EP1419166A2 - Platinum(ii)- and platinum(iv)-complexes and their use - Google Patents

Platinum(ii)- and platinum(iv)-complexes and their use

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Publication number
EP1419166A2
EP1419166A2 EP02785109A EP02785109A EP1419166A2 EP 1419166 A2 EP1419166 A2 EP 1419166A2 EP 02785109 A EP02785109 A EP 02785109A EP 02785109 A EP02785109 A EP 02785109A EP 1419166 A2 EP1419166 A2 EP 1419166A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
platinum
substituted
sulfate
group
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02785109A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bernhard Keppler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Original Assignee
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH filed Critical Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Publication of EP1419166A2 publication Critical patent/EP1419166A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Platinum compounds are used as a complex with organic ligands for the therapy of tumors, in particular ovarian and colorectal cancer. The prerequisite for the tumor-inhibiting effectiveness of such
  • Platinum compounds are, as is generally assumed, the reaction of the platinum or the activated platinum with DNA or other biomolecules. This reaction can be reproduced experimentally in vitro (Zenker, A .; Galanski, M .; Bereuter, T. L; Keppler, BK; Lindner, WJ Biol. Inorg. Chem. (2000), 5 (4), 498-504 ).
  • the compounds cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are currently of particular clinical importance.
  • These substances and analogous compounds are sometimes associated with considerable toxic side effects, which affect in particular the kidney, the auditory organ, other nerve organs including the eyes and the bone marrow. These side effects can limit the dose and thus prevent the success of a treatment.
  • the compounds used hitherto consist of platinum (II) and platinum (IV) complexes with 2 nitrogen-containing coordinating groups and two or more anionic coordinating groups, which can each be chemically linked to one another (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al., EP 0,167,071 Kolak, C et al., US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al., US 4,704,464 Brunner, H et al).
  • the object of the invention is to provide tumor-inhibiting platinum compounds for drugs with an improved therapeutic index, and thus fewer side effects with the same effect or improved effect without increasing the side effects.
  • platinum (II) complex selected from the group consisting of compounds of the general formulas I to IV and physiologically tolerable addition salts thereof,
  • R 1 and R 1 ' are independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
  • R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals and heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
  • n is a natural number from 2 to 5
  • R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
  • a is selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2
  • the object is further achieved by a platinum (IV) complex with single or double intramolecular ring closure selected from the group consisting of compounds of the general formulas Ia to IVa and physiologically tolerable addition salts thereof,
  • R 1 and R 1 ' are independently selected from the group consisting of from substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
  • R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals or heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
  • n is a natural number from 2 to 5
  • R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
  • a, c, c ' are independently selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate
  • R 2 , R 3 , R 2 , R 3 are preferably selected independently of one another from the group consisting of - (CH 2 ) m-OH, -H, substituted or unsubstituted C ⁇ . 6 -alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic C 3-6 radicals or heterocycles, which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate.
  • R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are particularly preferably selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl radicals.
  • the radical R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C ⁇ -6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 3-6 - cycloalkylene and C 3-6 cycloalkenylene aromatic residues, and and heterocyclic C 3-6 residues.
  • the R 4 radical is particularly preferably an ethylene radical.
  • R 1 , R 1 ' substituted or unsubstituted alkylene, preferably C 1-6 alkylene, k, i 0, and / or Y -OH.
  • residues in the platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to the invention preferably have the following meaning:
  • the platinum (II) or platinum (IV) complexes according to the invention are each simple (complexes of the formulas I, III, la and purple) or simple, depending on the number of H atoms present or positively charged twice (complexes of formulas II, IV, IIA and IVa).
  • the platinum (II) complex is a compound of the general formula III, more preferably a compound of the general formula I and especially a compound of the general formula II.
  • the platinum (IV) complex is a compound of the general formula lilac, more preferably a compound of the general formula Ia and in particular a compound of the general formula Ila.
  • the compounds of the general formulas I to IV and Ia to IVa described above can be used to prepare a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
  • the object of the present invention is further achieved by platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (V), [Pt "(NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n ] or [Pt I l V v (/ NH 3 ) n (A) 1 (Z) 2. N X; (V)
  • n 0 or 1
  • A, X is independently selected from the group consisting of halides, OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
  • Z is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, hydroxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl , Carboxyl, sulfate, phosphate radical and / or a heterocycle is substituted and in addition the amino nitrogen is substituted with these radicals, wherein
  • the two radicals Z present in the molecule via a radical selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene
  • Residues and a heterocycle, preferably ethane-1, 2-diyl, can be linked.
  • a and X are independently selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
  • Z is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, Hydroxyalkenylamine, carboxyalkylamine, carboxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl, carboxyl, sulfate , Phosphate radical and / or a heterocycle is substituted, and may additionally be substituted on the amino nitrogen with these radicals, where
  • the two Z radicals present in the molecule are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene and heterocycle or substituted alkylene, alkenylene,
  • Cycloalkylene and cycloalkenylene can be linked.
  • two Z radicals present in the molecule are linked via ethylene.
  • platinum (II) or platinum (IV) complexes of the formulas (V) or (VI) have one or more positive charges due to the substituents, the same applies as above with regard to the platinum (II) - or platinum (IV) complexes of the formulas (I) to (IVa) and the anions are preferably selected, as set out above.
  • Organic or inorganic addition salts of the platinum (II) and platinum (IV) complexes with the following anions can preferably be formed: chloride, bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, Almond, benzoate, ascorbate,
  • Salicylate and / or acetate H, sodium and / or potassium cations can be used as possible cations.
  • Platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
  • the platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) can furthermore be used for the preparation of a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
  • platinum (II) or platinum (IV) complexes are stabilized platinum compounds consisting of complexes in which at least one of the ligands can chelate the platinum via an N and O and at the same time replace a counterion, typically chloride.
  • a counterion typically chloride.
  • the structures described allow increased selectivity of cytotoxic platinum compounds for tumors and thus an improved therapeutic index.
  • the compounds according to the invention also have an increased selectivity for solid tumors.
  • the present invention relates to the use of platinum (II) complexes of the general formulas Ib to IVb for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases,
  • radicals R 1 , R 1 , R, R, R 3 , R 3 and a in the formulas Ib to IVb have the following meanings:
  • R 1 and R 3 are selected from the group of hydroxyalkyls and -alkenyls, as well as halogenogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups, such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate, substituted hydroxyalkyls and -alkenyls, the hydroxyalkyls and alkenyls may be protonated or deprotonated,
  • R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' are selected from the group -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate derivatives,
  • R 4 is selected from alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkylene and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene, but the radical R 4 can preferably be ethane-1,2-diyl,
  • R 1 and R 3 can preferably be carboxyalkyls or carboxyalkenyls, and also with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate are substituted carboxyalkyls and alkenyls and the carboxyalkyls or carboxyalkenyls can be protonated or deprotonated.
  • R 1 and R 3 can also preferably be sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and sulfoalkyls and alkenyls which are substituted by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate and the sulfoalkyls or sulfoalkenyls can be protonated or deprotonated.
  • the present invention relates to the use of platinum (IV) complexes with single or double intramolecular ring closure of the general formulas Ic to IVc for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases
  • radicals in the formulas Ic to IVc are selected as described above in relation to the formulas Ib to IVb.
  • the present invention relates to the use of platinum (II) and platinum (IV) complexes of the general formula V for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases.
  • radicals are selected as described above with reference to the formula Ib to IVb and and a, a ' and c, c ' to the group of the halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH " , OH 2 , carboxylate, Belongs to sulfate or sulfonate, being for Platinum (II) compounds c are omitted (c 0 ).
  • radicals are preferably selected as described above with reference to the formulas Ib to IVb.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent with at least one platinum (II) and / or platinum (IV) complex and / or compound for the treatment of diseases is explained in more detail below.
  • the agent according to the invention is administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External or pulmonary application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • the agent is produced by methods known per se, the compound used being used in combination with suitable pharmaceutical carriers.
  • the active substance content of this mixture is usually 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the agent can be used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active ingredient levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of
  • Unit doses that are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a coated tablet, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of the daily dose. If for a single therapeutic administration only one
  • the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • the agent can if the active ingredient is in unit doses and for
  • Applications e.g. in humans, is determined to contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the therapeutic administration of the agent can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the agent, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. It may also prove expedient to administer the agent only once or at intervals of several days. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the agent generally consists of at least one active ingredient and non-toxic, pharmaceutically acceptable medium carriers, which can be used as an admixture or diluent, for example in solid, semi-solid or liquid form or as a coating agent, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container are used for the therapeutically active component.
  • a carrier can e.g. as mediator for the absorption of funds in the body, as
  • Formulation aids as a sweetener, as a flavor corrector, as a color or as a preservative.
  • Tablets for oral use, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets can contain inert fillers, e.g. Starches, lactose, microcrystalline cellulose, glucose, calcium carbonate or sodium chloride; Binders, e.g. Starches, polyethylene glycols (PEGe), polyvinyl pyrrolidone (PVP), gelatin, cellulose derivatives, alginates or acacia; Lubricants, e.g. Magnesium stearate, glycerol monostearate, stearic acid, silicone oils or talc; Disintegrants, e.g. Starches, microcrystalline cellulose or cross-linked polyvinylpyrrolidone; Flavors or colorants included. They can also be provided with a coating, which can also be such that it causes a delayed dissolution and absorption of the agent in the gastrointestinal tract, so that e.g. better tolerance, protracting or retardation is achieved.
  • inert fillers e.g. Starches, lactose, microcrystalline cellulose, glucose, calcium carbonate
  • Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Lactose or mannitol, or an oily, e.g. Olive, peanut or paraffin oil, fillers included.
  • a solid e.g. Lactose or mannitol
  • an oily e.g. Olive, peanut or paraffin oil
  • Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tragacanth or gum arabic; Dispersing and wetting agents, for example polyoxyethylene stearate,
  • Heptadecaethyleneoxycatanol polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoate;
  • Flavoring agents sweeteners, e.g. Sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup.
  • Oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the compound of the invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above as well as with sweeteners, flavorings and colorings.
  • Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers such as Gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.
  • emulsifiers such as Gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.
  • Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup and colorants.
  • preservatives e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate
  • Thickener e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate
  • Flavoring agents e.g. Contain sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup and colorants.
  • CHINO Pt calculated 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 found 15.02 3.30 4.25 - 31.05 IR spectrum (400-4400 cm “1 , KBr) characteristic bands (in cm “ 1 )
  • the elemental analysis of the substance did not correspond to the calculated values.
  • the compound was characterized using crystallographic methods.
  • FIG. 1 shows the X-ray structure analysis of the connection produced.
  • Ethanol can be relieved.
  • FIG. 3 shows the greatly increased speed of this reaction, observed under pathophysiological conditions (pH 6), and thus a strong increase in reactivity compared to disease-free tissue (pH 7.4).

Abstract

The invention relates to a platinum (II) complex selected from the group consisting of compounds represented by general formulas I to IV, wherein the groups R<1> to R<4>, R<1>' to R<3>', X, X', Y, a, i, k and n are as defined in the description, as well as physiologically acceptable addition salts and mixtures of said compounds, said complex being used as prophylactic and/or therapeutic agent for treating diseases. The invention also relates to tumour-inhibiting platinum complexes represented by general formulas Pt<II>(NH3)n(A)n(Z)2-n] or [Pt<IV>(NH3)n(A)n(Z)2-nX2], and [Pt<II>(A)1(Z)2] or [Pt<IV>(A)1(Z)2X2], wherein A, Z and n are as defined in the specification.

Description

Platin(ll)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung Platinum (II) and platinum (IV) complexes and their use
Platinverbindungen werden als Komplex mit organischen Liganden zur Therapie von Tumoren, insbesondere Ovarial- und Colorektalkarzinomen, eingesetzt. Die Voraussetzung für die tumorhemmende Wirksamkeit derartigerPlatinum compounds are used as a complex with organic ligands for the therapy of tumors, in particular ovarian and colorectal cancer. The prerequisite for the tumor-inhibiting effectiveness of such
Platinverbindungen ist, wie allgemein angenommen wird, die Reaktion des Platins bzw. des aktivierten Platins mit DNA oder anderen Biomolekülen. Diese Reaktion kann experimentell in vitro nachvollzogen werden (Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L; Keppler, B. K.; Lindner, W. J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(4), 498-504). Von besonderer klinischer Bedeutung sind zur Zeit insbesondere die Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Diese Substanzen und analoge Verbindungen sind mit zum Teil erheblichen toxischen Nebenwirkungen assoziiert, die insbesondere die Niere, das Gehörorgan, andere Nervenorgane einschließlich der Augen sowie das Knochenmark betreffen. Diese Nebenwirkungen können dosislimitierend sein und damit den Erfolg einer Behandlung verhindern.Platinum compounds are, as is generally assumed, the reaction of the platinum or the activated platinum with DNA or other biomolecules. This reaction can be reproduced experimentally in vitro (Zenker, A .; Galanski, M .; Bereuter, T. L; Keppler, BK; Lindner, WJ Biol. Inorg. Chem. (2000), 5 (4), 498-504 ). The compounds cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are currently of particular clinical importance. These substances and analogous compounds are sometimes associated with considerable toxic side effects, which affect in particular the kidney, the auditory organ, other nerve organs including the eyes and the bone marrow. These side effects can limit the dose and thus prevent the success of a treatment.
Die bisher verwendeten Verbindungen bestehen aus Platin(ll)- und Platin(IV)- Komplexen mit 2 Stickstoffhaltigen koordinierenden Gruppen und zwei oder mehr anionischen koordinierenden Gruppen, welche jeweils miteinander chemisch verbunden sein können (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al., EP 0,167,071 Kolak, C et al., US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al., US 4,704,464 Brunner, H et al).The compounds used hitherto consist of platinum (II) and platinum (IV) complexes with 2 nitrogen-containing coordinating groups and two or more anionic coordinating groups, which can each be chemically linked to one another (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al., EP 0,167,071 Kolak, C et al., US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al., US 4,704,464 Brunner, H et al).
Platinverbindungen, die zwei Ethanolaminliganden tragen, welche sowohl über den Stickstoff als auch den Sauerstoff an das Platin koordiniert sind, wurden bisher als inaktiv beschrieben (Kuroda et al., 2000). Allgemein ist für derartige ringgeschlossene Hydroxyalkylamine keine ausgeprägte zytotoxische Aktivitε' bekannt.Platinum compounds which carry two ethanolamine ligands which are coordinated to the platinum via both nitrogen and oxygen have hitherto been described as inactive (Kuroda et al., 2000). In general, no pronounced cytotoxic activity is known for such ring-closed hydroxyalkylamines.
Uckun et al (WO 01/36431 A1) beschreiben in ihrer Patentanmeldung lediglich die entsprechenden ringoffenen Verbindungen, d.h. Platinkomplexe mit Hydroxyalkylaminliganden, die jedoch nur über den Stickstoff an das Platin koordiniert sind. Ferner wird für diese Art von Verbindungen keine besondere Wirksamkeit beschrieben.Uckun et al (WO 01/36431 A1) in their patent application only describe the corresponding ring-open compounds, ie platinum complexes with hydroxyalkylamine ligands, which, however, are only coordinated to the platinum via the nitrogen. Furthermore, this type of connection is not a special one Effectiveness described.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, tumorhemmende Platinverbindungen für Arzneimittel mit einem verbesserten therapeutischen Index, und damit weniger Nebenwirkungen bei gleicher Wirkung oder verbesserter Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen, bereitzustellen.The object of the invention is to provide tumor-inhibiting platinum compounds for drugs with an improved therapeutic index, and thus fewer side effects with the same effect or improved effect without increasing the side effects.
Die Aufgabe wird gelöst durch einen Platin(ll) Komplex ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,The object is achieved by a platinum (II) complex selected from the group consisting of compounds of the general formulas I to IV and physiologically tolerable addition salts thereof,
II IVII IV
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können,R 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl- Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals and heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,m is a natural number from 2 to 5,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
X, X' -S(O2)-X, X '-S (O 2 ) -
k, i, O oder l ,k, i, O or l,
Y -OH, -SO3H,Y -OH, -SO 3 H,
n 0 oder 1 , undn 0 or 1, and
a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2 a is selected from the group consisting of halides, OH ~ , OH 2
Carboxylat, Sulfat und SulfonatCarboxylate, sulfate and sulfonate
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.and mixtures of the compounds for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch einen Platin(IV)-Komplex mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln la bis IVa und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,The object is further achieved by a platinum (IV) complex with single or double intramolecular ring closure selected from the group consisting of compounds of the general formulas Ia to IVa and physiologically tolerable addition salts thereof,
lla IVa lla IVa
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können,R 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of from substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl- Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals or heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,m is a natural number from 2 to 5,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
X, X' -S(O2)-,X, X '-S (O 2 ) -,
k, i, O oder l ,k, i, O or l,
Y -OH, -SO3H,Y -OH, -SO 3 H,
n O oder l , undn O or l, and
a, c, c' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonata, c, c 'are independently selected from the group consisting of halides, OH ~ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.and mixtures of the compounds for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
Bevorzugt sind R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Cι-6-Alkylen- und C2-6- Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können. Weiterhin sind in dem erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplex oder Platin(IV)-Komplex bevorzugt R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-5Alkylen-Resten und C2-5Alkenylen-Resten.R 1 and R 1 'are preferably independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted Cι -6 alkylene and C 2-6 - alkenylene groups represented by halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxy , Carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles, substituted could be. Furthermore, in the platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to the invention, R 1 and R 1 'are preferably selected independently of one another from the group consisting of C 2-5 alkylene radicals and C 2-5 alkenylene radicals.
Bevorzugt sind R2, R3, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Cι. 6-Alkyl-Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen C3-6-Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können. Insbesondere bevorzugt sind R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl- und Ethyl-Resten.R 2 , R 3 , R 2 , R 3 are preferably selected independently of one another from the group consisting of - (CH 2 ) m-OH, -H, substituted or unsubstituted Cι. 6 -alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic C 3-6 radicals or heterocycles, which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate. R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are particularly preferably selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl radicals.
Bevorzugt ist der Rest R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Cι-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen-, C3-6- Cycloalkylen- und C3-6-Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen C3-6-Resten. Insbesondere bevorzugt ist der Rest R4 ein Ethylenrest.Preferably, the radical R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted Cι -6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 3-6 - cycloalkylene and C 3-6 cycloalkenylene aromatic residues, and and heterocyclic C 3-6 residues. The R 4 radical is particularly preferably an ethylene radical.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplexes oder Platin(IV)-Komplexes sind die ResteIn a further preferred embodiment of the platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to the invention, the residues are
R1, R1' substituiertes oder nicht-substituiertes Alkylen, vorzugsweise C1-6- Alkylen, k, i 0, und/oder Y -OH.R 1 , R 1 ' substituted or unsubstituted alkylene, preferably C 1-6 alkylene, k, i 0, and / or Y -OH.
Weiterhin haben die Reste im erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplex oder Platin(IV)-Komplex bevorzugt folgende Bedeutung:Furthermore, the residues in the platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to the invention preferably have the following meaning:
R1, R1' Ethylen, k, i 0,R 1 , R 1 ' ethylene, k, i 0,
Y -OH, und/oder n 0. Die Reste a, c, c' sind bevorzugt ausgewählt aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, und OH-. Weiterhin, wenn a, c und/oder c' OH2 sind, dann sind die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe jeweils einfach, zweifach oder dreifach positiv geladen, in Abhängigkeit von der Anzahl an anwesenden Resten OH2. In diesem Fall ist eine zum Ausgleich der positiven Ladung erforderliche Anzahl an Anionen vorhanden, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, HCO3, RCOO, mit R = C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl oder Aryl.Y -OH, and / or n 0. The residues a, c, c 'are preferably selected from halides, in particular chloride, and OH-. Furthermore, if a, c and / or c 'are OH 2 , then the platinum (II) or platinum (IV) complexes according to the invention are each charged once, twice or three times positively, depending on the number of OH 2 residues present , In this case there is a number of anions required to balance the positive charge, preferably selected from the group consisting of halides, in particular chloride, nitrate, sulfate, phosphate, HCO 3 , RCOO, with R = C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl or aryl.
Wenn n gleich 1 ist, dann sind die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)- Komplexe jeweils, in Abhängigkeit von der Anzahl an anwesenden H-Atomen, einfach (Komplexe der Formeln I, III, la und lila) oder einfach oder zweifach (Komplexe der Formeln II, IV, lla und IVa) positiv geladen. In diesem Fall sind eine zum Ausgleich der positiven Ladung erforderliche Anzahl an Anionen vorhanden, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, HCO3, RCOO, mit R = C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl oder Aryl.If n is 1, then the platinum (II) or platinum (IV) complexes according to the invention are each simple (complexes of the formulas I, III, la and purple) or simple, depending on the number of H atoms present or positively charged twice (complexes of formulas II, IV, IIA and IVa). In this case there are a number of anions required to balance the positive charge, preferably selected from the group consisting of halides, in particular chloride, nitrate, sulfate, phosphate, HCO 3 , RCOO, with R = C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl or aryl.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Platin(ll)-Komplex eine Verbindung der allgemeinen Formel III, stärker bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel I und besonders einen Verbindung der allgemeinen Formel II.In preferred embodiments, the platinum (II) complex is a compound of the general formula III, more preferably a compound of the general formula I and especially a compound of the general formula II.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Platin(IV)-Komplex eine Verbindung der allgemeinen Formel lila, stärker bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel la und insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel lla.In preferred embodiments, the platinum (IV) complex is a compound of the general formula lilac, more preferably a compound of the general formula Ia and in particular a compound of the general formula Ila.
Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und la bis IVa können zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.The compounds of the general formulas I to IV and Ia to IVa described above can be used to prepare a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird ferner gelöst durch Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (V), [Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [Pt IlVv(/NH3)n(A)1(Z)2.nX; (V)The object of the present invention is further achieved by platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (V), [Pt "(NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n ] or [Pt I l V v (/ NH 3 ) n (A) 1 (Z) 2. N X; (V)
wobeiin which
n gleich 0 oder 1 ist,n is 0 or 1,
A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, undA, X is independently selected from the group consisting of halides, OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist und zusätzlich der Aminostickstoff mit diesen Resten substituiert ist, wobeiZ is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, hydroxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl , Carboxyl, sulfate, phosphate radical and / or a heterocycle is substituted and in addition the amino nitrogen is substituted with these radicals, wherein
für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-for n equal to 0, the two radicals Z present in the molecule via a radical selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene
Resten, und einem Heterocyclus, bevorzugt Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein können.Residues, and a heterocycle, preferably ethane-1, 2-diyl, can be linked.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst durch Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (VI),Furthermore, the object of the present invention is achieved by platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (VI),
[Pt"(AMZ)2] bzw. [Pt,v(A)ι(Z)2Xd (VI)[Pt "(AMZ) 2 ] or [Pt , v (A) ι (Z) 2 Xd (VI)
wobeiin which
A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat ausgewählt sind, undA and X are independently selected from the group consisting of halides, OH ~ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Carboxyalkylamin, Carboxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl- Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobeiZ is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, Hydroxyalkenylamine, carboxyalkylamine, carboxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl, carboxyl, sulfate , Phosphate radical and / or a heterocycle is substituted, and may additionally be substituted on the amino nitrogen with these radicals, where
die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen, Cycloalkenylen, und Heterocyclus oder substituiertes Alkylen, Alkenylen,the two Z radicals present in the molecule are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene and heterocycle or substituted alkylene, alkenylene,
Cycloalkylen und Cycloalkenylen, verknüpft sein können.Cycloalkylene and cycloalkenylene, can be linked.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethylen verknüpft.In a preferred embodiment, two Z radicals present in the molecule are linked via ethylene.
Wenn die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe der Formeln (V) oder (VI) aufgrund der Substituenten eine oder mehrere positive Ladungen haben, gilt das gleiche, wie vorstehend in Bezug auf die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe der Formel (I) bis (IVa) gesagte und die Anionen sind bevorzugt ausgewählt, wie vorstehend dargelegt.If the platinum (II) or platinum (IV) complexes of the formulas (V) or (VI) have one or more positive charges due to the substituents, the same applies as above with regard to the platinum (II) - or platinum (IV) complexes of the formulas (I) to (IVa) and the anions are preferably selected, as set out above.
Bevorzugt können organische oder anorganische Additionssalze der erfindungsgemäßen Platin(ll)- und Platin(IV)-Komplexe mit folgenden Anionen gebildet werden: Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat,Organic or inorganic addition salts of the platinum (II) and platinum (IV) complexes with the following anions can preferably be formed: chloride, bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, Almond, benzoate, ascorbate,
Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat,Cinnamate, glycollate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate,
Salicylat und/oder Acetat. Als mögliche Kationen können H , Natrium- und/oder Kalium-Kationen verwendet werden.Salicylate and / or acetate. H, sodium and / or potassium cations can be used as possible cations.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst durch eineFurthermore, the object of the present invention is achieved by a
Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten. Die Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) kann weiterhin zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.Platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases. The platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) can furthermore be used for the preparation of a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
Die Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe sind stabilisierte Platinverbindungen bestehend aus Komplexen, bei denen mindestens einer der Liganden das Platin über ein N als auch O chelatisieren und gleichzeitig ein Gegenion, klassischerweise Chlorid, ersetzen kann. Dadurch verringert sich die Reaktivität der Verbindung gegenüber Biomolekülen (insbesondere DNA) im Vergleich zu der ringoffenen Verbindung um ein mehrfaches. Überraschenderweise konnte jedoch für diese Verbindungen eine starke, dem Cisplatin vergleichbare, Reaktivität unter den pathophysiologisch relevanten Bedingungen beobachtet werden. Bisher galten diese Verbindungen als inaktiv (Kuroda et al., 1983).The platinum (II) or platinum (IV) complexes are stabilized platinum compounds consisting of complexes in which at least one of the ligands can chelate the platinum via an N and O and at the same time replace a counterion, typically chloride. This reduces the reactivity of the compound towards biomolecules (especially DNA) by a multiple compared to the ring-open compound. Surprisingly, however, a strong reactivity comparable to cisplatin could be observed under the pathophysiologically relevant conditions for these compounds. So far, these compounds have been considered inactive (Kuroda et al., 1983).
Durch die beschriebenen Strukturen kann eine erhöhte Selektivität von zytotoxischen Platinverbindungen für Tumore und damit ein verbesserter therapeutischer Index erreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen weiterhin eine erhöhte Selektivität für solide Tumore auf.The structures described allow increased selectivity of cytotoxic platinum compounds for tumors and thus an improved therapeutic index. The compounds according to the invention also have an increased selectivity for solid tumors.
Im Folgenden sind Beispiele für Platin(ll)-Komplexe der allgemeinen Formeln I- IV dargestellt: The following are examples of platinum (II) complexes of the general formulas I-IV:
Im Folgenden sind Beispiele für Platin(IV)-Komplexe der allgemeinen Formeln la-IVa dargestellt:The following are examples of platinum (IV) complexes of the general formulas la-IVa:
Platin(ll)-Komplexe der allgemeinen Formeln l-IV oder Platin(IV)-Komplexe der allgemeinen Formeln la-IVa, wobei die Reste R1 und R1 Ethylen, k gleich 0 und Y -OH bedeuten, sind bevorzugt, besonders bevorzugt aber sind Platin(ll)- Komplexe oder Platin(IV)-Komplexe der allgemeinen Formeln l-IV bzw. la-IVa, wobei die Reste R1 und R1 Ethylen und k und i gleich 0 bedeuten. Platinum (II) complexes of the general formulas I-IV or platinum (IV) complexes of the general formulas Ia-IVa, where the radicals R 1 and R 1 are ethylene, k is 0 and Y is -OH, are preferred, particularly preferred but are platinum (II) complexes or platinum (IV) complexes of the general formulas I-IV and la-IVa, where the radicals R 1 and R 1 are ethylene and k and i are 0.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(ll)-Komplexen der allgemeinen Formeln Ib bis IVb zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,In a further aspect, the present invention relates to the use of platinum (II) complexes of the general formulas Ib to IVb for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases,
Ib MbIb Mb
wobei die Reste R1, R1 , R , R , R3, R3 und a in den Formel Ib bis IVb die Reste die nachstehenden Bedeutungen haben:where the radicals R 1 , R 1 , R, R, R 3 , R 3 and a in the formulas Ib to IVb the radicals have the following meanings:
R1 und R3 sind ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat, substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,R 1 and R 3 are selected from the group of hydroxyalkyls and -alkenyls, as well as halogenogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups, such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate, substituted hydroxyalkyls and -alkenyls, the hydroxyalkyls and alkenyls may be protonated or deprotonated,
R2, R3, R1', R2' sind ausgewählt aus der Gruppe -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' are selected from the group -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate derivatives,
R4 ist ausgewählt aus Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, heterocyclischen Resten oder substituierten Alkylen und Alkylenen, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt kann der Rest R4 aber Ethan-1 ,2-diyl sein,R 4 is selected from alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkylene and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene, but the radical R 4 can preferably be ethane-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH", OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. R1 und R3 können bevorzugt Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und - alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.and a belongs to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate or sulfonate. R 1 and R 3 can preferably be carboxyalkyls or carboxyalkenyls, and also with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate are substituted carboxyalkyls and alkenyls and the carboxyalkyls or carboxyalkenyls can be protonated or deprotonated.
R1 und R3 können auch bevorzugt Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.R 1 and R 3 can also preferably be sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and sulfoalkyls and alkenyls which are substituted by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate and the sulfoalkyls or sulfoalkenyls can be protonated or deprotonated.
R1 und R3' können auch bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2- CH2-SO3H und -CH2-CH2~CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= -CH2- CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, - CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.R 1 and R 3 ' can also preferably be -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -SO 3 H and -CH 2 -CH2 ~ CH2-CH 2 -CH 2 -SO 3 H and R 1 and R 3 ' = -CH 2 - CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - SO 3 H protonated or deprotonated.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ic bis IVc zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, In a further aspect, the present invention relates to the use of platinum (IV) complexes with single or double intramolecular ring closure of the general formulas Ic to IVc for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases
Ic llcIc llc
wobei die Reste in den Formel Ic bis IVc ausgewählt sind, wie vorstehend in Bezug auf die Formel Ib bis IVb beschrieben.wherein the radicals in the formulas Ic to IVc are selected as described above in relation to the formulas Ib to IVb.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(ll) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen.In a further aspect, the present invention relates to the use of platinum (II) and platinum (IV) complexes of the general formula V for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases.
VV
wobei die Reste ausgewählt sind, wie vorstehend in Bezug auf die Formel Ib bis IVb beschrieben und und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH", OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0).wherein the radicals are selected as described above with reference to the formula Ib to IVb and and a, a ' and c, c ' to the group of the halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH " , OH 2 , carboxylate, Belongs to sulfate or sulfonate, being for Platinum (II) compounds c are omitted (c 0 ).
Bevorzugt werden die Reste ausgewählt, wie vorstehend in Bezug auf die Formeln Ib bis IVb beschrieben.The radicals are preferably selected as described above with reference to the formulas Ib to IVb.
Im folgenden wird das prophylaktische und/oder therapeutische Mittel mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Platin(ll)- und/oder Platin(IV)-Komplex und/oder -Verbindung zur Behandlung von Krankheiten näher erläutert.The prophylactic and / or therapeutic agent with at least one platinum (II) and / or platinum (IV) complex and / or compound for the treatment of diseases is explained in more detail below.
Das erfindungsgemäße Mittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche oder pulmonale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.The agent according to the invention is administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External or pulmonary application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
Das Mittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die verwendete Verbindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Dabei beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung üblicherweise 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.The agent is produced by methods known per se, the compound used being used in combination with suitable pharmaceutical carriers. The active substance content of this mixture is usually 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Das Mittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form vonThe agent can be used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active ingredient levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of
Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine abgemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.Unit doses that are tailored to the desired administration. A unit dose can be, for example, a tablet, a coated tablet, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
Unter „Einheitsdosis" in Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur einFor the purposes of the present invention, “unit dose” is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of the daily dose. If for a single therapeutic administration only one
Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.A fraction, such as half or a quarter of the unit dose, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
Das Mittel kann, wenn der Wirkstoff in Einheitsdosen vorliegt und fürThe agent can if the active ingredient is in unit doses and for
Applikationen, z.B. am Menschen, bestimmt ist, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.Applications, e.g. in humans, is determined to contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen vom 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.In general, in human medicine the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
Die therapeutische Verabreichung des Mittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Mittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, das Mittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen. Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.The therapeutic administration of the agent can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the agent, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. It may also prove expedient to administer the agent only once or at intervals of several days. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
Das Mittel besteht in der Regel aus mindestens einem Wirkstoff und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Mittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Mittelaufnahme in den Körper, alsThe agent generally consists of at least one active ingredient and non-toxic, pharmaceutically acceptable medium carriers, which can be used as an admixture or diluent, for example in solid, semi-solid or liquid form or as a coating agent, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container are used for the therapeutically active component. A carrier can e.g. as mediator for the absorption of funds in the body, as
Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.Formulation aids, as a sweetener, as a flavor corrector, as a color or as a preservative.
Zur peroralen Anwendung können z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
Tabletten können inerte Füllmittel, z.B. Stärken, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Glucose, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z.B. Stärken, Polyethylenglycole (PEGe), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gelatine, Cellulosederivate, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure, Silikonöle oder Talkum; Zerfallsmittel, z.B. Stärken, mikrokristalline Cellulose oder quervemetztes Polyvinylpyrrolidon; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Mittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.Tablets can contain inert fillers, e.g. Starches, lactose, microcrystalline cellulose, glucose, calcium carbonate or sodium chloride; Binders, e.g. Starches, polyethylene glycols (PEGe), polyvinyl pyrrolidone (PVP), gelatin, cellulose derivatives, alginates or acacia; Lubricants, e.g. Magnesium stearate, glycerol monostearate, stearic acid, silicone oils or talc; Disintegrants, e.g. Starches, microcrystalline cellulose or cross-linked polyvinylpyrrolidone; Flavors or colorants included. They can also be provided with a coating, which can also be such that it causes a delayed dissolution and absorption of the agent in the gastrointestinal tract, so that e.g. better tolerance, protracting or retardation is achieved.
Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Füllmittel enthalten.Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Lactose or mannitol, or an oily, e.g. Olive, peanut or paraffin oil, fillers included.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat,Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tragacanth or gum arabic; Dispersing and wetting agents, for example polyoxyethylene stearate,
Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat;Heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoate;
Geschmacksmittel, Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup, enthalten.Flavoring agents, sweeteners, e.g. Sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.Oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.Water-dispersible powders and granules may contain the compound of the invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above as well as with sweeteners, flavorings and colorings.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgatoren wie z.B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers such as Gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup sowie Farbstoffe enthalten.Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup and colorants.
Zur parenteralen Anwendung des Mittels dienen steril injizierbare wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. Beispiel 1 (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll)Sterile injectable aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the agent. Example 1 (SP-4-2) - [bis (2-hydroxyethylamine)] diiodoplatin (II)
K2PtCl4 + 4KI »» - K2PtI4 + 4KC1K 2 PtCl 4 + 4KI »» - K 2 PtI 4 + 4KC1
415.19 g/mol 160 g/mol 780.88 g/mol 74.55 g/mol415.19 g / mol 160 g / mol 780.88 g / mol 74.55 g / mol
780.88 g/mol 61.08 g/mol C4H14l2N2O2Pt780.88 g / mol 61.08 g / mol C 4 H 14 l 2 N 2 O 2 Pt
571.07 g/mol571.07 g / mol
Einwaagenweights
K2PtCI4 6 g (14.45 mmol)K 2 PtCI 4 6 g (14.45 mmol)
Kl 12 g (72.28 mmol)Kl 12 g (72.28 mmol)
Ethanolamin 1.94 g (31.76 mmol)Ethanolamine 1.94 g (31.76 mmol)
6 g K2PtCI4 werden in 60 ml H2O tridest. vollständig gelöst und mit 12 g Kl versetzt. Die Lösung färbt sich braun. Es wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das Ethanolamin in 10 ml H2O tridest. gelöst in 1 ml Portionen zugegeben. Es beginnt sich ein gelber, kristalliner Niederschlag abzuscheiden. Die Reaktion ist nach 3 Stunden rühren beendet, die überstehende Lösung ist hellgelb gefärbt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht zweimal mit 5 ml eiskaltem Wasser und zweimal mit 3 ml ebenfalls eisgekühltem Ethanol. Die Substanz wird über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.6 g K 2 PtCI 4 are tridest in 60 ml H 2 O. completely dissolved and mixed with 12 g of Kl. The solution turns brown. The mixture is stirred for 10 min at room temperature and the ethanolamine is dissolved in 10 ml of H 2 O. dissolved in 1 ml portions added. A yellow, crystalline precipitate begins to separate. The reaction is complete after 3 hours of stirring, the supernatant solution is colored light yellow. The precipitate is filtered off and washed twice with 5 ml of ice-cold water and twice with 3 ml of ice-cold ethanol. The substance is dried over phosphorus pentoxide in vacuo.
Ausbeute: 6.839 g (82.88% )Yield: 6,839 g (82.88%)
Aussehen: gelber, kristalliner NiederschlagAppearance: yellow, crystalline precipitate
Zersetzunqspunkt: >140°CDecomposition point:> 140 ° C
Elementaranalvse: berechnet für C4Hι N2O2l2PtElemental analysis: calculated for C 4 Hι N 2 O 2 l 2 Pt
C H I N O Pt berechnet 8.41 2.47 44.44 4.91 5.60 34.16 gefunden 8.42 2.20 — 4.80C H I N O Pt calculated 8.41 2.47 44.44 4.91 5.60 34.16 found 8.42 2.20 - 4.80
IR-Spektrum (340-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden (in cm"1)IR spectrum (340-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3500 v(O-H)3500 v (O-H)
3388-3125 v(N-H) 2929, 2902, v(C-H) 28773388-3125 v (NH) 2929, 2902, v (CH) 2877
(SP-4-2)-Dichloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(ll)(SP-4-2) dichloro [bis (2-hydroxyethylamino)] platinum (II)
C4H14N2O2l2Pt 169.88 g/mol 571.07 g/molC 4 H 14 N 2 O 2 l 2 Pt 169.88 g / mol 571.07 g / mol
C4H14N2O2Cl2Pt 388.16 g/molC 4 H 14 N 2 O 2 Cl 2 Pt 388.16 g / mol
Einwaagen: (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) 2.9806g (5.22 mmol) AgNO3 1.685g (9.92 mmol)Weigh-in: (SP-4-2) - [bis (2-hydroxyethylamine)] diiodoplatin (II) 2.9806g (5.22 mmol) AgNO 3 1.685g (9.92 mmol)
KCI 1.6g (21.2 mmol)KCI 1.6g (21.2 mmol)
Es werden 2.9806 g (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) in 20 ml H2O tridest. und 5 ml Aceton suspendiert. 1.685 g AgNO3 werden zugegeben und 12 Stunden lang gerührt. Das braune Agl wird mit einem G4-Filtertiegel abfiltriert, zweimal mit 5 ml H2O tridest. nachgespült und auf 10 ml einrotiert. Das Filtrat wird mit 1.6 g KCI versetzt und in flüssigem Stickstoff gefroren. Die Substanz wird bei 4°C auftgetaut, wobei blaßgelber Niederschlag ausfällt. Die Verbindung wird abgesaugt, zweimal mit 5 ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.There are 2.9806 g (SP-4-2) - [bis (2-hydroxyethylamine)] diiodoplatin (II) in 20 ml H 2 O tridest. and 5 ml of acetone suspended. 1,685 g AgNO 3 are added and the mixture is stirred for 12 hours. The brown Agl is filtered off with a G4 filter crucible, twice with 5 ml H 2 O tridest. rinsed and evaporated to 10 ml. The filtrate is mixed with 1.6 g of KCI and frozen in liquid nitrogen. The substance is thawed at 4 ° C, with a pale yellow precipitate. The compound is filtered off, washed twice with 5 ml of ice-cold water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 1.29 g (63.66%)Yield: 1.29 g (63.66%)
Aussehen: blaßgelber Feststoff Zersetzunαspunkt: 145°C Elementaranaivse: berechnet für C CI2H14N2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 12.38 18.27 3.64 7.22 8.24 50.26 gefunden 12.21 — 3.37 6.92 — —Appearance: pale yellow solid decomposition point: 145 ° C Elemental analysis: calculated for C CI 2 H 14 N 2 O 2 Pt c Cl HNO Pt calculated 12.38 18.27 3.64 7.22 8.24 50.26 found 12.21 - 3.37 6.92 - -
IR-Spektrum (340-4400 cm"1) 3468 v(O-H)IR spectrum (340-4400 cm "1 ) 3468 v (OH)
3254, 3100 v(N-H)3254, 3100 v (N-H)
2913 - 2789 v(C-H)2913 - 2789 v (C-H)
1569 δ(N-H)1569 δ (N-H)
NMR-Spektrum:NMR spectrum:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ= 4.07 [m, 4H, Ha], 3.78 [t, 2H, Hb], 3.70 [t, 2H, Hb], 2.96 [m, 2H, Hc], 1.81 [m, 2H, Hd] 1 H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 4.07 [m, 4H, Ha], 3.78 [t, 2H, Hb], 3.70 [t, 2H, Hb], 2.96 [m, 2H, Hc], 1.81 [m, 2H, Hd]
(SP-4-2)-[Bis(2-aminoethanolato)-κ2Λ/,O]platin(ll)(SP-4-2) - [bis (2-aminoethanolato) -κ 2 Λ /, O] platinum (II)
C4CI2H14N2O2Pt C4H12N2O2Pt 388.16 g/mol 315.24 g/molC 4 CI 2 H 14 N 2 O 2 Pt C 4 H 12 N 2 O 2 Pt 388.16 g / mol 315.24 g / mol
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-Dichloro[bis (2-hydroxyethylamin)]platin(ll) 0.35 g (0.9 mmol) 30 ml Amberlite IRA-400 (lonentauscher), in 2 M NaOH 30 min gerührt und mit 20 ml H2O drei mal gewaschen.(SP-4-2) dichloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (II) 0.35 g (0.9 mmol) 30 ml of Amberlite IRA-400 (ion exchanger), stirred in 2 M NaOH for 30 min and washed three times with 20 ml of H 2 O.
0.35 g (SP-4-2)-Dichloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(ll) werden in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml konditioniertem Amberlite IRA-400 (CI"-Form) 24 Stunden gerührt. Der Ionenaustauscher wird mit einem Blaubandfilter abfiltriert und das Filtrat auf 1-2 ml am Rotavapor eingeengt. Die farblose Lösung wird langsam im Exsiccator über Phosphorpentoxid eingeengt, bis sich wasserklare Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden auf einem Filterpapier getrocknet.0.35 g of (SP-4-2) dichloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (II) are dissolved in 10 ml of H 2 O. suspended and stirred with 30 ml of conditioned Amberlite IRA-400 (CI " form) for 24 hours. The ion exchanger is filtered off with a blue band filter and the filtrate is concentrated to 1-2 ml on a Rotavapor. The colorless solution is slowly concentrated in a desiccator over phosphorus pentoxide, until water-clear crystals separate out. The crystals are dried on a filter paper.
Ausbeute: 0.136 g (47.86%)Yield: 0.136 g (47.86%)
Aussehen: farblose Kristalle Zersetzungspunkt: 137°CAppearance: colorless crystals. Decomposition point: 137 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C4H12N2O2PtElemental analysis: calculated for C 4 H 12 N 2 O 2 Pt
C H N O Pt berechnet 15.24 3.84 8.89 10.15 61.89 gefunden 15.08 3.60 8.61C H N O Pt calculated 15.24 3.84 8.89 10.15 61.89 found 15.08 3.60 8.61
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3210, 3035 v(N-H)3210, 3035 v (N-H)
2815 v(C-H)2815 v (C-H)
1560 δ(N-H)1560 δ (N-H)
545 v(Pt-O)545 v (Pt-O)
NMR-Soektren:NMR Soektren:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=2.96 [ t, (3J(Ha, Hb)=5.52 Hz) 4H, Hb], 2.24 [t, (3J(Hb, Ha)=5.52 Hz), 4H, Ha) 1 H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 2.96 [t, ( 3 J (H a , H b ) = 5.52 Hz) 4H, H b ], 2.24 [t, ( 3 J (H b , H a ) = 5.52 Hz), 4H, H a )
13C-NMR (D2O): δ = 69.31 (2C, Cb), 50.80 (2C, Ca). 15N-NMR (D2O): δ = -44.05 (2N) 13 C NMR (D 2 O): δ = 69.31 (2C, C b ), 50.80 (2C, C a ). 15 N NMR (D 2 O): δ = -44.05 (2N)
Beispiel 2 (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV) +2Example 2 (OC-6-22) tetrachloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (IV) +2
^ T TT .-^^ N OH2 H°^ + 2AgN03^ HO^- s < 2(N03)" + 2AgI ^ T TT .- ^^ N OH 2 H ° ^ + 2 A g N0 3 ^ HO ^ - s < 2 (N0 3 ) " + 2AgI
C4H14l2N2PtC 4 H 14 l 2 N 2 Pt
571.07 g/mol 169.87 g/mol571.07 g / mol 169.87 g / mol
+ 2H O, nicht isoliert+ 2H O, not isolated
C4H14N2O2Pt 459,05 g/molC 4 H 14 N 2 O 2 Pt 459.05 g / mol
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) 2.5181 g (4.41 mmol)(SP-4-2) - [bis (2-hydroxyethylamine)] diiodoplatinum (II) 2.5181 g (4.41 mmol)
AgNO3 1.4232 g (8.38 mmol)AgNO 3 1.4232 g (8.38 mmol)
HCI, rauchend 6.56 ml (81.12 mmol)HCI, smoking 6.56 ml (81.12 mmol)
Es werden 2.5181 g (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)Jdiiodoplatin(ll) in 50 ml H2O tridest. suspendiert und mit 1.4232 g AgNO3 versetzt. Man rührt 12 Stunden und filtriert danach das braune Agl über einem G4-Glasfiltertigel ab. Das Filtrat wird mit 6.56 ml rauchender HCI versetzt, wobei sich die Lösung von hellgelb auf dunkelgelb verfärbt. Es wird 200 min. lang Chlorgas durchgeleitet, wobei sich nach 1.5 Stunden die Lösung leicht trübt. Man engt auf 20 ml ein und lagert über Nacht im Kühlschrank. Der Feststoff wird abfiltriert und mit wenig H2O und Ethanol gewaschen. Man trocknet im Vakuum über P4Oι0.There are 2.5181 g (SP-4-2) - [bis (2-hydroxyethylamine) idiiodoplatin (II) in 50 ml H 2 O tridest. suspended and mixed with 1.4232 g AgNO 3 . The mixture is stirred for 12 hours and then the brown agl is filtered off over a G4 glass filter tipple. 6.56 ml of smoking HCl are added to the filtrate, the solution changing color from light yellow to dark yellow. It will be 200 min. chlorine gas passed through, the solution becoming slightly cloudy after 1.5 hours. The mixture is concentrated to 20 ml and stored in the refrigerator overnight. The solid is filtered off and washed with a little H 2 O and ethanol. It is dried in vacuo over P 4 Oι 0 .
Ausbeute: 1.4241 g (70.35 %)Yield: 1.4241 g (70.35%)
Aussehen: gelber FeststoffAppearance: yellow solid
Zersetzungspunkt: 160°C Elementaranaivse: berechnet für C4H14CI N2O2PtDecomposition point: 160 ° C Elemental analysis: calculated for C 4 H 14 CI N 2 O 2 Pt
C H Cl N O Pt berechnet 10.47 3.47 30.89 6.10 6.97 42.50 gefunden 10.19 3.08 5.77 IR-Spektrum (340-4400 cm"1, Kbr) charakteristische Banden (in cm"1)CH Cl NO Pt calculated 10.47 3.47 30.89 6.10 6.97 42.50 found 10.19 3.08 5.77 IR spectrum (340-4400 cm "1 , Kbr) characteristic bands (in cm " 1 )
3501 v(O-H)3501 v (O-H)
3196, 1620 v(N-H) 3010, 2962 v(C-H)3196, 1620 v (N-H) 3010, 2962 v (C-H)
NMR-Spektren: 1H NMR (H2O/D2O, 9:1 ): δ=6.36 [m, 4H,Ha], 3.70 [t, (3J(Hc,Hb)=5.23 Hz),NMR spectra: 1 H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 6.36 [m, 4H, H a ], 3.70 [t, ( 3 J (Hc, Hb) = 5.23 Hz),
4H,Hc], 2.98 [m, 4H, Hb]. 15N NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=-21.78 [1J(N,Pt=228 Hz),4H, Hc], 2.98 [m, 4H, Hb]. 15 N NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = -21.78 [ 1 J (N, Pt = 228 Hz),
2J(H,Pt=60 Hz), Na]. 2 J (H, Pt = 60 Hz), Na].
13C NMR:(H2O/D2O, 9:1): δ= 59.4 (Cc), 48.2 (Cb). 13 C NMR: (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 59.4 (Cc), 48.2 (Cb).
(OC-6-31)-Trichloro(2-aminoethanolato-/r/V,O)(2-hydroxyethylamin)-platin(IV)(OC-6-31) -Trichloro (2-aminoethanolato- / r / V, O) (2-hydroxyethylamine) platinum (IV)
C4CI4H14N2O2Pt C4CI3Hi3N2θ2Pt 459.05 g/mol 422.61 g/mol Einwaagen:C 4 CI 4 H 14 N 2 O 2 Pt C 4 CI 3 Hi3N 2 θ 2 Pt 459.05 g / mol 422.61 g / mol weights:
(OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV): 0.3 g (0.65 mmol)(OC-6-22) tetrachloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (IV): 0.3 g (0.65 mmol)
Man löst 0.3 g (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV) in 10 ml H2O tridest. und erhitzt bei 90°C 1.5 Stunden. Die Wärmezufuhr wird anschließend beendet und nach 10 min beginnen sich orange Kristalle abzuscheiden. Diese werden mit einem G4-Filtertigel abfiltriert und zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über P4O-ιo getrocknet.0.3 g of (OC-6-22) tetrachloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (IV) is dissolved in 10 ml of H 2 O tridest. and heated at 90 ° C for 1.5 hours. The heat supply is then stopped and after 10 minutes orange crystals begin to separate out. These are filtered off with a G4 filter tiger and washed twice with cold water and dried in vacuo over P 4 O 1.
Ausbeute: 0.143 g (51.77%)Yield: 0.143 g (51.77%)
Aussehen: orange, nadelige KristalleAppearance: orange, needle-like crystals
Zersetzungspunkt: 174°CDecomposition point: 174 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C4CI3H13N2O2PtElemental analysis: calculated for C 4 CI 3 H 13 N 2 O 2 Pt
C Cl H N O Pt berechnet 11.37 25.17 3.10 6.63 7.57 46.16 gefunden 11.42 25.12 2.92 6.39 — 45.66C Cl H N O Pt calculated 11.37 25.17 3.10 6.63 7.57 46.16 found 11.42 25.12 2.92 6.39 - 45.66
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3501 v(O-H)3501 v (O-H)
3200 v(N-H)3200 v (N-H)
2900 - 2800 v(C-H)2900 - 2800 v (C-H)
1547 δ(N-H)1547 δ (N-H)
572 v(Pt-O)572 v (Pt-O)
NMR-Spektrum:NMR spectrum:
H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ= 3.67 [t, (3J(Hb,Ha)=5.3 Hz), 2H, Hb], 3.20 [t, (3J(Hd,Hc)=5.77 Hz), 2H, Hd], 2.97 [t, (3J(Ha,Hb)=5.48 Hz) 2H, Ha], 2.62 [t, (3J(Hc,Hd)=5.58Hz), 2H, Hc] H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 3.67 [t, ( 3 J (H b , H a ) = 5.3 Hz), 2H, H b ], 3.20 [t, ( 3 J (H d , H c ) = 5.77 Hz), 2H, H d ], 2.97 [t, ( 3 J (H a , H b ) = 5.48 Hz) 2H, H a ], 2.62 [t, ( 3 J ( H c , H d ) = 5.58Hz), 2H, H c ]
(OC-6-1 aj-Dichlorotbis^-θthanolatoJ-K2^, 0)]platin (IV) (OC-6-1 aj-dichlorotbis ^ -θthanolatoJ-K 2 ^, 0)] platinum (IV)
C4CI4H12N2OPt C4CI2H2N2θ2PtC 4 CI 4 H 12 N 2 OPt C 4 CI 2 H 2 N 2 θ 2 Pt
459.05 g/mol 386.13 g/mol459.05 g / mol 386.13 g / mol
Einwaagen: (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV): 0.1204 g KOH: 0.15 gWeigh-in: (OC-6-22) tetrachloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (IV): 0.1204 g KOH: 0.15 g
0.1204 g (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV) werden in 5 ml H2O tridest. aufgelöst und mit 0.15 g KOH versetzt. Die Lösung wird 3 Tage stehen lassen und es beginnt sich ein blaßgelber, nadeliger Niederschlag abzuscheiden. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit drei mal 5 ml H O gewaschen und im Vakuum über P4O-|0 getrocknet.0.1204 g of (OC-6-22) tetrachloro [bis (2-hydroxyethylamine)] platinum (IV) are dissolved in 5 ml of H 2 O. dissolved and mixed with 0.15 g KOH. The solution is left to stand for 3 days and a pale yellow, acicular precipitate begins to separate. The precipitate is filtered off and washed with three 5 ml portions of HO and in vacuo over P 4 O- | 0 dried.
Ausbeute: 0.0443 g (36.79%) Aussehen: blaßgelber, nadeliger FeststoffYield: 0.0443 g (36.79%) Appearance: pale yellow, acicular solid
Zersetzungspunkt: 185°CDecomposition point: 185 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C CI2Hι2N2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 12.44 18.36 3.13 7.25 8.29 42.50 gefunden 12.59 — 2.95 7.01 — —Elementary analysis: calculated for C CI 2 Hι 2 N 2 O 2 Pt c Cl HNO Pt calculated 12.44 18.36 3.13 7.25 8.29 42.50 found 12.59 - 2.95 7.01 - -
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3190, 3100 v(N-H)3190, 3100 v (N-H)
2847 v(C-H)2847 v (C-H)
1596 δ(N-H)1596 δ (N-H)
NMR-Spektrum:NMR spectrum:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1 ): δ=3.14 [m, 4H, Ha], 2.62 [m, 4H, Hb] 1 H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 3.14 [m, 4H, H a ], 2.62 [m, 4H, H b ]
Beispiel 3 (SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll)Example 3 (SP-4-2) - [bis (2-aminobutanol)] diiodoplatin (II)
C8H22l2N2O2Pt 627.18 g/mol Einwaagen:C 8 H 22 l 2 N 2 O 2 Pt 627.18 g / mol weight:
K2PtCI4: 5 g (12.04 mmol)K 2 PtCI 4 : 5 g (12.04 mmol)
Kl: 10 g (60.24 mmol) 2-Aminobutanol: 2.36 g (26.47 mmol)Kl: 10 g (60.24 mmol) 2-aminobutanol: 2.36 g (26.47 mmol)
Es werden 5 g K2PtCI in 50 ml H2O tridest. vollständig gelöst und mit 10 g Kl versetzt. Die Lösung verfärbt sich braun und wird 20 min gerührt. Es werden 2.36 g 2-Aminobutanol in 20 ml Wasser gelöst und in 1 ml Portionen zugegeben. Die braune Lösung wird heller und es beginnt sich nach 10 min gelber Feststoff abzuscheiden. Um die Fällung zu vervollständigen, werden noch weitere 12 Stunden gerührt und dann der Niederschlag mit einem G4- Filtertigel abfiltriert. Die Verbindung wird zweimal mit Wasser gewaschen und über P4Oιo getrocknet.5 g of K 2 PtCl are tridest in 50 ml of H 2 O. completely dissolved and mixed with 10 g of Kl. The solution turns brown and is stirred for 20 min. 2.36 g of 2-aminobutanol are dissolved in 20 ml of water and added in 1 ml portions. The brown solution becomes lighter and yellow solid begins to separate after 10 min. In order to complete the precipitation, the mixture is stirred for a further 12 hours and then the precipitate is filtered off with a G4 filter tiger. The compound is washed twice with water and dried over P 4 Oιo.
Ausbeute: 6.848 g (90.7%)Yield: 6,848 g (90.7%)
Aussehen: gelber FeststoffAppearance: yellow solid
Zersetzungspunkt: 141°CDecomposition point: 141 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2O2PtElemental analysis: calculated for C 8 H 22 l 2 N 2 O 2 Pt
C H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.02 3.30 4.25 — 31.05 IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)CHINO Pt calculated 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 found 15.02 3.30 4.25 - 31.05 IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3483 v(O-H)3483 v (O-H)
3255, 3197 v(N-H)3255, 3197 v (N-H)
2960 - 2871 v(C-H)2960 - 2871 v (C-H)
1563 δ(N-H)1563 δ (N-H)
(SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll)(SP-4-2) - [bis (2-aminobutanol)] dichloroplatinum (II)
C8CI2H22N2O2Pt 444.27 g/molC 8 CI 2 H 22 N 2 O 2 Pt 444.27 g / mol
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-[Bis-(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll): 4.0000 g (6.37 mmol) AgNO3: 2.0802 g (12.24 mmol)(SP-4-2) - [bis- (2-aminobutanol)] diiodoplatinum (II): 4.0000 g (6.37 mmol) AgNO 3 : 2.0802 g (12.24 mmol)
KCI: 1.05 g (14.08 mmol)KCI: 1.05 g (14.08 mmol)
Es werden 4 g (SP-4-2)-[Bis-(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) in 20 ml Wasser und 5 ml Aceton suspendiert und 2.0802 g AgNO3 zugegeben. Nach 24 Stunden rühren wird braunes AgI abgesaugt. Das hellgelbe Filtrat wird mit 1.05 g KCI versetzt und nach 5 min beginnen sich gelbe, nadelige Kristalle abzuscheiden. Das Produkt wird 3 Stunden bei 4°C gelagert. Die kristalline Masse wird abfiltriert und zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.4 g (SP-4-2) - [bis- (2-aminobutanol)] diiodoplatin (II) are suspended in 20 ml water and 5 ml acetone and 2.0802 g AgNO 3 are added. After stirring for 24 hours, brown AgI is suctioned off. The light yellow filtrate is mixed with 1.05 g of KCI and after 5 minutes yellow, needle-like crystals begin to separate out. The product is stored at 4 ° C for 3 hours. The crystalline mass is filtered off and washed twice with 5 ml of water and dried over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 1.3898 g (46.9%)Yield: 1.3898 g (46.9%)
Aussehen: gelber, kristalliner Feststoff Zersetzungspunkt: 157°C Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2PtAppearance: yellow, crystalline solid. Decomposition point: 157 ° C Elemental analysis: calculated for C 8 CI 2 H 22 N 2 O 2 Pt
C Cl H N O Pt berechnet 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 gefunden 21.72 15.81 4.79 6.25 — 43.86C Cl H N O Pt calculated 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 found 21.72 15.81 4.79 6.25 - 43.86
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3467 v(O-H)3467 v (O-H)
3230, 3123 v(N-H) 2962 v(C-H) 1572 δ(N-H)3230, 3123 v (N-H) 2962 v (C-H) 1572 δ (N-H)
(SP-4-2)-[Bis(2-amino-1-butanolato)-κ2/V,0] platin(ll)(SP-4-2) - [bis (2-amino-1-butanolato) -κ 2 / V, 0] platinum (II)
C8CI2H22N2O2Pt C8H2oN2O2Pt 444.27 g/mol 371.35 g/mol Einwaage:C 8 CI 2 H 22 N 2 O 2 Pt C 8 H 2 oN 2 O 2 Pt 444.27 g / mol 371.35 g / mol Weigh-in:
(SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll): 0.3001 g (0.67 mmol)(SP-4-2) - [bis (2-aminobutanol)] dichloroplatin (ll): 0.3001 g (0.67 mmol)
Es werden 0.3 g (SP-4-2)-Dichloro[bis(-2-aminobutanol)]platin(ll) in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml Amberlite lRA-400 (Cr-Form) versetzt. Nachdem die Suspension 24 Stunden geschüttelt wurde, wird das lonentauscherharz mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal mit 10 ml Wasser nachgewaschen. Die farblose Lösung wird auf 1-2 ml einrotiert und über Phosphorpentoxid eingeengt, bis kristalliner Feststoff ausfällt. Diese werden auf einem Filterpapier gesammelt und getrocknet.There are 0.3 g (SP-4-2) -dichloro [bis (-2-aminobutanol)] platinum (II) in 10 ml H 2 O tridest. suspended and mixed with 30 ml of Amberlite lRA-400 (Cr form). After the suspension has been shaken for 24 hours, the ion exchange resin is filtered off with a blue band filter and washed twice with 10 ml of water. The colorless solution is spun in to 1-2 ml and concentrated over phosphorus pentoxide until crystalline solid precipitates. These are collected on a filter paper and dried.
Ausbeute: 0.178 g (70.96%) Aussehen: farbloser, nadeliger FeststoffYield: 0.178 g (70.96%) Appearance: colorless, acicular solid
Zersetzungspunkt: 199°CDecomposition point: 199 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C4H12N2O2Pt x 2H2OElemental analysis: calculated for C 4 H 12 N 2 O 2 Pt x 2H 2 O
C H N O Pt berechnet 23.59 5.94 6.88 15.71 49.89 gefunden 23.86 5.54 6.60 — 51.47C H N O Pt calculated 23.59 5.94 6.88 15.71 49.89 found 23.86 5.54 6.60 - 51.47
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
581 v(Pt-O)581 v (Pt-O)
3066, 3003, v(N-H)3066, 3003, v (N-H)
2916 v(C-H)2916 v (C-H)
1636 δ(N-H)1636 δ (N-H)
Beispiel 4 (SP-4-2)-[Bis-R-(-)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll)Example 4 (SP-4-2) - [Bis-R - (-) - 2-aminobutanol)] diiodoplatin (II)
K2PtCI4: 3.6212 g (8.72 mmol)K 2 PtCI 4 : 3.6212 g (8.72 mmol)
Kl: 7.5 g (45.18 mmol)Kl: 7.5 g (45.18 mmol)
R-(-)-2-aminobutanol:1.45 g (16.27 mmol)R - (-) - 2-aminobutanol: 1.45 g (16.27 mmol)
3.6121 g K2PtCI4 werden in 35 ml H2O tridest. gelöst und mit 7.5 g Kl versetzt.3.6121 g K 2 PtCI 4 are tridest in 35 ml H 2 O. dissolved and mixed with 7.5 g of Kl.
Es wird 1.45 gIt becomes 1.45 g
R-(-)-2-Aminobutanol in 10 ml Wasser tridest. gelöst und tropfenweise zugegeben. Es beginnt sich ein gelber Niederschlag aus einer roten Lösung abzuscheiden. Nachdem 5 Stunden gerührt wurde, kann der Niederschlag abgesaugt werden. Es wird zweimal mit 10 ml Wasser und jeweils einmal mit 5 ml Ethanol und 5 ml Diethylether gewaschen. Die Substanz wird im Vakuum über P Oιo getrocknet.R - (-) - 2-aminobutanol in 10 ml of water. dissolved and added dropwise. A yellow precipitate begins to separate from a red solution. After stirring for 5 hours, the precipitate can be suctioned off. It is washed twice with 10 ml of water and once each with 5 ml of ethanol and 5 ml of diethyl ether. The substance is dried in vacuo over P Oιo.
Ausbeute: 2.7216 g (49.75%)Yield: 2.7216 g (49.75%)
Aussehen: gelber Feststoff Zersetzungspunkt: 127°CAppearance: yellow solid Decomposition point: 127 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2θ2PtElemental analysis: calculated for C 8 H 22 l 2 N 2 θ 2 Pt
c H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.36 3.27 4.29 — —c H I N O Pt calculated 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 found 15.36 3.27 4.29 - -
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3482 v(O-H)3482 v (O-H)
3199, 3110, v(N-H)3199, 3110, v (N-H)
2960 - 2872 v(C-H)2960 - 2872 v (C-H)
1563 δ(N-H)1563 δ (N-H)
(SP-4-2)-Dichloro[bis-(R-(-)-2-aminobutanol)]platin(ll)(SP-4-2) dichloro [bis (R - (-) - 2-aminobutanol)] platinum (II)
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-Diiodo[bis(R-(-)-2-aminobutanol)]platin(ll): 1.5000 g (3.61 mmol) AgNO3: 0.7720 g (4.54 mmol)(SP-4-2) -diiodo [bis (R - (-) - 2-aminobutanol)] platinum (II): 1.5000 g (3.61 mmol) AgNO 3 : 0.7720 g (4.54 mmol)
HCI: 1.4 ml (16.38 mmol)HCI: 1.4 ml (16.38 mmol)
1.5 g (SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) werden in 20 ml H2O tridest. suspendiert und mit 0.772 g AgNO3 versetzt. Die Suspension wird 12 h geschüttelt und anschließend das ausgefallene, braune AgI abfiltriert. Das Filtrat wird auf 10 ml eingeengt und dazu 1.4 ml HCI gegeben. Nach 5 min beginnen gelbe, nadelige Kristalle auszufallen. Die Substanz wird bei 4°C 3 h lang gelagert. Die Kristalle werden abgesaugt und drei mal mit 5 ml eiskaltem Wasser gewaschen.1.5 g (SP-4-2) - [bis (R - (-) - 2-aminobutanol)] diiodoplatin (II) are tridest in 20 ml H 2 O. suspended and mixed with 0.772 g AgNO 3 . The suspension is shaken for 12 h and then the brown AgI which has precipitated is filtered off. The filtrate is concentrated to 10 ml and 1.4 ml of HCl are added. After 5 minutes, yellow, needle-like crystals begin to precipitate out. The substance is stored at 4 ° C for 3 hours. The crystals are filtered off and washed three times with 5 ml of ice-cold water.
Ausbeute: 0.8212 g (77.3%)Yield: 0.8212 g (77.3%)
Aussehen: gelbe, nadelige KristalleAppearance: yellow, needle-like crystals
Zersetzungspunkt: 160°C Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2PtDecomposition point: 160 ° C Elemental analysis: calculated for C 8 CI 2 H 22 N 2 O 2 Pt
C Cl H N O Pt berechnet 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 gefunden 21.56 — 4.87 6.17C Cl H N O Pt calculated 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 found 21.56 - 4.87 6.17
IR-Spektrum (340-4400 cm'1, , KBr) charakteristische BandenIR spectrum (340-4400 cm '1 ,, KBr) characteristic bands
3470 v(OH)3470 v (OH)
3234- 3124 v(NH)3234-3124V (NH)
2962-2875 v(CH)2962-2875 v (CH)
1570 δ(NH)1570 δ (NH)
(SP-4-2)-[Bis-(R-(-)-2-amino-1-butanolato)-κ2Λ/,O] platin(ll)(SP-4-2) - [Bis- (R - (-) - 2-amino-1-butanolato) -κ 2 Λ /, O] platinum (II)
Einwaage:Test sample:
(SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll): 0.3g (0.67mmol)(SP-4-2) - [Bis (R - (-) - 2-aminobutanol)] dichloroplatin (ll): 0.3g (0.67mmol)
Es werden 0.3 g (SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll) in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml Amberlite IRA-400 (CI"-Form) versetzt. Nachdem die Suspension 24 Stunden geschüttelt wurde, wird das lonentauscherharz mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal mit 10 ml Wasser nachgewaschen. Die farblose Lösung wird auf 1 ml einrotiert und dann über P4Oιo so lange eingeengt, bis farblose Kristalle ausfallen. Diese werden auf einem Filterpapier gesammelt und getrocknet.0.3 g of (SP-4-2) - [bis (R - (-) - 2-aminobutanol)] dichloroplatin (II) in 10 ml H 2 O tridest. suspended and mixed with 30 ml of Amberlite IRA-400 (CI " form). After the suspension has been shaken for 24 hours, the ion exchange resin is filtered off with a blue band filter and washed twice with 10 ml of water. The colorless solution is spun in to 1 ml and then Concentrated over P 4 O until colorless crystals precipitate, which are collected on a filter paper and dried.
Ausbeute: 0.149 g (59.4%)Yield: 0.149 g (59.4%)
Aussehen: farblose, wasserklare Kristalle Zersetzungspunkt: 156°CAppearance: colorless, water-clear crystals. Decomposition point: 156 ° C
Die Elementaranalyse der Substanz entsprach nicht den berechneten Werten. Die Verbindung wurde mit kristallografischen Methoden charakterisiert.The elemental analysis of the substance did not correspond to the calculated values. The compound was characterized using crystallographic methods.
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1) 3234, 3124 V(N-H) 2962 - 2875 v(C-H)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 ) 3234, 3124 V (NH) 2962 - 2875 v (CH)
1570 δ(N-H)1570 δ (N-H)
NMR-Spektrum:NMR spectrum:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=3.06 [m, 2H, Hb], 2.94 [m, 2H, Hb], 2.54 [m, 2H, Ha], 1.59 [m, (3J(Hd, Ha, Hc )=7.33 Hz) 2H, Hc], 1.42 [m, (3J(Hd, Ha, Hc)=7.1 Hz), 2H, Hc], 0.86 [t, (3J(HG, Hd)=7.58), 4H, Hd] 1 H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 3.06 [m, 2H, H b ], 2.94 [m, 2H, H b ], 2.54 [m, 2H, H a ], 1.59 [m, ( 3 J (H d , H a , H c ) = 7.33 Hz) 2H, H c ], 1.42 [m, ( 3 J (H d , H a , H c ) = 7.1 Hz), 2H, H c ], 0.86 [t, ( 3 J (H G , H d ) = 7.58), 4H, H d ]
Figur 1 ist die Röntgenstrukturanalyse der hergestellten Verbindung zu entnehmen.FIG. 1 shows the X-ray structure analysis of the connection produced.
Beispiel 5 (SP-4-2)-Bis[S-(+)-2-amino-1-butanolato)diiodoplatin(ll)Example 5 (SP-4-2) -Bis [S - (+) - 2-amino-1-butanolato) diiodoplatin (II)
Einwaagen:weights:
K2PtCI4: 3 g (7.23 mmol) Kl: 6 g (36.14 mmol)K 2 PtCI 4 : 3 g (7.23 mmol) Kl: 6 g (36.14 mmol)
S-(+)-2-Amino-1-butanol: 1.42 g (15.92 mmol)S - (+) - 2-amino-1-butanol: 1.42 g (15.92 mmol)
Es werden 3 g K2PtCI4 in 30 ml H2O tridest. gelöst und mit 6 g Kl versetzt. Die Lösung färbt sich braun und wird 20 min gerührt. Anschließend wird zur Lösung 1.42 g S-(+)-2-amino-1-butanol in 15 ml H2O portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden gerührt, so daß die überstehende Lösung keine Rotfärbung mehr aufweist. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Substanz wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.3 g of K 2 PtCl 4 are dissolved in 30 ml of H 2 O. dissolved and mixed with 6 g of Kl. The solution turns brown and is stirred for 20 min. Then 1.42 g of S - (+) - 2-amino-1-butanol in 15 ml of H 2 O are added in portions to the solution. The solution is stirred for 12 hours so that the supernatant solution no longer has a red color. The precipitate is filtered off and washed twice with water. The substance is dried in a vacuum over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 3.4362 g (75.8%)Yield: 3.4362 g (75.8%)
Aussehen: gelber FeststoffAppearance: yellow solid
Zesetzungspunkt: 132°CDecomposition point: 132 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2O2PtElemental analysis: calculated for C 8 H 22 l 2 N 2 O 2 Pt
C H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.29 3.36 — 4.92 — 30.92C H I N O Pt calculated 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 found 15.29 3.36 - 4.92 - 30.92
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden (in cm"1)IR spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3465 v(O-H) 3219,3113 v(N-H) 2959 - 2871 v(C-H) 1565 δ(N-H)3465 v (OH) 3219.3113 v (NH) 2959 - 2871 v (CH) 1565 δ (NH)
(SP-4-2)-Dichloro-[bis(S-(+)-2-aminobutanol)]platin(ll)(SP-4-2) -Dichloro- [bis (S - (+) - 2-aminobutanol)] platinum (II)
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-[Bis-(S-(+)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll): 1.8 g (2.87 mmol) AgNO3: 0.9361 g (5.51 mmol)(SP-4-2) - [Bis- (S - (+) - 2-aminobutanol)] diiodoplatin (II): 1.8 g (2.87 mmol) AgNO 3 : 0.9361 g (5.51 mmol)
KCI: 0.53 g (7.11 mmol)KCI: 0.53 g (7.11 mmol)
1.8 g (SP-4-2)-[Bis(S-(+)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) werden in 20 ml H2O tridest. suspendiert und mit 0.9361g AgNO3 versetzt. Die Suspension wird 12 Stunden lang gerührt und das ausgefallene, braune AgI abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0.53 g KCI versetzt, und die Farbe verändert sich von hellgelb auf intensiv gelb. Nach 5 min beginnen sich gelbe, nadelige Kristalle abzuscheiden. Nach 3 Stunden Lagerung bei 4°C wird der kristalline Feststoff mit einem G4- Filtertigel abfiltriert. Die Substanz wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.1.8 g (SP-4-2) - [bis (S - (+) - 2-aminobutanol)] diiodoplatin (II) are tridest in 20 ml H 2 O. suspended and mixed with 0.9361 g AgNO 3 . The suspension is stirred for 12 hours and the brown AgI which has precipitated is filtered off. 0.53 g of KCI is added to the filtrate, and the color changes from light yellow to intense yellow. After 5 minutes, yellow, needle-like crystals begin to separate out. After 3 hours of storage at 4 ° C., the crystalline solid is filtered off with a G4 filter tigle. The substance is washed twice with water and dried over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 0.55 g (41.2%)Yield: 0.55 g (41.2%)
Aussehen: gelber, kristalliner FeststoffAppearance: yellow, crystalline solid
Zersetzungspunkt: 145°CDecomposition point: 145 ° C
Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2Pt x 0.1 C8CIH2oN2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 21.79 15.35 5.01 6.35 7.26 44.24 gefunden 21.50 15.35 4.84 6.84 — 43.96Elemental analysis: calculated for C 8 CI 2 H 22 N 2 O 2 Pt x 0.1 C 8 CIH 2 oN 2 O 2 Pt c Cl HNO Pt calculated 21.79 15.35 5.01 6.35 7.26 44.24 found 21.50 15.35 4.84 6.84 - 43.96
R-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)R spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3471 v(O-H)3471 v (O-H)
3209, 3124, v(N-H)3209, 3124, v (N-H)
2964 - - 2877 v(C-H)2964 - - 2877 v (C-H)
1569 δ(N-H)1569 δ (N-H)
NMR-Spektrum:NMR spectrum:
1H NMR (H2O/D2O: 9/1): δ= 4.36 [m, 4H, He], 3.60-3.22 [m, 4H, Hc], 2.32 [m, 4H, 1 H NMR (H 2 O / D 2 O: 9/1): δ = 4.36 [m, 4H, H e ], 3.60-3.22 [m, 4H, H c ], 2.32 [m, 4H,
HD], 1.30-1.08 [m, 4H, Hα], 0.43 [t, (3J(H 7.58), 6H, He] (SP-4-2)-[Bis(2-S-(+)-amino-1 -butanolato)]-^, O platin(ll)H D ], 1.30-1.08 [m, 4H, H α ], 0.43 [t, ( 3 J (H 7.58), 6H, H e ] (SP-4-2) - [Bis (2-S - (+) - amino-1-butanolato)] - ^, O platinum (ll)
Einwaagen:weights:
(SP-4-2)-Dichloro-(bis-[S-(+)-amino-1-butanol])platin(ll): 0.1562 g (0.35 mmol) 20 ml kond. Amberlite IRA-400 (Cl'-Form)(SP-4-2) -dichloro- (bis- [S - (+) - amino-1-butanol]) platinum (II): 0.1562 g (0.35 mmol) 20 ml cond. Amberlite IRA-400 (Cl ' shape)
0.1562 g (SP-4-2)-Dichloro-(bis-[S-(+)-amino-1-butanol])platin(ll) werden in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 20 ml konditioniertem Amberlite IRA-400 (Cl" -Form) 2 Tage lang geschüttelt. Die überstehende Lösung ist farblos. Der lonentauscher wird mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal nachgewaschen. Das Filtrat wird auf 1-2 ml eingeengt und über P O-ι0 so lange gelagert, bis sich farblose Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden auf einem Filterpapier getrocknet.0.1562 g (SP-4-2) -dichloro- (bis- [S - (+) - amino-1-butanol]) platinum (II) are dissolved in 10 ml of H 2 O. suspended and shaken with 20 ml of conditioned Amberlite IRA-400 (Cl " form) for 2 days. The supernatant solution is colorless. The ion exchanger is filtered off with a blue band filter and washed twice. The filtrate is concentrated to 1-2 ml and poured over P O-ι 0 stored until colorless crystals separate The crystals are dried on a filter paper.
Ausbeute: 0.07 g (53.6%)Yield: 0.07 g (53.6%)
Aussehen: farblose, wasserklare KristalleAppearance: colorless, clear crystals
Zersetzungspunkt: 198°C Die Elementaranalyse der Substanz entsprach nicht den berechneten Werten. Die Verbindung wurde mit kristallografischen Methoden charakterisiert.Decomposition point: 198 ° C The elemental analysis of the substance did not correspond to the calculated values. The compound was characterized using crystallographic methods.
R-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)R spectrum (400-4400 cm "1 , KBr) characteristic bands (in cm " 1 )
3200, 2965, v(N-H) 2950 - 2800 v(C-H) 1550 δ(N-H)3200, 2965, v (N-H) 2950 - 2800 v (C-H) 1550 δ (N-H)
NMR-Spektrum: H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ= 3.00-2.88 [m, 4H, Hb], 2.48 [m, 2H, Ha], 1.52-1.36NMR spectrum: H NMR (H 2 O / D 2 O, 9: 1): δ = 3.00-2.88 [m, 4H, H b ], 2.48 [m, 2H, H a ], 1.52-1.36
[m, 4H, Hc], 0.80 [t, (3J(HC, Hd)=7.34), 6H, Hd][m, 4H, H c ], 0.80 [t, ( 3 J (H C , H d ) = 7.34), 6H, H d ]
Beispiel 6 Synthese ß/s(2-ethanolatoamin-κ2Λ/,O)dihydroxoplatin(IV) über cis- ß/s(2-ethanolatoamin-κ2Λ/,0)platin(ll)Example 6 Synthesis β / s (2-ethanolatoamine-κ 2 Λ /, O) dihydroxoplatin (IV) over cis- β / s (2-ethanolatoamine-κ 2 Λ /, 0) platinum (II)
20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen.20 ml of Amberlite IRA 400 (strongly basic ion exchanger) is stirred with 60 ml of 2M NaOH for one hour and then with 3 times 20 ml Washed water.
300 mg der Verbindung c/s-Dichloro-ιö/'s(2-ethanolamin)platin(ll) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichert werden.300 mg of the compound c / s-dichloro-ιö / ' s (2-ethanolamine) platinum (II) are dissolved in 20 ml of water and added to the ion exchanger. The mixture is stirred overnight, filtered off and concentrated. This can be made easier by adding ethanol.
Es wurden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz ß/'s(2- platin(ll), erhalten, die noch 2 Äquivalente Wasser enthielten.Colorless crystals or a white powder of the substance β / ' s (2- platinum (II), which still contained 2 equivalents of water.
Analyse:Analysis:
1. Elementaranalyse, berechnet (C4H12N2O2Pt-2H2O): C, 13.68; H, 4.59; N, 7.98 gefunden: C, 13.86; H, 4.26; N, 7.691. Elemental analysis, calculated (C 4 H 12 N 2 O 2 Pt-2H 2 O): C, 13.68; H, 4.59; N, 7.98. Found: C, 13.86; H, 4.26; N, 7.69
2. NMR 1H NMR (H2O/D2O): 2.25 (m, 2H, CH_- \- 2), 2.96 (m, 2H, CH2-O),2. NMR 1 H NMR (H 2 O / D 2 O): 2.25 (m, 2H, CH_- \ - 2 ), 2.96 (m, 2H, CH 2 -O),
13C NMR (H2O/D2O): 50.9 (2C, CH2-NH2), 69.3 (2C, CH2-O). 13 C NMR (H 2 O / D 2 O): 50.9 (2C, CH 2 -NH 2 ), 69.3 (2C, CH 2 -O).
Das entsprechende Platin(IV)-Derivat, ß/s(2-ethanolatoamin- κ2Λ/,O)dihydroxoplatin(IV), wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.The corresponding platinum (IV) derivative, ß / s (2-ethanolatoamine κ 2 Λ /, O) dihydroxoplatinum (IV), is by oxidation in an alkaline aqueous solution after addition of 30% H 2 O 2 and after stirring synthesized overnight at room temperature.
Beispiel 7 Synthese b/s(2-Amino-1-propanolato-κ2Λ/,O) platin(ll) und jb/s(2- dihydroxoplatin(IV)Example 7 Synthesis b / s (2-amino-1-propanolato-κ 2 Λ /, O) platinum (II) and jb / s (2- dihydroxoplatin (IV)
20 ml Amberlite liRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml20 ml of Amberlite liRA 400 (strongly basic ion exchanger) is stirred with 60 ml of 2M NaOH for one hour and then with 3 times 20 ml
Wasser gewaschen.Washed water.
325 mg der Verbindung c/'s-Dichloro-/ /s(2-Amino-1-propanol) platin (II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von325 mg of the compound c / ' s-dichloro- / / s (2-amino-1-propanol) platinum (II) are dissolved in 20 ml of water and added to the ion exchanger. The mixture is stirred overnight, filtered off and concentrated. This can be done by adding
Ethanol erleichtert werden.Ethanol can be relieved.
Es werden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz b/s(2-Amino- platin(ll), erhalten. Das entsprechende Platin(IV)-Derivat wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz vonColorless crystals or a white powder of the substance b / s (2-amino platinum (ll). The corresponding platinum (IV) derivative is obtained by oxidation in an alkaline aqueous solution after adding
30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert. Tumorhemmende Wirkung30% H 2 O 2 and synthesized after stirring overnight at room temperature. Anti-tumor effect
Beispiel 8Example 8
Es wurde die Reaktivität der Verbindung c/s-Dichloro-b/s(2- ethanolamin)platin(ll) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht (Figur 2). Als pharmakodynamischer Endpunkt ist allgemein anerkannt die Bildung von Addukten der Wirksubstanz mit GMP als DNA Bestandteil (Sartori, David A.; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as Potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(5), 575- 583; Sullivan, Sharon T.; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P.; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Cross-Iink Models with an Unusual Type of Chirality- Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N,N'-Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt(guanosine monophosphate)2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39(4), 836-842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R.; Masood, Syed Substitution and Reduction ofThe reactivity of the compound c / s-dichloro-b / s (2-ethanolamine) platinum (II) was examined under physiological and pathophysiological conditions (FIG. 2). The formation of adducts of the active substance with GMP as a DNA component is generally recognized as a pharmacodynamic endpoint (Sartori, David A .; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5 (5), 575-583; Sullivan, Sharon T .; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P .; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Cross-Iink Models with an Unusual Type of Chirality- Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N, N'-Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt (guanosine monophosphate) 2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39 (4), 836-842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R .; Masood, Syed Substitution and Reduction of
Platinum(IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine δ'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38(8), 1800-1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A.; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'-monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc, Dalton Trans. (1998), (21), 3577-3586; Bloemink, Marieke J.; Perez, Janice M. J.; Heetebrij, Robert J.; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R)-aminomethylpyrrolidine](1 ,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(ll) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4(5), 554-567.Platinum (IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine δ'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38 (8), 1800-1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A .; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'-monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc, Dalton Trans. (1998), (21), 3577-3586; Bloemink, Marieke J .; Perez, Janice M. J .; Heetebrij, Robert J .; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R) -aminomethylpyrrolidine] (1, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (ll) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4 (5), 554-567.
Wie Figur 2 zu entnehmen, zeigt das linke Diagramm von Figur 2 eine rasche Reaktion mit dem biologischen Target, während rechts, unter physiologischen Bedingungen, die Reaktion deutlich verlangsamt abläuft. Damit ist eine Selektivität gegeben. Beispiel 9As can be seen in FIG. 2, the diagram on the left in FIG. 2 shows a rapid reaction with the biological target, while on the right, under physiological conditions, the reaction proceeds significantly more slowly. This gives selectivity. Example 9
Ähnlich zu Beispiel 8 wurde die Reaktivität der Verbindung ß/s(2- platin(ll) (Synthese siehe Beispiel 8) untersucht.Similar to Example 8, the reactivity of the compound β / s (2- platinum (II) (synthesis see example 8) examined.
Gemessen wurde hierbei der Anteil des nicht durch den Wirkstoff veränderten Nukleotids. In Figur 3 ist die unter pathophysiologischen Bedingungen (pH 6) beobachtete, stark erhöhte Geschwindigkeit dieser Reaktion, und damit eine starke Erhöhung der Reaktivität im Vergleich zu erkrankungsfreiem Gewebe (pH 7.4)dargestellt. The proportion of the nucleotide not changed by the active ingredient was measured. FIG. 3 shows the greatly increased speed of this reaction, observed under pathophysiological conditions (pH 6), and thus a strong increase in reactivity compared to disease-free tissue (pH 7.4).

Claims

Patentansprüche claims
1. Platin(ll) Komplex ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus1. Platinum (II) complex selected from the group consisting of
Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,Compounds of the general formulas I to IV and physiologically tolerable addition salts thereof,
I II III IVI II III IV
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oderR 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene radicals which are substituted by halogen, alkyl alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or
Heterocyclen, substituiert sein können,Heterocycles, can be substituted,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus derR 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the
Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischenGroup consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated or unsaturated cyclic
Resten und Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,Residues and heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate and / or phosphate,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,m is a natural number from 2 to 5,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen- Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
X, X' -S(O2)- k, i, 0 oder 1,X, X '-S (O 2 ) - k, i, 0 or 1,
Y -OH, -SO3H,Y -OH, -SO 3 H,
n 0 oder 1, undn 0 or 1, and
a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~,a is selected from the group consisting of halides, OH ~ ,
OH2, Carboxylat, Sulfat und SulfonatOH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.and mixtures of the compounds for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
2. Platin(IV) Komplex mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln la bis IVa und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,2. platinum (IV) complex with single or double intramolecular ring closure selected from the group consisting of compounds of the general formulas Ia to IVa and physiologically tolerable addition salts thereof,
la lla lila IVa la lla purple IVa
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- undR 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene and
Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Alkenyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können, R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus derAlkenylene radicals which can be substituted by halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles, R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the
Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,Group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl residues, saturated or unsaturated cyclic residues or heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,m is a natural number from 2 to 5,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene
Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,Residues, and aromatic and heterocyclic residues,
X, X -S(O2)-,X, X -S (O 2 ) -,
k, i, O oder l,k, i, O or l,
Y -OH, -SO3H, *\ n O oder l , undY -OH, -SO 3 H, * \ n O or l, and
a, c, c' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonata, c, c 'are independently selected from the group consisting of halides, OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.and mixtures of the compounds for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
3. Platin(ll) Komplex nach Anspruch 1 oder Platin(IV) Komplex nach Anspruch 2, wobei3. platinum (II) complex according to claim 1 or platinum (IV) complex according to claim 2, wherein
R2, R3, R2 , R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus derR 2 , R 3 , R 2 , R 3 are independently selected from the
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl- und Ethyl-Resten.Group consisting of hydrogen, methyl and ethyl residues.
4. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C2-5Alkylen-Resten und C2-5Alkenylen- Resten.4. platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of C 2-5 alkylene residues and C 2-5 alkenylene residues.
5. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 Ethylen ist.5. platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to any one of claims 1 to 4, wherein R 4 is ethylene.
6. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reste6. platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to one of claims 1 to 5, wherein the radicals
R1, R1' substituiertes oder nicht-substituiertes Alkylen, k, i 0, und/oderR 1 , R 1 ' substituted or unsubstituted alkylene, k, i 0, and / or
Y -OH bedeuten.Y mean -OH.
7. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reste7. platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to any one of claims 1 to 6, wherein the radicals
R\ R1' Ethylen, k, i 0,R \ R 1 ' ethylene, k, i 0,
Y -OH, und/oder n 0 bedeuten.Y is -OH, and / or n is 0.
8. Verwendung wenigstens eines Platin(ll)-Komplexes und/oder eines Platin(IV)-Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.8. Use of at least one platinum (II) complex and / or a platinum (IV) complex according to one of claims 1 to 7 for the manufacture of a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
9. Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (V),9. platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (V),
[Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [P 4t.1'Vv(/NH3)n(A)1(Z)2-nX2] (V)[Pt "(NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n ] or [P 4 t.1'V v (/ NH 3 ) n (A) 1 (Z) 2-n X 2 ] ( V)
wobei n gleich 0 oder 1 ,in which n is 0 or 1,
A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, undA, X is independently selected from the group consisting of halides, OH ~ , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist und zusätzlich der Aminostickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobeiZ is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, hydroxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl , Carboxyl, sulfate, phosphate residue and / or a heterocycle is substituted and in addition the amino nitrogen can be substituted with these residues, where
für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und einem Heterocyclus, bevorzugt Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein könnenfor n equal to 0, the two radicals Z present in the molecule via a radical selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene radicals, and a heterocycle, preferably ethane-1,2-diyl, can be linked
sowie deren physiologisch verträglichen Additionssalze.as well as their physiologically tolerable addition salts.
10. Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (VI),10. platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (VI),
[PtVMZJd bzw. [Ptlv(A)1(Z)2X2] (VI)[PtVMZJd or [Pt lv (A) 1 (Z) 2 X 2 ] (VI)
wobeiin which
A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat ausgewählt sind, undA and X are independently selected from the group consisting of halides, OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Carboxyalk lamin, Carboxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobeiZ is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, hydroxyalkenylamine, carboxyalk lamin, carboxyalkenylamine, Sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl, carboxyl, sulfate, phosphate radical and / or a heterocycle is substituted, and may additionally be substituted on the amino nitrogen with these radicals, where
die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen, Cycloalkenylen, und Heterocyclus oder substituiertes Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen undthe two Z radicals present in the molecule are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, and heterocycle or substituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and
Cycloalkenylen, verknüpft sein können.Cycloalkenylene, can be linked.
sowie deren physiologisch verträglichen Additionssalze.as well as their physiologically tolerable addition salts.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethylen verknüpft sind.11. A compound according to claim 10, wherein two Z radicals present in the molecule are linked via ethylene.
12. Platin(ll)- und/oder Platin(IV)-Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.12. Platinum (II) and / or platinum (IV) compounds according to one of claims 9 to 11 for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
13. Verwendung von wenigstens einer Platin(ll)- und/oder Platin(IV)- Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.13. Use of at least one platinum (II) and / or platinum (IV) compound according to one of claims 9 to 11 for the production of a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
14. Die Verwendung von Platin(ll) Komplexen der allgemeinen Formeln Ib bis IVb zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, 14. The use of platinum (II) complexes of the general formulas Ib to IVb for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases,
Ib MbIb Mb
lllb IVb lllb IVb
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R3 aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,R 1 and R 3 come from the group of the hydroxyalkyls and -alkenyls, as well as hydroxyalkyls and -alkenyls substituted with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate, the hydroxyalkyls and - alkenyls protonating or may be deprotonated,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate derivatives,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,R 4 = alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene but may preferably be ethane-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,and a to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH-, OH 2 ,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.Carboxylate, sulfate or sulfonate belongs.
15. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14, wobei jedoch15. The use of compounds according to claim 14, however
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.R 1 and R 3 ' = carboxyalkyls or carboxyalkenyls, and also with halogens, Alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate mean substituted carboxyalkyls and -alkenyls and the carboxyalkyls or carboxyalkenyls can be protonated or deprotonated.
16. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14, wobei jedoch R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.16. The use of compounds according to claim 14, wherein, however, R 1 and R 3 ' = sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and also sulfoalkyls and alkenyls substituted with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate mean and the sulfoalkyls or sulfoalkenyls may be protonated or deprotonated.
17. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14 bis 16, wobei insbesondere R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -17. The use of compounds according to claim 14 to 16, wherein in particular R 1 and R 3 ' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2- CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - SO 3 H and -CH 2 -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H and R 1 and R 3 ' = - CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - SO 3 H and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H may be protonated or deprotonated.
18. Die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ic bis IVc zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, 18. The use of platinum (IV) complexes with single or double intramolecular ring closure of the general formulas Ic to IVc for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases,
Ic 11cIc 11c
lllc IVc IIIc IVc
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,R 1 and R 3 ' from the group of hydroxyalkyls and -alkenyls, and with halogen, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate substituted hydroxyalkyls and -alkenyls, the hydroxyalkyls and - alkenyls protonated or deprotonated,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OH, -CH 2 -CH 2 -CH CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate derivatives,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, sein kann,R 4 = alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene, but preferably ethane-1,2-diyl,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH- OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.and a and c to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH- OH 2 , carboxylate, sulfate or sulfonate belong.
19. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18, wobei jedoch R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie19. The use of compounds according to claim 18, but wherein R 1 and R 3 ' = carboxyalkyl or carboxyalkenyl, and with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups, such as
Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können..Hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate mean substituted carboxyalkyls and alkenyls and the carboxyalkyls or carboxyalkenyls can be protonated or deprotonated.
20. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18 und 19, wobei jedoch20. The use of compounds according to claims 18 and 19, however
R1 und R3 = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.R 1 and R 3 = sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and also sulfoalkyls and alkenyls which are substituted by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate and the sulfoalkyls or sulfoalkenyls can be protonated or deprotonated.
21. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18 bis 20, insbesondere R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -21. The use of compounds according to claim 18 to 20, in particular R 1 and R 3 ' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2- CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - SO 3 H and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-CH 2 -SO 3 H and R 1 and R 3 ' = - CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - SO 3 H and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H may be protonated or deprotonated.
22. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 14 bis 21 , wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt substituierte und nicht- substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. 22. The use of platinum compounds according to claim 14 to 21, but where the radicals R 1 and R 3 are preferably substituted and unsubstituted hydroxyalkyls and the hydroxyalkyls can be protonated or deprotonated.
23. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 14 bis 22, wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.23. The use of platinum compounds according to claim 14 to 22, but the radicals R 1 and R 3 are preferably 2-hydroxyethyl or deprotonated 2-hydroxyethyl, but particularly preferably deprotonated 2-hydroxyethyl in the ring-closed form.
24. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel24. Platinum (II) and platinum (IV) compounds according to the general formula
[Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [Pt,v(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] wobei n gleich 0 oder 1, A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,[Pt "(NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n ] or [Pt , v (NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n X 2 ] where n is 0 or 1, A and X to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH-, OH2,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, undCarboxylate, sulfate or sulfonate include, and
Z, sofern n gleich =0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder - alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.Z, provided that n is 0, the two Z radicals present in the molecule can be substituted via a radical from the group consisting of alkyls, alkylenes, cycloalkyls, cycloalkenyls, heterocycles or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyls and cycloalkenyls, but preferably ethane-1, 2- be linked, represents a hydroxyalkyl or alkylene amine, carboxyalkyl or alkylene amine or sulfoalkyl or alkylene amine which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups such as hydroxy, Carboxy, sulfate or phosphate is derivatized, and may additionally be derivatized to the amino nitrogen with these groups.
25. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel [Pt'VAMZJd bzw. [Ptl (A)ι(Z)2X2] wobei25. Platinum (II) and platinum (IV) compounds according to the general formula [Pt'VAMZJd or [Pt l (A) ι (Z) 2X 2 ] where
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, undA and X belong to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH, OH2, carboxylate, sulfate or sulfonate, and
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein können.Z represents a hydroxyalkyl or alkylene amine, carboxyalkyl or alkylene amine or sulfoalkyl or alkylene amine which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate is derivatized, and additionally derivatized on the amino nitrogen with these groups can be, where two radicals Z present in the molecule can be linked via a radical from the group consisting of alkyls, alkylenes, cycloalkyls, cycloalkenyls, heterocycles or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyls and cycloalkenyls, but preferably ethane-1,2-diyl.
26. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel26. Platinum (II) and platinum (IV) compounds according to the general formula
[Pt"(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [Ptlv(NH3)n(A)2(Z)2-n X2] wobei n gleich 0 oder 1, A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,[Pt "(NH 3 ) n (A) 2 (Z) 2-n ] or [Pt lv (NH 3 ) n (A) 2 (Z) 2-n X 2 ] where n is 0 or 1, A. and X to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH-, OH 2 ,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder - alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.Carboxylate, sulfate or sulfonate belong, and Z, if n equals 0, the two residues Z present in the molecule can be preferred over a residue from the group of alkyls, alkylenes, cycloalkyls, cycloalkenyls, heterocycles or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyls and cycloalkenyls but ethane-1, 2-diyl, can be linked, represents a hydroxyalkyl or alkylene amine, carboxyalkyl or alkylene amine or sulfoalkyl or alkylene amine which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by halogens, alkylene, cycloalkylene, Heterocycles, or functional groups such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate is derivatized, and in addition to which amino nitrogen can be derivatized with these groups.
27. Verwendung einer Substanz nach Anspruch 24 bis 26 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumorerkrankungen.27. Use of a substance according to claim 24 to 26 for the manufacture of medicaments for the treatment of tumor diseases.
28. Die Verwendung von Platin(ll) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen 28. The use of platinum (II) and platinum (IV) complexes of the general formula V for the manufacture of medicaments for the therapy of tumor diseases
VV
wobei die Restebeing the leftovers
R1 und R3 aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,R 1 and R 3 from the group of hydroxyalkyls and alkenyls, and with halogen, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate substituted hydroxyalkyls and alkenyls, the hydroxyalkyls and alkenyls protonating or can be deprotonated,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten, R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl bedeuten,R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate derivatives, R4 Alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkyls and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene but preferably mean ethane-1,2-diyl,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platinand a, a ' and c, c ' belong to the group of halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH, OH 2 , carboxylate, sulfate or sulfonate, being for platinum
(II) Verbindungen c entfällt (cO)(II) compounds c omitted (cO)
29. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28, wobei jedoch29. The use of compounds according to claim 28, however
R1 und R3 = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wirR 1 and R 3 = carboxyalkyls or carboxyalkenyls, and with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups
Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.Hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate are substituted carboxyalkyls and alkenyls and the carboxyalkyls and alkenyls can be protonated or deprotonated.
30. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28, wobei jedoch R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.30. The use of compounds according to claim 28, however R 1 and R 3 ' = sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and with halogen, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups, such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate, substituted sulfoalkyls and alkenyls and the sulfoalkyls and alkenyls can be protonated or deprotonated.
31. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28 bis 30, insbesondere31. The use of compounds according to claims 28 to 30, in particular
R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-R 1 and R 3 ' = -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -
CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2- COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2- SO 3 H and -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H and R 1 and R 3 ' = - CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 - CH 2 - COOH, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können..SO 3 H and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 H may be protonated or deprotonated.
32. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 28 bis 31 , wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt substituierte und nicht- substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.32. The use of platinum compounds according to claim 28 to 31, but the radicals R 1 and R 3 are preferably substituted and unsubstituted hydroxyalkyls and the hydroxyalkyls can be protonated or deprotonated.
33. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 28 bis 32, wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten33. The use of platinum compounds according to claim 28 to 32, but the radicals R 1 and R 3 are preferably 2-hydroxyethyl or deprotonated 2-hydroxyethyl, but particularly preferably deprotonated 2-hydroxyethyl in the ring-closed form
34. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Ansprüche 14 - 33. 34. Medicament-containing compounds of claims 14-33.
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