WO2004099224A1 - Carboplatin-type platinum (ii) complexes - Google Patents

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WO2004099224A1
WO2004099224A1 PCT/EP2004/004680 EP2004004680W WO2004099224A1 WO 2004099224 A1 WO2004099224 A1 WO 2004099224A1 EP 2004004680 W EP2004004680 W EP 2004004680W WO 2004099224 A1 WO2004099224 A1 WO 2004099224A1
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carboplatin
platinum
complexes
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diaminocyclohexane
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PCT/EP2004/004680
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Henri Brunner
Nick Gruber
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Universität Regensburg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the cisplatin which has been approved since 1978, is used as a single preparation or in combination with other synergistic cytostatics such as bleomycin, vinblatin, methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, doxo-rubicin or ethidium bromide against testicular, ovarian, bladder and lung carcinomas and against Tumors used in the neck and head area.
  • cytostatics such as bleomycin, vinblatin, methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, doxo-rubicin or ethidium bromide against testicular, ovarian, bladder and lung carcinomas and against Tumors used in the neck and head area.
  • cytostatics such as bleomycin, vinblatin, methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, doxo-rubicin or ethidium bromide against testicular, ovarian
  • cisplatin therapy is associated with a number of serious side effects.
  • the intravenously administered cisplatin leads to immediate side effects such as impairments of the gastrointestinal area (loss of appetite, nausea, vomiting), nephrotoxicity (kidney-damaging effect), ototoxicity (hearing damage), myeloid toxicity (bone marrow-damaging effect) and peripheral neuropathies (peripheral nerve damage) mental stress.
  • the toxicological effects of cisplatin are mainly based on the coordination of platinum to thiol groups of proteins.
  • the dose-limiting factor today is primarily myelotoxicity, since the strong nephroticity can be reduced by additional administration of sulfur compounds such as thiourea or sodium diethyldithiocarbamate, as well as by hydration and mannitol-induced diuresis, because the renal excretion of platinum compounds is accelerated.
  • sulfur compounds such as thiourea or sodium diethyldithiocarbamate
  • hydration and mannitol-induced diuresis because the renal excretion of platinum compounds is accelerated.
  • sulfur compounds such as glutathione
  • carboplatin The best analogue to cisplatin has been carboplatin (US 4,657,927), which has been on the market since 1990.
  • Carboplatin shows an efficacy comparable to cisplatin in ovarian, bronchial and cervical carcinomas as well as head and neck tumors.
  • a major advantage of carboplatin is the significantly reduced nephrotoxicity, which no longer plays a role in the dose range used, a lower emetic potential, ie reduction in nausea and vomiting, and the reduced neurotoxicity and ototoxicity. However, this is bought with a higher bone marrow toxicity and associated thrombocytopenia and leukocytopenia. This myelotoxicity is dose-limiting for carboplatin.
  • carboplatin In contrast to cisplatin, carboplatin carries 1, 1-cyclobutanedicarboxylic acid as a leaving group and is therefore more stable to hydrolysis.
  • the non-coplanar structure of carboplatin due to the tetrahedrally configured spiro-carbon atom may lead to a reduced degradation to damaging derivatives.
  • the half-life in blood plasma at 37 ° C. is 30 hours for carboplatin, but only 1.5 to 3.6 hours for cisplatin (S. Hanessian, J. Wang, Can. J. Chem. 1993, 71, 896).
  • R 7 alkyl, aryl, acetyl or acyl, C n F 2n + ⁇ , at least one of the radicals R 1 to R 6 not being H,
  • R 8 and R 9 independently of one another NH 3 ;
  • the inventors could now surprisingly show that by introducing electron-attracting substituents such as. B. halogens or hydroxyl groups in carboplatin the activity profile of such carboplatin derivatives is significantly improved compared to cisplatin and carboplatin.
  • the carboplatin derivative in which R 1 is chlorine is particularly preferred.
  • the invention further relates to medicaments which contain the carboplatin derivatives described above.
  • the medicinal products contain carriers and auxiliary substances known per se, so that a correspondingly compatible formulation can be produced.
  • the invention further relates to the use of the carboplatin derivatives according to general formula I for the manufacture of a medicament for tumor therapy. As will be shown below, it has been found that the novel carboplatin derivatives are particularly suitable for this.
  • Activation is carried out by first rinsing the ion exchanger with 100 ml of 2N NaOH and then eluting with H 2 0 until the eluate running off has a pH of 9. After the solvent has been stripped off in public transport, a glassy, light-sensitive residue is obtained which can be stored in the dark at -20 ° C for a long period. Only immediately before use is the residue taken up in 50 ml of H 2 O / EtOH (1: 1).
  • the ligands To complex the 1,1-cyclobutanedicarboxy-lato ligands derived from 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid 9 and 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid 14 with the water-soluble ice
  • the ligands To achieve diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide 2, the ligands must be dissolved in water or at least in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetone or dimethylforamide.
  • ligands 9 and 14 are dissolved in water.
  • diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution After adding an equimolar amount of diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution, the reaction solution is stirred for five days at room temperature with the exclusion of light. The metallic platinum formed is filtered off and the solvent of the filtrate is distilled off to dryness in an oil pump vacuum. The yellowish crude product is recrystallized from water to 1 cleaning. Care should be taken not to heat, otherwise the complex will decompose.
  • the two new carboplatin-like complexes cis-diammine (3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) plati (II) 89 and cis-diammin (3-hydroxy-1, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) 90 can be synthesized (Fig. 2).
  • the two complexes 89 and 90 can be isolated in the form of colorless crystals.
  • the water solubility of both compounds is around 18 g-1 "1 in the carboplatin range.
  • the hydroxy complex 90 is, as expected, more water-soluble than the corresponding chlorine complex 89.
  • the starting compound for the synthesis of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride is the commercially available 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid.
  • An excess of freshly distilled thionyl chloride is slowly added dropwise to this.
  • the reaction mixture is then heated under reflux with exclusion of moisture until the evolution of gas has ended.
  • the reaction produces the gaseous products 0 2 and HCl.
  • the excess of thionyl chloride is distilled off on a water bath.
  • the yellowish, liquid crude product is purified by fractional distillation in a water jet vacuum.
  • 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride is slightly warmed with catalytic amounts of AIBN and an equimolar amount of freshly distilled sulphuryl chloride, an exothermic reaction being observed.
  • the orange-colored crude product still contains educt as an impurity and is purified by repeated fractional distillation. It is known that the radical chlorination of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid with sulfuryl chloride has a high selectivity, so that the chlorination takes place practically exclusively in the 3 position.
  • 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid In order to obtain 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, the 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride must be hydrolyzed. For this purpose, a slight excess of water is added to 3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride and gently warmed on the water bath. After a short induction period, an exothermic reaction begins. Extraction of the aqueous phase with diethyl ether enables 3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylic acid to be isolated as a colorless solid in good yields.
  • the complexation with the platinum fragment is carried out according to the proven scheme.
  • Cisplatin is stirred for one week with the exclusion of light with two molar equivalents of silver nitrate in aqueous solution.
  • the two chloride ligands are replaced by aqua ligands.
  • Silver chloride precipitates and nitrate ions ensure charge balance.
  • the nitrate ions are then exchanged for hydroxide ions by chromatography over a strongly basic ion exchanger. This forms cis-diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide, which is taken up for complexation in the water / ethanol (1: 1) solvent mixture.
  • First 3-chloro-1, 1-cyclobutanedicarboxylic acid is dissolved in water.
  • PI-LISIMS m / z (%) (glycerol / H 2 0): 407 (100), MH + .
  • 1, 3-Dibromo-2-benzyloxypropane is synthesized by reacting epibromohydrin ((+) -l-bromo-2, 3-epoxypropane) with benzyl bromide and catalytic amounts of HgCl 2 .
  • the reaction mixture is heated to an internal temperature of 155-160 ° C. for eight hours, during which a dark brown coloration occurs.
  • the product is purified by distillation in an oil pump vacuum. To increase the yield, the forerun, which contains the starting materials, is again heated with HgCl 2 and worked up accordingly.
  • the first variant uses the reaction of 1,3-dibromo-2-benzyloxypropane with diethyl malonate in the presence of sodium ethanolate in benzene as solvent.
  • an autoclave is required as the reaction vessel.
  • half of the required amount of sodium ethanolate solution is added to the reaction mixture.
  • the reaction solution is allowed to cool, the rest of the sodium ethanolate solution and a little benzene and heat for a further six hours to 170 ° C. This builds up a pressure of about 10 atm.
  • the neutral solution obtained is separated from the precipitated NaBr by suction and evaporated on a water bath.
  • the NaBr is dissolved in water, the solution extracted with ether and the ethereal extract concentrated.
  • the crude product contained therein is then combined with the main fraction and purified by repeated fractional distillation.
  • PI-LISIMS m / z (%) (glycerol / H 2 0): 388 (100), MH + .
  • Crystals suitable for X-ray structure analysis were obtained from cis-diammine (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxy-lato) platinum (II) (90) by slow crystallization. For this, 90 is dissolved in water and covered with a little acetone. The clear solution is left in the dark at room temperature with the flask open so that the solvent can slowly evaporate. 90 crystallizes in the form of colorless, platelet-shaped crystals. The result of the crystal structure analysis is shown in Fig. 3. The square-planar coordination of Ptl within the scope of the measuring accuracy is clearly recognizable.
  • the hydrogen atoms of the NH 3 groups connect the molecules via the carboxylate oxygen atoms through hydrogen bonds.
  • the specified bond lengths and angles correspond to the values of carboplatin.
  • a carbon atom of the cyclobutane ring, the C5 atom shows a pronounced thermal movement. This can be interpreted as the dynamic folding of the cyclobutane ring.
  • the cyclobutane ring undergoes dynamic inversion between two conformations at room temperature.
  • the bond lengths show that the CO bonds of the chelate ring are about 50 pm longer than those of 02 and 03 and are therefore more of a single bond type. Both are within the characteristic range for CO double bonds.
  • the C5-05 bond length of 1,411 ⁇ is on the order of a single CO bond.
  • This activated species 91 is reacted with the cyclobutanedicarboxylato ligands 9 and 14 dissolved in water.
  • the mixture is then stirred for five days at room temperature with the exclusion of light.
  • the metallic platinum that is formed is filtered off through a membrane filter and the solvent of the filtrate is distilled off to dryness in an oil pump vacuum, the heating should not be excessive, since otherwise the complex will decompose.
  • the yellowish crude product is purified by recrystallization from water at room temperature, colorless crystal needles being obtained from complexes 93 and 94 (FIG. 5).
  • complex 94 was able to obtain crystals suitable for X-ray structure analysis. To do this, the compound 94 is dissolved in water and the clear solution is left to stand in the dark at room temperature with the flask open to ensure slow evaporation of the solvent.
  • the X-ray structure analysis of the colorless crystal needles obtained shows, as would be expected, that the measured crystals are composed of a 1: 1 mixture of the two diastereomers.
  • This finding results from the use of the racemate (+) -trans-1,2-diaminocyclohexane for the complexation in the synthesis of the precursor complex 88, taking into account the spatial arrangement of the OH group on the cyclobutane ring.
  • the result of the X-ray diffractometric examinations is shown in FIG. 6.
  • the square-planar coordination of Ptl or Pt2 can be clearly seen here.
  • the six-membered chelate ring is also present in the tub conformation, since the C3 atom and also the Ptl atom are folded out of the plane 01-C1-C2-03 in the same direction.
  • the torsion angle C6-C3-C4-C5 of 12.6 (5) ° (Table 2) illustrates the twisting of the cyclobutane ring with the hydroxyl group arranged in the equatorial position.
  • Table 2 illustrates the twisting of the cyclobutane ring with the hydroxyl group arranged in the equatorial position.
  • Table 2 A summary of the most important binding parameters can be found in Table 2.
  • the structural data of the second diastereomer correspond to the given values within the measurement accuracy.
  • Table 2 Selected structural data of the diamine platinum (II) complex 94.
  • N2-PH-O3-C2 -136.8 N2-H2B ... O6; 2.4749; 122.72
  • the urothelial carcinoma cell line J82 [G3] was selected as an in vitro model.
  • the T / C value was determined as a measure of the effectiveness.
  • T cell density after exposure to the test substance
  • the T / C values indicate the percentage inhibition of cell growth in comparison to a reference (only solvents without substance incubation). 0% means that cell growth has stopped, while 100% indicates growth corresponding to the untreated reference. According to the definition of the T / C value, values over 100% are also possible. These signal stimulated cell growth by the active ingredient. Negative values result from a lower cell density than the reference, i.e. H. the substances do not exert a cytostatic, but a cytotoxic effect. Thus, T / C values around 0% indicate optimal effectiveness.
  • FIG. 7 shows the test results for carboplatin and the carboplatin-like diamminplatin (II).
  • Fig. Shows that in aqueous physiological saline solution of Cl-carboplatin occurred already after one hour of hydrolysis products and in the course of 168 hours, an approximately 40% reduction for 'cisplatin was. 11 Cl-carboplatin is therefore • much more sensitive to hydrolysis than carboplatin.
  • the chlorine substituent reduces the electron density at the oxygen atoms of the carboxylic acid groups and thus influences the rate of substitution.
  • the faster hydrolysis enables a faster release of the cis-diamminplatin (II) fragment, which in turn, through interaction with the DNA bases, influences the processes during cell division and is responsible for the cytostatic properties.

Abstract

The invention relates to carboplatinum derivatives, medicaments containing said derivatives and to the use of the carboplatinum derivatives in the production of medicaments for tumour therapy.

Description

Carboplatin-artige Platin (II) -Komplexe Carboplatin-like platinum (II) complexes
Die zytostatische Wirkung von cis-Diammin (dichlo- ro)platin(II) (Cisplatin) , eines aufgrund der d8- Konfiguration des Metalls quadratisch-planaren Komplexes, wurde in den sechziger Jahren durch Zufall von B. ROSENBERG entdeckt. Er untersuchte den Ein- fluss schwachen Wechselstroms auf das Wachstum von Escherichia coli-Bakterien und verwendete dazu scheinbar inerte Platinelektroden. Das Ergebnis war eine Hemmung der Zellteilung ohne gleichzeitige Inhibition des Bakterienwachstums, was zur Bildung langer, fadenförmiger Zellen führte. Im Laufe der Untersuchungen stellte sich heraus, dass nicht der elektrische Strom selbst, sondern die in Spuren durch Oxi- dation der Platinelektrode gebildeten cis-konfigu- rierten Chlorokomplexe wie cis-Diammin (dichloro) pla- tin(II) ("Cisplatin") oder cis-Diammin (tetrachlo- ro)platin(IV) für diesen biologischen Effekt verantwortlich waren. The cytostatic effect of cis-diammine (dichloro) platinum (II) (cisplatin), a square-planar complex due to the d 8 configuration of the metal, was discovered in the 1960s by chance by B. ROSENBERG. He examined the influence of weak alternating current on the growth of Escherichia coli bacteria and used apparently inert platinum electrodes for this. The result was an inhibition of cell division without simultaneous inhibition of bacterial growth, which led to the formation of long, filamentary cells. In the course of the investigations it was found that not the electrical current itself, but the cis-configured chloro complexes, such as cis-diammine (dichloro) platinum (II) ("cisplatin"), formed in traces by oxidation of the platinum electrode or cis-diammine (tetrachloro) platinum (IV) were responsible for this biological effect.
Das seit 1978 zugelassene Cisplatin wird als Einzel- präparat oder in Verbindung mit anderen, synergistisch wirkenden Zytostatika wie Bleomycin, Vinblas- tin, Methotrexat, Adriamycin, Cyclophosphamid, Doxo- rubicin oder Ethidiumbromid gegen Hoden-, Ovarial-, Blasen- und Lungenkarzinome sowie gegen Tumore im Hals-Kopf-Bereich eingesetzt. Die deutlich gesunkene Mortalität bei Hoden- und Blasenkrebs ist zumindest teilweise auf die bis über 90 % angestiegenen Heilungschancen für diese Tumorarten zurückzuführen.The cisplatin, which has been approved since 1978, is used as a single preparation or in combination with other synergistic cytostatics such as bleomycin, vinblatin, methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, doxo-rubicin or ethidium bromide against testicular, ovarian, bladder and lung carcinomas and against Tumors used in the neck and head area. The significantly reduced mortality in testicular and bladder cancer is at least partly due to the increased chances of cure for these types of tumors, which increased by over 90%.
Die Cisplatin-Therapie ist in der klinischen Anwendung mit einer Reihe gravierender Nebenwirkungen verbunden. Das intravenös verabreichte Cisplatin führt zu unmittelbaren Nebenwirkungen wie Beeinträchtigungen des Gastrointestinalbereichs (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen) , Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung) , Ototoxizität (Gehörschädigung) , Mye- lotoxizität (knochenmarkschädigende Wirkung) und pe- ripheren Neuropathien (Schädigung peripherer sensibler Nerven) sowie psychischen Belastungen. Die toxikologische Wirkung von Cisplatin beruht hauptsächlich auf der Koordination von Platin an Thiolgruppen von Proteinen. Der dosislimitierende Faktor ist heute vor allem die Myelotoxizität, da die starke Nephrotozität durch zusätzliche Gabe von Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff oder Natriu diethyldithiocarbamat, sowie durch Hydration und Mannitol-induzierte Diurese verringert werden kann, weil die renale Ausscheidung von Platinverbindungen beschleunigt wird. Um Übelkeit und Erbrechen abzumildern, werden Antagonisten von Dopamin und Serotonin verabreicht, und Schwefelverbindungen wie Glutathion können neurotoxische Effekte reduzieren.In clinical application, cisplatin therapy is associated with a number of serious side effects. The intravenously administered cisplatin leads to immediate side effects such as impairments of the gastrointestinal area (loss of appetite, nausea, vomiting), nephrotoxicity (kidney-damaging effect), ototoxicity (hearing damage), myeloid toxicity (bone marrow-damaging effect) and peripheral neuropathies (peripheral nerve damage) mental stress. The toxicological effects of cisplatin are mainly based on the coordination of platinum to thiol groups of proteins. The dose-limiting factor today is primarily myelotoxicity, since the strong nephroticity can be reduced by additional administration of sulfur compounds such as thiourea or sodium diethyldithiocarbamate, as well as by hydration and mannitol-induced diuresis, because the renal excretion of platinum compounds is accelerated. To alleviate nausea and vomiting, antagonists of dopamine and serotonin are administered, and sulfur compounds such as glutathione can reduce neurotoxic effects.
Problematisch beim klinischen Einsatz von Platinverbindungen ist auch die in den Tumorzellen auftretende Wirkstoffresistenz bei längeren Therapieanwendungen. Man diskutiert verschiedenste Mechanismen der Resistenzentwicklung, wie Veränderungen des transmembranen Transports von Cisplatin, Deaktivierung von Cisplatin durch intrazelluläre Thiole wie Glutathion oder Me- tallothionein, verbesserte DNA-Reparaturfähigkeit, Beeinflussung der Aktivität der Proteinkinase, Variationen im Folat-Metabolismus und in der Expression von Onkogenen.Another problem with the clinical use of platinum compounds is that which occurs in the tumor cells Resistance to active substances in longer therapy applications. Various mechanisms of resistance development are discussed, such as changes in the transmembrane transport of cisplatin, deactivation of cisplatin by intracellular thiols such as glutathione or metalothionein, improved DNA repair ability, influencing the activity of protein kinase, variations in folate metabolism and in the expression of oncogenes ,
Als bestes Analogon zu Cisplatin erwies sich bisher Carboplatin (US 4,657,927), das seit 1990 auf dem Markt ist. Carboplatin zeigt eine mit Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit bei Ovarial-, Bronchial- und Zervix-Karzinomen sowie Kopf- und Halstumoren. Ein wesentlicher Vorteil von Carboplatin liegt in der erheblich reduzierten Nephrotoxizität , die im angewendeten Dosisbereich keine Rolle mehr spielt, einem geringeren emetischen Potenzial, d. h. Verminderung von Übelkeit und Erbrechen, und der verringerten Neuroto- xizität und Ototoxizität . Dies wird allerdings mit einer stärkeren Knochenmarktoxizität und damit einhergehender Thrombozytopenie und Leukozytopenie erkauft. Diese Myelotoxizität ist für Carboplatin dosislimitierend. Im Unterschied zu Cisplatin trägt Carboplatin als Abgangsgruppe die 1, 1-Cyclobutan- dicarbonsäure und ist damit gegenüber Hydrolyse stabiler. Die nicht koplanare Struktur von Carboplatin aufgrund des tetraedrisch konfigurierten Spiro-Koh- lenstoffatoms führt möglicherweise zu einem verminderten Abbau zu schädigenden Derivaten. So beträgt die Halbwertszeit im Blutplasma bei 37 °C für Carboplatin 30 Stunden, für Cisplatin jedoch nur 1,5 bis 3,6 Stunden (S. Hanessian, J. Wang, Can. J. Chem. 1993, 71, 896) .
Figure imgf000005_0001
The best analogue to cisplatin has been carboplatin (US 4,657,927), which has been on the market since 1990. Carboplatin shows an efficacy comparable to cisplatin in ovarian, bronchial and cervical carcinomas as well as head and neck tumors. A major advantage of carboplatin is the significantly reduced nephrotoxicity, which no longer plays a role in the dose range used, a lower emetic potential, ie reduction in nausea and vomiting, and the reduced neurotoxicity and ototoxicity. However, this is bought with a higher bone marrow toxicity and associated thrombocytopenia and leukocytopenia. This myelotoxicity is dose-limiting for carboplatin. In contrast to cisplatin, carboplatin carries 1, 1-cyclobutanedicarboxylic acid as a leaving group and is therefore more stable to hydrolysis. The non-coplanar structure of carboplatin due to the tetrahedrally configured spiro-carbon atom may lead to a reduced degradation to damaging derivatives. The half-life in blood plasma at 37 ° C. is 30 hours for carboplatin, but only 1.5 to 3.6 hours for cisplatin (S. Hanessian, J. Wang, Can. J. Chem. 1993, 71, 896).
Figure imgf000005_0001
Cisplatin CarboplatinCisplatin carboplatin
In US 4,657,927 wurden Platin (II) malonatokomplexe mit der Formel [Pt (II) Ax(OOC) 2_CRRι] beschrieben, wobei A aus NH3-Gruppen (x = 2) und R bzw. Ri jeweils aus H- Atomen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalke- nyl-, Alkoxy- oder OH-Gruppen bestehen können bzw. R und Ri, mit dem C-Atom derartig kombiniert werden können, dass Cycloalkyl- oder Cycloaklenylgruppen und deren substituierte Derivate gebildet werden. Ein Cl- und OH-substituierter Cycloalkylrest, findet keine Erwähnung.US Pat. No. 4,657,927 describes platinum (II) malonato complexes with the formula [Pt (II) A x (OOC) 2 _CRRι], where A consists of NH 3 groups (x = 2) and R or Ri each of H atoms, Alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkoxy or OH groups can exist or R and Ri with which the C atom can be combined in such a way that cycloalkyl or cycloaklenyl groups and their substituted derivatives be formed. A Cl- and OH-substituted cycloalkyl radical is not mentioned.
Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Carboplatinderivate anzugeben, die insbesondere in der Tumortherapie eingesetzt werden können und die wirksamer sind als die bisher bekannten.Based on this, it is the object of the present invention to provide new carboplatin derivatives which can be used in particular in tumor therapy and which are more effective than those known hitherto.
Diese Aufgabe wird durch die Carboplatinderivate mit dem Merkmal des Anspruchs 1 , Carboplatin enthaltende Arzneimittel mit den Merkmalen des Anspruchs 16 und die in Anspruch 17 beschriebene Verwendung gelöst.This object is achieved by the carboplatin derivatives with the feature of claim 1, medicinal products containing carboplatin with the features of claim 16 and the use described in claim 17.
Erfindungsgemäß werden Carboplatinderivate der allgemeinen Formel IAccording to the invention, carboplatin derivatives of the general formula I
Figure imgf000005_0002
mit
Figure imgf000005_0002
With
R1 bis Rδ unabhängig voneinanderR 1 to R δ independently of one another
H, F, Cl, Br, I, OH, OR' mit R7 = Alkyl, Aryl, Acetyl oder Acyl, CnF2n+ι, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R6 nicht gleich H ist,H, F, Cl, Br, I, OH, OR 'with R 7 = alkyl, aryl, acetyl or acyl, C n F 2n + ι, at least one of the radicals R 1 to R 6 not being H,
R8 und R9 unabhängig voneinander NH3;R 8 and R 9 independently of one another NH 3 ;
NH2R10 mit R10 = Alkyl, Aryl, rac-1, 2-Diaminocyclohexan, RR-1, 2-Diaminocyclohexan, SS-1, 2-Diaminocyclohexan, H2N-CHRι:L-CHR12-NH2 mit R11 und R12 unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, C5H4N-CHR13-NH2 mit R13 = H, Alkyl, Aryl oder 1,1' -BipyridylNH 2 R 10 with R 10 = alkyl, aryl, rac-1, 2-diaminocyclohexane, RR-1, 2-diaminocyclohexane, SS-1, 2-diaminocyclohexane, H 2 N-CHR ι: L -CHR 12 -NH 2 with R 11 and R 12 independently of one another alkyl, aryl, C 5 H 4 N-CHR 13 -NH 2 with R 13 = H, alkyl, aryl or 1,1'-bipyridyl
bereitgestellt .provided .
Weitere bevorzugte Verbindungen sind den Ansprüchen 2 bis 15 zu entnehmen.Further preferred compounds can be found in claims 2 to 15.
Die Erfinder konnten nun überraschenderweise zeigen, dass durch Einführung von Elektronen-anziehenden Sub- stituenten wie z. B. Halogenen oder Hydroxylgruppen in Carboplatin das Wirkprofil derartiger Carboplatinderivate im Vergleich zu Cisplatin und Carboplatin deutlich verbessert wird.The inventors could now surprisingly show that by introducing electron-attracting substituents such as. B. halogens or hydroxyl groups in carboplatin the activity profile of such carboplatin derivatives is significantly improved compared to cisplatin and carboplatin.
Besonders bevorzugt ist, wie aus den nachfolgenden Untersuchungen hervorgeht, das Carboplatinderivat bei dem R1 Chlor ist. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die die vorstehend beschriebenen Carboplatinderivate enthalten. Die Arzneimittel enthalten selbstverständlich an und für sich bekannte Träger und Hilfsstoffe, damit eine entsprechend verträgliche Formulierung hergestellt werden kann.As is evident from the following investigations, the carboplatin derivative in which R 1 is chlorine is particularly preferred. The invention further relates to medicaments which contain the carboplatin derivatives described above. Of course, the medicinal products contain carriers and auxiliary substances known per se, so that a correspondingly compatible formulation can be produced.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Carboplatinderivate nach der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Tumortherapie. Wie nachfolgend gezeigt wird, hat es sich herausgestellt, dass die neuartigen Carboplatinderivate hierfür besonders geeignet sind.The invention further relates to the use of the carboplatin derivatives according to general formula I for the manufacture of a medicament for tumor therapy. As will be shown below, it has been found that the novel carboplatin derivatives are particularly suitable for this.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Herstellungsbeispielen und Versuchsergebnissen näher erläutert .The invention is explained in more detail below with the aid of production examples and test results.
Beispielgruppe 1Example group 1
Di amminpl atin ( II ) -Kompl exeDi amminpl atin (II) -Kompl exe
1. Aktivierung von Cisplatin1. Activation of cisplatin
1.1. Allgemeines1.1. General
Um das Diamminplatin (II) -Fragment in Komplexe mit entsprechenden Abgangsgruppen einbauen zu können, ist es notwendig, Cisplatin in ein aktiviertes Hydrolyseprodukt zu überführen. Man rührt Cisplatin eine Woche lang unter Lichtausschluss mit zwei Moläquivalenten Silbernitrat in wässriger Lösung. Dabei werden die beiden Chlorid- durch Aqualiganden ersetzt. Silberchlorid fällt aus und Nitrationen sorgen für den Ladungsausgleich. Anschließend tauscht man die Nitrat- gegen Hydroxidionen, indem man über einen stark basi- sehen Ionenaustauscher chromatographiert . Es bildet sich hierbei cis-Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid 2, das man zur Komplexierung im Lδsungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) aufnimmt (Fig. 1).In order to be able to incorporate the diammine platinum (II) fragment into complexes with corresponding leaving groups, it is necessary to convert cisplatin into an activated hydrolysis product. Cisplatin is stirred for one week with the exclusion of light with two molar equivalents of silver nitrate in aqueous solution. The two chloride ligands are replaced by aqua ligands. Silver chloride precipitates and nitrate ions ensure charge balance. The nitrate ions are then exchanged for hydroxide ions by using a strongly see ion exchanger chromatographed. This forms cis-diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide 2, which is taken up for complexation in the solvent mixture water / ethanol (1: 1) (FIG. 1).
1.2. Vorschrift für Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid (2)1.2. Regulation for diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide (2)
300 mg (1,00 mmol) Cisplatin werden in 50 ml H20 im Ultraschallbad suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 340 mg (2,00 mmol) AgN03 in 10 ml H20. Anschließend wird 7 d unter Lichtausschluss bei RT gerührt . Das ausgefallene AgCl wird über ein Membranfilter abgesaugt, wobei man ein farbloses Filtrat erhält. Dieses wird auf einen aktivierten, stark basischen Ionenaustauscher (Fa. Merck, Ionenaustauscher III) gegeben und das Eluat aufgefangen. Die Aktivierung erfolgt, indem man den Ionenaustauscher zunächst mit 100 ml 2 N NaOH spült und dann solange mit H20 elu- iert, bis das ablaufende Eluat einen pH-Wert von 9 aufweist. Nach Abziehen des Lösungsmittels im ÖV erhält man einen glasigen, lichtempfindlichen Rückstand, der im Dunkeln bei -20 °C über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann. Erst unmittelbar vor der Verwendung nimmt man den Rückstand in 50 ml H20/Et0H (1:1) auf.300 mg (1.00 mmol) cisplatin are suspended in 50 ml H 2 0 in an ultrasonic bath. A solution of 340 mg (2.00 mmol) of AgN0 3 in 10 ml of H 2 O is added. Then the mixture is stirred at RT for 7 days with the exclusion of light. The precipitated AgCl is suctioned off through a membrane filter, whereby a colorless filtrate is obtained. This is placed on an activated, strongly basic ion exchanger (Merck, ion exchanger III) and the eluate is collected. Activation is carried out by first rinsing the ion exchanger with 100 ml of 2N NaOH and then eluting with H 2 0 until the eluate running off has a pH of 9. After the solvent has been stripped off in public transport, a glassy, light-sensitive residue is obtained which can be stored in the dark at -20 ° C for a long period. Only immediately before use is the residue taken up in 50 ml of H 2 O / EtOH (1: 1).
2. Darstellung der Diamminplatin (II) -Komplexe2. Illustration of the diammine platinum (II) complexes
2.1. Allgemeines2.1. General
Um eine Komplexierung der 1, 1-Cyclobutandicarboxy- lato-Liganden, die sich von 3-Chlor-l, 1-cyclobutan- dicarbonsäure 9 und 3-Hydroxy-l, 1-cyclobutandicarbon- säure 14 ableiten, mit dem wasserlöslichen eis- Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid 2 zu erreichen, müssen die Liganden in Wasser oder zumindest in einem mit Wasser mischbaren Solvens wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylforamid gelöst werden.To complex the 1,1-cyclobutanedicarboxy-lato ligands derived from 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid 9 and 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid 14 with the water-soluble ice To achieve diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide 2, the ligands must be dissolved in water or at least in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetone or dimethylforamide.
In diesem Fall werden die Liganden 9 und 14 in Wasser gelöst . Nach Zugabe einer äquimolaren Menge Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid-Lösung wird die Reaktionslösung fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Das gebildete metallische Platin wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Ölpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert. Das gelbliche Rohprodukt wird zur1 Reinigung aus Wasser umkristallisiert. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass nicht erhitzt wird, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Mit Hilfe dieser Methode konnten die zwei neuen Carboplatin-arti- gen Komplexe cis-Diammin (3-chlor-l, 1-cyclobutandi- carboxylato) plati (II) 89 und cis-Diammin (3-hydroxy- 1, 1-cyclobutandicarboxylato) platin (II) 90 synthetisiert werden (Fig. 2) .In this case, ligands 9 and 14 are dissolved in water. After adding an equimolar amount of diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution, the reaction solution is stirred for five days at room temperature with the exclusion of light. The metallic platinum formed is filtered off and the solvent of the filtrate is distilled off to dryness in an oil pump vacuum. The yellowish crude product is recrystallized from water to 1 cleaning. Care should be taken not to heat, otherwise the complex will decompose. Using this method, the two new carboplatin-like complexes cis-diammine (3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) plati (II) 89 and cis-diammin (3-hydroxy-1, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) 90 can be synthesized (Fig. 2).
Die beiden Komplexe 89 -und 90 können in Form von farblosen Kristallen isoliert werden. Die Wasserlöslichkeit beider Verbindungen liegt im Bereich von Carboplatin bei etwa 18 g-1"1. Es ist allerdings deutlich zu erkennen, dass der Hydroxy-Komplex 90, wie zu erwarten, besser wasserlöslich ist als der entsprechende Chlor-Komplex 89.The two complexes 89 and 90 can be isolated in the form of colorless crystals. The water solubility of both compounds is around 18 g-1 "1 in the carboplatin range. However, it can clearly be seen that the hydroxy complex 90 is, as expected, more water-soluble than the corresponding chlorine complex 89.
Vergleicht man die Synthesewege von Carboplatin und der Komplexe 89 und 90 hinsichtlich ihrer Wirtschaftlichkeit, so wird deutlich, dass die Verbindung 89 und 90 wesentlich aufwändiger herzustellen sind als Carboplatin. Während bei Carboplatin das Cyclobutan- dicarbonsäure-Fragment relativ einfach durch Kondensation von 1, 3-Dibrompropan mit Malonsäurediethyl- ester dargestellt werden kann, erfolgt die Darstellung der Carboplatin-artigen Komplexe 89 und 90 über eine mehrstufige, aufwändige Synthese.If one compares the synthetic routes of carboplatin and complexes 89 and 90 in terms of their economy, it becomes clear that the compounds 89 and 90 are much more complex to produce than carboplatin. While with carboplatin the cyclobutane dicarboxylic acid fragment can be prepared relatively easily by condensation of 1,3-dibromopropane with malonic acid diethyl ester, the carboplatin-like complexes 89 and 90 are prepared via a multi-stage, complex synthesis.
2.2. Darstellung von Cl-Carboplatin (89)2.2. Presentation of Cl-Carboplatin (89)
2.2.1. Ligandensynthese2.2.1. Ligand synthesis
AusgangsVerbindung für die Synthese von 1,1-Cyclo- butandicarbonsäuredichlorid ist die käufliche 1,1- Cyclobutandicarbonsäure . Zu dieser wird langsam ein Uberschuss an frisch destilliertem Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Bei der Reaktion entstehen die gasförmigen Produkte 02 und HCl . Dann destilliert man den Uberschuss an Thionylchlorid auf dem Wasserbad ab. Die Reinigung des gelblichen, flüssigen Rohprodukts erfolgt durch fraktionierte Destillation im Wasserstrahlvakuum.The starting compound for the synthesis of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride is the commercially available 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid. An excess of freshly distilled thionyl chloride is slowly added dropwise to this. The reaction mixture is then heated under reflux with exclusion of moisture until the evolution of gas has ended. The reaction produces the gaseous products 0 2 and HCl. Then the excess of thionyl chloride is distilled off on a water bath. The yellowish, liquid crude product is purified by fractional distillation in a water jet vacuum.
Für die radikalische Chlorierung wird 1,1-Cyclo- butandicarbonsäuredichlorid mit katalytischen Mengen AIBN und äquimolarer Menge frisch destilliertem Sul- furylchlorid leicht erwärmt, wobei eine exotherme Reaktion zu beobachten ist. Das orangefarbene Rohprodukt enthält als Verunreinigung noch Edukt und wird durch mehrmalige fraktionierte Destillation gereinigt. Es ist bekannt, dass die radikalische Chlorierung von 1, 1-Cyclobutandicarbonsäure mit Sulfuryl- chlorid eine hohe Selektivität aufweist, sodass die Chlorierung praktisch ausschließlich in 3 -Position erfolgt. Um 3-Chlor-l, 1-cyclobutandicarbonsäure zu erhalten, muss das 3-Chlor-l, 1-cyclobutandicarbonsäuredichlorid hydrolysiert werden. Dazu wird 3-Chlor-l, 1-cyclo- butandicarbonsäuredichlorid mit einem leichten Uberschuss Wasser versetzt und auf dem Wasserbad milde erwärmt. Nach kurzer Induktionsperiode setzt eine exotherme Reaktion ein. Durch Extraktion der wässri- gen Phase mit Diethylether kann 3-Chlor-l, 1-cyclo- butandicarbonsäure als farbloser Feststoff in guten Ausbeuten isoliert werden.For radical chlorination, 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride is slightly warmed with catalytic amounts of AIBN and an equimolar amount of freshly distilled sulphuryl chloride, an exothermic reaction being observed. The orange-colored crude product still contains educt as an impurity and is purified by repeated fractional distillation. It is known that the radical chlorination of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid with sulfuryl chloride has a high selectivity, so that the chlorination takes place practically exclusively in the 3 position. In order to obtain 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, the 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride must be hydrolyzed. For this purpose, a slight excess of water is added to 3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylic acid dichloride and gently warmed on the water bath. After a short induction period, an exothermic reaction begins. Extraction of the aqueous phase with diethyl ether enables 3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylic acid to be isolated as a colorless solid in good yields.
2.2.2. Komplexsynthese allgemein2.2.2. General complex synthesis
Die Komplexierung mit dem Platinfragment erfolgt nach bewährtem Schema. Man rührt Cisplatin eine Woche lang unter Lichtausschluss mit zwei Moläquivalenten Silbernitrat in wässriger Lösung. Dabei werden die beiden Chlorid- durch Aqualiganden ersetzt. Silberchlorid fällt aus und Nitrationen sorgen für den Ladungs- ausgleich. Anschließend tauscht man die Nitrat- gegen Hydroxidionen aus, indem man über einen stark basischen Ionenaustauscher chromatographiert . Es bildet sich hierbei cis-Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid, das man zur Komplexierung im Lösungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) aufnimmt. Zunächst wird 3- Chlor-1, 1-cyclobutandicarbonsäure in Wasser gelöst. Nach Zugabe einer äquimolaren Menge Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid-Lösung wird die Reaktionslösung fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Der gebildete grauschwarze Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Ölpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert. Das gelbliche Rohprodukt wird zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass nicht erhitzt wird, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Auf diese Weise wurde der neue Carboplatin-artige Komplex cis-Diammin (3 -chlor-1, 1-cyclobutandicarboxylato) platin (II) (Cl-Carboplatin) dargestellt.The complexation with the platinum fragment is carried out according to the proven scheme. Cisplatin is stirred for one week with the exclusion of light with two molar equivalents of silver nitrate in aqueous solution. The two chloride ligands are replaced by aqua ligands. Silver chloride precipitates and nitrate ions ensure charge balance. The nitrate ions are then exchanged for hydroxide ions by chromatography over a strongly basic ion exchanger. This forms cis-diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide, which is taken up for complexation in the water / ethanol (1: 1) solvent mixture. First 3-chloro-1, 1-cyclobutanedicarboxylic acid is dissolved in water. After adding an equimolar amount of diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution, the reaction solution is stirred for five days at room temperature with the exclusion of light. The gray-black precipitate formed is filtered off and the solvent of the filtrate is distilled off to dryness in an oil pump vacuum. The yellowish crude product is recrystallized from water for purification. Care should be taken not to heat, otherwise the complex will decompose. In this way the new carboplatin-like complex cis-diammine (3-chloro-1, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) (Cl-carboplatin) was presented.
2.2.3. Vorschrift für cis-Diammin (3 -chlor-1, 1- cyclobutandicarboxylato) platin (II) (89)2.2.3. Regulation for cis-diammine (3-chloro-1, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) (89)
Es werden 71,4 mg (0,4 mmol) 3-Chlor-l, 1-cyclobutan- dicarbonsäure in 10 ml H20 gelöst. Nach Zugabe von 20 ml (0,4 mmol) Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid- Lösung 2 wird 5 d bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Der gebildete graue Niederschlag, der elementares Platin enthält, wird über ein Membranfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel des Filtrats wird bis zur Trockne abdestilliert und das gelbliche Rohprodukt aus H20/Aceton ohne Erhitzen umkristallisiert. Die resultierenden farblosen Kristallnadeln werden im ÖV getrocknet .71.4 mg (0.4 mmol) of 3-chloro-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid are dissolved in 10 ml of H 2 O. After adding 20 ml (0.4 mmol) of diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution 2, the mixture is stirred at RT for 5 d with the exclusion of light. The gray precipitate formed, which contains elemental platinum, is suctioned off through a membrane filter. The solvent of the filtrate is distilled off to dryness and the yellowish crude product is recrystallized from H 2 0 / acetone without heating. The resulting colorless crystal needles are dried in public transport.
C6H11ClN204Pt (405,70)C 6 H 11 ClN 2 0 4 Pt (405.70)
Ausbeute: 90 mg (0,2 mmol, 50 %) farblose KristallnadelnYield: 90 mg (0.2 mmol, 50%) colorless crystal needles
Schmp.: 2,10 °C (C02-Entwicklung)Mp: 2.10 ° C (C0 2 development)
IR (KBr) : υ [cm"1] : 3520-3200 (NH3) ; 2960, 2920 (-CH) ; 1630 (C=0, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung) ; 1370 (C=0, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung) .IR (KBr): υ [cm "1 ]: 3520-3200 (NH 3 ); 2960, 2920 (-CH); 1630 (C = 0, carboxylate, antisymmetric valence vibration); 1370 (C = 0, carboxylate, symmetrical valence vibration ).
PI-LISIMS: m/z (%) (Glycerin/H20) : 407 (100), MH+.PI-LISIMS: m / z (%) (glycerol / H 2 0): 407 (100), MH + .
^-NMR (250 MHz, D20, 24 °C, TMS) : δ [ppm] = 4,67 (sb, NH3) , 4,30 (qi, 3J(H,H) = 7,6 Hz, 1 H, -CH2-CHC1- CH2-), 3,45/2,91 (2 m, 4 H, CHCl (CH2) 2C (C02.) 2 , symmetrische Aufspaltung, diastereotope H) .^ -NMR (250 MHz, D 2 0, 24 ° C, TMS): δ [ppm] = 4.67 (sb, NH 3 ), 4.30 (qi, 3 J (H, H) = 7.6 Hz, 1 H, -CH 2 -CHC1- CH 2 -), 3.45 / 2.91 (2 m, 4 H, CHCl (CH 2 ) 2 C (C0 2. ) 2 , symmetrical splitting, diastereotope H).
Elementaranalyse: [%] ber. C 17,76, H 2,73, N 6,93; gef. C 18,03, H 2,96, N 6,58.Elemental analysis: [%] calc. C 17.76, H 2.73, N 6.93; gef. C 18.03, H 2.96, N 6.58.
2.3. Darstellung von OH-Carboplatin (90)2.3. Representation of OH-carboplatin (90)
2.3.1. Ligandensynthese2.3.1. Ligand synthesis
Die Synthese von 1, 3-Dibrom-2-benzyloxypropan erfolgt durch Umsetzung von Epibromhydrin ( (+) -l-Brom-2 , 3- epoxypropan) mit Benzylbromid und katalytischen Mengen HgCl2. Die Reaktionsmischung wird acht Stunden auf 155-160° C Innentemperatur erhitzt, wobei eine Dunkelbraunfärbung auftritt . Das Produkt wird durch Destillation im Olpumpenvakuum gereinigt. Um die Ausbeute zu erhöhen, wird der Vorlauf, der die Edukte enthält, wiederum mit HgCl2 erwärmt und entsprechend aufgearbeitet .1, 3-Dibromo-2-benzyloxypropane is synthesized by reacting epibromohydrin ((+) -l-bromo-2, 3-epoxypropane) with benzyl bromide and catalytic amounts of HgCl 2 . The reaction mixture is heated to an internal temperature of 155-160 ° C. for eight hours, during which a dark brown coloration occurs. The product is purified by distillation in an oil pump vacuum. To increase the yield, the forerun, which contains the starting materials, is again heated with HgCl 2 and worked up accordingly.
Für die Darstellung von 3-Benzyloxy-l, 1-cyclobutan- dicarbonsäurediethylester wird Malonsaurediethylester mit 1, 3-Dibrom-2-benzyloxypropan alkyliert. Bei der Durchführung ergaben sich zwei Synthesevarianten.For the preparation of 3-benzyloxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester, malonic acid diethyl ester is alkylated with 1,3-dibromo-2-benzyloxypropane. There were two synthesis variants during the implementation.
Die erste Variante wendet die Umsetzung von 1,3- Dibrom-2-benzyloxypropan mit Malonsaurediethylester in Gegenwart von Natriumethanolat in Benzol als Lösungsmittel an. Um die erforderliche Temperatur von 170° C mit Benzol als Lösungsmittel erreichen zu können, bedarf es eines Autoklaven als Reaktionsgefäß. Zunächst wird die Hälfte der benötigten Menge Natriumethanolat-Lösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach kurzem Erhitzen lässt man die Reaktionslösung erkalten, gibt den Rest der hergestellten Natrium- ethanolat-Lösung und etwas Benzol zu und erhitzt weitere sechs Stunden auf 170° C. Dabei baut sich ein Druck von etwa 10 atm auf. Die erhaltene neutrale Lösung wird durch Abnutsehen von dem ausgeschiedenen NaBr getrennt und auf dem Wasserbad eingedampft. Das NaBr wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ether extrahiert und der etherische Auszug eingeengt. Das darin enthaltene Rohprodukt wird dann mit der Hauptfraktion vereinigt und durch mehrmalige fraktionierte Destillation gereinigt.The first variant uses the reaction of 1,3-dibromo-2-benzyloxypropane with diethyl malonate in the presence of sodium ethanolate in benzene as solvent. In order to reach the required temperature of 170 ° C with benzene as the solvent, an autoclave is required as the reaction vessel. First, half of the required amount of sodium ethanolate solution is added to the reaction mixture. After a brief heating, the reaction solution is allowed to cool, the rest of the sodium ethanolate solution and a little benzene and heat for a further six hours to 170 ° C. This builds up a pressure of about 10 atm. The neutral solution obtained is separated from the precipitated NaBr by suction and evaporated on a water bath. The NaBr is dissolved in water, the solution extracted with ether and the ethereal extract concentrated. The crude product contained therein is then combined with the main fraction and purified by repeated fractional distillation.
Die alternative Variante bedient sich der basischen Wirkung von Natriumhydrid. Dabei wird zu 1,3-Dibrom- 2-benzyloxypropan unter Stickstoffschütz eine Suspension von Natriumhydrid in Dioxan langsam zugetropft . Dann erfolgt die vorsichtige Zugabe von Malonsaurediethylester, wobei eine exotherme Reaktion unter Wasserstoffentwicklung einsetzt. Nach 24stündigem Erhitzen unter Rückfluss lässt man dem Reaktionsgemisch nochmals eine Suspension von Natriumhydrid in Dioxan zutropfen und erhitzt weitere 120 Stunden. Von der abgekühlten Reaktionslösung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck weitgehend vertrieben und der Rückstand vorsichtig mit Wasser behandelt. Eine anschließende Etherextraktion und mehrmalige fraktionierte Destillation liefern 3-Benzyloxy-l, 1-cyclo- butandicarbonsäurediethylester als gelbliche, ölige Flüssigkeit .The alternative variant uses the basic effect of sodium hydride. A suspension of sodium hydride in dioxane is slowly added dropwise to 1,3-dibromo-2-benzyloxypropane under nitrogen protection. Then the careful addition of malonic acid diethyl ester takes place, an exothermic reaction starting with evolution of hydrogen. After heating under reflux for 24 hours, a further suspension of sodium hydride in dioxane is added dropwise to the reaction mixture and the mixture is heated for a further 120 hours. The solvent is largely removed from the cooled reaction solution under reduced pressure and the residue is carefully treated with water. Subsequent ether extraction and repeated fractional distillation give diethyl 3-benzyloxy-1,1-cyclobutanedicarboxylate as a yellowish, oily liquid.
Wichtig ist für beide Synthesestrategien, dass die Reaktionen unter völligem Wasserausschluss durchgeführt werden, um die Reaktivität von Natriumethanolat bzw. Natriumhydrid aufrecht zu erhalten.It is important for both synthesis strategies that the reactions are carried out with complete exclusion of water in order to maintain the reactivity of sodium ethanolate or sodium hydride.
Die hydrogenolytische Spaltung von 3-Benzyloxy-l, 1- cyclobutandicarbonsäurediethylester erfolgt in einer ethanolischen Lösung unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Über eine Gaseinleitungsapparatur wird fünf Tage Wasserstoff in das heterogene Reaktionsgemisch geleitet. Die Reinigung erfolgt nach Abfiltrieren des Katalysators durch fraktionierte Destillation im Olpumpenvakuum. Als Nebenprodukt entsteht Toluol, das aufgrund der deutlich niedrigeren Siedetemperatur von 110° C relativ leicht abgetrennt werden kann. Auf diese Weise wird 3-Hydroxy- 1, 1-cyclobutandicarbonsäurediethylester als farblose Flüssigkeit erhalten.The hydrogenolytic cleavage of 3-benzyloxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester takes place in one ethanolic solution with the addition of palladium on activated carbon as a catalyst. Hydrogen is led into the heterogeneous reaction mixture for five days via a gas inlet apparatus. After filtering off the catalyst, the purification is carried out by fractional distillation in an oil pump vacuum. Toluene is produced as a by-product, which can be separated off relatively easily due to the significantly lower boiling temperature of 110 ° C. In this way, 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester is obtained as a colorless liquid.
Bei der Verseifung von 3-Hydroxy-l, 1-cyclobutandi- carbonsäurediethylesters zu 3-Hydroxy-l, 1-cyclo- butandicarbonsäure erwies sich die bewährte Methode zur Hydrolyse von substituierten Malonsäurediethy- lestern als erfolgreich. Dabei wird der Ester in einer konzentrierten Lösung von KOH in Ethanol unter Zusatz von Wasser vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach weitgehendem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand (Kalium-Salz der Dicarbonsäure) mit etwas Wasser aufgenommen und unter Eisbadkühlung durch Zutropfen konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Die wässrige Phase wird anschließend 20 Stunden mit Diethylether extrahiert.In the saponification of 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester to give 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, the proven method for the hydrolysis of substituted malonic acid diethyl esters has proven successful. The ester is refluxed for four hours in a concentrated solution of KOH in ethanol with the addition of water. After the solvent has largely been stripped off, the residue (potassium salt of the dicarboxylic acid) is taken up in a little water and brought to a pH of 1 by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid while cooling in an ice bath. The aqueous phase is then extracted with diethyl ether for 20 hours.
2.3.2. Vorschrift für cis-Diammin (3-hydroxy-l, 1- cyclobutandicarboxylato) platin (II) (90)2.3.2. Regulation for cis-diammine (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) (90)
Es werden 64,0 mg (0,4 mmol) 3-Hydroxy-l, 1-cyclo- butandicarbonsäure mit 20 ml (0,4 mmol) Diammin (diaqua) platin (II) -dihydroxid-Lösung 2 5 d bei RT umgesetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Wasser/Aceton wird das Produkt 90 in Form farbloser Kristallnadeln erhalten. C6H12N205Pt (387,25)64.0 mg (0.4 mmol) of 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid are reacted with 20 ml (0.4 mmol) of diammine (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution 2 5 d at RT , After distilling off the solvent and recrystallization from water / acetone, the product 90 is obtained in the form of colorless crystal needles. C 6 H 12 N 2 0 5 Pt (387.25)
Ausbeute : 74 mg (0,192 mmol, 48 %) farblose KristallnadelnYield: 74 mg (0.192 mmol, 48%) colorless crystal needles
Schmp. : 250 °C (C02-Entwicklung)Mp: 250 ° C (C0 2 development)
IR (KBr) υ [cm-1]: 3280 (NH3, -OH); 2990, 2940, 2890 (-CH) ; 1630, 1600 (C=0, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung) ; 1380, 1350 (C=0, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung) .IR (KBr) υ [cm -1 ]: 3280 (NH 3 , -OH); 2990, 2940, 2890 (-CH); 1630, 1600 (C = 0, carboxylate, antisymmetric valence vibration); 1380, 1350 (C = 0, carboxylate, symmetrical valence vibration).
PI-LISIMS: m/z (%) (Glycerin/H20) : 388 (100) , MH+.PI-LISIMS: m / z (%) (glycerol / H 2 0): 388 (100), MH + .
XH-NMR (250 MHz, D20, 24 °C, TMS) : δ [ppm] = 4,67 (sb, NH3, -OH), 4,10 (qi, 3J(H, H) = 7.6 Hz, 1 H, -CH2-CH(OH) -CH2-) , 3,23/2,50 (2 m, 4 H, HOCH (CH2) 2C (C02-) 2/ symmetrische Aufspaltung, diastereo- tope H) . X H-NMR (250 MHz, D 2 0, 24 ° C, TMS): δ [ppm] = 4.67 (sb, NH 3 , -OH), 4.10 (qi, 3 J (H, H) = 7.6 Hz, 1 H, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -), 3.23 / 2.50 (2 m, 4 H, HIGH (CH 2 ) 2 C (C0 2 -) 2 / symmetrical Splitting, diastereotope H).
Elementaranalyse: [%] ber. C 18,61, H 3,12, N 7,23; gef C 18,63, H 3,30, N 6,92.Elemental analysis: [%] calcd. C 18.61, H 3.12, N 7.23; found C 18.63, H 3.30, N 6.92.
2.3.3. Molekülstruktur von cis-Diammin (3 -hydroxy- 1, 1-cyclobutandicaroxylato) platin (II) (90)2.3.3. Molecular structure of cis-diammine (3-hydroxy-1, 1-cyclobutanedicaroxylato) platinum (II) (90)
Von cis-Diammin(3-hydroxy-l, 1-cyclobutandicarboxy- lato) platin (II) (90) konnten durch langsame Kristallisation für die Röntgenstrukturanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Dazu wird 90 in Wasser gelöst und mit etwas Aceton überschichtet. Die klare Lösung lässt man im Dunkeln bei Raumtemperatur und geöffnetem Kolben stehen, so dass das Lösungsmittel langsam verdampfen kann. Dabei kristallisiert 90 in Form farbloser, plättchenförmiger Kristalle aus. Das Ergebnis der Kristallstrukturanalyse ist in Fig. 3 dargestellt . Dabei ist die im Rahmen der Messgenauigkeit quadratisch planare Koordination von Ptl deutlich zu erkennen. Bei dem sechsgliedrigen Chelatring ergibt sich eine Wannenkonformation, da das C2-Atom und auch das Ptl-Atom aus der Ebene 01-C1-C3-04 in gleicher Richtung herausgeklappt sind. Weiterhin ist anzumerken, dass der Cyclobutanring nicht planar, sondern verdrillt vorliegt und die Hydroxylgruppe in äquatorialer Position angeordnet ist. Der Torsionswinkel C6-C2-C4-C5 von 20.1(7)° (Tabelle 1) verdeutlicht dies. Die wichtigsten Bindungsparameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst . Tabelle 1:Crystals suitable for X-ray structure analysis were obtained from cis-diammine (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxy-lato) platinum (II) (90) by slow crystallization. For this, 90 is dissolved in water and covered with a little acetone. The clear solution is left in the dark at room temperature with the flask open so that the solvent can slowly evaporate. 90 crystallizes in the form of colorless, platelet-shaped crystals. The result of the crystal structure analysis is shown in Fig. 3. The square-planar coordination of Ptl within the scope of the measuring accuracy is clearly recognizable. The six-membered chelate ring has a tub conformation, since the C2 atom and also the Ptl atom have been folded out of plane 01-C1-C3-04 in the same direction. It should also be noted that the cyclobutane ring is not planar, but twisted, and the hydroxyl group is arranged in the equatorial position. This is illustrated by the torsion angle C6-C2-C4-C5 of 20.1 (7) ° (Table 1). The most important binding parameters are summarized in Table 1. Table 1:
Figure imgf000017_0001
Bei Betrachtung der Wasserstoffbrückenbindungen wird deutlich, dass die Moleküle im Kristall in Ketten angeordnet sind. Die Wasserstoffatome der NH3-Gruppen verbinden die Moleküle über die Carboxylat-Sauerstoffatome durch Wasserstoffbrückenbindungen. Die angegebenen Bindungslängen und -winkel entsprechen den Werten von Carboplatin. Wie bei Carboplatin zeigt ein Kohlenstoffatom des Cyclobutanrings, das C5-Atom, eine ausgeprägte thermische Bewegung. Dies kann als dynamische Faltung des Cyclobutanrings interpretiert werden. Als Konsequenz unterliegt der Cyclobutanring bei Raumtemperatur einer dynamischen Inversion zwischen zwei Konformationen. Bei den Bindungslängen wird ersichtlich, dass die C-O-Bindungen des Che- latrings um etwa 50 pm länger sind als die zu 02 und 03 und somit mehr Einfachbindungscharakter haben. Beide liegen innerhalb des charakteristischen Bereichs für C-O-Doppelbindungen. Die C5-05-Bindungs- länge von 1.411 Ä befindet sich in der Größenordnung einer C-O-Einfachbindung.
Figure imgf000017_0001
When considering the hydrogen bonds, it becomes clear that the molecules in the crystal are arranged in chains. The hydrogen atoms of the NH 3 groups connect the molecules via the carboxylate oxygen atoms through hydrogen bonds. The specified bond lengths and angles correspond to the values of carboplatin. As with carboplatin, a carbon atom of the cyclobutane ring, the C5 atom, shows a pronounced thermal movement. This can be interpreted as the dynamic folding of the cyclobutane ring. As a consequence, the cyclobutane ring undergoes dynamic inversion between two conformations at room temperature. The bond lengths show that the CO bonds of the chelate ring are about 50 pm longer than those of 02 and 03 and are therefore more of a single bond type. Both are within the characteristic range for CO double bonds. The C5-05 bond length of 1,411 Å is on the order of a single CO bond.
Beispielgruppe 2Example group 2
Di aminpl atin (II) -Kompl exeDi aminpl atin (II) -Kompl exe
1. Aktivierung von (+) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan- (dichloro) platin (II) (88)1. Activation of (+) -trans-1,2-diaminocyclohexane (dichloro) platinum (II) (88)
1.1. Vorschrift für (±) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan- (diaqua) platin (II) -dihydroxid (91)1.1. Regulation for (±) -trans-1,2-diaminocyclohexane (diaqua) platinum (II) dihydroxide (91)
Es werden 760 mg (2,00 mmol) (+) -trans-1, 2-Diamino- cyclohexan(dichloro) platin (II) 88 in 60 ml H20 im Ultraschallbad suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 680 mg (4,00 mmol) AgN03 in 20 ml H20. Anschlie- ßend wird 7 d unter Lichtausschluss bei RT gerührt. Das ausgefallene AgCl wird über ein Membranfilter abgesaugt, wobei man ein farbloses Filtrat erhält. Dieses wird auf einen aktivierten, stark basischen Ionenaustauscher (Fa. Merck, Ionenaustauscher III) gegeben und das Eluat aufgefangen. Die Aktivierung erfolgt, indem man den Ionenaustauscher zunächst mit 100 ml 2 N NaOH spült und dann solange mit H20 elu- iert, bis das ablaufende Eluat einen pH-Wert von 9 aufweist. Nach Abziehen des Lösungsmittels im ÖV erhält man einen glasigen, lichtempfindlichen Rückstand, der im Dunkeln bei -20 °C über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann. Erst unmittelbar vor der Verwendung nimmt man den Rückstand in 100 ml H20/Et0H (1:1) auf.760 mg (2.00 mmol) of (+) -trans-1,2-diamino-cyclohexane (dichloro) platinum (II) 88 are suspended in 60 ml of H 2 O in an ultrasonic bath. A solution of 680 mg (4.00 mmol) AgN0 3 in 20 ml H 2 0 is added. ßend is stirred for 7 d at RT with the exclusion of light. The precipitated AgCl is suctioned off through a membrane filter, whereby a colorless filtrate is obtained. This is placed on an activated, strongly basic ion exchanger (Merck, ion exchanger III) and the eluate is collected. Activation is carried out by first rinsing the ion exchanger with 100 ml of 2N NaOH and then eluting with H 2 0 until the eluate running off has a pH of 9. After the solvent has been stripped off in public transport, a glassy, light-sensitive residue is obtained which can be stored in the dark at -20 ° C for a long period. Only immediately before use is the residue taken up in 100 ml of H 2 O / EtOH (1: 1).
2. Darstellung der Diaminplatin (II) -Komplexe2. Illustration of the diamine platinum (II) complexes
2.1. Allgemeines2.1. General
Für die Darstellung der Diaminplatin (II) -Komplexe ist eine direkte Umsetzung der Cyclobutandicarboxylato- Liganden mit (±) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan(di- chloro) platin (II) 88 nicht möglich. Auch hier ist es, wie bereits im Falle von Cisplatin, notwendig, den Dichloroplatin (II) -Komplex 88 durch einwöchige Umsetzung mit AgN03 in ein aktiviertes Hydrolyseprodukt zu überführen. Durch Chromatographie über einen stark basischen Ionenaustauscher ersetzt man schließlich die Nitrationen durch Hydroxidionen. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen glasartigen Rückstand, der sich im Dunkeln bei -20 °C über mehrere Wochen ohne Zersetzungserscheinungen lagern lässt. Kurz vor der Komplexierung nimmt man den Rückstand im Lösungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) auf. Bei Graufärbung durch elementares Platin wird die Lösung des aktivierten Komplexes über ein Membranfilter filtriert (Fig. 4) .A direct reaction of the cyclobutanedicarboxylato ligands with (±) -trans-1,2-diaminocyclohexane (di-chloro) platinum (II) 88 is not possible for the preparation of the diamine platinum (II) complexes. Here too, as in the case of cisplatin, it is necessary to convert the dichloroplatinum (II) complex 88 into an activated hydrolysis product by reaction with AgN0 3 for one week. Chromatography over a strongly basic ion exchanger finally replaces the nitrate ions with hydroxide ions. After the solvent has been stripped off, a glassy residue is obtained which can be stored in the dark at -20 ° C. for several weeks without any signs of decomposition. Shortly before complexation, the residue is taken up in the water / ethanol (1: 1) solvent mixture. In case of gray coloring by elemental platinum, the solution of the activated complex filtered through a membrane filter (Fig. 4).
Diese aktivierte Spezies 91 wird mit den in Wasser gelösten Cyclobutandicarboxylato-Liganden 9 und 14 umgesetzt. Anschließend wird fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Das gebildete metallische Platin wird über ein Membranfilter abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Olpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert, wobei nicht zu stark erhitzt werden sollte, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Die Reinigung des gelblichen Rohprodukts erfolgt durch Umkristalli- sation bei Raumtemperatur aus Wasser, wobei farblose Kristallnadeln von den Komplexen 93 und 94 erhalten werden können (Fig. 5) .This activated species 91 is reacted with the cyclobutanedicarboxylato ligands 9 and 14 dissolved in water. The mixture is then stirred for five days at room temperature with the exclusion of light. The metallic platinum that is formed is filtered off through a membrane filter and the solvent of the filtrate is distilled off to dryness in an oil pump vacuum, the heating should not be excessive, since otherwise the complex will decompose. The yellowish crude product is purified by recrystallization from water at room temperature, colorless crystal needles being obtained from complexes 93 and 94 (FIG. 5).
2.2. Vorschrift für (±) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan- (3-chlor-l, 1-cyclobutandicarboxylato) platin (II) (93)2.2. Regulation for (±) -trans-1,2-diaminocyclohexane (3-chloro-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II) (93)
Man löst 71,43. mg (0,4 mmol) 9 in 20 ml H20, tropft 20 ml (0,4 mmol) (+) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan- (diaqua) platin (II) -dihydroxid-Lösung 91 zu und lässt 5 d bei RT rühren. Nach Abfiltrieren des grauen Niederschlags wird das Filtrat bis zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt aus H20 bei RT umkristallisiert, wobei das Produkt 93 in Form farbloser Kristallnadeln isoliert werden kann.You solve 71.43. mg (0.4 mmol) 9 in 20 ml H 2 0, drop 20 ml (0.4 mmol) (+) -trans-1, 2-diaminocyclohexane (diaqua) platinum (II) dihydroxide solution 91 and lets stir at RT for 5 d. After filtering off the gray precipitate, the filtrate is evaporated to dryness and the crude product from H 2 0 is recrystallized at RT, product 93 being able to be isolated in the form of colorless crystal needles.
Ci2H19ClN2θ4Pt (485,83)Ci 2 H 19 ClN 2 θ 4 Pt (485.83)
Ausbeute: 116,8 mg (0,24 mmol, 60 %) farblose Kristallnadeln Schmp . : > 250 ° CYield: 116.8 mg (0.24 mmol, 60%) colorless crystal needles Mp :> 250 ° C
IR (KBr) : υ [cm"1]: 3260, 3200, 3110 (-NH); 2960, 2880 (-CH) ; 1630 (C=0, Carboxylat, antisymmetrische ValenzSchwingung) ; 1360 (C=0, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung) .IR (KBr): υ [cm "1 ]: 3260, 3200, 3110 (-NH); 2960, 2880 (-CH); 1630 (C = 0, carboxylate, antisymmetric valence vibration); 1360 (C = 0, carboxylate, symmetrical valence vibration).
PI-ESIMS: m/z (%) (H20 + 1 % AcOH) : 487 (100), MH+.PI-ESIMS: m / z (%) (H 2 0 + 1% AcOH): 487 (100), MH + .
^•H-NMR (250 MHz, d6-DMSO, 24 °C, TMS) : δ [ppm] = 5,60 (m, 4 H, -NH2) , 4,31 (qi, 3J(H,H) = 7,9 Hz, 1 H, -CH2- CHCI-CH2-), 3,50/2,80 (2 m, 4 H, CHC1 (CH2) 2C (C02- ) 2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H) , 2,04, 1,81, 1,45, 1,21, 1,02 (5, m 10 H, -C6H10-).^ • H-NMR (250 MHz, d 6 -DMSO, 24 ° C, TMS): δ [ppm] = 5.60 (m, 4 H, -NH 2 ), 4.31 (qi, 3 J (H , H) = 7.9 Hz, 1 H, -CH 2 - CHCI-CH2-), 3.50 / 2.80 (2 m, 4 H, CHC1 (CH 2 ) 2 C (C0 2 -) 2 , symmetric splitting, diastereotope H), 2.04, 1.81, 1.45, 1.21, 1.02 (5, m 10 H, -C 6 H 10 -).
Elementaranalyse: [%] ber. C 29,67, H 3,94, N 5,77; gef. C 29,26, H 4,07, N 5,50.Elemental analysis: [%] calc. C 29.67, H 3.94, N 5.77; gef. C 29.26, H 4.07, N 5.50.
2.3. Vorschrift für (±) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan- (3-hydroxy-l, 1-cyclobutandicarboxylato) - platin(II) (94)2.3. Regulation for (±) -trans-1, 2-diaminocyclohexane (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) - platinum (II) (94)
65,05 mg (0,4 mmol) 3-Hydroxy-l, 1-cyclobutandicarbon- säure werden in 20 ml H20 mit 20 ml (0,4 mmol) (+) - trans-1, 2 -Diaminocyclohexan (diaqua) latin (II) - dihydroxid-Lösung 91 5 d bei RT umgesetzt.65.05 mg (0.4 mmol) 3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxylic acid are mixed in 20 ml H 2 0 with 20 ml (0.4 mmol) (+) - trans-1, 2 -diaminocyclohexane (diaqua ) latin (II) - dihydroxide solution 91 5 d at RT.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristal- lisation aus Wasser wird das Produkt 94 in Form farbloser Kristallnadeln erhalten.After distilling off the solvent and recrystallization from water, the product 94 is obtained in the form of colorless crystal needles.
Figure imgf000021_0001
Ausbeute: 46,2 mg (0,10 mmol, 25 %) farblose
Figure imgf000021_0001
Yield: 46.2 mg (0.10 mmol, 25%) colorless
Kristallnadelncrystalline needles
Schmp. : 248 °C (C02-Entwicklung)Mp: 248 ° C (C0 2 development)
IR (KBr) : υ [cm"1]: 3600-3200 (-OH); 3260, 3220, 3120 (-NH) ; 2960, 2920, 2880 (-CH); 1620 (C=0, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung) ; 1360 (C=0, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung) .IR (KBr): υ [cm "1 ]: 3600-3200 (-OH); 3260, 3220, 3120 (-NH); 2960, 2920, 2880 (-CH); 1620 (C = 0, carboxylate, antisymmetric valence vibration ); 1360 (C = 0, carboxylate, symmetrical valence vibration).
PI-ESIMS: m/z (%) (H20 + 1 % AcOH) : 468 (100), MH+.PI-ESIMS: m / z (%) (H 2 0 + 1% AcOH): 468 (100), MH + .
^Η-NMR (250 MHz, d6-DMSO, 24 °C, TMS) : δ [ppm] = 5,51 (m, 4 H, -NH2) , 4.91 (sb, 1 H, -OH), 3.84 (qi, 3J(H,H) = 7,6 Hz, 1 H, -CH2-CH (OH) -CH2-) , 3,09/2,31 (2 m, 4 H, HO-CH(CH2) 2C(C02-) 2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H) , 2,03, 1,80, 1,45, 1,21, 1,01 (5 m, 10 H, -C6Hιo-) .^ Η NMR (250 MHz, d 6 -DMSO, 24 ° C, TMS): δ [ppm] = 5.51 (m, 4 H, -NH 2 ), 4.91 (sb, 1 H, -OH), 3.84 (qi, 3 J (H, H) = 7.6 Hz, 1 H, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -), 3.09 / 2.31 (2 m, 4 H, HO- CH (CH 2 ) 2 C (C0 2 -) 2 , symmetrical splitting, diastereotope H), 2.03, 1.80, 1.45, 1.21, 1.01 (5 m, 10 H, -C 6 Hi).
Elementaranalyse: [%] ber. C 30,84, H 4,31, N 5.99; gef. C 30,72, H 4,65, N 5.63.Elemental analysis: [%] calc. C 30.84, H 4.31, N 5.99; gef. C 30.72, H 4.65, N 5.63.
2.4. MolekülStruktur von (±) -trans-1, 2-Diaminocyclo- hexan (3-hydroxy-l, 1-cyclobutandicarboxylato) - platin(II)2.4. Molecular structure of (±) -trans-1, 2-diaminocyclohexane (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxylato) - platinum (II)
Durch langsame Kristallisation konnten von Komplex 94 für die Röntgenstrukturanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Dazu löst man die Verbindung 94 in Wasser und lässt die klare Lösung im Dunkeln bei Raumtemperatur und geöffnetem Kolben stehen, um ein langsames Verdampfen des Lösungsmittels zu gewährleisten.By slow crystallization, complex 94 was able to obtain crystals suitable for X-ray structure analysis. To do this, the compound 94 is dissolved in water and the clear solution is left to stand in the dark at room temperature with the flask open to ensure slow evaporation of the solvent.
Die Röntgenstrukturanalyse der erhaltenen farblosen Kristallnadeln zeigt, wie zu erwarten, dass die vermessenen Kristalle aus einer l:l-Mischung der beiden Diastereomeren aufgebaut sind. Dieser Befund ergibt sich aus der Verwendung des Racemats (+) -trans-1, 2- Diaminocyclohexan für die Komplexierung bei der Synthese des Vorläuferkomplexes 88 unter Berücksichtigung der räumlichen Anordnung der OH-Gruppe am Cyclo- butanring. Das Ergebnis der rδntgendiffraktometri- schen Untersuchungen ist in Fig. 6 dargestellt. Wie bei der MolekülStruktur des Carboplatin-artigen Komplexes 90 ist auch hier die quadratisch planare Koordination von Ptl bzw. Pt2 deutlich zu erkennen. Der sechsgliedrige Chelatring liegt ebenfalls in der Wannenkonformation vor, da das C3-Atom und auch das Ptl-Atom aus der Ebene 01-C1-C2-03 in gleicher Richtung herausgeklappt sind. Der Torsionswinkel C6-C3- C4-C5 von 12.6(5)° (Tabelle 2) illustriert die Verdrillung des Cyclobutanrings, wobei die Hydroxylgruppe in äquatorialer Position angeordnet ist . Eine Zusammenfassung der wichtigsten Bindungsparameter findet sich in Tabelle 2. Die Strukturdaten des zweiten Diastereomers entsprechen innerhalb der Messgenauigkeit den angegebenen Werten. The X-ray structure analysis of the colorless crystal needles obtained shows, as would be expected, that the measured crystals are composed of a 1: 1 mixture of the two diastereomers. This finding results from the use of the racemate (+) -trans-1,2-diaminocyclohexane for the complexation in the synthesis of the precursor complex 88, taking into account the spatial arrangement of the OH group on the cyclobutane ring. The result of the X-ray diffractometric examinations is shown in FIG. 6. As with the molecular structure of the carboplatin-like complex 90, the square-planar coordination of Ptl or Pt2 can be clearly seen here. The six-membered chelate ring is also present in the tub conformation, since the C3 atom and also the Ptl atom are folded out of the plane 01-C1-C2-03 in the same direction. The torsion angle C6-C3-C4-C5 of 12.6 (5) ° (Table 2) illustrates the twisting of the cyclobutane ring with the hydroxyl group arranged in the equatorial position. A summary of the most important binding parameters can be found in Table 2. The structural data of the second diastereomer correspond to the given values within the measurement accuracy.
Tabelle 2 : Ausgewählte Strukturdaten des Diaminplatin (II) -Komplexes 94.Table 2: Selected structural data of the diamine platinum (II) complex 94.
Bindungsabstände [ ]: Bindungswinkel [°]:Binding distances []: Binding angles [°]:
R1-O1 2.033(5) O1-PH-O3 88.99(19)R1-O1 2.033 (5) O1-PH-O3 88.99 (19)
Pt1-O3 2.025(5) 01-R1-N1 94.5(2)Pt1-O3 2.025 (5) 01-R1-N1 94.5 (2)
R1-N1 2.041 (5) O1-P.1-N2 178.08(18)R1-N1 2.041 (5) O1-P.1-N2 178.08 (18)
R1-N2 2.027(6) 03-R1-N1 176.1 (3)R1-N2 2.027 (6) 03-R1-N1 176.1 (3)
O1-C1 1.304(8) 03-R1-N2 92.9(2)O1-C1 1.304 (8) 03-R1-N2 92.9 (2)
O2-C1 1.224(9) N1-R1-N2 83.6(2)O2-C1 1.224 (9) N1-R1-N2 83.6 (2)
O4-C2 1.224(7) R1-01-C1 120.6(4)O4-C2 1.224 (7) R1-01-C1 120.6 (4)
O3-C2 1.304(9) R1-03-C2 121.5(4)O3-C2 1.304 (9) R1-03-C2 121.5 (4)
O5-C5 1.403(9) C3-C4-C5 90.1 (5)O5-C5 1.403 (9) C3-C4-C5 90.1 (5)
Torsionswinkel [°]: Wasserstoffbrückenbindungen:Torsion angle [°]: hydrogen bonds:
03-R1-O1-C1 -29.7(5) D-H...A; d(H...A)[ '];<DHA[°]03-R1-O1-C1 -29.7 (5) DH ... A; d (H ... A) [ ' ]; <DHA [°]
N1-R1-01-C1 152.2(5) N1-H1A...O12; 2.0186; 168.72N1-R1-01-C1 152.2 (5) N1-H1A ... O12; 2.0186; 168.72
01-R1-03-C2 43.5(5) N2-H2A...011 ; 2.0541 ; 172.3301-R1-03-C2 43.5 (5) N2-H2A ... 011; 2.0541; 172.33
N2-PH-O3-C2 -136.8(5) N2-H2B...O6; 2.4749; 122.72N2-PH-O3-C2 -136.8 (5) N2-H2B ... O6; 2.4749; 122.72
R1-O1-C1-C3 -15.9(7) N2-H2B...O7; 2.0501 ; 176.39R1-O1-C1-C3 -15.9 (7) N2-H2B ... O7; 2.0501; 176.39
Pt1-O3-C2-C3 -8.9(7) N3-H3B...O3; 2.4332; 131.12Pt1-O3-C2-C3 -8.9 (7) N3-H3B ... O3; 2.4332; 131.12
C6-C3-C4-C5 12.6(5) N3-H3B...O4; 2.3108; 167.98C6-C3-C4-C5 12.6 (5) N3-H3B ... O4; 2.3108; 167.98
In Analogie zu den Strukturdaten des Diamminpla- tin (II) -Komplexes 90 sind auch bei Verbindung 94 die C-O-Bindungen des Chelatrings um etwa 80 pm länger als die zu 02 und 04 und besitzen somit mehr Einfach- bindungscharakter . Beide Bindungslängen liegen jedoch innerhalb des charakteristischen Bereiches für C-O- Doppelbindungen. In Fig. 6 ist auch die Sesselkonformation des Cyclohexanrings sehr schön zu beobachten, wobei die Aminosubstituenten jeweils in der energetisch günstigeren diäquatorialen Stellung angeordnet sind, da in diesem Fall keine 1, 3 -Wechselwirkung auftreten kann. Beispielgruppe 3In analogy to the structural data of the diammine platinum (II) complex 90, the CO bonds of the chelate ring for compound 94 are also about 80 pm longer than those for 02 and 04 and thus have more single-bond character. However, both bond lengths are within the characteristic range for CO double bonds. 6 the armchair conformation of the cyclohexane ring can also be observed very nicely, the amino substituents being arranged in the more energetically more favorable equatorial position, since in this case no 1, 3 interaction can occur. Example group 3
Pharmakologische TestungPharmacological testing
Um die Proliferationshemmung zu bestimmen, wurde die Urothelkarzinom-Zelllinie J82 ( [G3] ) als In-vitro-Mo- dell ausgewählt.To determine the inhibition of proliferation, the urothelial carcinoma cell line J82 ([G3]) was selected as an in vitro model.
Als Maß für die Wirksamkeit wurde der T/C-Wert bestimmt .The T / C value was determined as a measure of the effectiveness.
T/Ccorr [%] = ^^ Λ00[%] C cσ T / C corr [%] = ^^ Λ00 [%] C c σ
T = Zelldichte nach Einwirkung der TestsubstanzT = cell density after exposure to the test substance
C = Zelldichte der KontrolleC = cell density of the control
C0 = Anfangszelldichte der KontrolleC 0 = initial cell density of the control
Die T/C-Werte geben die prozentuale Hemmung des Zellwachstums im Vergleich zu einer Referenz (nur Lösungsmittel ohne Substanzinkubation) an. Dabei bedeutet 0 % ein zum Stillstand gekommenes Zellwachstum, während 100 % ein der unbehandelten Referenz entsprechendes Wachstum anzeigt. Gemäß der Definition des T/C-Werts sind auch Werte über 100 % möglich. Diese signalisieren ein stimuliertes Zellwachstum durch den Wirkstoff. Negative Werte ergeben sich durch eine geringere Zelldichte als bei der Referenz, d. h. die Substanzen üben keinen zytostatischen, sondern einen zytotoxischen Effekt aus. Somit zeigen T/C-Werte um 0 % eine optimale Wirksamkeit an.The T / C values indicate the percentage inhibition of cell growth in comparison to a reference (only solvents without substance incubation). 0% means that cell growth has stopped, while 100% indicates growth corresponding to the untreated reference. According to the definition of the T / C value, values over 100% are also possible. These signal stimulated cell growth by the active ingredient. Negative values result from a lower cell density than the reference, i.e. H. the substances do not exert a cytostatic, but a cytotoxic effect. Thus, T / C values around 0% indicate optimal effectiveness.
1. In einer Versuchsreihe wurde ein Single-endpoint- Assay mit einer Inkubationszeit von 96 Stunden durchgeführt. Cl-Carboplatin zeigte insbesondere in den Konzentrationen 5 und 10 μMol eine deutlich gestei- gerte wachstumshemmende Aktivität im Vergleich zum klinisch eingesetzten Carboplatin und OH-Carboplatin. Auch die Komplexe 93 und 94 zeigen eine höhere Wirksamkeit als 92, das (±) -trans-Diaminocyclohexan- Analogon von Carboplatin. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt, die die T/C-Werte für die Carboplatin-artigen Diamminplatin (II) -Komplexe 89 und 90 und die Diaminplatin (II) -Komplexe 93 und 94 mit Carboplatin und 92, dem (±) -trans-Diaminocyclohexan- Analogon von Carboplatin, als Referenzen zeigt.1. In a series of experiments, a single-endpoint assay was carried out with an incubation time of 96 hours. Cl-carboplatin showed a significantly increased especially in the concentrations 5 and 10 μmol. Low growth-inhibiting activity compared to the clinically used carboplatin and OH-carboplatin. Complexes 93 and 94 are also more effective than 92, the (±) -trans-diaminocyclohexane analogue of carboplatin. The results are summarized in Table 3, which shows the T / C values for the carboplatin-like diammine platinum (II) complexes 89 and 90 and the diamine platinum (II) complexes 93 and 94 with carboplatin and 92, the (±) - trans-diaminocyclohexane analogue of carboplatin, as references shows.
Tabelle 3Table 3
Figure imgf000026_0001
alle in Wasser getestet alle in DMF getestet
Figure imgf000026_0001
all tested in water all tested in DMF
Eine Zusammenstellung der Testergebnisse der Komplexe 89, 90, 93 und 94 für die Konzentration 1 μM und 5 μM findet sich in den Figuren 7 und 8. So zeigt die Fig. 7 die Testergebnisse für Carboplatin und die Carboplatin-artigen Diamminplatin (II) -Komplexe 89 und 90 und die Diaminplatin (II) -Komplexe 92-94 in der Konzentration 1 μM und Fig. 8 in der Konzentration 5 μM. Während bei den Diamminplatin (II) -Komplexen 89, 90 und Carboplatin bei einer Wirkstoffkonzentration von 10"6 mol-1"1 keine Hemmung der Zellteilung zu beobachten ist, ergeben sich bei 92 bis 94 T/C-Werte von 30 bis 60 %. Auch bei höheren Konzentrationen ist die zytostatische Aktiviät der Diaminocyclohexanpla- tin (II) -Komplexe stets größer als die der Diamminana- loga. Die größte Wirksamkeit wurde jeweils mit den Chlor-Derivaten 89 und 93 erreicht. Bestrahlung be- einflusst die Testergebnisse nicht.A compilation of the test results of complexes 89, 90, 93 and 94 for the concentration 1 μM and 5 μM can be found in FIGS. 7 and 8. Thus, FIG. 7 shows the test results for carboplatin and the carboplatin-like diamminplatin (II). Complexes 89 and 90 and the diamine platinum (II) complexes 92-94 in the concentration 1 μM and FIG. 8 in the concentration 5 μM. While no inhibition of cell division can be observed in the diammine platinum (II) complexes 89, 90 and carboplatin at an active substance concentration of 10 "6 mol-1 " 1 , 92 to 94 T / C values of 30 result up to 60%. Even at higher concentrations, the cytostatic activity of the diaminocyclohexane platinum (II) complexes is always greater than that of the diammine analogues. The greatest effectiveness was achieved with chlorine derivatives 89 and 93, respectively. Irradiation does not affect the test results.
In der vorliegenden Untersuchung zeigten die Platinkomplexe mit (+) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan als Nichtabgangsgruppe die höchste zytostatische Wirksamkeit. Dies überrascht nicht, da analoge Platinkomplexe mit (+) -trans-1, 2-Diaminocyclohexan, wie etwa Oxa- liplatin, kommerziell für die Tumortherapie bereits eingesetzt werden.In the present study, the platinum complexes with (+) -trans-1, 2-diaminocyclohexane as the non-leaving group showed the highest cytostatic activity. This is not surprising since analogous platinum complexes with (+) -trans-1,2-diaminocyclohexane, such as oxaliplatin, are already being used commercially for tumor therapy.
Der Carboplatin-artige Komplex 89 wurde wie Carboplatin in den Konzentrationen 5, 10 und 10 μM getestet. Besonders interessant ist dabei, dass 89 in gleicher Konzentration fast die koppelte Wirksamkeit im Vergleich zu Carboplatin zeigt. Dieses Ergebnis korre- liert mit der im folgenden unter 3. untersuchten Komplexstabilität in physiologischer Kochsalzlösung. Da 89 gegenüber Carboplatin aufgrund des Chlorsubsti- tuenten eine geringere Komplexstabilität aufweist, erfolgt die Hydrolyse zu aktivierten Hydroxokomplexen wesentlich schneller. Nachdem die Abgangsgruppe abgespalten wurde, kann das Diamminplatin-Fragment schneller an Bionukleophile binden und eine zytostatische Aktivität hervorrufen.The carboplatin-like complex 89 was tested like carboplatin in the concentrations 5, 10 and 10 μM. It is particularly interesting that 89 shows almost the same effectiveness as carboplatin at the same concentration. This result correlates with the complex stability in physiological saline solution examined below under 3. Since 89 has less complex stability than carboplatin due to the chlorine substituent, hydrolysis to activated hydroxo complexes takes place much faster. After the leaving group has been split off, the diamminplatin fragment can bind to bionucleophiles more quickly and cause cytostatic activity.
2. In einer dreifach wiederholten Dosis-Wirkungsstudie für Cl-Carboplatin mit Carboplatin als Referenz im Sinne einer kinetischen Untersuchung wurde im Verlauf von 125 Stunden alle 24 Stunden der T/C-Wert bestimmt. In allen untersuchten Konzentrationen 5, 10 und 20 μMol ergibt sich für Cl-Carboplatin im Ver- gleich zum klinisch eingesetzten Carboplatin nahezu die doppelte Wirksamkeit. Figuren 9a und 9b zeigen die entsprechenden Ergebnisse.2. In a triple-repeated dose-response study for Cl-carboplatin with carboplatin as a reference in the sense of a kinetic investigation, the T / C value was determined every 24 hours over the course of 125 hours. In all examined concentrations 5, 10 and 20 μmol for Cl-carboplatin results in the almost twice the effectiveness of the clinically used carboplatin. Figures 9a and 9b show the corresponding results.
3. Die Stabilität von Carboplatin und Cl-Carboplatin wurde durch ^Η-NMR-Spektroskopie in wässriger Lösung untersucht. Dazu wurden 2,5 • 10"5 mol des jeweiligen Komplexes in 1 ml 0,9 %iger Lösung von NaCl in D20 gelöst, was einer physiologischen Kochsalz-Lösung entspricht, und in abgedunkelten NMR-Röhrchen bei Raumtemperatur aufbewahrt . Der Verlauf der Hydrolyse der Komplexe ließ sich durch Aufzeichnung der NMR- Spektren (Figuren 10a und 10b) zu den angegebenen Zeitpunkten verfolgen.3. The stability of carboplatin and Cl-carboplatin was examined by ^ Η NMR spectroscopy in aqueous solution. For this purpose, 2.5 • 10 "5 mol of the respective complex was dissolved in 1 ml of 0.9% NaCl solution in D 2 0, which corresponds to a physiological saline solution, and kept in darkened NMR tubes at room temperature. The course the hydrolysis of the complexes could be followed by recording the NMR spectra (FIGS. 10a and 10b) at the times indicated.
Fig. 11 zeigt, dass in wässriger physiologischer Kochsalzlösung von Cl-Carboplatin bereits nach einer Stunde Hydrolyseprodukte auftraten und im Verlauf von 168 Stunden ein etwa 40 %iger Abbau zu' Cisplatin erfolgte. Somit ist Cl-Carboplatin gegenüber •Hydrolyse wesentlich sensitiver als Carboplatin. Durch den Chlorsubstituenten wird die Elektronendichte an den Sauerstoffatomen der Carbonsäuregruppen vermindert und somit die Substitutionsgeschwindigkeit beein- flusst . Die schnellere Hydrolyse ermöglicht eine schnellere Freisetzung des cis-Diamminplatin(II) - Fragments, das seinerseits, durch Interaktion mit den DNA-Basen die Vorgänge bei der Zellteilung beein- flusst und für die zytostatischen Eigenschaften verantwortlich ist. Fig. Shows that in aqueous physiological saline solution of Cl-carboplatin occurred already after one hour of hydrolysis products and in the course of 168 hours, an approximately 40% reduction for 'cisplatin was. 11 Cl-carboplatin is therefore • much more sensitive to hydrolysis than carboplatin. The chlorine substituent reduces the electron density at the oxygen atoms of the carboxylic acid groups and thus influences the rate of substitution. The faster hydrolysis enables a faster release of the cis-diamminplatin (II) fragment, which in turn, through interaction with the DNA bases, influences the processes during cell division and is responsible for the cytostatic properties.

Claims

Patentansprüche claims
1. Carboplatinderivate der allgemeinen Formel I1. Carboplatin derivatives of the general formula I
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
mitWith
R1 bis R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR7 mit R7 = Alkyl, Aryl, Acetyl oder Acyl, CnF2n+ι, mit n = 1 bis 6, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R6 nicht gleich H,R 1 to R 6 independently of one another H, F, Cl, Br, I, OH, OR 7 with R 7 = alkyl, aryl, acetyl or acyl, C n F 2n + ι, with n = 1 to 6, at least one of the Radicals R 1 to R 6 are not H,
Rö und RJ unabhängig voneinander NH3, NH2R10 mit R10 = Alkyl, Aryl , rac-1 , 2-Diaminocyclohexan, RR-1 , 2-Diaminocyclohexan, SS-1 , 2-Diaminocyclohexan, H2N-CHR11-CHR12-NH2 mit Ru und R12 unabhängig voneinander Alkyl , Aryl , C5H N-CHR13-NH2 mit R13 = H, Alkyl, Aryl oder 1 , 1' -Bipyridyl sind , R ö and R J independently of one another NH 3 , NH 2 R 10 with R 10 = alkyl, aryl, rac-1, 2-diaminocyclohexane, RR-1, 2-diaminocyclohexane, SS-1, 2-diaminocyclohexane, H 2 N- CHR 11 -CHR 12 -NH 2 with R u and R 12 are independently alkyl, aryl, C 5 H N-CHR 13 -NH 2 with R 13 = H, alkyl, aryl or 1, 1'-bipyridyl,
2. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = Cl und R2 bis R6 H sind.2. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = Cl and R 2 to R 6 H.
3. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = OH und R2 bis R6 = H sind.3. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = OH and R 2 to R 6 = H.
4. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = OR' mit R' = Alkyl, A- ryl, Acetyl oder Acyl und R2 bis R6 = H sind.4. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = OR 'with R' = alkyl, aryl, acetyl or acyl and R 2 to R 6 = H.
5. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = F und R2 bis Rδ = H sind.5. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = F and R 2 to R δ = H.
6. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = Br und R2 bis R6 = H sind.6. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = Br and R 2 to R 6 = H.
7. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = I und R2 bis Rs = H sind.7. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = I and R 2 to R s = H.
8. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = CnF2ll+ι mit n = 1 bis 6 und R2 bis R6 = H sind.8. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 = C n F 2ll + ι with n = 1 to 6 and R 2 to R 6 = H.
9. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 nicht gleich H und R3 bis R6 = H sind.9. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are not H and R 3 to R 6 = H.
10. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = Cl und R1, R2, R4 bis R6 10. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 3 = Cl and R 1 , R 2 , R 4 to R 6
= H sind.= H are.
11. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = F und R1, R2 und R4 bis R6 = H sind. 11. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 3 = F and R 1 , R 2 and R 4 to R 6 = H.
12. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = CnF2n+ι mit n = 1 bis 6 und R1, R2, sowie R4 bis Rs = H sind.12. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 3 = C n F 2n + ι with n = 1 to 6 and R 1 , R 2 , and R 4 to R s = H.
13. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 = Cl sowie R1, R2,13. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 3 and R 4 = Cl and R 1 , R 2 ,
R5 und R6 = H sind.R 5 and R 6 = H.
14. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 = F sowie R1, R2, R5 und R6 = H sind.14. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 2 and R 3 = F and R 1 , R 2 , R 5 and R 6 = H.
15. Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 = CnF2n+ι mit n = 1 bis 6 und R1, R2, R5 und R6 = H sind.15. Carboplatin derivatives according to claim 1, characterized in that R 2 and R 3 = C n F 2 n + ι with n = 1 to 6 and R 1 , R 2 , R 5 and R 6 = H.
16. Arzneimittel enthaltend ein Carboplatinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und geeignete Träger und Hilfsstoffe.16. Medicament containing a carboplatin derivative according to any one of claims 1 to 15 and suitable carriers and auxiliaries.
17. Verwendung der Carboplatinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Tumortherapie. 17. Use of the carboplatin derivatives according to any one of claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for tumor therapy.
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