EP1411998A1 - Stents mit vitronectinrezeptorantagonisten gegen restenose - Google Patents

Stents mit vitronectinrezeptorantagonisten gegen restenose

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Publication number
EP1411998A1
EP1411998A1 EP02762331A EP02762331A EP1411998A1 EP 1411998 A1 EP1411998 A1 EP 1411998A1 EP 02762331 A EP02762331 A EP 02762331A EP 02762331 A EP02762331 A EP 02762331A EP 1411998 A1 EP1411998 A1 EP 1411998A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
stents
receptor antagonists
vitronectin receptor
restenosis
stent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02762331A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Urbahns
Christoph Gerdes
Susanne Zuleger
Sabine Gelfert-Peukert
Jeffrey Low
Jochen Kalbe
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
    • A61L2300/436—Inhibitors, antagonists of receptors

Definitions

  • Coronary complications caused by arteriosclerosis are, among other things, carried out using the method of percutaneous transluminal coronary angioplasty which is common today
  • PTCA PTCA treated.
  • a balloon catheter is inserted into the narrowed or closed artery, this is expanded by expanding the balloon and the blood flow is thus restored.
  • acute, acute post-PTCA (acute restenosis) or the later, subacute (restenosis) reclosure of the blood vessel is a problem that occurs in approx. 30% of cases.
  • the risk of acute restenosis can be reduced by administration of platelet aggregation inhibitors.
  • stent usually cylindrical and expandable braid
  • a newer option for restenosis treatment is the local administration of the active substance by using a stent which releases the active substance.
  • This combination of active ingredient and stent enables medicinal treatment and mechanical stabilization to be achieved in one application.
  • stents can be coated with coating materials containing active ingredients.
  • Active ingredient is released by diffusion from the paint or also by degradation of the paint when using biodegradable paint systems
  • drug-containing stents can be melted by embedding the drug in a polymeric carrier e.g. with the help of injection molding processes.
  • the active ingredient is usually released by diffusion.
  • nitronectin receptor antagonists are particularly suitable as active ingredients for this type of treatment.
  • the present invention therefore describes the use of one or more nitronectin receptor antagonists for the production of a drug-containing release system, in particular an ax-containing stent, and a release system containing nitronectin receptor antagonists, in particular a stent containing nitronectin receptor antagonists, which enables a targeted liberation of the nitronectin targeting agent receptor antagonist ,
  • the present invention also describes a method for the treatment of restenosis, wherein one or more vitronectin receptor antagonists are used in combination with a stent.
  • the vitronectin receptor antagonist can be used either systemically or preferably in the form of a stent containing vitronectin receptor antagonists.
  • vitronectin receptor antagonists enables more effective treatment of restenosis.
  • Local application of nitronectin receptor antagonists in combination with a stent makes it possible to reduce the dose of the drug required to prevent restenosis. Undesired systemic effects can be minimized.
  • the local concentration can be increased and thus the effectiveness can be increased.
  • systemic and / or local administration of active substances suitable for restenosis prophylaxis or therapy such as, for example and preferably, abciximab, eptifibatide,
  • Tirofiban Tirofiban, acetylsalicylic acid, ticlopidine or clopidogrel. Additional systemic treatment with vitronectin receptor antagonists, in particular oral doses, is preferred.
  • Vitronectin receptor antagonists are understood to mean compounds which block the ⁇ v ⁇ 3 and / or the ⁇ v ⁇ 5 receptor. According to the invention, preference is given to using the compounds as vitronectin receptor antagonists which are described in WO 00/035864, WO 00/035917 and WO 00/041469. The compounds in general there and especially the compounds specifically mentioned there are an express part of the description of the present invention.
  • Preferred vitronectin receptor antagonists are compounds of the general formula (1)
  • R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical or a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical;
  • R 2 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical, a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical, an optionally optionally substituted alkenyl radical, an optionally substituted alkynyl radical, -NR 2 ' S0 2 R 2 " , -NR 2 COOR 2" , -NR 2 COR 2' , -NR 2 CO R 2 ' 2 or
  • -NR 2 is CSNR 2 ' 2 ;
  • R is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical or a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical or a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical;
  • U is a direct bond or a substituted or unsubstituted alkylene group
  • V is a substituted or unsubstituted alkylene group, -NR 2 'C / O- or -NR 2' S0 2 -;
  • a and B are each independently a 1,3- or 1,4-bridging, optionally additionally substituted phenylene group;
  • W is a direct bond or a substituted or unsubstituted alkylene group
  • C is a direct bond or
  • R 3 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical, a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical, an alkyl ami radical, an alkyl amide radical or is linked to one of R, Y, R or R, if present, to form an optionally substituted heterocyclic ring system which includes the nitrogen atom to which R 3 is bonded and is saturated or unsaturated and / or may contain further hetero atoms;
  • R, 4 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical, a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical, an alkylamine radical, an alkylamide radical or with one of R 3 , Y, R 5 or R 6 , if present, is linked to form an optionally substituted heterocyclic ring system which includes the nitrogen atom to which R 4 is bonded and can be saturated or unsaturated and / or can contain further hetero atoms;
  • X is CHN0 2 , CHCN, O, N or S;
  • Y is a direct bond or an optionally substituted alkylene or alkyne group
  • R 5 is absent, hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, -N0 2 , -CN, -COR 5 ' , -COOR 5' , or with one of R 3 , Y, R 4 or R 6 , if is present, connected to form an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic ring system which includes X and can be saturated or unsaturated and / or can contain further heteroatoms;
  • R 5 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical or a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical which may be saturated or unsaturated and / or contain further heteroatoms;
  • R is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radical, a substituted or unsubstituted aryl radical, a saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radical, an alkylamine radical, an alkylamide radical or with one of R 3 , R 4 , Y or R 5 , if present, is linked to form an optionally substituted heterocyclic ring system which includes the nitrogen atom to which R is attached and which may be saturated or unsaturated and / or contain further heteroatoms.
  • the stent base body either consisting of metals or non-degradable plastics such as, for example and preferably, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and / or polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • stents with different constructions of the metal braid which enable different surfaces and folding principles and as described for example in WO 01/037761, WO 01/037892, are used as the stent base body.
  • vitronectin receptor antagonists in non-metallic stents can be incorporated directly into the material used to manufacture the stents.
  • carrier materials are mixed with the vitronectin receptor antagonists.
  • the carrier materials used are preferably polymeric carriers, in particular biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer mixtures, such as, for example and preferably, polyacrylates and their copolymers, for example and preferably poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; polyvinylpyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers such as, for example, and preferably PTFE; Polyvinyl acetates and their copolymers; comparable wetted and uncrosslinked polyurethanes, polyethers or polyesters; polycarbonates; Polydimethylsiloxanes.
  • biocompatible, biodegradable polymers or polymer mixtures such as, for example and preferably, polymers or copolymers of lactide and glycolide, or of caprolactone and glycolide; other polyesters; polyorthoesters; polyanhydrides; polyaminoacids; polysaccharides; Polyimino-
  • Mixtures of biodegradable and / or non-biodegradable polymers are also suitable as polymeric carriers. These mixtures optimally set the release rate of the active ingredient.
  • the hybrids of vitronectin receptor antagonists and carriers are preferably dissolved in suitable solvents. These solutions are then implemented using various techniques such as
  • the stents are preferably pretreated in order to enlarge the outer and / or inner stent surface. This increases the loading potential and larger amounts of lacquer (vitronectin receptor antagonist / polymer) can be applied.
  • lacquer vitronectin receptor antagonist / polymer
  • various etching techniques but also treatments with ionized radiation are used. Micropores or cavities can also be created in the stents using various techniques.
  • the active substance contents of the stents coated or filled with vitronectin receptor antagonists are generally from 0.001% by weight to 50% by weight, preferably from 0.01% by weight to 30% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 15% by weight.
  • vitronectin receptor antagonists can also be incorporated directly into the stent body, for example as a melt embedding.
  • active substance-containing polymeric carrier compositions are processed to the final active substance-containing form by customary processes, for example by injection molding.
  • the active ingredient is usually released by diffusion.
  • the active substance contents of stents with embedded vitronectin receptor antagonists are generally from 0.001% by weight to 70% by weight, preferably from 0.01% by weight to 50% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 30% by weight.
  • the stents containing vitronectin receptor antagonists are optionally additionally coated with a membrane.
  • This membrane serves as an example and preferably to control the drug release and / or to protect the active ingredient-containing stents from external influences.

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Abstract

Die Anmeldung betrifft Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie deren Herstellung und Verwendung.

Description

STENTS MIT VITRONECTINREZEPTORANTAGONISTEN GEGEN RESTENOSE
Artenosklerotisch bedingte Koronarerkrahkungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie
(PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, subakute (Restenose) iederverschluss des Blut- gefäßes ein Problem, das in ca. 30 % der Fälle auftritt.
Durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern kann das akute Restenose- Risiko verringert werden. Auch kann eine mechanische Stützung der Koronarwand durch ein üblicherweise zylinderförmiges und expandierbares Geflecht (Stent), das in das erkrankte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen und durch Abstützung der Blutgefäßwand offenzuhalten, das Restenose-Risiko etwas verringern. Eine überzeugende Therapie der subakuten Restenose steht jedoch augenblicklich nicht zur Verfügung.
Eine neuere Möglichkeit zur Restenose-Behandlung ist die lokale Gabe des Wirkstoffs durch Einsatz eines Wirkstoff freisetzenden Stents. Durch diese Kombination von Wirkstoff und Stent werden eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung erreicht.
Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die
Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder aber auch durch Abbau des Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen
Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Präparation von kleinen Kavi- täten bzw. Mikroporen in der Stentoberfläche, in die der Wirkstoff oder auch wirk- stoffhaltige polymere Lacksysteme eingebettet werden (EP 0 950 386). Anschließend kann ein wirkstofffreier Lack aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.
Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirk- Stoffs in einen polymeren Träger z.B. mit Hilfe von Spritzgußverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich für diese Art von Behandlung Nitronectinrezeptorantagonisten als Wirkstoffe in besonderer Weise eignen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt daher die Verwendung von einem oder mehreren Nitronectinrezeptorantagonisten zur Herstellung eines Arzneistoff enthaltenden Freisetzungssystems, insbesondere eines Axzneistoff enthaltenden Stents, sowie ein Nitronectinrezeptorantagonisten enthaltendes Freisetzungssystem, insbesondere einen Nitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stent, das eine gezielte Liberation des Nitronectinrezeptorantagonisten am Wirkort (drug targeting) ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Restenose, wobei ein oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten in Kombination mit einem Stent angewendet werden. Bei dieser Anwendung kann der Vitronectin- rezeptorantagonist entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines Vitronec- tinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents eingesetzt werden.
Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von Vitronectinrezeptorantagonisten mit einem Stent eine effektivere Behandlung der Restenose. Durch lokale Applikation von Nitronectinrezeptor- antagonisten in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Restenose erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Kon- zentration gesteigert werden und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
Selbstverständlich kann - zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation - eine systemische und/oder lokale Gabe von zur Restenose-Prophyllaxe oder -Therapie geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid,
Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopidogrel erfolgen. Bevorzugt ist eine zusätzliche systemische Behandlung mit Vitronectinrezeptorantagonisten, insbesondere orale Gaben.
Als Vitronectinrezeptorantagonisten werden Verbindungen verstanden, die den αvß3- und/oder den αvß5-Rezeptor blockieren. Erfindungsgemäß werden bevorzugt die Verbindungen als Vitronectinrezeptorantagonisten verwendet, die in der WO- 00/035864, WO-00/035917 und WO-00/041469 beschrieben werden. Die dort im allgemeinen und vor allem die dort spezifisch genannten Verbindungen sind aus- drücklicher Beschreibungsbestandteil der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Vitronectinrezeptorantagonisten sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
wobei
R1 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
R2 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebe- nenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinyl- rest, -NR2'S02R2", -NR2 COOR2", -NR2 COR2', -NR2 CO R2' 2 oder
-NR2 CSNR2' 2 ist;
R Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
R2 ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substi- tuierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
U eine Direktbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe ist;
V eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR 2' C/ O- oder -NR2'S02 - ist;
A und B jeweils voneinander unabhängig eine 1,3- oder 1,4-verbrückende, gegebenenfalls zusätzlich substituierte Phenylengruppe ist;
W eine Direktbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe ist;
C eine Direktbindung oder ist;
R3 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkyl- ami rest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R , Y, R oder R , falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R3 gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Hetero- atome enthalten kann;
R ,4 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkyl- aminrest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R4 gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Hetero- atome enthalten kann;
X CHN02, CHCN, O, N oder S ist;
Y eine Direktbindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Al- kingruppe ist;
R5 fehlt, Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cyclo- alkylrest, -N02, -CN, -COR5', -COOR5', oder mit einem von R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbo- cyclischen oder heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches X ein- schließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; R Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkyl- rest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkyl- aminrest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Freisetzungssysteme werden übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrund- körper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761, WO 01/037892 beschrieben, verwendet.
Diese Stents werden mit den Vitronectinrezeptorantagonisten beschichtet und/oder befüllt. Alternativ können Vitronectinrezeptorantagonisten bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.
Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Vitronectin- rezeptorantagonisten gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht-bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Co- polymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmeth- acrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; ver- netzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Poly- dimethylsiloxane. Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copoly- merisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Poly- ester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyimino-
■ carbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.
Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt..
Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischlingen von Vitronectinrezeptorantagonisten und Träger -vorzugsweise in geeigneten Lösungs- mittein gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z.B.
Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhal- tigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Vitronectin- rezeptorantagonisten und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack-(Vitronectinrezeptorantagonist/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.
Die Wirkstoffgehalte der mit Vitronectinrezeptorantagonisten beschichteten bzw. gefüllten Stents betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
Bei nichtmetallischen Stents können die Vitronectinrezeptorantagonisten auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgußverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Vitronectinrezeptorantagonisten betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
Die Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents werden gegebenenfalls zusätzlichen mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen..

Claims

Patentansprüche
1. Stents enthaltend einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten.
2. Stents enthaltend einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten zur
Behandlung von Restenose nach PTCA.
3. Stents nach Anspruch 1 und 2, die mit einer zusätzlichen Membran überzogen sind.
4. Stents nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend mindestens einen weiteren Wirkstoff.
5. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents zur Be- handlung und Vorbeugung des Wiederverschlusses in restenotischen Arterien.
6. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten zur oder bei der Herstellung von Stents.
7. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man
Stents mit einem oder mehreren Vitronectinrezeptorantagonisten beschichtet oder befullt.
8. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltende polymere
Trägermassen zu Stents formt.
9. Verfahren zur Behandlung von Patienten mit restenotischen Arterien durch gleichzeitige Anwendung von einem oder mehreren Vitronectinrezeptoranta- gonisten und einem Stent.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Vitronectinre- zeptorantagonisten in oder auf dem Stent enthalten sind und lokal freigesetzt werden.
11. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten zur Herstellung von Stents zur Behandlung und Vorbeugung von Restenose.
12. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Restenose durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Restenose-
Prophylaxe oder -Therapie geeigneten Wirkstoffen.
13. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Restenose durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit systemischer Gabe von Vitronectinrezeptorantagonisten.
EP02762331A 2001-07-19 2002-07-08 Stents mit vitronectinrezeptorantagonisten gegen restenose Withdrawn EP1411998A1 (de)

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PCT/EP2002/007568 WO2003008010A1 (de) 2001-07-19 2002-07-08 Stents mit vitronectinrezeptorantagonisten gegen restenose

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