -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, à faire réagir éventuellement les -OH restants avec un ou plusieurs réactifs pour les transformer en les groupes R1 voulus différents de -OCONHR2 ou -OCONH (CR5R6) mNHCOOR7.
Lorsque le dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) ou (II) donnée ci-dessus dans laquelle les autres R1 représentent -OR3 avec R3 ayant la signification donnée ci-dessus, on procède en faisant réagir la cyclodextrine partiellement modifiée, obtenue après la première étape susmentionnée, avec un hydrure de métal alcalin pour convertir le ou les groupes -OH en groupes OM avec M représentant un métal alcalin puis on fait réagir le dérivé obtenu avec un halogénure de formule R3X dans laquelle R3 a la signification donnée ci -dessus et X est un bon groupe partant tel qu'un atome d'halogène. Lorsque le dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) ou (II) donnée ci-dessus dans laquelle les autres R1 représentent -OCOR3, on procède, dans un premier temps, comme précédemment, (c'est-à-dire que l'on fait réagir la peranydrocyclodextrine partiellement modifiée avec un hydrure de métal alcalin) puis on fait réagir ensuite le dérivé obtenu avec un halogénure ou un anhydride d'acide de formule R3COX ou (R3CO)20 dans lesquelles R3 a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe partant.
Lorsque le dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) ou (II) donnée ci-dessus dans laquelle les autres R1 représentent -0-CH2-C02H, on procède, dans un premier temps, comme précédemment, puis on fait réagir ensuite le dérivé obtenu avec un halogénure de formule X-CH2-C02R8, pour obtenir un groupe -0-CH2-C02R8, dans laquelle X représente un atome d'halogène et R8 représente H, Si(CH3)3 ou un métal alcalin. Ensuite on traite éventuellement (lorsque R8 est différent de H) le dérivé de peranhydrocyclodextrine obtenu avec un alcool, un milieu légèrement acide ou de l'eau pour transformer les groupes -0-CH2-C02R8 en groupe -0-CH2-C02H.
Lorsque 1 ' on veut préparer un dérivé de cyclodextrine dans lequel le (s) autre (s) R1 représentent un groupe de formule -SH, -SR3, - H2, -NHR3, -NR3R4, -CONR3R4, -CONHR3, -CONH2, -C , -COOR3,
-COOH, ou -R3, avec R3 et R4 ayant les significations données ci-dessus, et n est égal à 6, 7 ou 8, on peut effectuer les étapes suivantes en partant d'une peranhydrocyclodextrine partiellement modifiée, c'est- à-dire dans laquelle l'un au moins des R1 représente
-OCONHR2 et/ou -OCONH (CR5R6) mNHCOOR7 et les autres R1 représentent -OH, et en effectuant les étapes suivantes :
1) faire réagir cette peranhydrocyclodextrine avec un hydrure de métal alcalin pour convertir le (s) groupe (s) -OH en groupe (s) -OM avec M représentant un métal alcalin ;
2) faire réagir la peranhydrocyclodextrine modifiée obtenue en 1) avec un chlorure de formule
CISO2R3 avec R3 ayant la signification donnée ci-dessus, pour obtenir le dérivé de formule (I) ou (II) dans laquelle l'un au moins des R1 est un groupe de formule -OS02R3 ; et
3) faire réagir le dérivé obtenu dans la deuxième étape avec un ou plusieurs réactifs appropriés pour remplacer -OSO2R3 par le groupe R1 voulu. Dans ce procédé on transforme tout d'abord la per (3, 6-anhydro) cyclodextrine partiellement modifiée en alcoolate par action d' hydrure de métal alcalin, puis on convertit cet alcoolate en dérivé comportant un groupe partant de formule -OSO2R3, que l'on fait réagir ensuite en une ou plusieurs étapes avec un ou plusieurs réactifs appropriés pour remplacer ce groupe partant par le groupe R1 voulu.
Ainsi, dans le cas où R1 doit représenter -NH2, on peut faire réagir N3M sur le composé défini en 2) . Le composé ainsi obtenu appelé azide peut subir une hydrogénation catalytique ou être traité en présence d'ammoniac NH3, afin d'obtenir le produit où R1 doit représenter -NH2.
Le produit où R1 doit représenter -NHR3 ou -NR3R4 est obtenu en faisant réagir le composé défini en 2) sur le composé NH2R3 ou NHR3R4.
Dans le cas où R1 doit représenter -SH ou -SR3, on peut faire réagir le composé défini en 2) avec
un halogénure X" , ce qui donne le composé avec (R1 = X), que l'on fait ensuite réagir avec HS~ ou R3S" pour donner un composé où R1 représentera SH ou SR3.
Lorsque R1 doit représenter un groupe hydrocarboné -R3, on fait réagir avec RjLiCu pour donner un composé final où R3 représente alors un groupe hydrocarboné, tel que défini ci -dessus.
De même, le composé où R1 représente un halogène résultant de la réaction du composé obtenu en 2) avec un halogénure XX peut réagir avec CN" pour donner un composé final où R1 représentera -CN.
De même, le composé où R1 représente -CN peut par hydrolyse ménagée donner un composé où R1 représentera -CONH2- Le composé où R1 représente -CN peut par hydrolyse complète donner un composé où R1 représentera -COOH.
Le composé où R1 représente -COOH peut par estérification avec un composé R3OH donner un composé où R1 représentera -COOR3. Le composé où R1 représente -COOH peut réagir sur -NHR3R4 ou NH2R3 en présence de DCC
(dicyclohexylcarbodiimide) pour donner un composé où R1 représentera -CONR3R4 ou -CONHR3.
La présente invention a également pour objet un polymère obtenu par réaction d'au moins deux per (3, 6 -anhydro) cyclodextrines de formules (III) ou (IV) suivantes :
et d'un diisocyanate de formule OCN- (CR5R6)m-NCO, dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents représentent H ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, les OH n'ayant pas réagi lors de la réaction pouvant être transformés en des groupes, identiques ou différents, représentant des groupes choisis parmi : -OCONHR2,
-OR3, -SH, -SR3, -OCOR3, -NH2 , -NHR3 , -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2COOH, -COOH et
-R3, dans lesquelles le ou les R2 représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogène, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et n est égal à 6, 7 ou 8 et m est un entier allant de 1 à 20.
Dans ce polymère, au moins deux dérivés de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine sont liées par au moins une liaison carbamate du type -0-CO-NH(CR5R6)mNH-CO-0- ,
cette liaison se formant par réaction de deux -OH en position 2 d'une entité glucosidique ou maltosidique de deux per (3, 6-anhydro) cyclodextrines . Ce polymère peut également comporter des liaisons -O-CO-NH (CR5R6)mNH-CO- O- formées par réaction du diisocyanate cité ci-dessus avec deux -OH de deux unités glucosidiques de la même peranhydrocyclodextrine. Enfin, ce polymère peut comprendre également des liaisons-O-CO-NH (CR5R6)mN=C=0, une extrémité ayant réagi avec un -OH d'une unité cyclodextrine, l'autre extrémité n'ayant pas réagi.
Dans ce polymère, les R5 et Rδ, identiques ou différents, peuvent représenter des hydrogène ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé.
En particulier, les R5 et R6 peuvent représenter un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle.
Dans ce polymère, les groupes hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques, susceptibles d'être utilisés pour R3 et R4 peuvent être de divers types. Ils sont constitués par une chaîne hydrocarbonée dans laquelle certains atomes de carbone peuvent être remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, S et N, et ils peuvent comporter une ou plusieurs insaturations, par exemple, éthyléniques ou acétyléniques. Par ailleurs, le groupe hydrocarboné peut être substitué par des atomes d'halogène. Lorsque R3 et R4 sont des groupes hydrocarbonés aliphatiques, ils peuvent, en particulier, représenter un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone. Lorsque R3 et R4 sont des groupes hydrocarbonés
aromatiques, ils peuvent, en particulier, représenter le groupe phényle ou le groupe tosyle, éventuellement substitués, par exemple, par des groupes alkyle de 1 à 20 atomes de carbone. Dans ce polymère, lorsque l'un au moins des
R1 représente le groupe -OCONHR2, le ou les R2 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée. En particulier R2 peut représenter un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbones, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, hexyle.
Au même titre que pour les composés de formule (I) et (II) , les unités de cyclodextrines enchaînées dans le polymère décrit ci-dessus comprennent au moins, en partie, au niveau des positions 2 des cycles anhydroglucose (si le polymère est obtenu à partir des cyclodextrines de formule
(III) ) ou anhydromaltose (si le polymère est obtenu à partir des cyclodextrines de formule (IV) ) , des liaisons de type carbamate. De préférence, l'indice n, dans ce polymère est égal à 6 et R5 et R6 représentent tous les deux H et m est égal à 6.
De préférence encore, dans ce polymère, tous les -OH réagissent avec le diisocyanate mentionné ci -dessus pour donner une liaison carbamate.
La demanderesse a découvert de façon surprenante que, grâce à la présence en position 2 de groupes comprenant au moins une fonction carbamate o
II —o— C—NH— , les dérivés de per (3, 6- anhydro) cyclodextrine décrits précédemment ainsi que
les polymères de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine peuvent être utilisés en particulier pour la fixation ou la séparation d'ions, plus particulièrement d' anions à base de chrome et/ou manganèse, tels que Cr04 2X Cr207 2" et Mn04X
Aussi, l'invention a également pour objet un procédé de fixation et de séparation d'ions comprenant les étapes consistant à :
- mettre en contact un milieu contenant lesdits ions avec :
1) un dérivé de per (3,6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (I) ou (II) suivantes :
dans lesquelles :
- l'un au moins des R représente un groupe
-OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2CO2H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou
les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4' identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et/ou
- l'un au moins des R1 représente un groupe OCONH (CR5R6) mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8 ; et/ou
2) un polymère obtenu par réaction d'au moins deux per (3 , 6-anhydro) cyclodextrines de formule (III) ou (IV), tel que mentionné ci-dessus et d'un diisocyanate de formule OCN- (CR5R6) m-NCO, pour lequel R5 et R6, identiques ou différents représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, les OH n'ayant pas réagi lors de la réaction pouvant être transformés en des groupes, identiques ou différents, représentant des groupes choisis parmi : -OCONHR2, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4,
-CN, -COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2 représente un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné,
aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et n est égal à 6, 7 ou 8 et m est un entier allant de 1 à 20, pour fixer lesdits ions sous forme de complexe avec le dérivé de per (3,6- anhydro) cyclodextrine ou le polymère, et séparer lesdits ions ainsi complexés dudit milieu.
Les ions susceptibles d'être fixés ou séparés par le procédé de l'invention peuvent être de divers types, comme les ions de métaux polluants.
Toutefois, le procédé de l'invention s'applique en particulier à la fixation des anions à base de chrome, en particulier les anions contenant du chrome de valence VI tels que les ions chromate ou bichromate, et les anions à base de manganèse tels que les anions permanganate sous forme de complexe avec le dérivé ou les polymères de per (3, 6- anhydro) cyclodextrine mentionnés ci-dessus.
En effet, des études toxicologiques ont permis de mettre en évidence que les sels de chrome de valence VI, tels que les ions chromate Cr02", les ions bichromate Cr207 2" présentent une toxicité très élevée vis-à-vis de l'homme et des animaux.
Ainsi, l'acide chromique H2Cr04 et ses sels, solubles notamment dans le suc gastrique, peuvent provoquer des dermatoses et des ulcérations chez les individus qui les manipulent.
Le dichromate de potassium peut se révéler mortel à des doses de 0,25 à 0,30 g et peut engendrer des troubles gastriques et des entérites.
Les ions chromate ou bichromate se révèlent être également des poisons méthémoglobinisants .
Selon l'invention, on a trouvé que les dérivés de cyclodextrine et les polymères de per (3,6- anhydro) cyclodextrine, ladite cyclodextrine répondant aux formules (I) et (II) données ci-dessus, présentent une spécificité élevée pour les anions à base de chrome ou de manganèse, du fait qu'ils présentent pour ces métaux une capacité de complexation avec des rendements très élevés.
En particulier, un dérivé de per (3,6- anhydro) cyclodextrine répondant à la formule (I), efficace pour la mise en œuvre de ce procédé, est le dérivé pour lequel tous les R1 représentent OCONHR2, R2 ayant la même définition que celle donnée précédemment et n est égal à 6. Plus précisément, R2 peut représenter un radical hexyle ou éthyle.
Un polymère conforme à la présente invention, pouvant être mis en œuvre efficacement dans le cadre du procédé de fixation, est un polymère, pour lequel n est égal à 6, R5 et R6 représentent tous les deux H et m est égal à 6.
Grâce à ces composés, on peut séparer les anions à base de chrome et de manganèse du milieu environnant sous forme de complexe.
Aussi, l'invention a également pour objet les complexes d'un ion choisi parmi Cr04 2X Cr207 2X Mn04 " avec un dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine de
formule (I) ou (II) décrits ci-dessus et/ou avec un polymère tel que défini précédemment.
De préférence, le complexe d'un ion choisi parmi Cr04 2X Cr207 2X Mn04χ lorsque le dérivé de peranhydrocyclodextrine répond à la formule (I) , est tel que tous les R1 représentent le groupe -O-CO-NHR2 et n est égal à 6, R2 ayant la même signification que celle donnée précédemment.
Pour mettre en œuvre le procédé de séparation d'ions de l'invention, on peut utiliser le dérivé de per (3 , 6 -anhydro) cyclodextrine de formule (I) ou (II) ou les polymères de per (3,6- anhydro) cyclodextrine et de diisocyanate décrits ci- dessus sous forme de solution aqueuse ou de solution organique .
Lorsque le milieu contenant les ions à séparer ou à fixer est une solution aqueuse, on peut dissoudre le dérivé de cyclodextrine dans un solvant organique immiscible avec la solution aqueuse pour former le complexe dans la solution organique et le séparer facilement de la solution aqueuse, par exemple par simple décantation suivi d'une séparation de la solution aqueuse et du solvant organique immiscible contenant les ions complexés. On peut aussi utiliser le dérivé de cyclodextrine ou les polymères en solution aqueuse, notamment pour assurer la décontamination des êtres vivants ou encore en préparation dans des pansements
(gels d'agarose). En effet, ces composés sont biocompatibles et peuvent donc être administrés à l'homme et à
l'animal pour assurer la fixation du chrome et manganèse sous forme de complexe et éviter ainsi leur interaction avec les organes du corps humain ou animal . Aussi, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique pour la décontamination en chrome et en manganèse d'un être vivant, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de per (3, 6-anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (I) et (II) , définies ci-dessus et/ou un polymère de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine et de diisocyanate tel que décrit ci-dessus.
De préférence, le dérivé utilisé dans cette composition est tel que tous les R1 représentent le groupe -O-CO-NHR2 et n est égal à 6, R2 ayant la même définition que celle donnée précédemment.
Cette composition peut être administrée par voie orale ou par injection. Administrée par voie orale, elle devra être conditionnée de manière adéquate pour passer l'estomac sans être hydrolysée .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples, qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux dessins annexés.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES.
La figure 1 est une représentation schématique des facteurs de rétention Rf de différents anions, par la per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine de 1 ' exemple 1.
La figure 2 est une représentation schématique des facteurs de rétention Rf de différents cations, par la per (3 , 6 -anhydro) cyclodextrine de 1 ' exemple 1. EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS
EXEMPLE 1 : Préparation du per 2-O-éthylcarbamate de per (3, 6 -anhydro) cyclomaltohexaose.
Ce composé répond à la formule (I) donnée ci-dessus dans laquelle tous les R1 représentent OCONHCH2CH3.
On pèse 1 g de per (3,6- anhydro) cyclomaltohexaose séché sous vide à la pompe à palettes pendant 2 heures, et on ajoute 50 mL de diméthylsuifoxyde (DMSO) anhydre et 3 mL d'isocyanate d' éthyle à froid. La solution est portée à 100 °C pendant toute une nuit. Ensuite, la solution est refroidie et on ajoute 1,5 mL d'isocyanate d' éthyle et on réchauffe à 100 °C.
Après une nuit, la solution est refroidie puis traitée avec 10 mL de methanol et laissé sous agitation pendant 1 heure. La solution est ensuite amenée à sec, par passage à l' évaporateur rotatif suivi de la pompe à palette. Le résidu obtenu est ensuite passé sur colonne de gel de silice (éluant méthanol/eau 1 :6) .
Ce produit peut être utilisé tel quel pour la complexation de chrome ou de manganèse.
EXEMPLE 2 : Préparation du per 2-O-hexylcarbamate de per (3, 6-anhydro) cyclomaltohexaose.
Ce composé répond à la formule (I) donnée ci-dessus dans laquelle tous les R1 répondent -OCONH(CH2)5-CH3 et n est égal à 6. On pèse 444 mg de per (3, 6- anhydro) cyclomaltohexaose après 3 heures de séchage à la pompe à palette, et on ajoute 25 mL de di éthylsuifoxyde (DMSO) sous argon et 1,5 mL d'isocyanate d' hexyle. La solution est chauffée à 70 °C sous agitation magnétique. Après une nuit de chauffage à 70°C, la solution refroidie est additionée de 0,8 mL d'isocyanate d' hexyle et est maintenue à 10 °C pendant toute une nuit. Ensuite, la solution est refroidie et est additionnée de methanol sous agitation. Après 1 heure d'agitation, on élimine les solvants et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, méthanol/chloroforme : 1/6) .
EXEMPLE 3 : Mise en évidence de la complexation d' anions par le composé de l'exemple 1, par chromatographie sur plaques échangeuses d'ions.
L'utilisation de plaques de chromatographie sur couches minces chargées en ions permet une évaluation rapide de la complexation de ces ions par les espèces à évaluer. Dans le cas présent, des plaques de type Polygram Ionex 25-SA-Na (Macherey-Nagel, réf.: 80613) chargées en divers contre-ions ont été évaluées. Ainsi, on utilise des plaques de chromatographie sur lesquelles sont fixés, respectivement des ions acétyle COO" (intitulé Ac sur
la figure 1), P04 3X N03 ", Cr207 2X Cl", S04 2X HC03 ", B03 ", 04 2X Mn04χ Cr04 2X As04 χ A102X
Dans chaque essai, on introduit sur la plaque le composé de l'exemple 1, qui s'il complexe les ions, sera retenu sur la plaque. On développe ensuite les plaques quatre fois dans l'eau, en raison de la faible solubilité dans l'eau, puis on détermine le facteur de rétention Rf, qui correspond au rapport (distance parcourue par le dérivé de cyclodextrine/distance parcourue par le solvant) . Plus le Rf, pour un ion donné, est faible, plus l'ion en question va se complexer avec le composé de cyclodextrine .
Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 1.
On constate, ainsi, que la cyclodextrine préparé selon l'exemple 1, présente un fort taux de complexation pour les ions de chrome tels que les ions Cr202" et Cr04 2" et les ions manganèse Mn04X De ce fait, les composés de cyclodextrine selon l'invention et en particulier celui préparé selon l'exemple 1, sont particulièrement intéressants dans le domaine de la décontamination de l'environnement et dans le domaine de la décontamination humaine en anions à base de chrome et de manganèse .
D'une manière similaire, on a réalisé des essais pour voir, si les dérivés selon l'invention étaient aptes à complexer des cations. Des essais ont été réalisés avec les ions suivants : Na+, K+, CsX NH4 +, Ca2+, Ba2+, Al3+, Fe3+, Co2X Ni2+, Cu2+, Ag2+, Zn2+, Hg2+, Pb2+, La3+, Gd3+, U02 2X D'après les
résultats regroupés sur la figure 2, aucun de ces cations ne se complexe efficacement avec la peranhydrocyclodextrine préparée selon l'exemple 1.
EXEMPLE 4 Préparation d'un polymère obtenu par réaction d'une per (3 , 6-anhydro) - cyclomaltohexaose et de diisocyanate d' hexyle.
A 2,5 g de per (3,6- anhydro) cyclomaltohexaose séché à la pompe pendant 2 heures, on ajoute 5 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre et 0,934 mL de diisocyanate d'hexyle (2 équivalents pour 1 mmol d' anhydro). On chauffe à 90°C sous agitation et on laisse réagir pendant une nuit. Le produit est alors additionné de methanol (20 mL) et on laisse réagir pendant 1 heure. Par grattage, on récupère une poudre, qui est centrifugée puis séchée) . On récupère après séchage à l'air à température ambiante 3,21 g de polymère. Ce polymère est caractérisé par sa microanalyse et par RMN du solide.
EXEMPLE 5 : Préparation de complexes de polymère.
On pèse 820 mg de polymère préparé dans l'exemple 4, auquel on ajoute une solution contenant 312 mg de dichromate de potassium et 10 mL d'eau. Le produit est laissé une nuit sous agitation. Il est ensuite centrifugé et lavé avec 50 mL d'eau et recentrifugé. Cette dernière opération est répétée quatre fois. Le produit récupéré (800 mg) est analysé par microanalyse et RMN du solide. L'on constate que le chrome est complexé sous sa forme bichromate et
chromate. La microanalyse montre que un site sur deux est occupé par le chrome et que le produit ne s'oxyde pas dans le temps.
EXEMPLE COMPARATIF: Préparation de complexes à base d'inositol.
On pèse 5 g de myo-inositol puis on les sèche à la pompe à palettes pendant 2 heures. On ajoute ensuite sous agitation 40 mL de diméthylsuifoxyde (DMSO) et 4,85 mL de diisocynate d' hexyle. Le mélange réactionnel est maintenu à 100°C pendant une nuit. Après refroidissement, la solution est alors additionnée de 10 mL de methanol. Après 1 heure, l'ensemble est amené à sec, précipité dans l'eau et centrifugé . On traite ensuite 500 mg de ce polymère par une solution aqueuse de dichromate de potassium (500 mg, 10 mL) . Après une nuit sous agitation à température ambiante, le produit est décanté et repris par de l'eau
(50 mL) , agité 1 heure et centrifugé 4 fois. Le résidu pesé après séchage à l'air (516 mg) est étudié en RMN du solide et envoyé en microanalyse. On a pu constater que le taux de complexation du chrome est de l'ordre de 8 %, ce qui est très faible par rapport aux produits de l'invention. On a également pu mettre en évidence que le chrome complexant le produit est sous la valence 3. Malgré la présence de groupes alcools rédisuels, le produit peut être stable et peut être recyclé éventuellement .
LISTE DES DOCUMENTS CITES.
[1] : D. Duchêne "Pharmaceutical application of cyclodextrins" dans "Cyclodextrins and their industrial uses". D. Duchêne Ed., Editions de
Santé, Paris, 1987, pages 213-257.
[2] : Gadelle A. et Defaye J. , Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., (1991), 30, pages 78-79.
[3] : Ashton P.R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart
J.F., Angew . Chem. Int. éd. Engl., (1991) 30, pages 80-81.
[4] : Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, pages 2505-2508.
[5] : Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K. , J. Chem. Soc, Chem. Com., (1993), pages 636-637.
[6] : Yamamura H. Nagaoka H. , Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36, pages 1093- 1094.
[7] : FR-A 2 744 124.
[ 8 ] : FR-A 2 764 525 .
[ 9 ] : FR-A 2 807 044 .
Claims
1 . Dérivé de per ( 3 , 6 - anhydro) cyclodextrine répondant à l ' une des formules suivantes :
dans lesquelles : ι
- l'un au moins des R représente un groupe -OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN,
-COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4' identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et/ou
- l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8.
2. Dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine selon la revendication 1, dans lequel tous les R1 représentent le groupe -OCONHR2 avec R2 ayant la même signification que dans la revendication 1, et n est égal à 6.
3. Dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine selon la revendication 2, dans lequel R2 représente un radical éthyle.
4. Dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine selon la revendication 2, dans lequel R2 représente un radical hexyle.
5. Procédé de préparation d'un dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine, répondant à l'une des formules suivantes (I) et (II) :
dans lesquelles : ι - l'un au moins des R représente un groupe
-OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 > identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et/ou
- l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH (CR5R6)raNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8, ledit procédé comprenant successivement : - une étape consistant à faire réagir une per (3 ,6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (III) ou (IV) suivantes:
dans lesquelles n est égal à 6, 7 ou 8, avec un isocyanate de formule OCN-R2 ou un diisocyanate de formule OCN (CR5R6) mNCO en quantité telle que l'un au moins des groupes OH soit transformé en groupe -OCONHR2 ou en groupe -OCONH (CR5R6) mNHCOOR7 ; et - une étape consistant, lorsque tous les OH n'ont pas été transformés en groupe -OCONHR2 ou
-OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, à faire réagir éventuellement les OH restants avec un ou plusieurs réactifs pour les transformer en les groupes R1 voulus différents de -OCONHR2 ou OCONH (CR5R6) mNHCOOR7.
6. Polymère obtenu par réaction d'au moins deux per (3, 6-anhydro) cyclodextrines répondant à l'une des formules (III) ou (IV) suivantes :
dans lesquelles n est égal à 6, 7 ou 8 et d'un diisocyanate de formule OCN- (CR5R6)m-NCO, dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé et m est un entier allant de 1 à 20, les OH n'ayant pas réagi lors de la réaction pouvant être transformés en des groupes, identiques ou différents, représentant des groupes choisis parmi : -OCONHR2, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2COOH, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2 représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogène, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N.
7. Polymère selon la revendication 6, pour lequel n est égal à 6 et R5 et R6 représentent tous les deux H et m est égal à 6.
8. Procédé de fixation et de séparation d'ions comprenant les étapes consistant à : mettre en contact un milieu contenant lesdits ions avec :
1) un dérivé de per (3,6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (I) ou (II) suivantes :
dans lesquelles :
- l'un au moins des R représente un groupe -OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4' identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et/ou l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8, et/ou
2) un polymère obtenu par réaction d'au moins deux per (3 , 6-anhydro) cyclodextrines de formule (III) ou (IV) , telle que définie dans la revendication 6 et d'un diisocyanate de formule OCN- (CR5R6)m-NCO, pour lequel R5 et R6, identiques ou différents représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé et m est un entier allant de 1 à 20, les OH n'ayant pas réagi lors de la réaction pouvant être transformés en des groupes, identiques ou différents, représentant des groupes choisis parmi : -OCONHR2, -OR3, -SH, -SR3,
-OCOR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4 , -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN, -COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé et n est égal à 6, 7 ou 8, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, pour fixer lesdits ions sous forme de complexe avec le dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine ou le polymère, et - séparer lesdits ions complexés dudit milieu.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel lesdits ions sont des anions à base de chrome ou de manganèse.
10. Procédé selon les revendications 8 ou 9, dans lequel le dérivé de per (3, 6- anhydro) cyclodextrine répond à la formule (I) dans laquelle tous les R1 représentent le groupe -OCONHR2 avec R2 ayant la même signification que dans la revendication 1, et n est égal à 6.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel R2 représente un radical éthyle ou hexyle.
12. Procédé selon les revendications 8 ou 9, dans lequel le polymère est celui défini dans la revendication 7.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, dans lequel ledit milieu étant une solution aqueuse, le dérivé de per (3, 6- anhydro) cyclodextrine ou le polymère est dissous dans un solvant organique immiscible avec ladite solution aqueuse .
14. Composition pharmaceutique pour la décontamination en ions à base de chrome ou manganèse d'un être vivant, comprenant :
(1) un dérivé de per (3, 6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules (I) ou (II) suivantes :
dans lesquelles :
1
- l'un au moins des R représente un groupe
-OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN,
-COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4 > identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, et/ou l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8, et/ou
(2) un polymère tel que défini dans les revendications 6 et 7.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle tous les R1 représentent le groupe -O-CO-NHR2 et n est égal à 6, R2 ayant la même signification que dans la revendication 1.
16. Complexe d'un ion choisi parmi Cr02X Cr207 2X Mn04 " avec :
(1) un dérivé de per (3,6- anhydro) cyclodextrine répondant à l'une des formules suivantes :
dans lesquelles :
- l'un au moins des R représente un groupe -OCONHR2 et les autres R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe répondant à l'une des formules : -OCONHR2, -OH, -OR3, -SH, -SR3, -OCOR3,
-NH2, -NHR3, -NR3R4, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CN,
-COOR3, -OCH2C02H, -COOH et -R3, dans lesquelles le ou les R2, identiques ou différents, représentent un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, R3 et R4' identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par des atomes d'halogènes pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et/ou
- l'un au moins des R1 représente un groupe -OCONH (CR5R6)mNHCOOR7, les autres R1 répondant à la même définition que celle donnée ci-dessus, et identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, et R7 représente une unité glucosidique ou maltosidique de la peranhydrocyclodextrine et m est un entier allant de 1 à 20 ;
- n est égal à 6, 7 ou 8, et/ou (2) un polymère tel que défini dans les revendications 6 et 7.
17. Complexe selon la revendication 16, dans lequel le dérivé de per (3 , 6-anhydro) cyclodextrine répond à la formule (I) dans laquelle tous les R1 représentent le groupe -O-CO-NHR2 et n est égal à 6, avec R2 ayant la même signification que dans la revendication 1.
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