EP1405084A2 - Verfahren zur überwachung der funktionsfähigkeit einer flüssigkeitsfördervorrichtung und flüssigkeitsfördervorrichtung - Google Patents

Verfahren zur überwachung der funktionsfähigkeit einer flüssigkeitsfördervorrichtung und flüssigkeitsfördervorrichtung

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Publication number
EP1405084A2
EP1405084A2 EP02751117A EP02751117A EP1405084A2 EP 1405084 A2 EP1405084 A2 EP 1405084A2 EP 02751117 A EP02751117 A EP 02751117A EP 02751117 A EP02751117 A EP 02751117A EP 1405084 A2 EP1405084 A2 EP 1405084A2
Authority
EP
European Patent Office
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liquid
response signal
reference value
transducer
signal
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02751117A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hartwig Preckel
Oliver Wendt
Axel Ehlert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evotec OAI AG
Original Assignee
Evotec OAI AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evotec OAI AG filed Critical Evotec OAI AG
Publication of EP1405084A2 publication Critical patent/EP1405084A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N35/1016—Control of the volume dispensed or introduced
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1004—Cleaning sample transfer devices
    • G01N2035/1006—Rinsing only the inside of the tip
    • G—PHYSICS
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    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
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    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N35/1016—Control of the volume dispensed or introduced
    • G01N2035/1018—Detecting inhomogeneities, e.g. foam, bubbles, clots
    • G—PHYSICS
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    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid

Definitions

  • the invention relates to a method for monitoring the functionality of a liquid delivery device and a liquid delivery device.
  • Liquid delivery devices are, for example, pipetting or dispensing devices and pumps.
  • Dispensing and pipetting devices are used, for example, to fill sample carriers, such as titer plates.
  • sample carriers such as titer plates.
  • Such titer plates have a large number of wells, for example 1536 or 2080 wells, each well receiving a small amount of sample liquid.
  • the samples contained in the titer plates are then examined, for example in automatic examination processes such as high throughput screening (HTS).
  • HTS high throughput screening
  • Automatic dispensing or pipetting devices are used to fill titer plates or other sample carriers.
  • Such liquid conveying devices have a chamber for receiving liquid.
  • the pressure in this chamber is usually increased to dispense liquid droplets.
  • a piezo element is provided, for example, which acts on the liquid provided in the chamber.
  • the dispensing quantities sometimes include only a few nanoliters when filling titer plates, in particular less than 50 nl.
  • a number of dispensing or pipetting devices are usually arranged next to one another and operated in parallel.
  • the micropumps i.e. H. the combination of piezo elements and liquid chamber are extremely prone to failure.
  • the quantity of liquid dispensed by the liquid delivery device is influenced due to faults. Even small changes in the amount of liquid have a considerable influence on the test results, especially in high throughput screening, so that the test results are falsified even with small deviations in the amount of liquid and are therefore unusable. Such disturbances occur, for example, as a result of air bubbles in the chamber or the capillaries connected to the chamber, from which the liquid is delivered or supplied. Furthermore, deposits or crystallizations of the liquid or from the liquid can lead to partial or complete blockages.
  • Faults can also be caused by drops of liquid at an outlet opening of the liquid conveying device, since the direction of flight of the drops changes or the drops are not released at all.
  • Disruptions can also be caused by changing physical properties of the liquid, such as. B. changes in viscosity or changes in the composition of the liquid occur.
  • disturbances caused by changes in the environmental conditions e.g. B. immersion of the pipetting or dispensing tip in liquid.
  • the object of the invention is to provide a method for monitoring the functionality of a liquid delivery device, by means of which the functionality of the liquid delivery device is improved. It is also the task of Invention to provide a liquid delivery device with improved functionality.
  • the object is achieved by a method according to claim 1 and a device according to claim 19.
  • a response signal that is generated by a liquid transducer system in operation is used to detect occurring faults such as air bubbles, blockages and the like.
  • the response signal can be, for example, a current, voltage or a charge signal.
  • a signal emitted directly by the converter or a signal obtained by a transformation can be used as the response signal as the response signal.
  • a liquid transducer system ie essentially a system consisting of mechanical components of the transducer and of fluid on which the transducer acts, has one or more characteristic "fluidic resonances".
  • the response signal also contains, for example, information about errors in fluidic subsystems of the liquid converter system. Particularly significant changes occur in the resonance frequency (s), a frequency shift or damping in particular being able to be determined here.
  • characteristic changes in a response signal can also be found at other frequencies.
  • the viscosity and the composition of the liquid on which the transducer acts must also be taken into account. Due to air entrapment, constipation, or changing physical properties of the liquid, e.g. B. the viscosity, the liquid transducer system experiences a change in the vibrating mass. In other words, a response signal changes when the liquid converter system is excited with an excitation signal and a fault and / or change occurs. The response signal also changes, for example, when the dispensing or Pipette tip, ie a dispensing tip of the liquid delivery device is immersed in liquid or a drop hangs on the tip. As a result, some of the vibrations are transferred to the liquid into which the tip is immersed or the attached drop increases the vibrating mass.
  • the converter of the liquid converter system is excited with an excitation signal.
  • This suggestion takes place, for example, at regular time intervals during operation. Different excitation signals can be used at different times.
  • the excitation signal preferably corresponds to a resonance frequency. An excitation signal close to a resonance frequency is also preferred.
  • the frequency difference between the resonance frequency and the excitation signal is preferably at most twice the half-width of the resonance.
  • the response signal of the liquid converter system caused by the excitation signal is recorded.
  • the response signal is then compared to a reference value.
  • the reference value is, for example, a predetermined value or a value stored in a control unit. The comparison between one or more reference values and a response signal can be carried out directly using an appropriate electronic circuit.
  • the reference value is preferably a response signal from the liquid converter system, in which there are no faults, such as blockages and the like.
  • This reference value can be stored in a memory device, for example.
  • Such a reference value is preferably determined by measuring the response signal of a functional liquid transducer system at a resonance frequency. This measurement can be carried out once and the reference value is then stored in the storage device. A corresponding measurement can be repeated at regular intervals as a check. It is also possible to determine a reference value before each measurement. In this embodiment of the method, the correction step is preferably carried out when the response signal exceeds or falls below a limit value.
  • a response signal of a disturbed, ie, for example, a certain type of constipation, liquid transducer system is specified as a reference value.
  • This reference value can in turn be stored.
  • the reference value can in turn be determined by measuring a response signal in the case of a malfunctioning liquid converter system and storing it in a control device.
  • the correction step is preferably carried out when the response signal lies within a predetermined deviation from the reference value.
  • the response signal essentially corresponds to the reference value, so that it can be determined at the same time what type of disturbance, for example whether partial or complete constipation, is present.
  • a plurality of reference values are preferably stored as a function of the types of faults that occur.
  • the type of disturbance can thus be determined at the same time on the basis of the response signal.
  • the reference value which can be the reference value of a functional or a malfunctioning liquid converter system of a specific type of fault, can also be determined with the aid of replacement models of the liquid delivery device. In particular, it is also possible to determine reference values using computer simulations.
  • a correction step is preferably only carried out when the limit value has been exceeded / fallen short of or a response signal has occurred several times within a predetermined deviation from the reference value, for example within a predetermined period of time or immediately after one another. A correction step is therefore carried out depending on a statistic.
  • the liquid delivery device can also be, for example, a pump, such as an HPLC pump.
  • a response signal can be measured directly on the pump or by a subsequent liquid converter system.
  • the reference value itself can change over time (f (t)), the change being calculated or arising as a function of a further measurement signal, for example in the case of an HPLC pump as a function of the ratio of acetonetrile / water.
  • the state of a valve can also be determined using the method according to the invention using an additional liquid converter system. As soon as the valve is open, there is liquid in an area arranged downstream of the valve. This changes the response signal.
  • the functionality of a valve can thus be checked with the aid of the method according to the invention. This is particularly advantageous with microsystem chips.
  • the reference value is, for example, a value (e.g. input impedance at one frequency), a combination of values (e.g. input impedance at several frequencies), a certain limited range of values (partial spectrum (e.g. input impedance between 1000 and 3000 Hz)) entire spectrum and / or a mathematical function.
  • the reference value can be viewed here as a value, for example as a single curve, or as a tolerance range, that is to say between two curves, for example.
  • the response signal is preferably determined in a first step at a single frequency in order to determine the error that has occurred as precisely as possible. This frequency is included in the spectrum of the reference value. If the response signal obtained by this frequency does not allow a clear statement about the error, the response signal is preferably determined for a combination of frequencies, ranges of different frequencies (partial spectra) or according to the reference value over the entire spectrum. This makes it possible to determine the exact error, if necessary in several steps.
  • the correction step involves, for example, performing a cleaning step or dabbing off a dispensing or pipetting tip.
  • Another example of a correction step is the termination of the liquid delivery with or without outputting a corresponding message to the user.
  • the user can then, for example, perform cleaning, new adjustment or the like on the liquid dispensing device as a function of the detected fault.
  • the determined error value can also be saved. Such storage can be used for statistical evaluations to check whether the determined type of error also corresponds to the actual type of error, etc. For example, it is also possible, in a correction step, not to change the dispensing quantity or to carry out any cleaning or the like, but merely to save the detected error and to continue the liquid dispensing process unchanged.
  • the storage can For example, in relation to a specific well, so that it is known in a later examination of this well that errors have occurred when a liquid has been dispensed into this well and measurement results can therefore be falsified. Depending on the type of error that has occurred, this can be relevant for all subsequent wells or only for the specific well.
  • the method can be carried out, for example, at regular intervals during the filling process of titer plates or other sample carriers. It is also possible to carry out the method according to the invention continuously during the entire filling process. This is a particularly preferred embodiment of the method.
  • the state of the liquid converter system is preferably measured by the signal with which the liquid delivery device is operated at the same time.
  • a signal is selected which is suitable for exciting the liquid converter system and which contains the frequencies at which the response signal is to be measured.
  • a sine signal can be used.
  • the excitation signal has a sufficient amplitude. It is thus possible to use the same signal to both actuate the liquid delivery device and to carry out function monitoring at the same time.
  • the method according to the invention has the advantage that no additional sensor for monitoring the functionality of the liquid delivery device is required. Rather, the monitoring takes place directly via a preferably reversible electromechanical transducer, such as, for example, a piezo actuator of a micropump, which at the same time also actuates the liquid delivery device and carries out the function monitoring. Furthermore, a large number of different errors can be recognized by the method according to the invention. In addition to the detectability of air or gas bubbles in the liquid, blockages, crystallization and deposits are also detectable. As described above, it is also possible to immerse the liquid delivery tip in a liquid. In particular, it is also possible with the method according to the invention to determine physical changes in the liquid.
  • a change in viscosity caused by temperature fluctuation is determined using the method according to the invention. It is also possible to determine with the aid of the method according to the invention that a liquid drop hangs on the liquid dispensing tip, since the mass of this liquid drop is part of the mass of the liquid converter system and thus a response signal is generated which differs from the reference value different.
  • the liquid on which the transducer acts is preferably arranged in a chamber, in particular a chamber of a micropump.
  • the chamber of a micropump usually has an inlet opening with a small diameter for the supply of liquid into the chamber. Furthermore, the chamber of a micropump has an outlet opening with a likewise small diameter.
  • both the generation of the excitation signal and the reception of the response signal are carried out with the aid of the converter. This can be done by the converter generating a pulse as an excitation signal, then switching to reception mode and thus being able to receive the response signal from the system. In this case, however, it is necessary that the excitation pulses be very short, since the response signal is very fast due to the small size of the system.
  • the excitation signal is output and the response signal is received simultaneously or can at least partially overlap in time.
  • an electrical or electro-mechanical converter such as a piezo actuator, this can be done by applying a voltage to the converter.
  • the response signal of the liquid converter system is then, for example, the current flowing in the converter.
  • the response signal is thus a measure of the "resistance" that the transducer has when moving the liquid. From this response signal, ie the “converter resistance”, the information about a disturbance, such as an air bubble, a blockage of the nozzle or a resonance of a drop hanging in a nozzle, etc. can be obtained and / or the admittance of the liquid converter system.
  • the reference value is also determined with the aid of the impedance, the capacitance and / or the admittance of the liquid converter system.
  • the electrical impedance With the help of the electrical impedance, it is open, for example It is easy to determine changes in the phase shift between current and voltage that occur in the event of malfunctions.
  • the input impedance, the input admittance or the input capacitance can be used for the measurement.
  • a cleaning cycle can be carried out as a correction step, for example.
  • a cleaning cycle is, for example, the continuous dispensing of a large amount of liquid. This causes air bubbles, deposits and the like to be flushed out of the chamber. If, for example, a change in the viscosity of the liquid is determined by the method according to the invention, a change in the excitation signal of the electromechanical transducer can also take place as a correction step, so that the amount of liquid dispensed is adapted to the changed viscosity of the liquid. As a result, a constant drop volume can be generated even with changing viscosities of the liquid.
  • Corresponding excitation signals depending on the viscosity are preferably stored in the memory device.
  • the different disturbances air bubbles, deposits, immersion in a liquid
  • the response signals can be distinguished, it is possible to determine the type of error on the basis of the response signal.
  • the controller can react differently depending on the type of error. For example, if an air bubble is found in the chamber, the chamber can be flushed out. If, for example, a drop hanging on the liquid dispensing tip is found, it is possible to fix the error in a simple and effective manner by dabbing the liquid conveying device onto an absorbent cloth or the like.
  • the method according to the invention is also suitable, for example, for monitoring pumps, in particular HPLC pumps. Not only can the functionality of the pump be monitored, but the pump itself can also be controlled using the method according to the invention.
  • the method according to the invention in connection with pumps, in particular HPLC pumps, it is possible to monitor the gradient in the HPLC pump. A change in the composition of the liquid due to contamination or the like is found to be a malfunction.
  • the individual pumps of the liquids can be controlled differently in order to readjust the gradient.
  • the excitation signal not only as a single excitation frequency, but also as a signal having a plurality of excitation frequencies, for example as a square-wave signal.
  • This makes it possible to record several points, partial spectra or an entire spectrum of the response signal. Different combinations of frequencies or signals can then also be decisive for different types of errors.
  • it is possible to use the same device that generates the signal acting on the converter to excite the liquid converter system for recording the response signal but to provide different devices.
  • the excitation of the liquid transducer system can take place electrically or magnetically via a transducer and the response signal can be acquired mechanically or optically.
  • the converter for the liquid delivery and the function monitoring is not identical.
  • the invention further relates to a liquid delivery device which is particularly suitable for dispensing very small quantities.
  • the liquid delivery device has a liquid receiving area, such as the chamber of a micropump.
  • the liquid delivery device has a transducer which acts on the liquid provided in the liquid receiving region.
  • the converter is, for example, a reversible converter, preferably an electromechanical converter, such as a piezo actuator. In further preferred embodiments, it is a magnetorestrictive transducer, for example.
  • the liquid delivery device has a control device which is connected to the converter. The control device serves to excite the converter with an excitation signal. Furthermore, the control device is preferably also used to detect a response signal from the liquid converter system. It is a response signal to the excitation signal.
  • the control device also serves to compare a reference value with the response signal.
  • the reference value can be, for example, a value or a combination of values, etc. of a functional or a malfunctioning system.
  • This is preferably stored in the control device.
  • the fluid transducer system includes the transducer and fluid intake area. It is essential to the invention that the liquid absorption area is also taken into account as an area influencing the response signal. Furthermore, all other resonant areas of the liquid converter system have an influence on the response signal.
  • the converter serves both as an actuator and as a sensor.
  • the generation of the excitation signal can take place with a time delay, or preferably at the same time or overlapping, as described above using the method according to the invention.
  • the response signal is carried out by means of software, or the comparison between the response signal and the reference signal is carried out by means of software in order to be able to determine even extremely small changes.
  • the input impedance changes are, for example, at the. Droplets hanging from the nozzle or extremely small in the case of partial blockages.
  • the frequency at which the comparison of the response signal with the reference value takes place is advantageous, depending on the liquid converter system.
  • the measurement parameter must advantageously be selected.
  • the phase values have proven to be advantageous measurement parameters.
  • the liquid dispensing device according to the invention is particularly suitable for carrying out the above method.
  • the individual components of the liquid delivery device according to the invention and in particular the control device are designed such that they are suitable for carrying out the above method and in particular the preferred embodiments.
  • FIG. 1 is a schematic front view of a liquid delivery device
  • Fig. 2 is a schematic side view of that shown in Fig. 1
  • FIG. 3 shows a schematic circuit diagram for carrying out the method according to the invention
  • Fig. 4 waveforms of the reference value and the response signal when an air bubble occurs
  • Fig. 5 waveforms of the reference value and response signals when a blockage occurs.
  • a dispensing device 10 is shown as a liquid delivery device. This has a chamber 12 filled with sample liquid. The chamber is connected to a reservoir via a channel 14. At a dispensing tip 16, an outlet opening 18 is connected to the chamber 12 via a capillary 20.
  • a rear wall 22 of the chamber 12 is flexible.
  • a piezo actuator 24 is provided adjacent to the rear wall 22.
  • the piezo actuator is connected to a control device 28 via a line 26.
  • the piezo actuator 24 can be activated by the control device 28. Activation of the piezo actuator exerts pressure on the flexible rear wall 22 of the chamber 12. Due to the pressure increase in the chamber 12, droplets 30 are expelled from the outlet opening 18.
  • the control device 28 is preferably a computer (FIG. 3). Likewise, the function of the control device 28 can be taken over by a computer, which also performs other tasks.
  • the computer 28 has a converter consisting of a digital-to-analog converter 32 and an analog-to-digital converter 34, for example a converter card.
  • a signal 36 generated by the computer 28 is thus converted by the digital-to-analog converter 32 into an analog signal 38, which is amplified by an amplifier 40 and then fed to the piezo actuator 24.
  • Signal 38 is a signal having the excitation signal.
  • the voltage of the signal 38 is either selected so that only the functionality is monitored or at the same time droplets are also dispensed through the outlet opening 18 of the pipette tip 16 (FIG. 1).
  • a response signal 44 is fed to the control device 28 via the analog-digital converter 34.
  • the response signal is the response signal of the liquid converter system, i. H. the response signal caused in particular by the transducer 24 and by the liquid present in the chamber 12 and all liquid that is connected to it (eg capillary 20, drops on the nozzle, etc.).
  • the other mechanical parts of the liquid converter system, such as. B. the membrane and the capillary 20 influence the response signal.
  • the response signal 44 is in the operating state, i. H. while monitoring the functionality around the response signal.
  • the reference value is previously generated with the same circuit shown in FIG. 3 and stored in the control device 28. When generating the reference value, care must be taken to ensure that there are no impurities, air bubbles and the like in the chamber 12 or capillaries 20.
  • the diagram shown in FIG. 4 shows the complex input capacity of a dispenser versus frequency.
  • the upper diagram shows the amount of Capacitance versus frequency and the diagram below shows the phase of capacitance versus frequency. Both diagrams are obtained from the signals by Fourier transformation. Of course, further mathematical analyzes and transformations, such as Laplace analyzes, moment analyzes, correlation analyzes, wavelet analyzes etc. are also possible.
  • water was used as the liquid.
  • the excitation voltage supplied to converter 24 was 10 volts. There was therefore no liquid dispensing, since liquid dispensing only takes place from a voltage of approx. 25 V. In the case of a functional liquid converter system, ie without disturbances, such as air bubbles in the chamber 12, curve 46 results.
  • This curve can thus be regarded as a reference value. If there is an air bubble in the area of the capillary 20 connecting the outlet opening 18 to the chamber 12, the curve 48 results. With a small air bubble in the chamber 12, the curve 50 results.
  • the resonance frequency which is represented by a line 52, is in example shown about 3000 Hz.
  • the excitation of a liquid converter system is carried out with a signal containing the frequency to be examined.
  • the signal can contain a frequency of approximately 3000 Hz along line 52.
  • the complex capacitance from the time signal is then examined by Fourier transformation. This examination must be carried out at least at the frequency 52 of interest.
  • curve 46 ie the curve of a functional, undisturbed liquid converter system is below a limit value ⁇ s , which is represented by line 54.
  • the phase angles of the two curves 48, 50 which represent the response signals in the case of disturbing air bubbles, are above the limit value ⁇ s .
  • phase shifts of the two curves 48, 50 also differ greatly from one another. It is thus possible to determine the type of disturbance based on the size of the phase shift. Depending on the type of fault, the Control device 28 a cleaning cycle, dabbing the dispenser tip 16 or the like can be performed.
  • FIG. 5 Two of the diagrams corresponding to FIG. 4 are shown in FIG. 5.
  • the test evaluated on the basis of the diagrams in FIG. 5 is a deliberate blockage of the capillary 20 (FIG. 1).
  • the curve 46 corresponds to the curve 46 in FIG. 4 and thus represents the response signal of a functional liquid converter system without constipation or other interference and can therefore be regarded as a reference value.
  • Curve 56 represents a closure of the capillary by 2.6% of the cross-sectional area.
  • Curve 58 represents a closure of the capillary 20
  • the signals of malfunctioning and functional fluid transducer systems differ not only at the resonance frequency, but also at other frequencies. It is therefore also possible to read out other frequencies and to draw conclusions about the type of interference from this. Furthermore, response signals of several frequencies can also be monitored simultaneously and conclusions about the type of error can be drawn from a combination of several frequencies, based on a limit value or other reference values. This also makes it possible, for example, to determine the type of error in detail and to increase the certainty that the correct error has been determined. For example, in FIG. 4 at a frequency of approximately 9000 Hz, significant deviations in the capacitance or the phase are also found.

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Abstract

Bei einem Verfahren zur Überwachung der Funktionsfähigkeit einer Flüssigkeitsfördervorrichtung, wie einem Dispenser (10) wird ein Antwortsignal eines Flüssigkeit-Wandler-Systems, das aus einem Wandler (24) und einer Flüssigkeit enthaltenden Kammer (12) besteht, mit einem Referenzwert verglichen. Der Referenzwert wird vorzugsweise bei funktionsfähigem, d. h. ungestörtem Flüssigkeit-Wandler-System bestimmt. Das Antwortsignal unterscheidet sich von dem Referenzwert, wenn sich beispielsweise in der Kammer (12) Luftblasen befinden. Durch einen Vergleich des Antwortsignals mit dem Referenzwert kann bei Über- oder Unterschreiten eines Grenzwertes ein Korrekturschritt, wie beispielsweise ein Reinigungszyklus durchgeführt werden.

Description

Verfahren zur Überwachung der Funktionsfähigkeit einer Flüssigkeitsfördervor- richtunα und Flüssigkeitsfördervorrichtunq
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überwachung der Funktionsfähigkeit einer Flüssigkeitsfördervorrichtung sowie eine Flüssigkeitsfördervorrichtung. Bei Flüssigkeitsfördervorrichtungen handelt es sich beispielsweise um Pipettier- oder Dispensiervorrichtungen sowie Pumpen.
Dispensier- und Pipettiervorrichtungen werden beispielsweise zum Befüllen von Probenträgern, wie beispielsweise Titerplatten, eingesetzt. Derartige Titerplatten weisen eine Vielzahl von Vertiefungen (Wells), beispielsweise 1536 oder 2080 Vertiefungen auf, wobei jede Vertiefung eine geringe Menge an Probenflüssigkeit aufnimmt. Die in den Titerplatten enthaltenen Proben werden sodann, beispielsweise in automatischen Untersuchungsprozessen, wie dem High Throughput Screening (HTS) untersucht. Insbesondere bei High Throughput Screeninganla- gen wird eine große Anzahl an Proben in kurzer Zeit untersucht. Es ist daher erforderlich, die Probenträger automatisch mit Probenflüssigkeit zu befüllen.
Zum Befüllen von Titerplatten oder anderen Probenträgern werden automatische Dispensier- oder Pipettiervorrichtungen eingesetzt. Derartige Flüssigkeitsfördervorrichtungen weisen eine Kammer zur Aufnahme von Flüssigkeit auf. Zur Abgabe von Flüssigkeitströpfchen wird üblicherweise der Druck in dieser Kammer erhöht. Hierzu ist beispielsweise ein Piezo-Element vorgesehen, das auf die in der Kammer vorgesehene Flüssigkeit einwirkt. Somit erfolgt durch Anlegen von Spannung an das Piezo-Element eine Abgabe von Flüssigkeit aus einer Dispensier- bzw. Pipettierspitze. Die Abgabemengen umfassen beim Befüllen von Titerplatten bisweilen nur wenige Nanoliter, insbesondere weniger als 50 nl. Zum Befüllen von Titerplatten mit einer Vielzahl von Wells werden üblicherweise mehrere Dispensier- bzw. Pipettiervorrichtungen nebeneinander angeordnet und parallel betrieben.
Die Mikropumpen, d. h. die Kombination aus Piezo-Elementen und Flüssigkeitskammer sind äußerst störanfällig. Aufgrund von Störungen wird die von der Flüssigkeitsfördervorrichtung abgegebene Flüssigkeitsmenge beeinflusst. Bereits geringfügige Änderungen der Flüssigkeitsmenge haben insbesondere beim High Troughput Screening auf die Untersuchungsergebnisse erheblichen Einfluss, so dass die Untersuchungsergebnisse bereits bei geringen Flüssigkeitsmengen- Abweichungen stark verfälscht und damit unbrauchbar werden. Derartige Störungen treten beispielsweise durch Luftblasen in der Kammer oder den mit der Kammer verbundenen Kapillaren, aus denen die Flüssigkeit abgegeben oder zugeführt wird, auf. Ferner können Ablagerungen oder Auskristallisationen der Flüssigkeit bzw. aus der Flüssigkeit zu teilweisen oder vollständigen Verstopfungen führen. Störungen können auch durch Flüssigkeitstropfen an einer Austrittsöffnung der Flüssigkeitsfördervorrichtung hervorgerufen werden, da die Flugrichtung der Tropfen verändert oder die Tropfen gar nicht abgegeben werden. Störungen können ferner durch sich verändernde physikalische Eigenschaften der Flüssigkeit, wie z. B. Viskositätsänderungen oder Änderungen der Zusammensetzung der Flüssigkeit, auftreten. Des Weiteren können Störungen durch Veränderung der Umgebungsbedingungen, z. B. Eintauchen der Pipettier- bzw. Dispensierspitze in Flüssigkeit, hervorgerufen werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Überwachung der Funktionsfähigkeit einer Flüssigkeitsfördervorrichtung zu schaffen, durch die die Funktionsfähigkeit der Flüssigkeitsfördervorrichtung verbessert ist. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, eine Flüssigkeitsfördervorrichtung mit verbesserter Funktionsfähigkeit zu schaffen.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und eine Vorrichtung gemäß Anspruch 19.
Erfindungsgemäß wird bei einer Flüssigkeitsfördervorrichtung mit einem Flüssigkeitsaufnahmebereich und mit einem auf eine in dem Flüssigkeitsaufnahmebereich 12 vorhandene Flüssigkeit einwirkenden Wandler, z. B. einem elektrome- chanischen Wandler, wie einem Piezo-Aktor, ein Antwortsignal, das von einem Flüssigkeit-Wandler-System im Betrieb erzeugt wird, genutzt, um auftretende Störungen, wie Luftbläschen, Verstopfungen und Ähnliches wahrzunehmen. Bei dem Antwortsignal kann es sich beispielsweise um ein Strom-, Spannungs- oder ein Ladungssignal handeln. Hierbei kann als Antwortsignal ein unmittelbar vom Wandler abgegebenes Signal oder ein durch eine Transformation erhaltenes Signal als Antwortsignal genutzt werden. Die der Erfindung zugrundeliegende Erkenntnis besteht darin, dass ein Flüssigkeit-Wandler-System, d. h. im Wesentlichen ein aus mechanischen Bauteilen des Wandlers sowie aus Flüssigkeit, auf die der Wandler einwirkt, bestehendes System eine oder mehrere charakteristische "fluidische Resonanzen" aufweist. Dies bedeutet, dass zusammen mit den mechanischen Bauteilen des Wandlers zumindest ein Teil der Masse der Flüssigkeit mitschwingt und die Schwingungseigenschaften auf charakteristische Weise be- einflusst. Hierbei enthält das Antwortsignal beispielsweise auch Informationen über Fehler in fluidischen Teilsystemen des Flüssigkeits-Wandler-Systems. Besonders deutliche Änderungen treten bei der (den) Resonanzfrequenz(en) auf, wobei hierbei insbesondere eine Frequenzverschiebung oder Dämpfung festgestellt werden kann. Charakteristische Änderungen eines Antwortsignals können jedoch auch bei anderen Frequenzen festgestellt werden. Hierbei ist beispielsweise auch die Viskosität und die Zusammensetzung der Flüssigkeit zu berücksichtigen, auf welche der Wandler einwirkt. Durch einen Lufteinschluss, eine Verstopfung, oder sich ändernde physikalische Eigenschaften der Flüssigkeit, z. B. der Viskosität, erfährt das Flüssigkeit- Wandler-System eine Veränderung der schwingenden Masse. Mit anderen Worten, es ändert sich ein Antwortsignal, wenn das Flüssigkeit-Wandler-System mit einem Anregungssignal angeregt wird und eine Störung und/oder Änderung auftritt. Das Antwortsignal ändert sich beispielsweise auch, wenn die Dispensierbzw. Pipettierspitze, d. h. eine Abgabespitze der Flüssigkeitsfördervorrichtung in Flüssigkeit eingetaucht ist oder ein Tropfen an der Spitze hängt. Hierdurch wird ein Teil der Schwingungen auf die Flüssigkeit übertragen, in die die Spitze eingetaucht ist bzw. der anhängende Tropfen erhöht die schwingende Masse.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Wandler des Flüssigkeits- Wandler-Systems mit einem Anregungssignal angeregt. Diese Anregung erfolgt beispielsweise in regelmäßigen zeitlichen Abständen während des Betriebs. Zu verschiedenen Zeitpunkten können unterschiedliche Anregungssignale verwendet werden. Das Anregungssignal entspricht vorzugsweise einer Resonanzfrequenz. Bevorzugt ist auch ein Anregungssignal nahe einer Resonanzfrequenz. Vorzugsweise ist der Frequenzunterschied zwischen der Resonanzfrequenz und dem Anregungssignal maximal die doppelte Halbwertsbreite der Resonanz. Im nächsten Schritt wird das durch das Anregungssignal hervorgerufene Antwortsignal des Flüssigkeit-Wandler-Systems erfasst. Anschließend wird das Antwortsignal mit einem Referenzwert verglichen. Bei dem Referenzwert handelt es sich beispielsweise um einen vorgegebenen oder in einer Steuereinheit gespeicherten Wert. Der Vergleich zwischen einem oder mehreren Referenzwerten und einem Antwortsignal kann direkt mit Hilfe einer entsprechenden elektronischen Schaltung durchgeführt werden. Ebenso ist es möglich, die Signale in digitalisierter Form, ggf. unter Einsatz von Software, zu vergleichen bzw. auszuwerten. Aufgrund eines Vergleichs des Antwortsignals mit dem Referenzwert kann entschieden werden, ob eine Fehlfunktion der Flüssigkeitsfördervorrichtung gegeben ist. Sofern dies der Fall ist, wird ein Korrekturschritt durchgeführt. Es handelt sich bei dem Referenzwert vorzugsweise um ein Antwortsignal des Flüssigkeits-Wandler-Systems, bei dem keine Störungen, wie Verstopfungen und dgl. vorliegen. Dieser Referenzwert kann beispielsweise in einer Speichereinrichtung abgelegt sein. Die Bestimmung eines derartigen Referenzwertes erfolgt vorzugsweise durch Messen des Antwortsignals eines funktionsfähigen Flüssigkeits- Wandler-Systems bei einer Resonanzfrequenz. Diese Messung kann einmalig durchgeführt werden und der Referenzwert wird sodann in der Speichereinrichtung abgelegt. Zur Kontrolle kann eine entsprechende Messung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Ebenso ist es möglich, die Bestimmung eines Referenzwertes vor jeder Messung durchzuführen. Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens wird der Korrekturschritt vorzugsweise dann durchgeführt, wenn das Antwortsignal einen Grenzwert über- bzw. unterschreitet.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist als Referenzwert ein Antwortsignal eines gestörten, d. h. beispielsweise eine bestimmte Art an Verstopfung aufweisenden Flüssigkeits-Wandler-Systems vorgegeben. Dieser Referenzwert kann wiederum gespeichert sein. Die Bestimmung des Referenzwerts kann wiederum dadurch erfolgen, dass ein Antwortsignal bei einem funktionsgestörten Flüssigkeits-Wandler-System gemessen und in einer Steuereinrichtung gespeichert wird. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der Korrekturschritt vorzugsweise dann durchgeführt, wenn das Antwortsignal innerhalb einer vorgegebenen Abweichung von dem Referenzwert liegt. Hierbei entspricht das Antwortsignal also im Wesentlichen dem Referenzwert, so dass gleichzeitig festgestellt werden kann, welche Art von Störung, beispielsweise ob eine teilweise oder eine vollständige Verstopfung, vorliegt. Vorzugsweise werden mehrere Referenzwerte in Abhängigkeit auftretender Störarten gespeichert. Beispielsweise werden unterschiedliche Referenzwerte für eine vollständige Verstopfung, eine teilweise Verstopfung oder einen an einer Spitze an einer Pipettier- oder Dispensiereinrichtung hängenden Tropfen gespeichert. Aufgrund des Antwortsignals kann somit gleichzeitig die Art der Störung ermittelt werden. Der Referenzwert, bei dem es sich um den Referenzwert eines funktionsfähigen oder eines funktionsgestörten Flüssigkeits-Wandler-Systems einer bestimmten Störungsart handeln kann, kann auch mit Hilfe von Ersatzmodellen der Flüssigkeitsfördervorrichtung ermittelt werden. Insbesondere ist auch eine Ermittlung von Referenzwerten mit Hilfe von Computersimulationen möglich.
Vorzugsweise wird ein Korrekturschritt erst dann durchgeführt, wenn das Überschreiten/Unterschreiten des Grenzwertes bzw. das Auftreten eines Antwortsignals innerhalb einer vorgegebenen Abweichung von dem Referenzwert mehrfach, beispielsweise innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums oder unmittelbar aufeinander folgend erfolgt ist. Die Durchführung eines Korrekturschrittes erfolgt somit in Abhängigkeit einer Statistik.
Bei der Flüssigkeitsfördervorrichtung kann es sich beispielsweise auch um eine Pumpe, wie eine HPLC-Pumpe handeln. Die Messung eines Antwortsignals kann hierbei unmittelbar an der Pumpe oder durch ein nachfolgendes Flüssigkeits- Wandler-System erfolgen. Der Referenzwert selbst kann zeitlich veränderlich sein (f(t)), wobei die Veränderung errechnet oder als Funktion eines weiteren Messsignals entstehen kann, so beispielsweise bei einer HPLC-Pumpe als Funktion des Verhältnisses Acetonetril/Wasser. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es daher möglich, die Zusammensetzung der HPLC-Flüssigkeiten, z. B. in Verbindung mit einem vorgesehenen Gradienten zu bestimmen.
Beispielsweise kann auch der Zustand eines Ventils mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung eines zusätzlichen Flüssigkeits-Wandler-Systems festgestellt werden. Sobald das Ventil geöffnet ist, befindet sich in einem in Flussrichtung hinter dem Ventil angeordneten Bereich Flüssigkeit. Dadurch ändert sich das Antwortsignal. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann somit die Funktionsfähigkeit eines Ventils überprüft werden. Dies ist insbesondere bei Mikrosystem-Chips vorteilhaft. Bei dem Referenzwert handelt es sich beispielsweise um einen Wert (z.B. Eingangsimpedanz bei einer Frequenz), eine Kombination von Werten (z.B. Eingangsimpedanz bei mehreren Frequenzen), einen bestimmten begrenzten Bereich von Werten (Teilspektrum (z.B. Eingangsimpedanz zwischen 1000 und 3000 Hz)), ein gesamtes Spektrum und/oder eine mathematische Funktion. Der Referenzwert kann hierbei als Wert, d.h. beispielsweise als eine einzige Kurve, oder als ein Toleranzbereich, d.h. beispielsweise zwischen zwei Kurven, betrachtet werden. Vorzugsweise wird das Antwortsignal zur möglichst exakten Bestimmung des aufgetretenen Fehlers in einem ersten Schritt bei einer einzigen Frequenz bestimmt. Diese Frequenz ist in dem Spektrum des Referenzwerts enthalten. Sollte das durch diese Frequenz erhaltene Antwortsignal keine eindeutige Aussage über den Fehler ermöglichen, wird das Antwortsignal vorzugsweise bei einer Kombination von Frequenzen, Bereichen verschiedener Frequenzen (Teilspektren) oder entsprechend dem Referenzwert über das gesamte Spektrum bestimmt. Hierdurch ist es möglich, ggf. in mehreren Schritten, den exakt vorliegenden Fehler zu ermitteln.
Bei dem Korrekturschritt handelt es sich beispielsweise um das Durchführen eines Reinigungsschrittes oder das Abtupfen einer Dispensier- oder Pipettierspitze. Ein weiteres Beispiel für einen Korrekturschritt ist auch der Abbruch der Flüssigkeitsabgabe mit oder ohne Ausgabe einer entsprechenden Meldung an den Benutzer. Der Benutzer kann sodann beispielsweise in Abhängigkeit des festgestellten Fehlers eine Reinigung, neue Justierung o. dgl. an der Flüssigkeitsabgabevorrichtung durchführen. Ferner kann der festgestellte Fehlerwert auch gespeichert werden. Eine derartige Speicherung kann zu statistischen Auswertungen zur Kontrolle, ob die festgestellte Fehlerart auch der tatsächlichen Fehlerart entspricht, etc. genutzt werden. Beispielsweise ist es auch möglich, bei einem Korrekturschritt keine Veränderung der Abgabemenge und auch keine Reinigung o. dgl. durchzuführen, sondern den festgestellten Fehler lediglich zu speichern und den Flüssigkeitsabgabevorgang unverändert fortzuführen. Die Speicherung kann beispielsweise in Bezug auf ein bestimmtes Well vorgenommen werden, so dass es bei einer späteren Untersuchung dieses Wells bekannt ist, dass bei einer Flüssigkeitsabgabe in dieses Well Fehler aufgetreten sind und somit Messergebnisse verfälscht sein können. Je nach Art des aufgetretenen Fehlers kann dieser für sämtliche nachfolgenden Wells oder auch nur für das spezielle Well relevant sein.
Das Verfahren kann beispielsweise in regelmäßigen Abständen während eines Befüllvorgangs von Titerplatten oder anderen Probenträgern durchgeführt werden. Es ist ferner möglich, das erfindungsgemäße Verfahren während des gesamten Füllvorgangs ununterbrochen durchzuführen. Hierbei handelt es sich um eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens. Vorzugsweise erfolgt die Messung des Zustands des Flüssigkeit-Wandler-Systems durch das Signal, mit dem gleichzeitig die Flüssigkeitsfördervorrichtung betrieben wird. Hierzu wird ein Signal gewählt, das zur Anregung des Flüssigkeit-Wandler-Systems geeignet ist und das die Frequenzen enthält, bei denen die Messung des Antwortsignals erfolgen soll. Im einfachsten Fall kann ein Sinussignal verwendet werden. Um eine entsprechende Betätigung des Wandlers zu gewährleisten, weist das Anregungssignal eine ausreichende Amplitude auf. Es ist somit möglich, mit ein und demselben Signal sowohl die Flüssigkeitsfördervorrichtung zu betätigen als auch zeitgleich eine Funktionsüberwachung durchzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, dass kein zusätzlicher Sensor zur Überwachung der Funktionsfähigkeit der Flüssigkeitsfördervorrichtung erforderlich ist. Vielmehr erfolgt die Überwachung unmittelbar über einen vorzugsweise reversiblen elektromechanischen Wandler, wie beispielsweise einen Piezo-Aktor einer Mikropumpe, der gleichzeitig auch die Flüssigkeitsfördervorrichtung betätigt und die Funktionsüberwachung durchführt. Ferner kann durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Vielzahl unterschiedlicher Fehler erkannt werden. Neben der Erkennbarkeit von Luft oder Gasbläschen in der Flüssigkeit sind auch Verstopfungen, Auskristallisationen und Ablagerungen erkennbar. Wie vorstehend beschrieben, ist es auch möglich, ein Eintauchen der Flüssig- keitsabgabe-Spitze in einer Flüssigkeit festzustellen. Insbesondere ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch möglich, physikalische Änderungen der Flüssigkeit festzustellen. Beispielsweise wird eine durch Temperaturschwankung hervorgerufene Viskositätsänderung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens festgestellt. Es ist ebenfalls möglich, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens festzustellen, dass an der Flüssigkeitsabgabe-Spitze ein Flüssigkeitstropfen hängt, da die Masse dieses Flüssigkeitstropfens ein Teil der Masse des Flüssigkeit-Wandler-Systems ist und somit ein Antwortsignal erzeugt wird, das sich von dem Referenzwert unterscheidet.
Vorzugsweise ist die Flüssigkeit, auf die der Wandler einwirkt in einer Kammer, insbesondere einer Kammer einer Mikropumpe angeordnet. Die Kammer einer Mikropumpe weist üblicherweise eine Eintrittsöffnung mit geringem Durchmesser zur Zufuhr von Flüssigkeit in die Kammer auf. Ferner weist die Kammer einer Mikropumpe eine Austrittsöffnung mit ebenfalls kleinem Durchmesser auf. Durch das Erzeugen von Druck in der Kammer mit Hilfe eines Piezo-Aktors erfolgt ein Ausstoßen von Flüssigkeit aus der Austrittsöffnung. Mit derartigen Pumpen ist es möglich, Kleinstmengen an Flüssigkeit im Bereich von wenigen Nanolitem oder weniger auszustoßen. Durch Mikropumpen können Einzeltropfen oder eine größere Flüssigkeitsmenge ausgestoßen werden.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt sowohl das Erzeugen des Anregungssignals als auch das Empfangen des Antwortsignals mit Hilfe des Wandlers. Dies kann dadurch geschehen, dass der Wandler als Anregungssignal einen Impuls erzeugt, sodann auf Empfangsbetrieb umgeschaltet wird und somit das Antwortsignal des Systems empfangen kann. Hierbei ist es jedoch erforderlich, dass die Anregungsimpulse sehr kurz sind, da auf Grund der geringen Größe des Systems das Antwortsignal sehr schnell erfolgt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Abgeben des Anregungssignals und das Empfangen des Antwortsignals gleichzeitig oder kann sich zumindest teilweise zeitlich überlappen. Bei einem elektrischen oder elekt- romechanischen Wandler, wie einem Piezo-Aktor kann dies dadurch erfolgen, dass an den Wandler eine Spannung angelegt wird. Das Antwortsignal des Flüssigkeitswandler-Systems ist dann beispielsweise der im Wandler fließende Strom. Das Antwortsignal ist somit ein Maß für den "Widerstand", den der Wandler beim Bewegen der Flüssigkeit hat. Aus diesem Antwortsignal, d.h. dem „Wandlerwiderstand", kann die Information über eine Störung, wie eine Luftblase, ein Verstopfen der Düse oder ein Mitschwingen eines in einer Düse hängenden Tropfens etc. erhalten werden. Vorzugsweise wird das Antwortsignal mit Hilfe der Impedanz, der Kapazität und/oder der Admittanz des Flüssigkeit-Wandler- Systems bestimmt. Vorzugsweise wird auch der Referenzwert mit Hilfe der Impedanz, der Kapazität und/oder der Admittanz des Flüssigkeit-Wandler-Systems bestimmt. Mit Hilfe der elektrischen Impedanz ist es z. B. auf einfache Weise möglich, Änderungen in der Phasenverschiebung zwischen Strom und Spannung festzustellen, die bei Fehlfunktionen auftreten. Zur Messung kann die Eingangsimpedanz, die Eingangsadmittanz oder die Eingangskapazität genutzt werden.
Nach Feststellen einer Fehlfunktion durch Vergleichen des Referenzwerts mit dem Antwortsignal kann als Korrekturschritt beispielsweise ein Reinigungszyklus durchgeführt werden. Bei einem Reinigungszyklus handelt es sich beispielsweise um die kontinuierliche Abgabe einer großen Flüssigkeitsmenge. Dies bewirkt das Herausspülen von Luftblasen, Ablagerungen und dgl. aus der Kammer. Wird durch das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise eine Änderung der Viskosität der Flüssigkeit festgestellt, kann als Korrekturschritt auch eine Änderung des Anregungssignals des elektromechanischen Wandlers erfolgen, so dass eine Anpassung der abgegebenen Flüssigkeitsmenge an die geänderte Viskosität der Flüssigkeit erfolgt. Dies hat zur Folge, dass auch bei sich ändernden Viskositäten der Flüssigkeit ein konstantes Tropfenvolumen erzeugt werden kann. Entsprechende Anregungssignale in Abhängigkeit der Viskosität sind vorzugsweise in der Speichereinrichtung hinterlegt. Die unterschiedlichen Störungen (Luftblasen, Ablagerungen, Eintauchen in eine Flüssigkeit) rufen ein unterschiedliches Antwortsignal hervor. Da sich die Antwortsignale unterscheiden lassen, ist es möglich, aufgrund des Antwortsignals die Art des Fehlers festzustellen. Durch eine geeignete Steuerung, in der die unterschiedlichen Werte der Antwortsignale in Bezug auf eine Fehlerart gespeichert sind, ist es möglich, unmittelbar die Art des Fehlers festzustellen. Dies hat zur Folge, dass durch die Steuerung je nach Fehlerart unterschiedlich reagiert werden kann. Beispielsweise kann, wenn eine Luftblase in der Kammer festgestellt wurde, ein Durchspülen der Kammer erfolgen. Wird beispielsweise ein an der Flüssigkeitsabgabe-Spitze hängender Tropfen festgestellt, ist es möglich, durch Abtupfen der Flüssigkeitsfördervorrichtung auf ein saugfähiges Tuch oder dgl. den Fehler auf einfache und effektive Weise zu beheben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner beispielsweise auch zur Überwachung von Pumpen, insbesondere HPLC-Pumpen geeignet. Hierbei kann nicht nur die Funktionsfähigkeit der Pumpe überwacht, sondern mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens die Pumpe selbst auch gesteuert werden. Bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Zusammenhang mit Pumpen, insbesondere HPLC-Pumpen ist eine Überwachung des Gradienten in der HPLC-Pumpe möglich. Als Fehlfunktion wird hierbei eine sich aufgrund Verunreinigung oder Ähnlichem ändernde Zusammensetzung der Flüssigkeit festgestellt. Als Korrekturschritt können hierbei die einzelnen Pumpen der Flüssigkeiten unterschiedlich angesteuert werden, um den Gradienten nachzuregeln.
Bei einer bevorzugten Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, das Anregungssignal nicht nur als eine einzelne Anregungsfrequenz, sondern als ein mehrere Anregungsfrequenzen aufweisendes Signal, beispielsweise als Rechtecksignal vorzusehen. Hierdurch ist es möglich, mehrere Punkte, Teilspektren oder ein gesamtes Spektrum des Antwortsignals aufzunehmen. Für unterschiedliche Fehlerarten können sodann beispielsweise auch verschiedene Kombinationen von Frequenzen bzw. Signalen maßgebend sein. Ferner ist es möglich, zur Anregung des Flüssigkeits-Wandler-Systems zur Aufnahme des Antwortsignals nicht dieselbe Einrichtung, zu verwenden, die das auf den Wandler einwirkende Signal erzeugt, sondern unterschiedliche Einrichtungen vorzusehen. Beispielsweise kann die Anregung des Flüssigkeits-Wandler-Systems elektrisch oder magnetisch über einen Wandler und das Erfassen des Antwortsignals mechanisch oder optisch erfolgen. Des Weiteren ist es möglich, dass der Wandler für die Flüssigkeitsabgabe und die Funktionsüberwachung nicht identisch ist.
Die Erfindung betrifft ferner eine Flüssigkeitsfördervorrichtung, die insbesondere zur Abgabe von Kleinstmengen geeignet ist. Die Flüssigkeitsfördervorrichtung weist einen Flüssigkeitsaufnahmebereich, wie beispielsweise die Kammer einer Mikropumpe auf. Ferner weist die Flüssigkeitsfördervorrichtung einen auf die in dem Flüssigkeitsaufnahmebereich vorgesehene Flüssigkeit einwirkenden Wandler auf. Bei dem Wandler handelt es sich beispielsweise um einen reversiblen Wandler, vorzugsweise um einen elektromechanischen Wandler, wie einen Piezo-Aktor. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich beispielsweise um einen magnetorestriktiven Wandler. Ferner weist die Flüssigkeitsfördervorrichtung eine Steuereinrichtung auf, die mit dem Wandler verbunden ist. Die Steuereinrichtung dient zur Anregung des Wandlers mit einem Anregungssignal. Ferner dient die Steuereinrichtung vorzugsweise auch zum Erfassen eines Antwortsignals des Flüssigkeits-Wandler-Systems. Es handelt sich hierbei um ein Antwortsignal auf das Anregungssignal. Ferner dient die Steuereinrichtung zum Vergleich eines Referenzwertes mit dem Antwortsignal. Bei dem Referenzwert kann es sich, wie vorstehend beschrieben, beispielsweise um einen Wert oder eine Kombination von Werten etc. eines funktionsfähigen oder eines funktionsgestörten Systems handeln. Dieser ist vorzugsweise in der Steuereinrichtung gespeichert. Das Flüssigkeits-Wandler-System umfasst den Wandler und den Flüssigkeitsaufnahmebereich. Erfindungswesentlich ist hierbei, dass der Flüssigkeitsaufnahmebereich als ein das Antwortsignal beeinflussender Bereich mitberücksichtigt wird. Ferner haben sämtliche übrigen mitschwingenden Bereiche des Flüssigkeits- Wandler-Systems auf das Antwortsignal Einfluss.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dient der Wandler gleichzeitig als Aktor und als Sensor. Hierbei kann das Erzeugen des Anregungssignals, wie das Empfangen des Antwortsignals, zeitversetzt erfolgen oder vorzugsweise gleichzeitig bzw. sich überlappend, wie vorstehend anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben. Besonders bevorzugt ist es hierbei, die Eingangsimpedanz, die Eingangskapazität und/ oder die Eingangsadmittanz des Wandlers zu bestimmen. Gegebenenfalls wird das Antwortsignal mittels einer Software bzw. der Vergleich zwischen dem Antwortsignal und dem Referenzsignal mit Hilfe einer Software durchgeführt, um auch äußerst kleine Änderungen feststellen zu können. Die Eingangsimpedanzänderungen sind beispielsweise bei an der. Düse hängenden Tröpfchen oder bei Teilverstopfungen nur äußerst gering. Vorteilhaft ist hierbei die Frequenz, bei der der Vergleich des Antwortsignals mit dem Referenzwert erfolgt in Abhängigkeit des Flüssigkeits-Wandler-Systems günstig zu wählen. Insbesondere muss der Messparameter vorteilhaft ausgewählt werden. Als vorteilhafte Messparameter haben sich die Phasenwerte herausgestellt.
Die erfindungsgemäße Flüssigkeitsabgabevorrichtung ist insbesondere zur Durchführung des vorstehenden Verfahrens geeignet. Die einzelnen Bauteile der erfindungsgemäßen Flüssigkeitsfördervorrichtung und insbesondere die Steuereinrichtung sind derart ausgebildet, dass sie zur Durchführung des vorstehenden Verfahrens und insbesondere der bevorzugten Ausführungsformen geeignet sind.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Vorderansicht einer Flüssigkeitsfördervorrichtung,
Fig. 2 eine schematische Seitenansicht der in Fig. 1 dargestellten
Flüssigkeitsfördervorrichtung,
Fig. 3 ein schematisches Schaltbild zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
Fig. 4 Signalverläufe des Referenzwerts und des Antwortsignals beim Auftreten einer Luftblase, und
Fig. 5 Signalverläufe des Referenzwerts und von Antwortsignalen bei Auftreten einer Verstopfung.
Im dargestellten Ausführungsbeispiel ist als Flüssigkeitsfördervorrichtung eine Dispensiervorrichtung 10 dargestellt. Diese weist eine mit Probenfiüssigkeit gefüllte Kammer 12 auf. Die Kammer ist über einen Kanal 14 mit einem Vorratsbehälter verbunden. An einer Dispensierspitze 16 ist eine Auslassöffnung 18 über eine Kapillare 20 mit der Kammer 12 verbunden.
Eine Rückwand 22 der Kammer 12 ist flexibel ausgebildet. An der Rückwand 22 angrenzend ist ein Piezo-Aktor 24 vorgesehen. Der Piezo-Aktor ist über eine Leitung 26 mit einer Steuereinrichtung 28 verbunden. Durch die Steuereinrichtung 28 kann der Piezo-Aktor 24 aktiviert werden. Durch die Aktivierung des Piezo- Aktors wird Druck auf die flexible Rückwand 22 der Kammer 12 ausgeübt. Aufgrund der Druckerhöhung in der Kammer 12 werden Tröpfchen 30 aus der Auslassöffnung 18 ausgestoßen. Bei der Steuereinrichtung 28 handelt es sich vorzugsweise um einen Computer (Fig. 3). Ebenso kann die Funktion der Steuereinrichtung 28 durch einen Computer, der auch andere Aufgaben erfüllt, übernommen werden. Hierzu weist der Computer 28 eine aus einem Digital-Analog-Wandler 32 und einem Analog- Digital-Wandler 34 bestehenden Wandler, beispielsweise eine Wandlerkarte auf. Ein von dem Computer 28 erzeugtes Signal 36 wird somit durch den Digital- Analog-Wandler 32 in ein analoges Signal 38 gewandelt, das durch einen Verstärker 40 verstärkt wird und anschließend dem Piezo-Aktor 24 zugeführt wird. Bei dem Signal 38 handelt es sich um ein das Anregungssignal aufweisendes Signal. Die Spannung des Signals 38 ist entweder so gewählt, dass lediglich die Ü- berwachung auf Funktionsfähigkeit durchgeführt wird oder gleichzeitig auch eine Tröpfchenabgabe durch die Austrittsöffnung 18 der Pipettenspitze 16 (Fig. 1) erfolgt.
Mit Hilfe eines Messwiderstands 42 wird ein Antwortsignal 44 über den Analog- Digital-Wandler 34 der Steuereinrichtung 28 zugeführt. Bei dem Antwortsignal handelt es sich um das Antwortsignal des Flüssigkeit-Wandler-Systems, d. h. des insbesondere durch den Wandler 24 sowie durch die in der Kammer 12 vorhandene Flüssigkeit und alle Flüssigkeit, die mit dieser in Verbindung steht (z. B. Kapillare 20, Tropfen an der Düse, etc.) hervorgerufene Antwortsignal. Auch die übrigen mechanischen Teile des Flüssigkeits-Wandler-Systems, wie z. B. die Membran und die Kapillare 20 beeinflussen das Antwortsignal. Bei dem Antwortsignal 44 handelt es sich im Betriebszustand, d. h. während der Überwachung der Funktioπsfähigkeit um das Antwortsignal. Zuvor wird mit derselben in Fig. 3 dargestellten Schaltung der Referenzwert erzeugt und in der Steuereinrichtung 28 gespeichert. Bei der Erzeugung des Referenzwertes muss darauf geachtet werden, dass keine Verunreinigungen, Luftbläschen und dgl. in der Kammer 12 oder Kapillaren 20 vorhanden sind.
Das in Fig. 4 dargestellte Diagramm zeigt die komplexe Eingangskapazität eines Dispensers über der Frequenz. Hierbei zeigt das obere Diagramm den Betrag der Kapazität über der Frequenz und das untere Diagramm die Phase der Kapazität über der Frequenz. Beide Diagramme werden durch Fouriertransformation aus den Signalen erhalten. Selbstverständlich sind auch weitere mathematische Analysen und Transformationen, wie beispielsweise Laplace-Analysen, Momentenanalysen, Korelationsanalysen, Wavelet-Analysen etc. möglich. Bei dem hier dargestellten Versuch wurde als Flüssigkeit Wasser verwendet. Die dem Wandler 24 zugeführte Anregungsspannung betrug 10 Volt. Es erfolgte somit keine Flüssigkeitsabgabe, da eine Flüssigkeitsabgabe erst ab einer Spannung von ca. 25 V erfolgt. Bei funktionsfähigem Flüssigkeit-Wandler-System, d.h. ohne Störungen, wie beispielsweise Luftblasen in der Kammer 12, ergibt sich die Kurve 46. Diese Kurve kann somit als Referenzwert betrachtet werden. Bei Vorhandensein einer Luftblase im Bereich der die Austrittsöffnung 18 mit der Kammer 12 verbindenden Kapillare 20 ergibt sich die Kurve 48. Bei einer kleinen Luftblase in der Kammer 12 ergibt sich die Kurve 50. Die Resonanzfrequenz, die durch eine Linie 52 dargestellt ist, beträgt im dargestellten Beispiel etwa 3000 Hz.
Um eine Störung, im vorliegenden Beispiel eine Luftblase, feststellen zu können, erfolgt die Anregung eines Flüssigkeits-Wandler-Systems mit einem die zu untersuchende Frequenz enthaltenen Signal. Im vorliegenden Beispiel kann das Signal eine Frequenz von etwa 3000 Hz entsprechend der Linie 52 enthalten. Anschließend wird die komplexe Kapazität aus dem Zeitsignal durch Fouriertransformation untersucht. Diese Untersuchung muss zumindest bei der interessierenden Frequenz 52 erfolgen. Bei der Resonanzfrequenz (Linie 52) ist die Kurve 46, d. h. die Kurve eines funktionsfähigen, ungestörten Flüssigkeit-Wandler-Systems unterhalb eines Grenzwertes φs, der durch die Linie 54 dargestellt ist. Die Phasenwinkel der beiden Kurven 48, 50, die die Antwortsignale bei störenden Luftblasen darstellen, liegen oberhalb des Grenzwertes φs. Wie aus dem unteren Diagramm von Fig. 4 eindeutig ersichtlich ist, unterscheiden sich auch die Phasenverschiebungen der beiden Kurven 48, 50 stark von einander. Es ist somit möglich, aufgrund der Größe der Phasenverschiebung festzustellen, um welche Art von Störung es sich handelt. In Abhängigkeit der Art der Störung kann sodann von der Steuereinrichtung 28 ein Reinigungszyklus, ein Abtupfen der Dispenserspitze 16 oder Ähnliches durchgeführt werden.
Zwei den in Fig. 4 entsprechenden Diagramme sind in Fig. 5 dargestellt. Bei dem anhand der Diagramme in Fig. 5 ausgewerteten Versuch handelt es sich um eine absichtlich herbeigeführte Verstopfung der Kapillare 20 (Fig. 1). Die Kurve 46 entspricht der Kurve 46 in Fig. 4 und stellt somit das Antwortsignal eines funktionsfähigen Flüssigkeit-Wandler-Systems ohne Verstopfung oder andere Störung dar und kann somit als Referenzwert betrachtet werden. Die Kurve 56 stellt einen Verschluss der Kapillare um 2,6 % der Querschnittsfläche dar. Die Kurve 58 stellt einen Verschluss der Kapillare 20 um
16 % der Querschnittsfläche dar. Bei demselben Grenzwert φs und derselben Resonanzfrequenz, die durch die Linie 52 bzw. 54 dargestellt sind, erfolgt wieder ein Vergleich des Referenzwerts (Kurve 46) mit dem Antwortsignal (Kurve 56 oder 58). Auch hieraus wird eindeutig ersichtlich, dass die Verstopfung einwandfrei festgestellt werden kann. Aufgrund der Größe der Phasenverschiebung kann sogar die Größe der Verstopfung festgestellt werden. Somit kann beispielsweise ein Wert gespeichert werden, bei dem das Dispensieren unterbrochen werden muss, da eine zu große Verstopfung vorliegt, die durch einen Spülvorgang nicht mehr behoben werden kann.
Wie aus den Diagrammen in Fign. 4 und 5 ersichtlich ist, unterscheiden sich die Signale funktionsgestörter und funktionsfähiger Flüssigkeits-Wandler-Systeme nicht nur bei der Resonanzfrequenz, sondern auch bei anderen Frequenzen. Es ist daher auch möglich, andere Frequenzen auszulesen und hieraus Rückschlüsse auf die Art der Störung zu ziehen. Ferner können auch Antwortsignale mehrerer Frequenzen gleichzeitig überwacht werden und aus einer Kombination mehrerer Frequenzen, bezogen auf einen Grenzwert oder andere Referenzwerte, Rückschlüsse auf die Fehlerart gezogen werden. Hierdurch ist beispielsweise auch eine detaillierte Bestimmung der Art des Fehlers sowie eine Erhöhung der Sicherheit, dass der richtige Fehler bestimmt wurde, möglich. Beispielsweise können in Fig. 4 bei einer Frequenz von etwa 9000 Hz ebenfalls erhebliche Abweichungen der Kapazität bzw. der Phase festgestellt werden.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Überwachung der Funktionsfähigkeit einer zum Fördern von chemischen und/oder biologischen Flüssigkeiten einsetzbaren Flüssigkeitsfördervorrichtung (10) mit einem Flüssigkeitsaufnahmebereich (12) und mit einem auf eine in dem Flüssigkeitsaufnahmebereich (12) vorhandene Flüssigkeit einwirkenden Wandler (24), bei welchem
der Wandler (24) mit einem Anregungssignal angeregt wird,
ein Antwortsignal (48, 50) des Flüssigkeits-Wandler-Systems erfasst wird,
das Antwortsignal mit einem Referenzwert (46) verglichen wird, und
in Abhängigkeit des Vergleichsergebnisses ein Korrekturschritt durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Referenzwert (46) das Antwortsignal des funktionsfähigen Flüssigkeits-Wandler-Systems ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem der Referenzwert (46) bestimmt wird durch Messen des Antwortsignals eines funktionsfähigen Flüssigkeits- Wandler-Systems bei oder in der Nähe einer Resonanzfrequenz.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, bei welchem der Korrekturschritt bei Ü- berschreiten bzw. Unterschreiten eines Grenzwerts (φs) durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Referenzwert (46) das Antwortsignal eines funktionsgestörten Flüssigkeits-Wandler-Systems ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem der Referenzwert bestimmt wird durch Messen des Antwortsignals eines funktionsgestörten Flüssigkeits- Wandler-Systems bei oder in der Nähe einer Resonanzfrequenz.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 6, bei welchem der Korrekturschritt durchgeführt wird, wenn das Antwortsignal innerhalb einer vorgegebenen Abweichung des Referenzwertes liegt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 7, bei welchem in der Steuereinrichtung (28) unterschiedliche Referenzwerte in Abhängigkeit der auftretenden Störungsart gespeichert sind.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8, bei welchem die Referenzwerte (46) mit Hilfe eines mathematischen Ersatzmodells der Flüssigkeitsfördervorrichtung oder mit Hilfe von Computersimulation bestimmt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 9, bei welchem der Korrekturschritt nach mehrfachem Überschreiten/ Unterschreiten des Grenzwertes (φs) bzw. mehrfachem Auftreten eines Antwortsignals innerhalb der vorgegebenen Abweichung des Referenzwertes durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, bei welchem der Referenzwert eine Funktion in Abhängigkeit der Zeit ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 11, bei welchem die Flüssigkeit, auf die der Wandler (24) einwirkt in einer Kammer (12) und/oder Kapillare (20) angeordnet ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, bei welchem das Antwortsignal
(48, 50) und/oder der Referenzwert (46) mit Hilfe der Impedanz des Flüssigkeit-Wandler-Systems bestimmt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 13, bei welchem die Antwortsignale
(46, 48, 50) mittels einer mathematischen Transformation bestimmt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem die Amplituden und/oder Phasenverschiebungen der Antwortsignale verglichen werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 15, bei welchem die Anregungen des Wandlers (24) durch ein Signal (38) erfolgt, mit dem gleichzeitig die Flüssigkeitsfördervorrichtung (10) betrieben wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 16, bei welchem auf Grundlage des
Antwortsignals die Fehlerart bestimmt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, bei welchem sich das Anregungssignal und das Antwortsignal zumindest teilweise zeitlich überlagern.
19. Flüssigkeitsfördervorrichtung, insbesondere zur Abgabe von Kleinstmengen chemischer und/oder biologischer Flüssigkeiten, mit
einem Flüssigkeitsaufnahmebereich (12),
einem auf die Flüssigkeit einwirkenden Wandler (24) und
einer mit dem Wandler (24) verbundenen Steuereinrichtung (28) zur Anregung des Wandlers (24) mit einem Anregungssignal, zum Erfassen eines Antwortsignals (48, 50) des Flüssigkeits-Wandler-Systems und zum Vergleichen eines Referenzwerts (46) mit dem Antwortsignal (48, 50).
20. Flüssigkeitsfördervorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das das Antwortsignal (46, 48, 50) erzeugende Flüssigkeit-Wandler- System den Wandler (24) sowie die in dem Flüssigkeitsaufnahmebereich (12) vorhandene Flüssigkeit aufweist.
21. Flüssigkeitsfördervorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass in der Steuereinrichtung (28) ein Referenzwert gespeichert ist.
22. Flüssigkeitsfördervorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Referenzwert in Abhängigkeit der Flüssigkeitseigenschaften und/oder Flüssigkeitsmenge gespeichert ist, auf die der Wandler (24) einwirkt.
23. Flüssigkeitsfördervorrichtung nach einem der Ansprüche 19 - 22, dadurch gekennzeichnet, dass in der Steuereinrichtung (28) Antwortsignale (48, 50) gespeichert sind, denen jeweils eine Fehlerart zugeordnet ist.
24. Flüssigkeitsfördervorrichtung nach einem der Ansprüche 19 - 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Wandler (24) gleichzeitig als Aktor und als Sensor dient.
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