EP1453794A1 - Neue amidin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Neue amidin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

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Publication number
EP1453794A1
EP1453794A1 EP02792956A EP02792956A EP1453794A1 EP 1453794 A1 EP1453794 A1 EP 1453794A1 EP 02792956 A EP02792956 A EP 02792956A EP 02792956 A EP02792956 A EP 02792956A EP 1453794 A1 EP1453794 A1 EP 1453794A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
thiophene
alkyl
carboximidamide
aminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02792956A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Peter Hölscher
Stefan Jaroch
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1453794A1 publication Critical patent/EP1453794A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to amidine derivatives, the process for their preparation and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease which is triggered by nitrogen monoxide synthases.
  • NOS nitric oxide synthases
  • NOS inhibitors and in particular selective inhibitors of NOS 1, NOS 2 or NOS 3 are therefore suitable for the therapy of various diseases which are caused or exacerbated by pathological concentrations of NO in cells.
  • a number of reviews provide information on the effects and inhibitors of NO synthases. Examples include: Drugs 1, 321 (1998) or Current Pharmac. Design 3, 447 (1997),
  • NOS inhibitors such as arginine derivatives, aminopyridines, cyclic amidine derivatives, phenylimidazoles and 3-amino-2H-1, 4-benzoxazines and -benzothiazines, are described as NOS inhibitors. From WO 95/05363 it is known that open-chain amidines also show NOS-inhibitory activity.
  • amidines substituted with halogenated alkyl have advantages over known compounds and can be better used as medicaments.
  • the invention relates to the compounds of formula I, their tautomeric and isomeric forms and salts
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having 1-3 oxygen, sulfur or nitrogen atoms, the phenyl and heteroaryl radicals being substituted by halogen, C 1-4 alkyl, C -4 alkoxy or CF 3 can,
  • R 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl, COOC ⁇ alkyl or COC ⁇ alkyl,
  • R is hydrogen, halogen, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with 1-3 oxygen, sulfur or nitrogen atoms, the phenyl and
  • Heteroaryl radicals may be substituted by halogen, C 1-4 alkyl, C 1- alkoxy or CF 3 ,
  • the compounds of formula I can exist in tautomeric, enantiomeric or diastereomeric form.
  • the invention encompasses all possible isomers such as S and R enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof, including the tautomeric compounds of the formulas Ia and Ib
  • physiologically acceptable salts can be formed with inorganic and organic acids, such as, for example, oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl.
  • heteroaryl radicals which can be bonded via the hetero atom or a carbon atom: imidazole, indole, isooxazole, isothiazole, furan, oxadiazole, oxazole, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, pyridine, pyrazole, Pyrrole, thiazole, triazole, thiophene, thiadiazole, benzimidazole, benzofuran, benzoxazole, isoquinoline, quinoline, 2-CH 3 -3-amino-2H-1, 4-benzoxazine.
  • Preferred heteroaryl groups for R 1 and R 3 are: 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl. 2-Thienyl is particularly preferred.
  • Phenyl and heteroaryls can each be monosubstituted to trisubstituted by identical or different substituents, the unsubstituted form being preferred.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • fluorine should be mentioned as the preferred halogen.
  • Straight-chain or branched C- ⁇ -8 alkylene is methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, etc., 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-methylpropylene, 2-
  • methylpropylene 1-methylbutylene, 2-methylbutylene, 1-ethylbutylene, 2-ethylbutylene, 1-methylpentylene, 2-methylpentylene, 3-methylpentylene, etc., one to more times, preferably one to three times, with halogen, in particular is substituted with fluorine.
  • Examples include fluoromethylene, 2-fluoroethylene, 1-fluoroprop-2-ylene, 4,4,4, -trifluorobutylene, 4,4,4-trifluorobut-2-ylene, 2,2,3,3,3-pentafluoropropylene, 2,2,2-trifluoroethylene, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutylene.
  • the substituent R 3 -B-NR 2 -A- is preferably in the para or meta position to the amidine substituent. If R 3 is halogen, it means fluorine in particular.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of
  • Examples include: cerebral ischemia, hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation, such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, epilepsy, vomiting, sleep disorders, schizophrenia, depression, Stress, pain, migraines, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and present dementia.
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), sepsis or septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM ), inflammatory pelvic / bowel disease, meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, rejection diseases (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • sepsis or septic shock rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis osteoarthritis
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • inflammatory pelvic / bowel disease meningitis
  • glomerulonephritis glomerulonephritis
  • acute and chronic liver diseases e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants
  • rejection diseases e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplant
  • the compounds according to the invention are very suitable for inhibiting the neuronal NOS and for producing a medicament for the treatment of CNS diseases.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, contains suitable carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or topically or intramuscularly take place intrathecally.
  • auxiliaries for the Desired drug formulation the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art are suitable, such as, for.
  • gelatin As water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. If necessary, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffer may also be included.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1 - 2000 mg, preferably 20 - 500 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into two or more daily doses.
  • NOS inhibitory activity of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA 86, 9030 (1989).
  • the compounds of the invention are prepared by adding a compound of the formula II or its salt
  • R 1 has the meaning given above and L represents a leaving group, with any amino groups present being optionally protected, and, if desired, subsequently alkylated, acylated, separating the isomers or forming the salts.
  • the reaction of the compounds of formula II and formula III is carried out in suitable solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, isopropanol or tert. Butanol, carried out, the reaction generally taking place at the boiling point of the solvent.
  • suitable solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, isopropanol or tert. Butanol, carried out, the reaction generally taking place at the boiling point of the solvent.
  • the reaction time depends on the type of solvent and the leaving group and can vary between a few hours and several days.
  • Alkylamine such as triethylamine can accelerate the reaction time.
  • the common leaving groups are suitable as leaving groups, such as, for example, halide, alcoholates and thioalcoholates. Examples of amino protecting groups are carbamates such as tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or acetyl.
  • the protective group can be split off with and without isolation of the intermediate stage by known processes.
  • alkylation can be carried out by customary methods, such as with alkyl halides.
  • the amino group is acylated in a customary manner, for example using an acyl halide or acid anhydride in the presence of a base.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the enantiomers or enantiomerically pure diastereomers can also be obtained by chromatography on chiral phases and by stereoselective synthesis.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I - optionally also with protected amino groups - with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and removing the precipitate or in a conventional manner worked up the solution.
  • the compounds of the formulas II and III are either known or can be prepared by known or described methods.
  • Thiocarboxamides can be obtained by reaction with methyl iodide (see, for example: B. Decroix et. Al., Bull. Soc. Chim. Fr 1976, 621; K. Matsuda et al., Synth. Commun. 27, 2393 (1997) ) or from the corresponding nitriles by reaction with alcohols and HCl (see, for example: Bercot-Vatteroni, Ann. Chim. (Paris) 7, 303 (1962); A. Couture et al., Synthesis 6, 456 (1989 ); RA Barcock et al., Tetrahedron 50, 4149 (1994); CA Veale et al., J. Med Chem. 38, 98 (1995))
  • Tetra hydrofuran (4: 1) dissolved. After stirring overnight, 215.33 mg (5.69 mmol) sodium borohydride are added and the mixture is stirred for a further hour. The mixture is poured into water and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. After chromatography on silica gel (eluent

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Es werden Amidin-Derivate der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salzesowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels beschrieben.

Description

Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Amidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Stickstoffmonoxid-Synthasen ausgelöst wird.
In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calcium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (i OS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
NOS-lnhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden. Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1, 321 (1998) , oder Current Pharmac. Design 3, 447 (1997),
Als NOS-lnhibitoren werden unterschiedliche Verbindungen, wie beispielsweise Argininderivate, Aminopyridine, cyclische Amidinderivate, Phenylimidazole und 3- Amino-2H-1 ,4-benzoxazine und -benzothiazine beschrieben. Aus WO 95/05363 ist bekannt, dass auch offenkettige Amidine NOS-inhibitorische Wirksamkeit zeigen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß mit halogeniertem Alkyl substituierten Amidine gegenüber bekannten Verbindungen Vorteile besitzen und besser als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
woπn
A -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)- ,
R1 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4- Alkyl, C -4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, COOC^-Alkyl oder COC^-Alkyl,
B geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 - 8 C-Atomen, das mit Halogen substituiert ist,
R Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der
Heteroarylrest mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1- -Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können in tautomerer, enantiomerer oder diastereomerer Form vorliegen. Die Erfindung umfasst alle möglichen Isomeren wie S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl.
Als Heteroarylreste, die über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein können, seien beispielsweise die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt: Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin, 2-CH3-3-amino-2H-1 ,4-benzoxazin.
Bevorzugte Heteroarylgruppen für R1 und R3 sind: 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl. Besonders bevorzugt ist 2-Thienyl.
Phenyl und Heteroaryle können jeweils ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein, bevorzugt ist die unsubstituierte Form.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Für B ist Fluor als bevorzugtes Halogen zu nennen.
Unter geradkettigem oder verzweigtem C-ι-8-Alkylen ist Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen usw., 1-Methylethylen, 1-Ethylethylen, 1-Methylpropylen, 2-
Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 2-Methylbutylen, 1-Ethylbutylen, 2-Ethylbutylen, 1- Methylpentylen, 2-Methylpentylen, 3-Methylpentylen usw. zu verstehen, das ein- bis mehrfach, vorzugsweise ein- bis dreifach, mit Halogen, insbesondere mit Fluor, substituiert ist.
Beispielsweise genannt seien Fluormethylen, 2-Fluorethylen, 1-Fluorprop-2-ylen, 4,4,4,-Trifluorbutylen, 4,4,4-Trifluorbut-2-ylen, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylen, 2,2,2- Trifluorethylen, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylen.
Der Substituent R3-B-NR2-A- steht vorzugsweise in para oder meta Stellung zum Amidinsubstituenten. Bedeutet R3 Halogen, so ist insbesondere Fluor gemeint.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Präsenile Demenz.
Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86, 9030 (1989)bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
worin A, B, R , R , und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
worin R1 die obige Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend alkyliert, acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und der Formel III wird in geeigneten Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert. Butanol, durchgeführt, wobei im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels die Reaktion erfolgt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art des Lösungsmittels und von der Abgangsgruppe und kann zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen variieren. Durch Zusatz eines Überschusses an tert. Alkylamin wie Triethylamin kann die Reaktionszeit beschleunigt werden. Als Abgangsgruppen sind die geläufigen Abgangsgruppen geeignet, wie beispielsweise Halogenid, Alkoholate und Thioalkoholate. Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate, wie tert. Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acetyl, geeignet. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann mit und ohne Isolierung der Zwischenstufe nach bekannten Verfahren erfolgen.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden, wie mit Alkylhalogeniden, alkyliert werden. Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Acylhalogenid- oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomere bzw. enantiomerenreinen Diastereomere können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I - gegebenenfalls auch mit geschützten Aminogruppen - mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder können nach bekannten oder hier beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel III aus den entspechenden
Thiocarbonsäureamiden durch Umsetzung mit Methyliodid erhalten werden (siehe z. B.: B. Decroix et. al., Bull. Soc. Chim. Fr 1976, 621 ; K. Matsuda et al., Synth. Commun. 27, 2393 (1997)) oder aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit Alkoholen und HCI (siehe z. B.: Bercot-Vatteroni, Ann. Chim. (Paris) 7, 303 (1962); A. Couture et al., Synthesis 6, 456 (1989); R. A. Barcock et al., Tetrahedron 50, 4149 (1994); C. A. Veale et al., J. Med Chem. 38, 98 (1995))
Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Reduktion der korrespondierenden Nitro-Verbindung zum Amin (siehe z. B. für Übersichten: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Limited, 1984;
R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlag, 1989). Diese Reduktion kann entweder katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur (siehe z. B.: U. Hengartner et al., J. Org. Chem. 44, 3748 (1979)) oder bei erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck durchgeführt werden. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren geeignet wie z. B. Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt worden. Es können aber unter Umständen auch komplexe Metallhydride verwendet werden, eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Prinzipiell auch möglich ist die Reduktion mit Zink und Ammoniumchlorid in Wasser-Ethanol-Tetrahydrofuran-
Gemischen. Eine andere Methode ist die Reduktion mit Dithionit als Reduktionsmittel (Houben-Weyl, Bd. XI / 1, S. 437). Eine weitere Variante besteht in der Reduktion der Nitrogruppe mit Indium in Ethanol unter Zusatz von Ammoniumchlorid (C. J. Moody, M. R. Pitts, Synlett 1998, 1028). Die Zwischenverbindungen können als Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen derselben weiter verarbeitet werden. Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben:
Beispiel 1 : N-(3-{[(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2- phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid, Dihydrochlorid
a) 1-[(1 R,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1 H-pyrrol
15 g (99,206 mmol) (1S, 2R)-(+)-Norephedrin werden mit 11 ,3 g (99,206 mmol) Hexan- 2,5-dion in 60 ml Methanol vier Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit Essigsäureethylester wird die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einrotieren wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 19,82 g (87%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 230 (M+, 100), 122 (10)
b) 1-[(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1 H-pyrrol
19,82 g (86,433 mmol) 1-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1H- pyrrol und 38,27 ml (259,30 mmol) DBU werden in 1500 ml Toluol gelöst. Nach der Zugabe von von 39,25 g (129,818 mmol) Perfluorbutansulfonsäurefluorid (Erwärmung auf 30°C) wird der Ansatz vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DBU wird im Scheidetrichter abgetrennt und die organische Phase bis zur Trockene einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 5,35 g (27%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 232 (M+, 100), 212 (70,5), 122 (5,5)
c) (1R,2R)-1-Fluor-1-phenylpropan-2-amin
5,35 g (23,13 mmol) 1-[(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-2,5-dimethyl-1 H-pyrrol, 16,12 g (231 ,3 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8,04 g (143,458 mmol) Kaliumhydroxyd, 108 ml Ethanol und 42 ml Wasser werden über Nacht am Rückfluss gekocht. Das Ethanol wird abrotiert und der Rückstand mit 2M Salzsäure auf pH 2 gebracht. Nach viermaligem Extrahieren mit Methyl,-terf. butylether wird die wässrige Phase mit Kaliumhydroxid auf pH 9 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 3,22 mg (91%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 154 (M+, 25,5), 145 (100)
d) [(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl](3-nitrobenzyl)amin
1 ,61 g (10,51 mmol) (1 R,2R)-1-Fluor-1-phenylpropan-2-amin und 1 ,59 g (10,51 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd werden in 64 ml eines Gemisches aus Methanol und
Tetra hydrofu ran (4:1) gelöst. Nach dem Rühren über Nacht werden 215,33 mg (5,69 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel
Essigsäureethylester/Hexan) wird jedoch nicht die gewünschte Verbindung erhalten, sondern das entsprechende Imin (zum Teil noch verunreinigt mit 3-Nitrobenzaldehyd). Dieses Imin wird nochmals in Methanol gelöst, mit weiterem Natriumborhydrid versetzt und zwei Stunden bei 50°C gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von Natriumborhydrid und weiterem zweistündigem Rühren bei 50°C wird der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäurethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 536,2 mg (65%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 289 (M+, 100), 179 (50)
e) tert-Butyl-N-[(1 R,2R)-2-fluor-1 -methyl-2-phenylethyl]-N-[3-nitrobenzyl]carbamat
536,2 g (1 ,86 mmol) [(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl](3-nitrobenzyl)amin werden mit 405 mg (1,86 mmol) Di-tert.-Butyl-dicarbonat und 0,38 ml (3,72 mmol) Triethylamin in 45 ml Dichlormethan drei Tage bei 40°C gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 620 mg (86%) der gewünschten Verbindung. MS (Cl) m/e (relative Intensität) 389 (M+, 8), 350 (100), 179 (70)
f) tert-Butyl-N-[(1 R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3- aminobenzyljcarbamat
620 mg (1 ,596 mmol) ) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl]-N-[3- nitrobenzyljcarbamat werden in 42 ml Ethanol mit 1 ,42 g (12,346 mmol) Indium und 4,2 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und fünf Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Methyl,-tert-butylether verdünnt, über Glasfaserfilter filtriert und mit Wasser und anschließend gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 321 mg (56%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 359 (M+, 39), 283 (74), 149 (100); 106 (39)
g) tert-Butyl-N-[(1 R,2R)-2-fluor-1 -methyl-2-phenethyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat
292 mg (0,817 mmol) tert-Butyl-N-[(1 R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenylethyl] -N-[3-aminobenzyl]carbamat werden mit 141 mg (0,898 mmol) Methyl-thiophen-2- carboximidothioat sieben Tage lange in 35 ml Isopropanol am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel
Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 63,7 mg (17%) der gewünschten Verbindung.
h) N-(3-{[(1R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
63,7 mg (0,136 mmol) tert-Butyl-N-[(1R,2R)-2-fluor-1-methyl-2-phenethyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit zwei Milliliter einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methyl-tert-butylether ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt: Die Ausbeute beträgt 31 ,7mg (53%).
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 368 (M+, 60), 348 (100), 258 (24); 132 (71)
In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert:
N-(4-{[(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
N-(4-{[(1S,2S)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
Beispiel 2: N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1- methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid, Dihydrochlorid
a) [(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]-(3-nitrobenzyl)amin
623 mg (3,81 mmol) (RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropylamin, Hydrochlorid, hergestellt nach K.-R. Gassen und W. Kirmse, Chem. Ber. 119, 2233 (1986), werden in ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran (4:1) gegeben. Nach Zugabe von 0,69 ml (4,95 mmol) Triethylamin wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend werden 576 mg (3,81 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd zugefügt, fünf Stunden bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 79 mg (2,09 mmol) Natriumborhydrid wird der Ansatz zwei Stunden bei Raumtemperatur, drei Stunden bei 50°C und anschließend über Nacht wieder bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 372,4 mg (37%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (El) m/e (relative Intensität) 262 (M+, 3), 179 (66), 136 (100) b) tert-ButyI-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-nitrobenzyl]carbamat
364 mg (1 ,39 mmol) [(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]-(3-nitrobenzyl)amin werden mit 333,92 mg (1 ,53 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 281 ,31 mg (2,78 mmol) Triethylamin in 28 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) gesäult. Isoliert werden 275 mg (55%) der gewünschten Verbindung.
MS (El) m/e (relative Intensität) 262 (M+-Boc, 3)179 (23), 134 (32), 57 (100)
c) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-amino-benzyl]carbamat
270 mg (0745 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-thfluor-1-methylpropyl]-N-[3-nitro- benzyljcarbamat werden in 20 ml Ethanol mit 663 mg (5,76 mmol) Indium und zwei Milliliter gesättigter Ammoniumchloridlösung fünf Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether verdünnt, über Glasfaserfilter filtriert und mit Wasser und Sole gewaschen. Nach Trocknen und Einrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan). Isoliert werden 104,2 mg (42%) der gewünschten Verbindung.
MS (El) m/e (relative Intensität) 332 (M+, 7), 276 (30), 107 (100)
d) 52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat
174 mg (0,523 mmol) 52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1- methylpropyl]-N-[3-amino-benzyl]carbamat werden in 24 ml Isopropanol mit 91 mg (0,58 mmol) Methyl-thiophen-2-carboximidothioat sieben Tage am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird in 23% Ausbeute erhalten (54 mg). MS (El) m/e (relative Intensität) 441 (M+, 8), 110 (42), 57 (100)
e) N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid
52 mg (0,12 mmol) tert-Butyl-N-[(RS)-3,3,3-trifluor-1-methylpropyl]-N-[3-(2- thienylcarbamimidoyl)benzyl]carbamat werden in 1 ,8 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,8 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit zwei Milliliter Essigsäureethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Isoliert werden 39,1 mg (80%) der gewünschten Verbindung.
MS (El) m/e (relative Intensität) 341 (M+, 12), 216 (100), 199 (88)
In analoger Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert:
N-(4-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid, Dihydrochlorid

Claims

Patentansprüche
1) Amidin-Derivate der allgemeinen Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
worin
A -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)- ,
R1 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, COOC1-4-Alkyl oder COC1-4-Alkyl,
B geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 - 8 C-Atomen, das mit Halogen substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder CF3 substituiert sein können,
bedeuten.
2) Amidin-Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass B mit Fluor substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkylen bedeutet.
3) N-(3-{[(1 R,2R)-2-Fluor-1 -methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid N-(4-{[(1 R,2R)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(4-{[(1S,2S)-2-Fluor-1-methyl-2-phenylethyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(3-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
N-(4-{[(RS)-3,3,3-Trifluor-1-methylpropyl]aminomethyl}phenyl)thiophen-2- carboximidamid
4) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Stickstoffmonoxid- Synthase ausgelöst wird.
5) Verwendung nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass eine Erkrankung des Zentralen Nervensystems behandelt wird.
6) Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen oder mehrere Trägerstoffe.
7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
worin
A, B, R1, R , und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin R1 die obige Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend alkyliert, acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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