EP1407275A2 - Verwendung des transkriptionsfaktors nak-1 oder von nak-1 regulierten genen zur diagnose und/oder therapie von entzündlichen und malignen erkrankungen - Google Patents

Verwendung des transkriptionsfaktors nak-1 oder von nak-1 regulierten genen zur diagnose und/oder therapie von entzündlichen und malignen erkrankungen

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EP1407275A2
EP1407275A2 EP02753892A EP02753892A EP1407275A2 EP 1407275 A2 EP1407275 A2 EP 1407275A2 EP 02753892 A EP02753892 A EP 02753892A EP 02753892 A EP02753892 A EP 02753892A EP 1407275 A2 EP1407275 A2 EP 1407275A2
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Johannes Bruess
Peter Hufnagl
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Instituet fur Gefassbiologie und Tromboseforschung
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Definitions

  • NAK-1 transcription factor-1
  • NAK-1 transcription factor-1
  • genes regulated by NAK-1 for the diagnosis and / or therapy of inflammatory and malignant diseases
  • Transcription factors play a crucial role in inflammation in the human or animal organism. These proteins, which can bind to DNA and thus influence the regulation of their target genes, pass on information about the internal state of the cell and about the environment of the cell or factors that bind to the cell to the genes, which thereby affect these states or State changes can react.
  • NFkB A transcription factor that plays a central role in inflammatory processes is NFkB - a protein that is transported into the cell nucleus when the cell is activated by mediators of inflammation such as IL-1, TNF or LPS and can switch on "target genes". These genes contain in their control region Binding sites for NFkB; the contact of the protein with these binding sites signals that these target genes are to be produced to an increased extent, which is the cell's response to the inflammatory stimulus.
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor
  • PAI-1 protein is a key factor in controlling fibrin deposits in and around blood vessels. It also regulates the formation and degradation of the extracellular matrix, i.e. it is involved in plastic modifications of tissues in the area of the blood vessels. PAI-1 also plays a role in tumor processes, since PAI-1 correlates with the malignancy of tumors and is associated with the formation of metastases.
  • NAK1 is the first member of the "Nuclear Receptor Subfamily 4 / GroupA”; the homologous genes in mouse and rat are called Nur77 and NGFI-B, respectively. It was first identified as N10 by Ryseck, et al. 1989, who published it localized to human chromosome 12 (12ql3). Chang, et al. cloned it in the same year as another member of the "Steroid Receptor Superfamily" under the name TR3. Nakai et al. demonstrated in 1990 that NAK1 can be induced by serum and some mitogens and can thus be classified in the "immediate early response genes" family.
  • NAK-1 mRNA is only upregulated by bacterial toxin (LPS) if the NFKB signal transduction cascade is intact when the cells are inflamed.
  • LPS bacterial toxin
  • the inflammatory stimulus LPS stimulates the expression of NAK1 in untransfected endothelial cells and control virus-infected endothelial cells, but not of those that are transfected with IkBa and thus have no NFkB signal transduction.
  • Figure 2b shows that this mechanism is not active when NAK-1 mRNA expression is induced by TNF ⁇ . Induction cannot be inhibited by NFkB inhibitors, which indicates two inflammatory mechanisms that converge in the expression of NAK-1. It is therefore to be expected that an inhibition of the NAK-1 function as a transcriptional activator will inhibit a different spectrum of inflammatory reaction genes than an inhibition of the NFkB signal transduction pathway.
  • NAK-1 is also upregulated in humans during inflammatory events (such as atherosclerosis in this case).
  • normal and atherosclerotic vessels were stained with an antibody against NAK-1. It is found that NAK-1 is highly expressed in the atherosclerotic vessel, while the signal in the normal vessel appears to be missing (FIG. 4).
  • Fig. 4 shows a normal tissue on the left; little NAK-1 antigen is detected.
  • An atherosclerotic tissue is shown on the right in FIG. 4, the cells expressing NAK-1 antigen being darkly stained.
  • NAK-1 is only a partially NFKB-dependent transcription factor, which secondary genes, such as e.g. B. PAI-1 can turn on. Since known inhibitors of NFkB alone cannot inhibit these events, interfering with the function of NAK-1 as a transcriptional activator represents a new, expanded possibility for the treatment of inflammatory diseases and their consequences for the vascular system.
  • NAK-1 mRNA and protein expression or specific NAK-1 dependent genes By determining NAK-1 mRNA and protein expression or specific NAK-1 dependent genes, one can therefore expect to be able to detect inflammatory reactions. One can also expect to be able to modulate such inflammation reactions by influencing the NAK-1-induced transcritical ion.
  • Tumor necrosis factor increases the production of plasminogen activator inhibitor in human endothelial cells in vitro and in rats in vivo. Blood 72, 1467-1473.

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Abstract

Interaktion der PAI-4 Promoterregion mit NAK-1 wurde durch einen genetischen Screen zweimal nachgewiesen. NAK-1 wird bei manchen Arten einer Entzündungsreaktion in einem NF kappa B abhängigen Mechanismus hochreguliert, in anderen jedoch nicht, stimuliert aber in beiden Fällen die Expression von PAI-1. Bei der Entzündungskreation folgt die Hochregulation von PAI-1 derjenigen von NAK-1 nach und vermehrte NAK-1 Bindung an den PAI-1 Promoter ist nachweisbar. NAK-1 ist in atherosklerotischen Gefässen hochreguliert, wo auch PAI-1 in denselben Zellen stark exprimiert wird.

Description

Verwendung des Transkriptionsfaktors NAK-1 oder von NAK-1 regulierten Genen zur Diagnose und/oder Therapie von entzündlichen und malignen Erkrankungen
Stand des Wissens:
Beim Entzündungsgeschehen im menschlichen oder tierischen Organismus spielen Transkriptionsfaktoren eine entscheidende Rolle. Diese Proteine, die an DNA binden können und damit die Regulation ihrer Zielgene beeinflussen, leiten Informationen über den inneren Zustand der Zelle sowie über die Umgebung der Zelle bzw. Faktoren die an die Zelle binden an die Gene weiter, die dadurch auf diese Zustände bzw. Zustandsänderungen reagieren können.
Ein Transkriptionsfaktor, der bei Entzündungsgeschehen zentrale Funktionen übernimmt, ist NFkB - ein Protein das bei Aktivierung der Zelle durch Mediatoren der Entzündung wie IL-1, TNF oder LPS in den Zellkern transportiert wird und „Zielgene" einschalten kann. Diese Gene enthalten in ihrer Kontrollregion Bindungsstellen für NFkB; durch den Kontakt des Proteins mit diesen Bindungsstellen wird signalisiert, daß diese Zielgene in erhöhtem Maße produziert werden sollen, was die Antwort der Zelle auf den Entzündungsstimulus darstellt.
Nun können nicht alle Antworten der Zelle auf Entzündungsstimuli durch den Transkriptionsfaktor NFkB erklärt werden, da einige Gene auch hochreguliert werden, obwohl sie nicht über eine NFkB Bindungsstelle verfugen. In diesen Fällen kann die Hochregulation des Gens dadurch erklärt werden, daß entweder andere Transkriptionsfaktoren direkt auf den Entzündungsstimulus reagieren und dann an diese Gene binden, oder daß als sekundäre Antwort von NFkB ein weiterer Transkriptionsfaktor induziert wurde, welcher nun seinerseits „sekundäre Zielgene" hochreguliert. Diese Prozesse können auch gleichzeitig in der Regulation von bestimmten Genen auftreten. Die Gruppe der Gene, welche indirekt über sekundäre durch NFKB induzierte Transkriptionsfaktoren angeschaltet werden, stellen möglicherweise eine wichtige Untergruppe von Gene dar, die erst verzögert angeschalten werden und möglicherweise modulierend auf das Entzündungsgeschehen wirken.
Ein wichtiges bei Entzündungsprozessen wie auch der Atherosklerose angeschaltenes Gen ist der Plasminogenaktivator Inhibitor 1, PAI-1.
Das PAI-1 Protein ist ein Schlüsselfaktor für die Kontrolle der Fibrinablagerungen in und um Blutgefäßen. Außerdem reguliert es die Bildung und den Abbau der extrazellulären Matrix, ist also in plastische Modifikationen von Geweben im Bereich der Blutgefäße involviert. PAI-1 spielt auch bei Tumorprozessen eine Rolle, da PAI-1 mit der Malignität von Tumoren korreliert und mit der Bildung von Metastasen assoziiert ist.
Mehrere Forschungsgruppen haben an Patientenmaterial und auch bei Versuchen mit Zellen in Kultur gezeigt, daß PAI-1 in atherosklero tischen Gefäßen hochreguliert ist, und durch Entzündungsmediatoren wie TNFα, LPS und IL-1 stimuliert werden kann. Es gibt keine NFkB Bindungsstelle in der Regulationsregion von PAI-1, also muß einer der oben genannten Alternativmechanismen aktiviert sein um den PAI-1 bei Entzündungsprozessen hoch zu regulieren. Auffindung des Transkriptionsfaktors NAK-1 als Entzündungs ediator
Um den Mechanismus der Stimulation von PAI-1 durch Entzündungsmediatoren aufzuklären, wurde ein „genetischer screen" durchgeführt, der Proteine identifizieren sollte, die mit gewissen Abschnitten der PAI-1 Regulationsregion interagieren. Als „Köder" wurde die Region -250 bis -270 vom Transkriptionsstart eingesetzt, da in Reportergenanalysen gezeigt werden konnte, daß dort Regulationselemente für PAI-1 bei der Entzündungsreaktion vorhanden sein könnten.
Unerwarteter Weise konnten wir den Transkriptionsfaktor NAK1 in zwei unabhängigen Klonen als Interaktionspartner dieser DNA-Region identifizieren. NAK1 (NR4A1) ist das erste Mitglied der „Nuclear Receptor Subfamily 4 / GroupA"; die homologen Gene in Maus und Ratte werden Nur77 bzw. NGFI-B genannt. Erstmals identifiziert wurde es als N10 von Ryseck, et al. 1989, die es auf das humane Chromosom 12 (12ql3) lokalisierten. Chang, et al. klonierten es im selben Jahr als weiteres Mitglied der „Steroid Receptor Superfamily" unter dem Namen TR3. Nakai et al. demonstrierten 1990, daß NAK1 durch serum und einige Mitogene induzierbar ist und damit in die Familie der „Immediate Early Response Genes" gereiht werden kann.
Um nachzuweisen, ob NAK-1 auch durch Entzündungsmediatoren induziert werden kann, wurden Endothelzellen mit TNFα aktiviert und NAK-1 mRNA mittels "Relative Quantitative PCR" nachgewiesen. Fig. 1 zeigt, daß NAK-1 mRNA Expression durch TNFα in Endothelzellen induzierbar ist und daß darauf eine Induktion von PAI-1 mRNA erfolgt. Im kleinen Fenster ist die Induktion der NAK-1 Proteinexpression auf diesen Stimulus ersichtlich. Um nachzuweisen, ob NAK-1 seinerseits von NFKB abhängig ist, wurden Endothelzellen durch Entzündungsmediatoren stimuliert und gleichzeitig die NFKB Aktivierung durch Transfektion mit einem Adenovirus das einen Inhibitor von NFKB (IkBa) codiert gehemmt. Fig. 2a zeigt, daß NAK-1 mRNA durch bakterielles Toxin (LPS) nur dann hochreguliert wird, wenn bei Entzündungsstimulation der Zellen die NFKB Signaltranduktionskaskade intakt ist. Der Entzündungsstimulus LPS stimuliert die Expression von NAK1 in untransfizierten Endothelzellen und Kontrollvirus infizierten Endothelzellen, jedoch nicht von solchen, die mit IkBa transfiziert sind und somit keine NFkB Signaltransduktion besitzen. Fig. 2b zeigt, daß dieser Mechanismus nicht aktiv ist, wenn NAK-1 mRNA Expression durch TNFα induziert wird. Die Induktion läßt sich nicht durch Inhibitoren von NFkB hemmen, was auf zwei Entzündungsmechanismen hinweist, die in der Expression von NAK-1 konvergieren. Somit ist zu erwarten, daß durch eine Inhibition der NAK-1 Funktion als transkriptioneller Aktivator ein anderes Spektrum von Entzündungsreaktionsgenen gehemmt wird als durch eine Inhibition des NFkB Signaltransduktionsweges.
Um den Nachweis zu erbringen, daß tatsächlich bei der Entzündungsreaktion auch NAK-1 sich vermehrt an den PAI-1 Promoter bindet, wurden sogenannte electrophoretic mobility shift experimente (EMSA) durchgeführt. In Fig. 3 a kann gezeigt werden, daß ein dsOligonucleotid, welches sich über die im Screen verwendete Region erstreckt, in EMSA eine spezifische Bande produziert. Diese Bande kann durch Mutation der Konsensusbindungsstelle verhindert werden. Diese Bande kann durch Mutation einer Adenin Base 5' der Konsensusbindungsstelle verhindert werden, die für die Bindung von NAK-1 als monomer wichtig zu sein scheint. In dieser Abbildung sieht man, daß ein nukleares Protein spezifisch an die betreffende DNA-Region bindet, und daß die Mutation der Konsensusbindungsstelle für NAK1 durch eine Punktmutation diese Bindung verhindert. Es konnte überdies nachgewiesen werden, daß diese Bindungsaktivität sich durch Zugabe eines Antikörpers, der an NAK-1 bindet, im Gel retardieren läßt, was ein weiterer Beweis für die Existenz und die Notwendigkeit von NAK-1 in dieser Bindungsreaktion ist. Ein identes Ergebnis kann auch in der Modellzellinie HepG2 beobachtet werden (Fig. 3b).
Um den Nachweis zu erbringen, daß NAK-1 auch beim entzündlichen Geschehen (wie in diesem Fall der Atherosclerose) beim Menschen in vivo hochreguliert wird, wurde normale und atherosklerotische Gefäße mit einem Antikörper gegen NAK-1 gefärbt. Es zeigt sich daß in dem atherosklerotischen Gefäß NAK-1 hoch exprimiert ist, wärend das Signal im normalen Gefäß zu fehlen scheint (Fig. 4).
Fig. 4 zeigt links ein normales Gewebe; es wird wenig NAK-1 Antigen detektiert. In Fig. 4 ist rechts ein atherosklerotisches Gewebe gezeigt, wobei die Zellen, die NAK-1 Antigen exprimieren, dunkel gefärbt sind.
Schlußfolgerungen
Aus diesen Daten kann geschlossen werden, daß NAK-1 ein nur teilweise NFKB abhängiger Transkriptionsfaktore ist, der durch verschiedenen Entzündungsstimuli sekundäre Gene wie z. B. PAI-1 anschalten kann. Da bekannte Inhibitoren von NFkB alleine diese Geschehen nicht inhibieren können, stellt ein Eingriff in die Funktion von NAK-1 als transkriptioneller Aktivator eine neue, erweiterte Möglichkeit zur Behandlung von Entzündungskrankheiten und deren Folgen für das Gefäßsystem dar.
Durch Bestimmung von NAK-1 mRNA- und Proteinexpression oder spezifischer NAK-1 abhängiger Gene kann man daher erwarten Entzündungsreaktionen nachweisen zu können. Ebenso kann man erwarten solche Entzünungsreaktionen durch Beeinflussung der NAK-1 induzierten Transkritpion modulieren zu können.
Die Offenbarung und der Inhalt der folgenden Literaturstellen sind ein Bestandteil der vorliegenden Patentanmeldung.
Literatur:
Chang,C, Kokontis,J., Liao,S.S., and Chang,Y. (1989). Isolation and characterization of human TR3 receptor: a member of steroid receptor superfamily. J. Steroid Biochem. 34, 391-395.
Chomiki,N., Henry,M., Alessi,M.C, Anfosso,F., and Juhan-Vague,I. (1994). Plasminogen activator inhibitor-1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls. Thromb. Haemost. 72, 44-53.
Christ,G., Hufhagl,P., Kaun,C, Mundigler,G., Laufer, G., Huber,K., Wojta ., and Binder,B.R. (1997). Antifibrinolytic properties of the vascular wall. Dependence on the history of smooth muscle cell doublings in vitro and in vivo. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 17, 723-730.
de Martin,R., Hoeth,M., Hofer-Warbinek,R., and Schmid,J.A. (2000). The transcription factor NF-kappa B and the regulation of vascular cell function. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 20, E83-E88.
Emeis .J. and Van den Hoogen,C.M. (1992). Pharmacological modulation of the endotoxin-induced increase in plasminogen activator inhibitor activity in rats. Blood Coagul. Fibrinolysis 3, 575-581.
Healy,A.M. and Gelehrter,T.D. (1994). Induction of plasminogen activator inhibitor- 1 in HepG2 human hepatoma cells by mediators of the acute phase response. J. Biol. Chem. 269, 19095-19100. Nakai,A., Kartha,S., Sakurai,A., Toback,F.G., and DeGroot,L.J. (1990). A human early response gene homologous to murine nur77 and rat NGFI-B, and related to the nuclear receptor superfamily. Mol. Endocrinol. 4, 1438-1443.
Oitzinger,W., Hofer- Warbinek,R., Schmid .A., Koshelnick,Y., Binder,B.R., and de Martin,R. (2001). Adenovirus-mediated expression of a mutant IkappaB kinase 2 inhibits the response of endothelial cells to inflammatory Stimuli. Blood 7, 1611-1617.
Ryseck,R.P., Macdonald-Bravo,H., Mattei,M.G., Ruppert,S., and Bravo,R. (1989). Structure, mapping and expression of a growth factor inducible gene encoding a putative nuclear hormonal binding receptor. EMBO J. 8, 3327-3335.
Schneiderman ., Sawdey,M.S., Keeton,M.R., Bordin,G.M., Bernstein,E.F., Dilley,R.B., and Loskutoff,D.J. (1992). Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A 89, 6998-7002.
van Hinsbergh,V.W., Kooistra,T., van den Berg,E.A., Princen,H.M., Fiers,W., and Emeis J. (1988). Tumor necrosis factor increases the production of plasminogen activator inhibitor in human endothelial cells in vitro and in rats in vivo.Blood72,1467-1473.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von NAK-1 mRNA, Protein bzw. Antikörpern zur Detektion von NAK-1 oder von mRNA und Protein der Gene, die durch NAK-1 transkriptioneil reguliert werden, zum Nachweis einer Entzündungsreaktion und deren gefäßschädigender Auswirkungen auf molekularer- bzw. transkriptioneller-, sowie auf Proteinexpressions-Ebene.
2. Verwendung von NAK-1 mRNA, Protein bzw. Antikörpern zur Detektion von NAK-1 oder von mRNA und Protein der Gene, die durch NAK-1 transkriptionell reguliert werden, zum Nachweis einer Atherosklerose auf molekularer- bzw. transkriptioneller-, sowie auf Proteinexpressions-Ebene.
3. Verwendung von NAK-1 und dominant negativen Mutanten dieses Proteins (als plasmid-DNA, als Fusionsprotein mit einem transduzierenden Peptid oder verpackt in Adeno- oder Retrovirale Gentransfervehikel) zur Behandlung einer Entzündungsreaktion.
4. Verwendung von NAK-1 und dominant negativen Mutanten dieses Proteins (als plasmid-DNA, als Fusionsprotein mit einem transduzierenden Peptid oder verpackt in Adeno- oder Retrovirale Gentransfervehikel) zur Behandlung einer Atherosklerose.
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4214215A1 (de) * 1992-04-30 1993-11-04 Behringwerke Ag Verwendung von inhibitoren von plasminogenaktivatoren zur behandlung von entzuendungen
US6103498A (en) * 1996-04-12 2000-08-15 American National Red Cross Mutant plasminogen activator-inhibitor type 1 (PAI-1) and uses thereof
US6014378A (en) * 1996-11-22 2000-01-11 Sprint Communications Company, L.P. Telecommunications tandem system for circuit-based traffic
CA2192754A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-12 Jacques Drouin Nur-re a response element which binds dimers of nur nuclear receptors and method of use therefor
EP1053309B1 (de) * 1998-02-13 2006-11-22 The Wistar Institute Zusammensetzungen und methoden zur wundheilung
US6767540B2 (en) * 2000-01-14 2004-07-27 Tanox, Inc. Use of antagonists of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20020049151A1 (en) * 2000-05-12 2002-04-25 Evelyn Murphy Therapeutic approaches to diseases by suppression of the NURR subfamily of nuclear transcription factors
WO2002053743A2 (en) * 2001-01-08 2002-07-11 Interleukin Genetics, Inc. Mammalian tribbles signaling pathways and methods and reagents related thereto

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Reichrath et al. Biologic effects of topical calcipotriol (MC 903) treatment in psoriatic skin
Watson et al. Expression of the nerve growth factor-regulated NGFI-A and NGFI-B genes in the developing rat
Ramdas et al. Glucocorticoid-induced apoptosis and regulation of NF-κB activity in human leukemic T cells
Xiao et al. Identification of heparin‐binding EGF‐like growth factor as a target in intercellular regulation of epidermal basal cell growth by suprabasal retinoic acid receptors
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Werner et al. The regulation of IGF-I receptor gene expression
Caputto et al. Immediate early gene expression within the visual system: light and circadian regulation in the retina and the suprachiasmatic nucleus
Wissink et al. NF-κB/Rel family members regulating the ICAM-1 promoter in monocytic THP-1 cells
Widom et al. Cloning and characterization of hcKrox, a transcriptional regulator of extracellular matrix gene expression
Montani et al. Regulation of major histocompatibility class II gene expression in FRTL-5 thyrocytes: opposite effects of interferon and methimazole
Rutberg et al. CRE DNA binding proteins bind to the AP-1 target sequence and suppress AP-1 transcriptional activity in mouse keratinocytes
Kurabayashi et al. Antineoplastic agent doxorubicin inhibits myogenic differentiation of C2 myoblasts.
Suh et al. Hepatocyte nuclear factor 1 and the glucocorticoid receptor synergistically activate transcription of the rat insulin-like growth factor binding protein-1 gene
Stum et al. Evidence of a dosage effect and a physiological endplate acetylcholinesterase deficiency in the first mouse models mimicking Schwartz–Jampel syndrome neuromyotonia
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Mora et al. The MEF2A and MEF2D isoforms are differentially regulated in muscle and adipose tissue during states of insulin deficiency
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Budunova et al. Altered glucocorticoid receptor expression and function during mouse skin carcinogenesis
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Ferone et al. Age-related decrease of somatostatin receptor number in the normal human thymus

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