EP1395250A1 - Oberflächendotierte wirkstoffhaltige pflaster - Google Patents

Oberflächendotierte wirkstoffhaltige pflaster

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Publication number
EP1395250A1
EP1395250A1 EP02750873A EP02750873A EP1395250A1 EP 1395250 A1 EP1395250 A1 EP 1395250A1 EP 02750873 A EP02750873 A EP 02750873A EP 02750873 A EP02750873 A EP 02750873A EP 1395250 A1 EP1395250 A1 EP 1395250A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
matrix
adhesive
active ingredient
self
doped
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02750873A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Schink
Ulrich KÖHLER
Holger Kartheus
Peter Philipp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of EP1395250A1 publication Critical patent/EP1395250A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the invention relates to surface-doped active substance-containing plasters.
  • the transdermal patch systems can be differentiated according to their structure, for example.
  • an inherent drug reservoir is built up by a homogeneous distribution of the drug in a polymer matrix or a gel matrix.
  • the polymer or gel matrix has self-adhesive properties, so that the matrix does not have to be fixed on the skin by additionally applying an adhesive layer.
  • the active substance-containing matrix is located between a cover layer firmly anchored with it and a removable separating layer.
  • the active ingredient is usually homogeneously mixed into the polymer or gel matrix by dissolving, dispersing, suspending, extruding, kneading, mixing or similar processes, in some cases at elevated temperature.
  • EP 0 219 762 A1 describes a process for producing active ingredient-containing, water-soluble films based on starch, gelatin, glycerol and / or sorbitol and, if appropriate, natural and / or synthetic resins and gums for oral administration.
  • aqueous coatings containing active substance are applied to the said films with a constant layer thickness using roller application processes.
  • the purpose of water solubility is that the film dissolves or swells when later used in gastric juice milieu.
  • EP 0 353 972 A1 reports an adhesive plaster with a discontinuous layer of adhesive based on acrylate or rubber in the form of geometric dot patterns, which can also contain active ingredients.
  • the active ingredient segments are each about 160 ⁇ m above the adhesive layer.
  • both the active ingredient and the adhesive have only selective, i.e. discontinuous and therefore no full skin contact, because the two are always spatially separated.
  • Such an adhesive plaster is therefore a compromise in terms of adhesive properties and drug effects on the skin surface and is therefore not an optimal system.
  • WO 89/07429 A1 describes a transdermal therapeutic system which consists of a multilayer laminate, composed of an active substance-impermeable cover layer, an adhesive layer, an adsorbent layer and a further adhesive layer, which is used for fixation on the skin.
  • the active substance is applied in liquid form to the flexible adsorbent layer, preferably a non-woven layer, which is already connected to the first adhesive layer and the cover layer, using a printing process.
  • the second adhesive layer is then laminated on.
  • the intermediate layer loaded with active ingredient serves only temporarily as a depot, since the active ingredient migrates into the adjacent adhesive layers, which are permeable to the active ingredient, until an equilibrium has been established.
  • the object of the invention is to provide a surface-doped matrix plaster containing active substance for the controlled delivery of active substances to the skin and / or in the wound, which is self-adhesive and which can be produced economically.
  • the present invention relates to self-adhesive, surface-doped active ingredient-containing matrix plasters for the controlled delivery of active ingredients to the skin or into the wound with an absorbent, self-adhesive matrix, the active ingredient in dissolved or liquid form on the side of the matrix intended for skin or wound contact is applied in such a way that the self-adhesive properties are retained after application.
  • coating processes are suitable for applying the active substance, in particular printing processes, such as the Accugravur process or the
  • the active substance is applied to the surface of an adhesive layer, penetrates into the polymer matrix in liquid or dissolved form and is distributed there until equilibrium is reached and remains in the polymer carrier after evaporation of any solvent that may be present. The self-adhesive properties of the doped polymer matrix are then restored.
  • the solvent is only partially evaporated after the application of the active substance solution because the remaining amount of the solvent remaining in the polymer matrix advantageously controls the active substance release when the active substance-containing plaster product is used, i.e. favor, accelerate or delay.
  • Suitable backing layers are absorbent, self-adhesive polymers, preferably polyurethanes, also in foamed form, which may additionally contain fillers or auxiliaries, such as absorbent materials or penetration accelerators.
  • the active ingredient can be applied particularly gently or with a vehicle.
  • Suitable solvents for the active substances such as alcohols and acetone, and water serve as vehicles or others.
  • the solutions can be modified with penetration enhancers or viscosity aids.
  • the active ingredient can also be used directly in a suitable enhancer.
  • the printing or coating process can be repeated several times.
  • a large number of substance groups are used as active ingredients, for example essential oils, skin-care cosmetic additives, pharmaceutically active substances or antiseptics.
  • Transdermal therapeutic systems that are doped with essential oils and their constituents (for example eucalyptus oil, peppermint oil, camphor, menthol) have a long-term, therapeutic effect for colds, headaches and other indications.
  • essential oils and their constituents for example eucalyptus oil, peppermint oil, camphor, menthol
  • Essential oils are concentrates obtained from plants, which are used as natural raw materials mainly in the perfume and food industry and which consist more or less of volatile compounds, such as real essential oils, citrus oils, absolute, resinoids.
  • essential oils are mixtures of volatile components that are produced from vegetable raw materials by steam distillation.
  • the boiling point is mainly between 150 and 300 ° C. Unlike, for example, fatty oils, they do not leave a permanent, transparent residue when dabbed on filter paper
  • Parent compounds are mono- and sesquiterpenes, phenylpropane derivatives and longer-chain aliphatic compounds.
  • Some essential oils are dominated by one ingredient (e.g. eugenol in clove oil with more than 85%), others are extremely complex. They are often Organoleptic properties are not characterized by the main components, but by minor or trace components, such as the 1, 3,5-undecatrienes and pyrazines in Galbanum oil. Many of the commercially important essential oils have hundreds of identified components. A large number of ingredients are chiral, with an enantiomer predominating or being present very often, such as (-) - menthol in peppermint oil or (-) - linalyl acetate in lavender oil.
  • the matrix contains 0.1 to 20% by weight, in particular 1 to 10% by weight, of essential oils, in particular from the group consisting of eucalyptus oil, peppermint oil, chamomile oil, camphor, menthol, citrus oil, cinnamon oil, thyme oil, Lavender oil, clove oil, tea tree oil, cajeput oil, niaouli oil, kanuka oil, manuka oil, mountain pine oil are selected.
  • essential oils in particular from the group consisting of eucalyptus oil, peppermint oil, chamomile oil, camphor, menthol, citrus oil, cinnamon oil, thyme oil, Lavender oil, clove oil, tea tree oil, cajeput oil, niaouli oil, kanuka oil, manuka oil, mountain pine oil are selected.
  • Citrus oils are essential oils that come from the peels of citrus fruits (bergamot,
  • Grapefruit, lime, tangerine, orange, lemon are obtained, often also called agricultural oils.
  • Citrus oils largely consist of monoterpene hydrocarbons, mainly limonene (exception: bergamot oil, which only contains approx. 40%).
  • Camphor is understood to mean 2-bornanon, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-one, see figure below.
  • Peppermint oils are essential oils obtained by steam distillation from leaves and inflorescences of various types of peppermint, occasionally also those from Mentha arvensis.
  • Menthol has three asymmetric carbon atoms and therefore occurs in four diastereomeric pairs of enantiomers (see the formula images, the other four enantiomers are the corresponding mirror images).
  • neoisomenthol The diastereomers that can be separated by distillation are called neoisomenthol, isomenthol, neomenthol [(+) - form: component of Japanese peppermint oil] and menthol.
  • the most important isomer is (-) - menthol (levomenthol), shiny, strongly peppermint-smelling prisms.
  • menthol When rubbed on the skin (especially on the forehead and temples), menthol creates a pleasant feeling of cold due to surface anesthesia and irritation of the cold-sensitive nerves during migraines and the like; in fact, the areas in question show normal or elevated temperature.
  • the other isomers of menthol do not have these effects.
  • cosmetic additives that care for the skin can advantageously be added to the matrix, in particular from 0.2 to 10% by weight, very particularly from 0.5 to 5% by weight.
  • the skin care cosmetic additives can be selected very advantageously from the group of lipophilic additives, in particular from the following group:
  • the additives are also particularly advantageously selected from the group of NO synthase inhibitors, in particular if the preparations according to the invention are intended for the treatment and prophylaxis of the symptoms of intrinsic and / or extrinsic skin aging and for the treatment and prophylaxis of the harmful effects of ultraviolet radiation on the skin ,
  • the preferred NO synthase inhibitor is nitroarginine.
  • the additive (s) are further advantageously selected from the group comprising catechins and bile esters of catechins and aqueous or organic extracts from plants or parts of plants which contain catechins or bile esters of catechins, such as, for example, the leaves of the Theaceae plant family, in particular the Species Camellia sinensis (green tea).
  • catechins and bile esters of catechins and aqueous or organic extracts from plants or parts of plants which contain catechins or bile esters of catechins, such as, for example, the leaves of the Theaceae plant family, in particular the Species Camellia sinensis (green tea).
  • Their typical ingredients such as polyphenols or catechins, caffeine, vitamins, sugar, minerals, amino acids, lipids are particularly advantageous.
  • Catechins are a group of compounds which are to be regarded as hydrogenated flavones or anthocyanidins and derivatives of "catechins” (catechol, 3,3 ', 4', 5,7-flavanpentaol, 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -chroman -3,5,7-triol) Also epicatechin ((2R, 3R) -3,3 ', 4', 5,7-flavanpentaol) is an advantageous additive in the sense of the present invention.
  • Plant extracts containing catechins in particular extracts of green tea, such as, for example, extracts from leaves of the plants of the species Camellia spec, very particularly of the tea varieties Camellia sinenis, C. assamica, C. taliensis or C. irrawadiensis and hybrids are also advantageous from these with, for example, Camellia japonica.
  • Preferred additives are also polyphenols or catechins from the group (-) - catechin, (+) - catechin, (-) - catechin gallate, (-) - gallocatechin gallate, (+) - epicatechin, (-) - epicatechin, (-) - Epicatechin gallate, (-) - epigallocatechin, (-) - epigallocatechin gallate.
  • Flavon and its derivatives are advantageous additives in the sense of the present invention. They are characterized by the following basic structure (substitution positions specified):
  • flavones usually occur in glycosidated form.
  • the flavonoids are preferably selected from the group of substances of the generic structural formula
  • Zi to Z 7 are independently selected from the group H, OH, alkoxy and hydroxyalkoxy, where the alkoxy or hydroxyalkoxy groups are branched and unbranched and can have 1 to 18 carbon atoms, and wherein Gly is selected from the group the mono- and oligoglycoside residues.
  • the flavonoids can also be advantageously selected from the group of substances of the generic structural formula where Zi to Z 6 are independently selected from the group H, OH, alkoxy and hydroxyalkoxy, where the alkoxy or hydroxyalkoxy groups are branched and unbranched and can have 1 to 18 carbon atoms, and wherein Gly is selected from the group the mono- and oligoglycoside residues.
  • Such structures can preferably be selected from the group of substances of the generic structural formula
  • Glyi, Gly 2 and Gly 3 independently represent monoglycoside residues.
  • Gly 2 or Gly 3 can also represent, individually or together, saturations by hydrogen atoms.
  • Glyi, Gly 2 and Gly3 are preferably selected independently of one another from the group of the hexosyl radicals, in particular the rhamnosyl radicals and glucosyl radicals.
  • hexosyl radicals for example allosyl, altrosyl, galactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl and tamosyl, may also be used advantageously, if appropriate. It can also be advantageous according to the invention to use pentosyl residues.
  • Z to Z s are advantageously selected independently of one another from the group H, OH, methoxy, ethoxy and 2-hydroxyethoxy, and the flavone glycosides have the structure
  • Glyi, Gly 2 and Gly 3 independently represent monoglycoside residues.
  • Gly 2 or Gly 3 can also represent, individually or together, saturations by hydrogen atoms.
  • Glyi, Gly 2 and Gly 3 are preferably selected independently of one another from the group of the hexosyl radicals, in particular the rhamnosyl radicals and glucosyl radicals.
  • hexosyl radicals for example allosyl, altrosyl, galactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl and tamosyl, may also be used advantageously, if appropriate. It can also be advantageous according to the invention to use pentosyl residues.
  • flavone glycoside (s) from the group ⁇ -glucosyl rutin, ⁇ -glucosyl myricetin, ⁇ -glucosyl isoquercitrin, ⁇ -glucosyl iso quercetin and ⁇ -glucosyl quercitrin.
  • ⁇ -glucosylrutin is particularly preferred.
  • Naringin aurantiin, naringenin-7-rhamnoglucoside
  • hesperidin 3 ', 5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavanon-7-rutinoside
  • hesperidoside hesperetin-7-o-rutinoside
  • Rutin (3,3 ', 4', 5,7-Pentahydroxyflyvon-3-rutinosid, Quercetin-3-rutinosid, Sophorin, Birutan, Rutabion, Taurutin, Phytomelin, Melin), Troxerutin (3,5-Dihydroxy-3 ', 4 ', 7-tris (2-hydroxyethoxy) flavone-3- (6-O- (6-deoxy- ⁇ -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranoside)), monoxerutin (3,3', 4 ' , 5-tetrahydroxy-7- (2-hydroxyethoxy) flavon-3- (6-O- (6-deoxy- ⁇ -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranoside)), dihydrorobinetin (3,3 ' , 4 ', 5', 7-pentahydroxyflavanone), taxifolin (3,3 ', 4', 5,7-penta
  • Tetrahydroxyflavanone-7-glucoside Tetrahydroxyflavanone-7-glucoside
  • flavanomare ⁇ n 3 ', 4', 7,8-tetrahydroxyflavanone-7-glucoside
  • isoquercetin (3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavanone-3- (ß-D-glucopyranoside ).
  • ubiquinones are classified as Q-1, Q-2, Q-3 etc. or according to the number of C atoms as U-5, U-10 U-15 and so on. They preferably occur with certain chain lengths, for example in some microorganisms and the like.
  • Yeast with n 6. Q10 predominates in most mammals, including humans.
  • Coenzyme Q10 which is characterized by the following structural formula, is particularly advantageous:
  • Creatine and / or creatine derivatives are also preferred additives for the purposes of the present invention. Creatine is characterized by the following structure:
  • Preferred derivatives are creatine phosphate and creatine sulfate, creatine acetate, creatine ascorbate and the derivatives esterified on the carboxyl group with mono- or polyfunctional alcohols.
  • acyl-carnitine which is selected from the group of substances of the following general structural formula WC- R
  • pharmaceutically active substances can be added to the matrix of the active substance-containing matrix patch, preferably up to 40% by weight, particularly 0.01 to 25% by weight, very particularly 0.1 to 10% by weight.
  • Dexpanthenol use, especially in dissolved form (for example water or
  • D-Panthenol 75 L (Röche) can also be used directly. It is about a
  • hyperemic active ingredients such as natural active ingredients of cayenne pepper, capsicum extracts or synthetic active ingredients such as nonivamide, nicotinic acid derivatives, preferably bencyl nicotinate or propyl nicotinate, or anti-inflammatory drugs and / or analgesics can also be mentioned.
  • Capsaicin is an example
  • Disinfectants are substances that are suitable for disinfection, ie to combat pathogenic microorganisms (e.g. bacteria, viruses, spores, small and moldy fungi), generally by applying them to the surface of skin, clothing, equipment, rooms, but also of drinking water, food, seeds (pickling) and as a floor disinfectant.
  • pathogenic microorganisms e.g. bacteria, viruses, spores, small and moldy fungi
  • Disinfectants to be used particularly locally, for example for wound disinfection, are also referred to as antiseptics.
  • the subject of the invention proves to be particularly advantageous in the case of active substances which have chemically reactive functionalities, such as, for example, carboxyl or hydroxyl groups, which, in otherwise customary doping processes, can adversely affect and disrupt the reaction by mixing the active substances with the components of the reactive polyurethane system.
  • active ingredients include, for example, ibuprofen, lidocaine, salicylic acid, ascorbic acid, dexpanthenol, menthol and aqueous or alcoholic extracts of chamomile, witch hazel, calendula, peppermint oil or other essential oils.
  • these superabsorbers are added.
  • the matrix contains, in particular, a hydrophilic filler based on cellulose and its derivatives, the average grain size of which is in the range from 20 to 60 ⁇ m, because it was surprisingly found in the selection of the fillers that fillers in particular were found on the Based on silicon dioxide or cellulose, the latter having an isotropic shape and do not tend to swell when in contact with water. Fillers with a particle size of less than or equal to 100 ⁇ m are particularly suitable.
  • Fillers based on microcrystalline or amorphous cellulose are preferably used in substantially higher concentrations without adversely affecting the adhesive properties, in particular if they have an isotropic shape with a particle size of no greater than 100 ⁇ m. Higher filler contents are desirable in order to improve the wearing properties, especially after long and repeated use.
  • permeation-promoting ingredients are preferably added to the matrix in the concentration range up to 30% by weight, preferably 5 to 15% by weight.
  • lipophilic solubilizers / enhancers such as oleic acid decyl ester, isopropyl myristate and palmitate (IPM and IPP), 2-octyldodecanol, etc.
  • the matrix is particularly advantageously made of polyurethane.
  • Suitable polyurethanes are the subject of DE 196 18 825 A1, in which hydrophilic, self-adhesive polyurethane gels are disclosed which consist of a) 2 to 6 hydroxyl group-containing polyether polyols with OH numbers from 20 to 112 and an ethylene oxide (EO) content of > 10 wt .-%, b) antioxidants, c) in the polyols a) soluble bismuth (III) carboxylates based on carboxylic acids with 2 to 18 carbon atoms as catalysts and d) hexamethylene diisocyanate, with a product of the functionalities of Polyurethane-forming components a) and d) of at least 5.2, the amount of catalyst c) being 0.005 to 0.25% by weight, based on the polyol a), the amount of antioxidants b) in the range from 0.1 up to 1.0% by weight, based on polyol a) and a ratio of free NCO groups of component d)
  • 3 to 4 very particularly preferably 4-hydroxyl group-containing polyether polyols having an OH number in the range from 20 to 112, preferably 30 to 56.
  • the ethylene oxide content in the polyether polyols used according to the invention is preferably> 20% by weight.
  • the polyether polyols are known per se and are obtained, for example, by polymerizing epoxides, such as ethylene oxide, propylene oxide, butylene oxide or tetrahydrofuran, by themselves or by addition of these epoxides, preferably ethylene oxide and propylene oxide - optionally in a mixture with one another or separately in succession
  • epoxides such as ethylene oxide, propylene oxide, butylene oxide or tetrahydrofuran
  • starter components with at least two reactive hydrogen atoms such as water, ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, glycerin, trimethylolpropane, pentaerythritol, sorbitol or succrose.
  • the isocyanate component is monomeric or trimerized hexamethylene diisocyanate or by biuret, uretdione, allophanate groups or by prepolymerization with polyether polyols or mixtures of polyether polyols based on the known starter components with 2 or> 2 reactive H atoms and epoxides such as ethylene oxide or propylene oxide with an OH number from ⁇ 850, preferably 100 to 600, modified hexamethylene diisocyanate. Modified hexamethylene diisocyanate is preferred, in particular by prepolymerization with polyether diols having an OH number of 200 to 600 modified hexamethylene diisocyanate.
  • hexamethylene diisocyanate with polyether diols with an OH number of 200-600, the residual content of monomeric hexamethylene diisocyanate below 0.5% by weight, are very particularly preferred.
  • Possible catalysts for the polyurethane gels according to the invention in the anhydrous polyether polyols a) are bismuth (III) carboxylates based on linear, branched, saturated or unsaturated carboxylic acids having 2 to 18, preferably 6 to 18, carbon atoms.
  • the catalysts are preferably used in amounts of 0.03 to 0.1% by weight, based on the polyol a).
  • antioxidants used for the polyurethane gels according to the invention are, in particular, sterically hindered phenolic stabilizers, such as BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), Vulkanox BKF (2.2 min -methylene-bis- (6-tert.
  • Irganox 1010 penentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate]
  • Irganox 1076 octadecyl-3- ( 3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate)
  • Ciba-Geigy or tocopherol (vitamin E), preferably those of the ⁇ -tocopherol type.
  • the antioxidants are preferably used in amounts of 0.15 to 0.5% by weight, based on the polyol a).
  • the isocyanate index (ratio of the free NCO groups used in the reaction to the free OH groups) of the polyurethane gel compositions according to the invention is in the range from 0.30 to 0.70, preferably in the range, depending on the functionality of the isocyanate and polyol components used from 0.45 to 0.60.
  • the isocyanate index required for gel formation can be easily estimated using the following formula:
  • the polyurethane gel compositions according to the invention are produced by customary processes, as described, for example, in Becker / Braun, Kunststoff-Handbuch, Vol. 7, Polyurethane, p. 121 ff, Carl-Hauser, 1983.
  • Polyurethanes such as those disclosed in EP 0 665 856 B1 are more preferably used.
  • hydrophilic polyurethane gel foams are therefore available from
  • (A) 25-62% by weight, preferably 30-60% by weight, particularly preferably 40-57% by weight, based on the sum of (A) and (B), of a covalently cross-linked polyurethane as a high-molecular matrix and
  • (C) 0 to 100% by weight, based on the sum of (A) and (B), of fillers and / or additives and which can be obtained by reacting a mixture of a) one or more polyisocyanates, b ) one or more polyhydroxyl compounds with an average molecular weight between 1000 and 12000, and an average OH number between 20 and 112, c) optionally catalysts or accelerators for the reaction between isocyanate and hydroxyl groups and optionally d) fillers and additives known per se from polyurethane chemistry, this mixture being essentially free of hydroxyl compounds with a molecular weight below 800, the average functionality of the polyisocyanates (F ⁇ ) being between 2 and 4, the average functionality of the polyhydroxyl compound (F p ) is between 3 and 6 and the isocyanate index (K) of the formula
  • the polyurethane gels can be prepared from the starting compounds known per se from polyurethane chemistry by processes known per se, as are described, for example, in DE 31 03 499 A1, DE 31 03 500 A1 and EP 0 147 588 A1. It is essential, however, that the conditions defined above are observed when selecting the gel-forming components, since otherwise tack-free, elastic gels are obtained instead of self-adhesive gels.
  • Preferred polyhydroxyl compounds are polyether polyols, as are mentioned in detail in the above-mentioned laid-open publications.
  • Both (cyclo) aliphatic and aromatic isocyanates are suitable as polyisocyanate components.
  • Preferred (cyclo) aliphatic polyisocyanates are 1,6-hexamethylene diisocyanate and its biurets and trimerizates or hydrogenated diphenylmethane diisocyanate ("MDI") types.
  • Preferred aromatic polyisocyanates are those obtained by distillation, such as MDI mixtures of 4,4'- and 2,4-isomers or 4,4'-MDI, and tolylene diisocyanate (“TDI”) types.
  • the diisocyanates can in particular be selected, for example, from the group of unmodified aromatic or aliphatic diisocyanates or from prepolymerization Amines, polyols or polyether polyols formed modified products can be selected.
  • the polyurethane composition can be used without foaming, foaming, unfilling or with additional fillers such as superabsorbents, titanium dioxide, zinc oxide, plasticizers, dyes, etc. Hydrogels in semi-solid to solid form with active components for the central zone can also be used.
  • the polyurethane gels can optionally contain additives known per se from polyurethane chemistry, such as, for example, fillers and short fibers on an inorganic or organic basis, metal pigments, surface-active substances or liquid extenders such as substances with a boiling point above 150 ° C.
  • additives known per se from polyurethane chemistry such as, for example, fillers and short fibers on an inorganic or organic basis, metal pigments, surface-active substances or liquid extenders such as substances with a boiling point above 150 ° C.
  • organic fillers are heavy spar, chalk, gypsum, kieserite, soda, titanium dioxide, cerium oxide, quartz sand, kaolin, carbon black and hollow microspheres.
  • organic fillers for example, powders based on polystyrene, polyvinyl chloride, urea formaldehyde and polyhydrazodicarbonamide can be used.
  • the short fibers are, for example, glass fibers of 0.1-1 mm in length or fibers of organic origin, such as polyester or polyamide fibers.
  • Metal powders, such as iron or copper powder, can also be used in the gel formation.
  • the dyes or color pigments known per se in the coloring of polyurethanes on an organic or inorganic basis such as, for example, iron oxide or chromium oxide pigments, pigments based on phthalocyanine or monoazo, can be used.
  • surface-active substances are cellulose powder, activated carbon and silica preparations.
  • polymeric vinyl compounds, polyacrylates and other copolymers or adhesives based on natural materials up to a content of 10% by weight, based on the weight of the gel mass, which are customary in adhesive technology, can optionally be added.
  • Preferred water-absorbent materials are water-absorbent salts of polyacrylates and their copolymers known as superabsorbers, in particular the sodium or potassium salts. They can be non-networked or networked and are also as Commercial products available. Products such as those disclosed in DE 37 13 601 A1 and also superabsorbents of the new generation with only small proportions of dry water and high swelling capacity under pressure are particularly suitable. Preferred products are weakly crosslinked polymers based on acrylic acid / sodium acrylate. Such sodium polyacrylates are available as Favor T (Chemische Fabrik Stockhausen GmbH, Germany).
  • absorbers for example carboxymethyl cellulose and karaya, are also suitable.
  • the degree of foaming can be varied within wide limits by the amounts of foaming agent incorporated.
  • the matrix has a thickness of 10 to 3000 ⁇ m, very particularly 30 to 1000 ⁇ m.
  • the matrix on the side facing away from the skin or wound can be covered with a carrier material, for example consisting of foils (for example made of PUR, PE or PP), nonwovens, fabrics, foams, metallized foils, composites, cotton etc.
  • a carrier material for example consisting of foils (for example made of PUR, PE or PP), nonwovens, fabrics, foams, metallized foils, composites, cotton etc.
  • a metallocene polyethylene nonwoven is suitable.
  • the metallocene polyethylene nonwoven preferably has the following properties:
  • nonwovens which are mechanically consolidated, can then be used as carrier materials, namely by sewing over with separate threads or by stitching.
  • the nonwoven thread sewing fabrics result.
  • a nonwoven fabric is presented, which can be cross-paneled, for example, and sewn on with separate threads in fringed or tricot layers.
  • a cross-paneled fleece is preferably also presented.
  • needles pull fibers out of the fleece itself and form them into stitches, with seams being created in fringe layers.
  • This nonwoven sewing fabric is known under the name "Malivlies”, also from the company Malimo.
  • An overview of the different types of mechanically bonded nonwoven fabrics can be found in the article "Laminating car upholstery fabrics with nonwoven fabrics” by G. Schmidt, Melliand Textilberichte 6/1992 , Pages 479 to 486.
  • carrier materials that can be used in such a way that they fulfill the properties of a functional dressing are preferred.
  • Textiles such as woven fabrics, knitted fabrics, scrims, nonwovens, laminates, nets, foils, foams and papers are listed as examples. These materials can also be pretreated or post-treated. Common pretreatments are corona and hydrophobizing; Common post-treatments are calendering, tempering, laminating, punching and mounting.
  • an adhesive can be coated between the matrix and the carrier material, specifically based on PUR, acrylates or rubber.
  • the matrix and / or the carrier material coated with the adhesive can be covered with the customary release paper.
  • the matrix plaster according to the invention can have any shape, a regular shape such as rectangular, square, circular or oval being preferred. Preferred embodiments of the subject matter of the invention and several figures are described below by way of example without wishing to restrict the invention unnecessarily.
  • ibuprofen 220 g of ibuprofen are dissolved in 728 g of ethanol with stirring. After obtaining a clear solution, 52 g of water are mixed in. The solution contains 22% by weight of ibuprofen.
  • Active ingredient solution 4 57 g of ibuprofen and 18 g of Carbopol 941 (BF Goodrich) are dissolved in 925 g of ethanol with stirring. The solution contains 5.7% by weight of ibuprofen. The viscosity is 4 dPas.
  • Unfoamed and foamed polyurethane carriers were coated with active ingredient solution 1 to 6 on the adhesive side after the release paper had been removed. After passing through a drying tunnel, the coating side was covered with a release paper or a release film and wound up into a bale.
  • the single or multiple printed web was divided into individual plasters of any size and welded into a diffusion-tight primary packaging, for example a PE / aluminum / paper composite material.
  • Table 1 shows the results of the analyzes using Examples 1 to 6.
  • a polyurethane layer with an application weight of 380 g / m 2 was produced.
  • the polyurethane layer was coated several times with a 100 ⁇ m hand knife. Drying was carried out to constant weight between the coating steps. After coating, the adhesive strength on steel was determined in comparison to the uncoated sample. The results are shown in Table 4. After coating and subsequent drying, the adhesive power returns to the original level.
  • Example 8 Drug Release The release of dexpanthenol was examined on a sample which was produced according to the method according to Example 1. The product had a dexpantheol content of 20.6%.
  • FIG. 1 illustrates a preferred geometric shape of the matrix patch, as is used in particular for blister plasters.
  • the patch has a circular shape (diameter 100 mm) and consists of a polyurethane matrix 2, which is beveled towards the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is initially beveled evenly and ends in a 20 mm wide ring, in which the thickness is kept constant.
  • the polyurethane matrix 2 is essentially semi-convex in the middle and is accordingly comparable to a semi-convex lens.
  • the thickness of the polyurethane matrix 2 is 2.3 mm in the middle and 0.7 mm at the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is covered with a siliconized paper 1 in order to avoid contamination or contamination of the matrix 2.
  • FIG. 2 illustrates another preferred geometric shape of the matrix patch.
  • the plaster has an ellipsoidal shape (length of the axes 42 mm or 68 mm) and consists of a polyurethane matrix 2 which is beveled towards the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is initially beveled evenly and ends in an approximately 11 mm wide ring in which the thickness is kept constant.
  • the polyurethane matrix 2 is essentially semi-convex in the middle and is therefore comparable to a semi-convex lens.
  • the PU matrix 2 is covered with a PE film 3 on the side facing away from the skin.
  • the thickness of the polyurethane matrix 2 including PE film 3 is 1.6 mm in the middle and
  • the polyurethane matrix 2 is covered with a siliconized paper 1 in order to avoid contamination or contamination of the matrix 2.
  • FIG. 3 illustrates a further preferred geometric shape of the matrix patch.
  • the patch has an ellipsoidal shape (length of the axes 110 mm or 65 mm) and consists of a polyurethane matrix 2 that is beveled towards the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is essentially semi-convex, and is accordingly comparable to a semi-convex lens with an axis length of 72 mm or 34 mm.
  • the PU matrix 2 is covered on the side facing away from the skin with a PE film 3, which is coated over the entire surface with the adhesive layer 4 based on polyurethane, which contains IPP.
  • the entire periphery of the adhesive layer 4 is not covered with the polyurethane matrix 2. In this way, two concentric zones of chemically different adhesive compositions 2, 4 result, which differ in terms of adhesion, absorption capacity and cushioning properties.
  • the thickness of the polyurethane matrix 2 together with PU film 3 and adhesive layer 4 is 1.3 mm in the middle and 0.15 mm at the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is covered with a siliconized paper 1 in order to avoid contamination or contamination of the matrix 2.
  • FIG. 4 illustrates a further preferred geometric shape of the matrix patch.
  • the plaster has a circular shape (diameter 100 mm), consists of a foamed polyurethane matrix 2, which is beveled towards the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is essentially semi-convex, and is accordingly comparable to a semi-convex lens with a diameter of 60 mm.
  • the PU matrix 2 is covered on the side facing away from the skin with a PU film 3 which is coated over the entire surface with the adhesive layer 6 based on acrylate.
  • the entire periphery of the adhesive layer 6 is not covered with the polyurethane matrix 2. In this way, two concentric zones of chemically different adhesive compositions 2, 6 result, which differ in terms of adhesion, absorption capacity and cushioning properties.
  • the thickness of the polyurethane matrix 2 including PU film 3 and adhesive layer 6 is 1.5 mm in the middle and 0.1 mm at the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is covered with a siliconized paper 1 in order to avoid contamination or contamination of the matrix 2.
  • FIG. 5 illustrates a further preferred geometric shape of the wound dressing.
  • the plaster has a square shape, the corners of the square are rounded (diameter of the square 50 mm), consists of a water-vapor-permeable foamed polyurethane matrix 2, which is beveled towards the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is essentially semi-convex and circular, and is accordingly comparable to a semi-convex lens with a diameter of 33 mm.
  • the PU matrix 2 is covered on the side facing away from the skin with a PU film 3 which is coated over the entire surface with the adhesive layer 6 based on rubber.
  • the entire periphery of the adhesive layer 6 is not covered with the polyurethane matrix 2.
  • the thickness of the polyurethane matrix 2 including PU film 3 and adhesive layer 6 is 1.5 mm in the middle and 0.1 mm at the edge.
  • the polyurethane matrix 2 is covered with a siliconized paper in order to avoid contamination or contamination of the matrix 2.
  • FIG. 6 shows three further embodiments of a matrix plaster according to the invention, namely in cross section.
  • the matrix patch consists of three individual layers.
  • the doped wound dressing made of polyurethane 2, the matrix 2 is completely covered on the side facing away from the wound or the skin with a carrier material 8.
  • the carrier material 8 is, for example, polymer films, nonwovens, fabrics and their combinations, and films or textile materials made from polymers such as polyethylene, polypropylene and polyurethane or natural fibers.
  • the self-adhesive matrix 2 On the side facing the wound or skin, the self-adhesive matrix 2 is completely covered with a release paper 1.
  • the matrix 2 has a relatively high layer thickness in the center of the plaster, while they are thin in the edge region of the plaster.
  • the matrix 2 between the matrix 2 and the carrier material 8 there is an additional adhesive coating 9 applied over the entire surface of the carrier material 8.
  • the matrix 2 does not extend over the entire surface of the carrier material 8 No matrix 2 is applied in the edge region of the carrier material 8.

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Abstract

Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixfplaster zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut mit einer Absorbierenden, selbstklebenden Matrix, wobei der Wirkstoff in gelöster oder flüssiger Form aus die Für den Haut- oder Wunkkontakt vorgesehene Seite der Matrix aufgebracht ist.

Description

Oberflächendotierte wirkstoffhaltige Pflaster
Die Erfindung betrifft oberflächendotierte wirkstoffhaltige Pflaster.
Wirkstoffhaltige Pflaster für die transdermale Applikation sind vielfach in der Literatur und in Patenten beschrieben.
Die transdermalen Pflastersysteme können beispielsweise nach ihrem Aufbau unterschieden werden.
Bei den membrankontrollierten transdermalen therapeutischen Systemen befindet sich ein separates Wirkstoffreservoir zwischen einer äußeren undurchlässigen Deckschicht und einer semipermeablen Steuermembran, die die Freisetzung des Wirkstoffes in die Haut kontrolliert und mit einer zusätzlichen klebenden Schicht zur Hautfixierung verbunden ist.
Da die einzelnen Komponenten dieser kompliziert aufgebauten Systeme sorgfältig aufeinander abgestimmt werden müssen, ist die Herstellung aufwendig.
Bei den matrixgesteuerten Systemen wird ein inhärentes Wirkstoffreservoir durch eine homogene Verteilung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix oder einer Gelmatrix aufgebaut. Idealerweise besitzt dabei die Polymer- oder Gelmatrix selbstklebende Eigenschaften, so daß die Matrix nicht durch zusätzliches Aufbringen einer Adhäsionsschicht auf der Haut fixiert werden muß. Im einfachsten Fall befindet sich die wirkstoffhaltige Matrix zwischen einer mit ihr fest verankerten Abdeckschicht und einer abziehbaren Trennschicht. Üblicherweise wird der Wirkstoff durch Lösen, Dispergieren, Suspendieren, Extrudieren, Kneten, Mischen oder ähnliche Verfahren, teilweise bei erhöhter Temperatur, in die Polymeroder Gelmatrix homogen eingemischt.
In der EP 0 219 762 A1 ist ein Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger, wasserlöslicher Folien auf der Basis Stärke, Gelatine, Glycerin und/oder Sorbit sowie gegebenenfalls natürlicher und/oder synthetischer Harze und Gummen für orale Verabreichung beschrieben. Dabei werden mit Walzen-Auftragsverfahren wirkstoffhaltige wäßrige Beschichtungen auf die besagten Folien mit konstanter Schichtdicke aufgebracht. Die Wasserlöslichkeit dient dem Zweck, daß sich die Folie bei der späteren Anwendung im Magensaftmilieu löst oder quillt.
In der EP 0 353 972 A1 wird über ein Adhäsionspflaster mit einer diskontinuierlichen Klebmasseschicht auf der Basis Acrylat oder Kautschuk in Form von geometrischen Punktmustern, die auch Wirkstoffe enthalten können, berichtet.
Die DE 32 02 775 A1 beschreibt ein Adhäsionspflaster, das durch die Bedruckung einer Klebfläche mit Wirkstoffsegmenten im Siebdruckverfahren hergestellt wird. Zwar ist ein derartiges Pflaster wirtschaftlich herstellbar, weist aber in der Lagerstabilität durch die Möglichkeit des Wirkstoffes, über längere Zeiträume in die Klebmatrix zu migrieren, Nachteile auf. Dies ist insbesondere für die behördliche Zulassung als Arzneimittel von Bedeutung.
Zur Verbesserung der Lagerstabilität der Wirkstoffpflaster wird in EP 0 170 010 A1 das Verfahren der Siebdruckbeschichtung durch das Aufbringen separater Wirkstoff- und Klebstoffsegmente verändert. Dabei wird das Verfahren durch Verwendung zweier synchron laufender, aufeinander abgestimmter Siebdruckwalzen aufwendiger.
Ein ähnlicher Ansatz zur räumlichen Trennung von Wirkstoff- und Klebmassesegmenten wird in EP 0 170 821 A1 umgesetzt. Dort ist beschrieben, daß sich zwischen Wirkstoff Segmenten und Klebstoffschicht ein Trennfilm befindet, der die Interaktion zwischen Wirkstoff und Klebmasse vermeidet. Trennfilm und Wirkstoff werden im Tiefdruck- oder Siebdruckverfahren nacheinander aufgebracht. Dabei müssen die Applikationsparameter für die Verteilung in der Fläche und in der Höhe sorgfältig ausgewählt werden, um eine ausreichende Homogenität zu erreichen.
Weiterhin stehen die Wirkstoffsegmente jeweils ca. 160 μm über der Klebstoffschicht. Durch einen derartigen separaten Aufbau haben sowohl Wirkstoff als auch Klebstoff nur punktuellen, d.h. diskontinuierlichen und damit jeweils keinen vollflächigen Hautkontakt, denn beide sind immer räumlich voneinander getrennt. Damit stellt ein solches Adhäsionspflaster bezüglich der Klebstoffeigenschaften und der Arzneimittelwirkung auf die Hautfläche bezogen einen Kompromiß und somit kein optimales System dar.
In WO 89/07429 A1 ist ein transdermales therapeutisches System beschrieben, welches aus einem Mehrschichtlaminat besteht, zusammengesetzt aus einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, einer Klebstoffschicht, einer Adsorberschicht und einer weiteren Klebstoffschicht, die zur Fixierung auf der Haut dient. Zur Herstellung dieses Systems wird der Wirkstoff in flüssiger Form mit Hilfe eines Druckverfahrens auf die flexible Adsorberschicht, bevorzugt eine Vliesschicht, die bereits mit der ersten Klebschicht und der Deckschicht verbunden ist, aufgebracht. Anschließend wird die zweite Klebschicht hinzulaminiert. Die mit Wirkstoff beladene Zwischenschicht dient nur vorübergehend als Depot, da der Wirkstoff solange in die angrenzenden Klebstoffschichten, die für den Wirkstoff durchlässig sind, migriert, bis sich ein Gleichgewicht eingestellt hat.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut und/oder in die Wunde zur Verfügung zu stellen, welches selbstklebend ist und welches wirtschaftlich herstellbar ist.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein Matrixpflaster, wie es im Anspruch 1 dargelegt ist. Die Untersprüche umfassen vorteilhafte Varianten des Erfindungsgegenstands.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selbstklebende, oberflächendotierte wirkstoffhaltige Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut oder in die Wunde mit einer absorbierenden, selbstklebenden Matrix, wobei der Wirkstoff in gelöster oder flüssiger Form auf die für den Haut- oder Wundkontakt vorgesehene Seite der Matrix aufgebracht ist, und zwar derart, daß die selbstklebenden Eigenschaften nach der Applikation erhalten bleiben.
Für das Aufbringen des Wirkstoffs eignen sich prinzipiell Beschichtungsverfahren, insbesondere Druckverfahren, wie beispielsweise das Accugravurverfahren oder das
Flexodruckverfahren, des weiteren als besondere Form des Tiefdrucks das
Siebdruckverfahren.
Weiter vorteilhaft sind kontaktfreie Sprühverfahren.
Besonders hervorzuheben ist, daß bei der Applikation der Wirkstoff oberflächig auf eine klebende Schicht gebracht wird, dabei in flüssiger oder gelöster Form in die Polymermatrix eindringt und sich dort bis zur Einstellung eines Gleichgewichtes verteilt und nach Abdampfen eines eventuell vorhandenen Lösungsmittels im Polymerträger verbleibt. Die selbstklebenden Eigenschaften der dotierten Polymermatrix stellen sich danach wieder ein.
In einer weiteren möglichen vorteilhaften Ausführungsform wird das Lösungsmittel nach der Applikation der Wirkstofflösung nur teilweise abgedampft, weil die Restmenge des in der Polymermatrix verbleibenden Lösungsmittels die Wirkstofffreisetzung bei der Anwendung des wirkstoffhaltigen Pflasterproduktes vorteilhaft steuert, d.h. begünstigen, beschleunigen oder verzögern kann.
Besonders vorteilhaft erweist sich diese Verfahren für Wirkstoffe, die sich gegenüber reaktiven Polymersystemen, wie die Polyurethanreaktion, nicht inert verhalten und somit mit bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik nicht herstellbar sind.
Als Trägerschicht eignen sich absorbierende, selbstklebende Polymere, vorzugsweise Polyurethane, auch in geschäumter Form, die zusätzlich Füll- oder Hilfsstoffe, wie absorbierende Materialien oder Penetrationsbeschleuniger, enthalten können.
Der Wirkstoff kann bei flüssigen oder aufgeschmolzenen Wirkstoffen direkt oder mit einem Vehicel besonders schonend aufgebracht werden. Als Vehicel dienen geeignete Lösungsmittel für die Wirkstoffe, wie beispielsweise Alkohole und Aceton, sowie Wasser oder andere. Die Lösungen können mit Penetrationsenhancern oder Viskositätshilfsmitteln modifiziert werden. Der Wirkstoff kann auch direkt in einem geeigneten Enhancer eingesetzt werden. Der Druck- oder Beschichtungsvorgang kann mehrfach wiederholt werden.
Als Wirkstoffe finden eine Vielzahl von Stoffgruppen Verwendung, so beispielsweise ätherische Öle, hautpflegende kosmetische Zusatzstoffe, pharmazeutisch wirksame Substanzen oder Antiseptika.
Transdermale Therapeutische Systeme, welche mit ätherischen Ölen und deren Bestandteilen (zum Beispiel Eucalyptusöl, Pfefferminzöl, Campher, Menthol) dotiert sind, besitzen einen langfristigen, therapeutischen Effekt bei Erkältungskrankheiten, Kopfschmerzen und weiteren Indikationen.
Unter ätherischen Ölen sind aus Pflanzen gewonnene Konzentrate bekannt, die als natürliche Rohstoffe hauptsächlich in der Parfüm- und Lebensmittelindustrie eingesetzt werden und die mehr oder weniger aus flüchtigen Verbindungen bestehen, wie zum Beispiel echte ätherische Öle, Citrusöle, Absolues, Resinoide.
Oft wird der Begriff auch für die noch in den Pflanzen enthaltenen flüchtigen Inhaltsstoffe verwendet. Im eigentlichen Sinn versteht man aber unter ätherischen Ölen Gemische aus flüchtigen Komponenten, die durch Wasserdampfdestillation aus pflanzlichen Rohstoffen hergestellt werden.
Echte ätherische Öle bestehen ausschließlich aus flüchtigen Komponenten, deren
Siedepunkt überwiegend zwischen 150 und 300 °C liegen. Anders als zum Beispiel fette Öle hinterlassen sie deshalb beim Auftupfen auf Filterpapier keinen bleibenden durchsichtigen
Fettfleck. Ätherische Öle enthalten überwiegend Kohlenwasserstoffe oder monofunktionelle
Verbindungen wie Aldehyde, Alkohole, Ester, Ether und Ketone.
Stammverbindungen sind Mono- und Sesquiterpene, Phenylpropan-Derivate und längerkettige aliphatische Verbindungen.
Bei manchen ätherischen öle dominiert ein Inhaltsstoff (zum Beispiel Eugenol in Nelkenöl mit mehr als 85%), andere sind wieder äußerst komplex zusammengesetzt. Oft werden die organoleptische Eigenschaften nicht von den Hauptkomponenten, sondern von Neben- oder Spurenbestandteilen geprägt, wie zum Beispiel von den 1 ,3,5-Undecatrienen und Pyrazinen im Galbanum-Öl. Bei vielen der kommerziell bedeutenden ätherischen öle geht die Zahl der identifizierten Komponenten in die Hunderte. Sehr viele Inhaltsstoffe sind chiral, wobei sehr oft ein Enantiomer überwiegt oder ausschließlich vorhanden ist, wie zum Beispiel (-)- Menthol im Pfefferminzöl oder (-)-Linalylacetat im Lavendelöl.
In einer vorteilhaften Ausführungsform enthält die Matrix 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders 1 bis 10 Gew.-%, ätherische öle, die insbesondere aus der Gruppe Eucalyptusöl, Pfefferminzöl, Kamillenöl, Campher, Menthol, Citrusöl, Zimtöl, Thymianöl, Lavendelöl, Nelkenöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Niaouliöl, Kanukaöl, Manukaöl, Latschenkieferöl gewählt sind.
Citrusöle sind ätherische öle, die aus den Schalen von Citrusfrüchten (Bergamotte,
Grapefruit, Limette, Mandarine, Orange, Zitrone) gewonnen werden, oft auch Agrυmenöle genannt.
Citrusöle bestehen zu einem großen Teil aus Monoterpen-Kohlenwasserstoffen, hauptsächlich Limonen (Ausnahme: Bergamottöl, das nur ca. 40% enthält).
Unter Campher versteht man 2-Bornanon, 1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-on, siehe untere Abbildung.
(+)-Campher Pfefferminzöle sind durch Wasserdampfdestillation aus Blättern und Blütenständen verschiedener Pfefferminze-Sorten gewonnene ätherische Öle, gelegentlich auch solche aus Mentha arvensis.
Menthol hat drei asymmetrische C-Atome und kommt demzufolge in vier diastereomeren Enantiomerenpaaren vor (vgl. die Formelbilder, die anderen vier Enantiomeren sind die entsprechenden Spiegelbilder).
(- )-Mβntr toi (+)- Neome nthol w- -Isomenthol (+)-Neoisomenthol (D (2) (3) (4)
Die Diastereomeren, die destillativ getrennt werden können, werden als Neoisomenthol, Isomenthol, Neomenthol [(+)-Form: Bestandteil des japanischen Pfefferminzöls] und Menthol bezeichnet. Wichtigstes Isomer ist (-)-Menthol (Levomenthol), glänzende, stark pfefferminzartig riechende Prismen.
Menthol erzeugt beim Einreiben auf der Haut (besonders an Stirn und Schläfen) infolge Oberflächenanästhesierung und Reizung der kälteempfindlichen Nerven bei Migräne und dergleichen ein angenehmes Kältegefühl; tatsächlich zeigen die betreffenden Stellen normale oder erhöhte Temperatur. Diese Wirkungen besitzen die anderen Isomeren von Menthol nicht.
Des weiteren können der Matrix vorteilhaft hautpflegende, kosmetische Zusatzstoffe zugesetzt sein, besonders zu 0,2 bis 10 Gew.-%, ganz besonders zu 0,5 bis 5 Gew.-%. Erfindungsgemäß können die hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffe (eine oder mehrere Verbindungen) sehr vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der lipophilen Zusatzstoffe, insbesondere aus folgender Gruppe:
Acetylsalicylsäure, Atropin, Azulen, Hydrocortison und dessen Derivaten, zum Beispiel Hy- drocortison-17-valerat, Vitamine und Provitamine, zum Beispiel Ascorbinsäure und deren Derivate, Vitamin A, Vitamin A-Palmitat, Vitamine der B- und D-Reihe, sehr günstig das Vitamin Bi, das Vitamin B12, das Vitamin D1 f das Provitamin B5, die Pantothensäure aber auch Bisabolol, ungesättigte Fettsäuren, namentlich die essentiellen Fettsäuren (oft auch Vitamin F genannt), insbesondere die gamma-Linolensäure, Ölsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure und deren Derivate, Chloramphenicol, Coffein, Prostaglandine, Thymol, Campher, Extrakte oder andere Produkte pflanzlicher und tierischer Herkunft, zum Beispiel Nachtkerzenöl, Borretschöl oder Johannisbeerkernöl, Fischöle, Lebertran aber auch Cerami- de und ceramidähnliche Verbindungen und so weiter.
Vorteilhaft ist es auch, die Zusatzstoffe aus der Gruppe der rückfettenden Substanzen zu
ÖD Öö wählen, beispielsweise Purcellinöl, Eucerit und Neocerit .
Besonders vorteilhaft werden der oder die Zusatzstoffe ferner gewählt aus der Gruppe der NO-Synthasehemmer, insbesondere wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut dienen sollen.
Bevorzugter NO-Synthasehemmer ist das Nitroarginin.
Weiter vorteilhaft werden der oder die Zusatzstoffe gewählt aus der Gruppe, welche Catechine und Gallensäureester von Catechinen und wäßrige beziehungsweise organische Extrakte aus Pflanzen oder Pflanzenteilen umfaßt, die einen Gehalt an Catechinen oder Gallensäureestem von Catechinen aufweisen, wie beispielsweise den Blättern der Pflanzenfamilie Theaceae, insbesondere der Spezies Camellia sinensis (grüner Tee). Insbesondere vorteilhaft sind deren typische Inhaltsstoffe (wie zum Beispiel Polyphenole beziehungsweise Catechine, Coffein, Vitamine, Zucker, Mineralien, Aminosäuren, Lipide). Catechine stellen eine Gruppe von Verbindungen dar, die als hydrierte Flavone oder Anthocyanidine aufzufassen sind und Derivate des „Catechins" (Catechol, 3,3',4',5,7- Flavanpentaol, 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-chroman-3,5,7-triol) darstellen. Auch Epicatechin ((2R,3R)-3,3',4',5,7-Flavanpentaol) ist ein vorteilhafter Zusatzstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Vorteilhaft sind ferner pflanzliche Auszüge mit einem Gehalt an Catechinen, insbesondere Extrakte des grünen Tees, wie zum Beispiel Extrakte aus Blättern der Pflanzen der Spezies Camellia spec, ganz besonders der Teesorten Camellia sinenis, C. assamica, C. taliensis beziehungsweise C. irrawadiensis und Kreuzungen aus diesen mit beispielsweise Camellia japonica.
Bevorzugte Zusatzstoffe sind ferner Polyphenole beziehungsweise Catechine aus der Gruppe (-)-Catechin, (+)-Catechin, (-)-Catechingallat, (-)-Gallocatechingallat, (+)-Epicatechin, (-)-Epicatechin, (-)-Epicatechin Gallat, (-)-Epigallocatechin, (-)-Epigallocatechingallat.
Auch Flavon und seine Derivate (oft auch kollektiv „Flavone" genannt) sind vorteilhafte Zusatzstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung. Sie sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet (Substitutionspostitionen angegeben):
Einige der wichtigeren Flavone, welche auch bevorzugt in erfindungsgemäßen Zubereitungen eingesetzt werden können, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
In der Natur kommen Flavone in der Regel in glycosidierter Form vor.
Erfindungsgemäß werden die Flavonoide bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Substanzen der generischen Strukturformel
wobei Zi bis Z7 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe H, OH, Alkoxy- sowie Hydroxyalkoxy-, wobei die Alkoxy- beziehungsweise Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können, und wobei Gly gewählt wird aus der Gruppe der Mono- und Oligoglycosidreste.
Erfindungsgemäß können die Flavonoide aber auch vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Substanzen der generischen Strukturformel wobei Zi bis Z6 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe H, OH, Alkoxy- sowie Hydroxyalkoxy-, wobei die Alkoxy- beziehungsweise Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können, und wobei Gly gewählt wird aus der Gruppe der Mono- und Oligoglycosidreste.
Bevorzugt können solche Strukturen gewählt werden aus der Gruppe der Substanzen der generischen Strukturformel
wobei Glyi, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander Monoglycosidreste darstellen. Gly2 beziehungsweise Gly3 können auch einzeln oder gemeinsam AbSättigungen durch Wasserstoffatome darstellen.
Bevorzugt werden Glyi, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe der Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Ta- losyl sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
Vorteilhaft werden Z bis Zs unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe H, OH, Me- thoxy-, Ethoxy- sowie 2-Hydroxyethoxy-, und die Flavonglycoside haben die Struktur
Besonders vorteilhaft werden die erfindungsgemäßen Flavonglycoside aus der Gruppe, welche durch die folgende Struktur wiedergegeben werden:
wobei Glyi, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander Monoglycosidreste darstellen. Gly2 beziehungsweise Gly3 können auch einzeln oder gemeinsam AbSättigungen durch Wasserstoffatome darstellen.
Bevorzugt werden Glyi, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe der Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Ta- losyl sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
Besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung ist, das oder die Flavonglycoside zu wählen aus der Gruppe α-Glucosylrutin, α-Glucosylmyricetin, α-Glucosylisoquercitrin, α- Glucosylisoquercetin und α-Glucosylquercitrin.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist α-Glucosylrutin. Erfindungsgemäß vorteilhaft sind auch Naringin (Aurantiin, Naringenin-7-rhamnoglucosid), Hesperidin (3',5,7-Trihydroxy-4'-methoxyflavanon-7-rutinosid, Hesperidosid, Hesperetin-7-O- rutinosid). Rutin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflyvon-3-rutinosid, Quercetin-3-rutinosid, Sophorin, Birutan, Rutabion, Taurutin, Phytomelin, Melin), Troxerutin (3,5-Dihydroxy-3',4',7-tris(2- hydroxyethoxy)-flavon-3-(6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-ß-D-glucopyranosid)), Monoxerutin (3,3',4',5-Tetrahydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-flavon-3-(6-O-(6-deoxy-α-L-manno- pyranosyl)-ß-D-glucopyranosid)), Dihydrorobinetin (3,3',4',5',7-Pentahydroxyflavanon), Taxifolin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon), Eriodictyol-7-glucosid (3',4',5,7-
Tetrahydroxyflavanon-7-glucosid), Flavanomareϊn (3',4',7,8-Tetrahydroxyflavanon-7- glucosid) und Isoquercetin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon-3-(ß-D-Glucopyranosid).
Vorteilhaft ist es auch, dem oder die Zusatzstoffe aus der Gruppe der Ubichinone und Plastochinone zu wählen.
Ubichinone zeichnen sich durch die Strukturformel
aus und stellen die am weitesten verbreiteten u. damit am besten untersuchten Biochinone dar. Ubichinone werden je nach Zahl der in der Seitenkette verknüpften Isopren-Einheiten als Q-1, Q-2, Q-3 usw. oder nach Anzahl der C-Atome als U-5, U-10, U-15 usw. bezeichnet. Sie treten bevorzugt mit bestimmten Kettenlängen auf, zum Beispiel in einigen Mikroorganismen u. Hefen mit n=6. Bei den meisten Säugetieren einschließlich des Menschen überwiegt Q10.
Besonders vorteilhaft ist Coenzym Q10, welches durch folgende Strukturformel gekennzeichnet ist:
Plastochinone weisen die allgemeine Strukturformel
auf. Plastoschinone unterscheiden sich in der Anzahl n der Isopren-Reste und werden endsprechend bezeichnet, zum Beispiel PQ-9 (n=9). Femer existieren andere Plastochinone mit unterschiedlichen Substituenten am Chinon-Ring.
Auch Kreatin und/oder Kreatinderivate sind bevorzugte Zusatzstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung. Kreatin zeichnet sich durch folgende Struktur aus:
Bevorzugte Derivate sind Kreatinphosphat sowie Kreatinsulfat, Kreatinacetat, Kreatinascorbat und die an der Carboxylgruppe mit mono- oder polyfunktionalen Alkoholen veresterten Derivate.
Ein weiterer vorteilhafter Zusatzstoff ist L-Camitin [3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)- buttersäurebetain]. Auch Acyl-Carnitine, welche gewählt aus der Gruppe der Substanzen der folgenden allgemeinen Strukturformel W C— R
/
(H3C)3N— CH2— C— CH2— COO" H wobei R gewählt wird aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sind vorteilhafte Zusatzstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind Propionylcarnitin und insbesondere Acetylcamitin. Beide Entantiomere (D- und L-Form) sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Es kann auch von Vorteil sein, beliebige Enantiomerengemische, beispielsweise ein Racemat aus D- und L-Form, zu verwenden.
Weitere vorteilhafte Zusatzstoffe sind Sericosid, Pyridoxol, Vitamin K, Biotin und Aromastoffe.
Die Liste der genannten Zusatzstoffe beziehungsweise Zusatzstoffkombinationen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein. Die Zusatzstoffe können einzelnen oder in beliebigen Kombinationen miteinander verwendet werden.
Sodann können der Matrix des wirkstoffhaltigen Matrixpflasters pharmazeutisch wirksame Substanzen zugesetzt sein, vorzugsweise bis zu 40 Gew.-%, besonders zu 0,01 bis 25 Gew.-%, ganz besonders zu 0,1 bis 10 Gew.-%.
Typische Wirkstoffe sind - ohne den Anspruch der Vollständigkeit im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu erheben:
Weitere, für die Wundheilung förderliche Wirkstoffe, wie Dexpanthenol (Panthenol) bzw. die entsprechenden D- und L-Isomere oder Silbersulfadiazin, können ebenfalls eingesetzt werden.
Unter Dexpanthenol kennt der Fachmann den internationalen Freinamen für das wundheilend wirkende D-(+)-2,4-Dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-dimethyl-butyramid (Panthenol) mit der Formel
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Matrixpflasters findet als Wirkstoff
Dexpanthenol Verwendung, ganz besonders in gelöster Form (zum Beispiel Wasser oder
Alkohole).
Direkt eingesetzt werden kann auch D-Panthenol 75 L (Röche). Es handelt sich um eine
Lieferform von D-Panthenol gelöst in Wasser (75%), stabilisiert mit L-Lacton, Viskosität 541 cP bei 25 °C, pharmazeutische Qualität.
Die Auftragsmenge des Dexpanthenols pro Matrixpflaster beträgt insbesondere 5 bis 10000 μg pro cm2, bevorzugt 50 bis 1000 μg pro cm2. Dies entspricht einem Dexpanthenolgehalt in der Matrix bei einem Flächengewicht des bevorzugt eingesetzten Polyurethanträgers mit 500 g/m2 = 50 mg/cm2 von 0,01 bis 20 %, bevorzugt 0,1 bis 2 %.
Daneben können auch hyperämisierende Wirkstoffe wie natürliche Wirkstoffe des Cayennepfeffers, Capsicumextrakte oder synthetische Wirkstoffe wie Nonivamid, Nicotinsäurederivate, bevorzugt Bencylnicotinat oder Propylnicotinat, genannt werden beziehungsweise Antiphlogistika und/oder Analgetika.
Beispielhaft seien Capsaicin
[8-Methyl-trans-6-nonensäure-(4-hydroxy-3- methoxybenzylamid)]
Nonivamid
Nicotinsäurebenzylester
Benzylnicotinat
genannt.
Von besonderer Bedeutung unter den Wirkstoffen sind die Desinfektionsmittel beziehungsweise Antiseptika hervorzuheben, so daß deren Verwendung in der Matrix nochmals betont werden soll. Als Desinfektionsmittel werden Stoffe bezeichnet, die zur Desinfektion, d. h., zur Bekämpfung pathogener Mikroorganismen (zum Beispiel Bakterien, Viren, Sporen, Klein- und Schimmelpilze) geeignet sind und zwar im allgemeinen durch Anwendung an der Oberfläche von Haut, Kleidung, Geräten, Räumen, aber auch von Trinkwasser, Nahrungsmitteln, Saatgut (Beizen) und als Bodendesinfektionsmittel.
Besonders lokal anzuwendende Desinfektionsmittel, zum Beispiel zur Wunddesinfektion, werden auch als Antiseptika bezeichnet.
Besonders vorteilhaft erweist sich der Erfindungsgegenstand bei Wirkstoffen, die chemisch reaktive Funktionalitäten aufweisen, wie beispielsweise Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, die bei sonst üblichen Dotierverfahren durch Mischen der Wirkstoffe mit den Komponenten des reaktiven Polyurethansystems die Reaktion nachteilig beeinflussen und stören können. Zu diesen Wirkstoffen zählen beispielsweise Ibuprofen, Lidocain, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Dexpanthenol, Menthol sowie wäßrige oder alkoholische Extrakte der Kamille, Hamamelis, Ringelblume, Pfefferminzöl oder anderen ätherischen Ölen.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Matrix sind dieser Superabsorber zugesetzt.
Sodann enthält die Matrix in einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform einen insbesondere hydrophilen Füllstoff auf der Basis von Cellulose sowie seinen Derivaten, deren mittlere Korngröße im Bereich von 20 bis 60 μm liegt, denn bei der Auswahl der Füllstoffe wurde überraschenderweise gefunden, daß sich insbesondere Füllstoffe auf der Basis Siliziumdioxid oder von Cellulose eignen, wobei letztere eine isotrope Gestalt besitzen und bei Kontakt mit Wasser nicht zum Quellen neigen. Dabei sind besonders Füllstoffe mit einer Partikelgröße von kleiner gleich 100 μm geeignet.
Der Einsatz hydrophiler Füllstoffe in einer unpolaren Matrix ist in der Literatur bekannt. Explizit für den Einsatz in transdermal therapeutischen Systemen werden Sie in EP 0 186 019 A1 beschrieben. Hier allerdings lediglich bis zu einer Konzentration von 3 bis 30 Gew. %, ohne daß Details zu diesen Füllstoffen erwähnt werden. Die Erfahrung zeigt, daß Systeme mit einem Füllstoffgehalt von über 30 Gew.-% deutlich an Klebrigkeit verlieren und hart und spröde werden. Dadurch verlieren sie die grundlegende Anforderung an ein transdermal therapeutisches System.
Bevorzugt werden Füllstoffe auf der Basis von mikrokristalliner oder amorpher Cellulose in wesentlich höheren Konzentrationen eingesetzt, ohne daß eine negative Beeinflussung der klebtechnischen Eigenschaften eintritt, insbesondere wenn sie eine isotrope Gestalt mit einer Partikelgröße von nicht größer als 100 μm besitzen. Höhere Gehalte an Füllstoffen sind zur Verbesserung der Trageeigenschaften insbesondere bei lange andauernder und wiederholter Anwendung wünschenswert.
Des weiteren sind der Matrix vorzugsweise permeationsfördernde Inhaltsstoffe im Konzentrationsbereich bis zu 30 Gew.-% zugesetzt, bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%.
Dazu zählen beispielsweise lipophile Lösungsvermittler/Enhancer wie Ölsäuredecylester, Isopropylmyristat und -palmitat (IPM und IPP), 2-Octyldodecanol usw.
Besonders vorteilhaft besteht die Matrix aus Polyurethan.
Geeignete Polyurethane sind Gegenstand der DE 196 18 825 A1, in der hydrophile, selbstklebende Polyurethan-Gele offenbart werden, die bestehen aus a) 2 bis 6 Hydroxylgruppen aufweisenden Polyetherpolyolen mit OH-Zahlen von 20 bis 112 und einem Ethylenoxid (EO)-Gehalt von > 10 Gew.-%, b) Antioxidantien, c) in den Polyolen a) löslichen Wismut-(lll) -Carboxylaten auf Basis von Carbonsäuren mit 2 bis 18 C-Atomen als Katalysatoren sowie d) Hexamethylendiisocyanat, mit einem Produkt der Funktionalitäten der Polyurethan-bildenden Komponenten a) und d) von mindestens 5,2, wobei die Katalysatormenge c) 0,005 bis 0,25 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a) beträgt, die Menge an Antioxidantien b) im Bereich von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf Polyol a) liegt und ein Verhältnis von freien NCO-Gruppen der Komponente d) zu den freien OH-Gruppen der Komponente a) (Isocyanatkennzahl) im Bereich von 0,30 bis 0,70 gewählt wird.
Es werden bevorzugt 3 bis 4, ganz besonders bevorzugt 4-Hydroxylgruppen aufweisende Polyetherpolyole eingesetzt mit einer OH-Zahl im Bereich von 20 bis 112, bevorzugt 30 bis 56. Der Ethylenoxidgehalt liegt bei den erfindungsgemäß eingesetzten Polyetherpolyolen bei vorzugsweise > 20 Gew.-%.
Die Polyetherpolyole sind als solche an sich bekannt und werden zum Beispiel durch Polymerisation von Epoxiden, wie Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Tetrahydrofuran, mit sich selbst oder durch Anlagerung dieser Epoxide, vorzugsweise von Ethylenoxid und Propylenoxid - gegebenenfalls im Gemisch untereinander oder separat nacheinander - an Starterkomponenten mit mindestens zwei reaktionsfähigen Wasserstoffatomen, wie Wasser, Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, Glyzerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit oder Succrose, hergestellt. Vertreter der genannten, zu verwendenden höhermolekularen Polyhydroxylverbindungen sind zum Beispiel in High Polymers, Vol. XVI, „Polyurethanes, Chemistry and Technology" (Saunders-Frisch, Interscience Publishers, New York, Bd 1, 1962, S. 32-42) aufgeführt.
Als Isocyanatkomponente wird monomeres oder trimerisiertes Hexamethylendiisocyanat oder durch Biuret-, Uretdion-, Allophanatgruppen oder durch Prepolymerisierung mit Polyetherpolyolen oder Mischungen von Polyetherpolyolen auf Basis der bekannten Starterkomponenten mit 2 oder > 2 reaktionsfähigen H-Atomen und Epoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid einer OH-Zahl von < 850, bevorzugt 100 bis 600, modifiziertes Hexamethylendiisocyanat eingesetzt. Bevorzugt ist der Einsatz von modifiziertem Hexamethylendiisocyanat, insbesondere durch Prepolymerisierung mit Polyetherdiolen der OH-Zahl 200 bis 600 modifiziertes Hexamethylendiisocyanat. Ganz besonders bevorzugt sind Modifizierungen des Hexamethylendiisocyanats mit Polyetherdiolen der OH-Zahl 200-600, deren Restgehalt an monomeren Hexamethylendiisocyanat unter 0,5 Gew.-% liegt. Als Katalysatoren kommen für die erfindungsgemäßen Polyurethangele in den wasserfreien Polyetherpolyolen a) lösliche Wismut(lll)-Carboxylate auf Basis linearer, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Carbonsäuren mit 2 bis 18, vorzugsweise 6 bis 18 C-Atomen in Frage. Bevorzugt sind Bi(lll)Salze verzweigter gesättigter Carbonsäuren mit tertiären Carboxylgruppen, wie der 2,2-Dimethyl- Octansäure (zum Beispiel Versatic-Säuren, Shell). Gut geeignet sind Zubereitungen dieser Bi (III) Salze in überschüssigen Anteilen dieser Carbonsäuren. Hervorragend bewährt hat sich eine Lösung von 1 mol des Bi(lll)Salzes der Versatic 10-Säure (2,2-Dimethyloctansäure) in einem Überschuß von 3 mol dieser Säure mit einem Bi-Gehalt von ca. 17%.
Es werden die Katalysatoren bevorzugt in Mengen von 0,03 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a), eingesetzt.
Als Antioxidantien kommen für die erfindungsgemäßen Polyurethan-Gele insbesondere sterisch gehinderte phenolische Stabilisatoren, wie BHT (2,6-Di-tert.butyl-4-methylphenol), Vulkanox BKF (2,2 min -Methylen-bis-(6-tert.-butyl-4-methyl phenol) (Bayer AG), Irganox 1010 (Pentaerythrityl-tetrakis-[3-(3,5-ditert.-butyl-4- hydroxyphenyl)-propionat]), Irganox 1076 (Octadecyl-3-(3,5-ditert.-butyl-4- hydroxyphenyl)-propionat) (Ciba-Geigy) oder Tocopherol (Vitamin E) in Betracht. Bevorzugt werden solche vom Typ des α-Tocopherol eingesetzt.
Die Antioxidantien werden bevorzugt in Mengen von 0,15 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a), eingesetzt.
Die Isocyanatkennzahl (Verhältnis der bei der Reaktion eingesetzten freien NCO-Gruppen zu den freien OH-Gruppen) der erfindungsgemäßen Polyurethan-Gelmassen liegt je nach der Funktionalität der eingesetzten Isocyanat- und Polyolkomponenten im Bereich von 0,30 bis 0,70, bevorzugt im Bereich von 0,45 bis 0,60. Die für eine Gelbildung erforderliche Isocyanatkennzahl kann sehr einfach nach der folgenden Formel abgeschätzt werden:
f (Poiyoi) • (fronet) ~ 1) • Kennzahl * 2
Kennzahl » -
J (Polyol) * U (Isocyanat) *■) f: Funktionalität der Isocyanat- oder Polyolkomponente
Je nach angestrebter Klebrigkeit oder Elastizität des Gels kann die tatsächlich zu verwendende Isocyanatkennzahl um bis zu + 20% von dem berechneten Wert abweichen. Die erfindungsgemäßen Polyurethan-Gelmassen werden hergestellt nach üblichen Verfahren, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Becker/Braun, Kunststoff- Handbuch, Bd. 7, Polyurethane, S. 121 ff, Carl-Hauser, 1983.
Weiter vorzugsweise kommen Polyurethane zum Einsatz, wie sie in der EP 0 665 856 B1 offenbart sind.
Die hydrophilen Polyurethangelschäume sind demnach erhältlich aus
1. einem Polyurethangel, welches
(A) 25-62 Gew.-%, vorzugsweise 30-60 Gew.-%, besonders bevorzugt 40-57 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B), eines kovalent vernetzten Polyurethans als hochmolekulare Matrix und
(B) 75-38 Gew.-%, vorzugsweise 70-40 Gew.-%, besonders bevorzugt 60-43 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B) einer oder mehrerer in der Matrix durch Nebenvalenzkräfte fest gebundenen Polyhydroxylverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1000 und 12000, vorzugsweise zwischen 1500 und 8000, besonders bevorzugt zwischen 2000 und 6000, und einer mittleren OH-Zahl zwischen 20 und 112, vorzugsweise zwischen 25 und 84, besonders bevorzugt zwischen 28 und 56, als flüssigem Dispersionsmittel, wobei das Dispersionsmittel im wesentlichen frei ist an Hydroxylverbindungen mit einem Molekulargewicht unter 800, vorzugsweise unter 1000, besonders bevorzugt unter 1500, sowie gegebenenfalls
(C) 0 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B), an Füll- und/oder Zusatzstoffen enthält, und welches erhältlich ist durch Umsetzung einer Mischung von a) einem oder mehreren Polyisocyanaten, b) einer oder mehreren Polyhydroxylverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1000 und 12000, und einer mittleren OH-Zahl zwischen 20 und 112, c) gegebenenfalls Katalysatoren oder Beschleunigern für die Reaktion zwischen Isocyanat- und Hydroxylgruppen sowie gegebenenfalls d) aus der Polyurethanchemie an sich bekannten Füll- und Zusatzstoffen, wobei diese Mischung im wesentlichen frei ist von Hydroxylverbindungen mit einem Molekulargewicht unter 800, die mittlere Funktionalität der Polyisocyanate (Fι) zwischen 2 und 4 liegt, die mittlere Funktionalität der Polyhydroxylverbindung (Fp) zwischen 3 und 6 beträgt und die Isocyanatkennzahl (K) der Formel
300 ±X
K - + 7
gehorcht, in welcher X < 120, vorzugsweise X < 100, besonders bevorzugt X < 90 ist und die Kennzahl K bei Werten zwischen 15 und 70 liegt, wobei die angegebenen Mittelwerte von Molekulargewicht und OH-Zahl als Zahlenmittel zu verstehen sind,
2. einem Wasser absorbierenden Material und
3. einem nichtwäßrigen Schäumungsmittel.
Die Polyurethangele können aus den an sich aus der Polyurethanchemie bekannten Ausgangsverbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in DE 31 03 499 A1, DE 31 03 500 A1 und EP 0 147 588 A1 beschrieben werden. Wesentlich ist jedoch, daß bei der Auswahl der gelbildenden Komponenten die oben definierten Bedingungen eingehalten werden, da sonst anstelle von selbsthaftenden Gelen klebfreie, elastische Gele erhalten werden.
Bevorzugte Polyhydroxylverbindungen sind Polyetherpolyole, wie sie in den oben genannten Offenlegungsschriften ausführlich genannt sind.
Als Polyisocyanatkomponenten sind sowohl (cyclo)aliphatische als auch aromatische Isocyanate geeignet. Bevorzugte (cyclo)aliphatische Polyisocyanate sind 1 ,6-Hexamethylen- diisocyanat sowie dessen Biurete und Trimerisate bzw. hydrierte Diphenylmethandiisocyanat ("MDI")-Typen. Bevorzugte aromatischen Polyisocyanate sind solche, die durch Destillation erhalten werden, wie MDI-Gemische aus 4,4'- und 2,4-lsomeren oder 4,4'-MDI, sowie Toluylendiisocyanat ("TDI")-Typen.
Die Diisocyanate können insbesondere zum Beispiel aus der Gruppe der unmodifizierten aromatischen oder aliphatischen Diisocyanate oder aber aus durch Prepolymerisierung mit Aminen, Polyolen oder Polyetherpolyolen gebildeten modifizierten Produkten gewählt werden.
Die Polyurethanmasse kann ungeschäumt, geschäumt, ungefüllt oder mit zusätzlichen Füllstoffen, wie beispielsweise Superabsorbern, Titandioxid, Zinkoxid, Weichmachern, Farbstoffen etc. eingesetzt werden. Weiterhin können auch Hydrogele in halbfester bis fester Form mit aktiven Bestandteilen für die zentrale Zone verwendet werden.
Die Polyurethan-Gele können gegebenenfalls aus der Polyurethan-Chemie an sich bekannte Zusatzstoffe enthalten, wie zum Beispiel Füllstoffe und Kurzfasern auf anorganischer oder organischer Basis, Metallpigmente, oberflächenaktive Substanzen oder flüssige Streckmittel wie Substanzen mit einem Siedepunkt von über 150 °C.
Als organische Füllstoffe seien beispielsweise Schwerspat, Kreide, Gips, Kieserit, Soda, Titandioxid, Ceroxid, Quarzsand, Kaolin, Russ und Mikrohohlkugeln genannt. An organischen Füllstoffen können zum Beispiel Pulver auf Basis von Polystyrol, Polyvinylchlorid, Hamstoff-Formaldehyd und Polyhydrazodicarbonamid eingesetzt werden. Als Kurzfasern kommen zum Beispiel Glasfasern von 0,1 - 1 mm Länge oder Fasern organischer Herkunft, wie zum Beispiel Polyester- oder Polyamidfasern, in Frage. Metallpulver, wie zum Beispiel Eisen oder Kupferpulver, können ebenfalls bei der Gelbildung mitverwendet werden. Um den Gelen die gewünschte Färbung zu verleihen, können die bei der Einfärbung von Polyurethanen an sich bekannten Farbstoffe oder Farbpigmente auf organischer oder anorganischer Basis verwendet werden, wie zum Beispiel Eisenoxid- oder Chromoxidpigmente, Pigmente auf Phthalocyanin- oder Monoazo-Basis. Als oberflächenaktive Substanzen seien zum Beispiel Cellulosepulver, Aktivkohle und Kieselsäurepräparate genannt.
Zur Modifizierung der Hafteigenschaften der Gele können gegebenenfalls Zusätze von polymeren Vinylverbindungen, Polyacrylaten und sonstigen in der Klebstoff-Technik üblichen Copolymeren bzw. auch Klebemittel auf Naturstoffbasis bis zu einem Gehalt von 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gelmasse, zugegeben werden.
Bevorzugte Wasser absorbierende Materialien sind als Superabsorber bekannte Wasser absorbierende Salze von Polyacrylaten und deren Copolymeren, insbesondere die Natriumoder Kaliumsalze. Sie können unvernetzt oder vernetzt sein und sind auch als Handelsprodukte erhältlich. Insbesondere sind solche Produkte geeignet, wie sie in der DE 37 13 601 A1 offenbart werden und auch Superabsorber der neuen Generation mit nur noch geringen Anteilen an austrockenbarem Wasser und hohem Quellvermögen unter Druck. Bevorzugte Produkte sind schwach vernetzte Polymerisate auf der Basis Acrylsäure/Natriumacrylat. Solche Natrium-polyacrylate sind als Favor T (Chemische Fabrik Stockhausen GmbH, Deutschland) erhältlich.
Weitere Absorber, zum Beispiel Carboxymethylcellulose und Karaya, sind ebenfalls geeignet.
Der Schäumungsgrad läßt sich durch die eingearbeiteten Mengen an Schäumungsmittel in weiten Grenzen variieren.
Weiter vorzugsweise weist die Matrix eine Dicke auf von 10 bis 3000 μm, ganz besonders 30 bis 1000 μm.
Weiterhin kann die Matrix auf der haut- beziehungsweise wundabgewandten Seite mit einem Trägermaterial eingedeckt sein, beispielsweise bestehend aus Folien (zum Beispiel aus PUR, PE oder PP), Vliesen, Geweben, Schäumen, metallisierte Folien, Verbundstoffe, Baumwolle etc.
Beispielsweise ist ein metallocen-Polyethylen-Vliesstoff geeignet.
Der metallocen-Polyethylen-Vliesstoff weist vorzugsweise folgende Eigenschaften auf:
• ein Flächengewicht von 40 bis 200 g/m2, insbesondere von 60 bis 120 g/m2, und/oder
• eine Dicke von 0,1 bis 0,6 mm, insbesondere von 0,2 bis 0,5, und/oder
• eine Höchstzugkraft-Dehnung längs von 400 bis 700% und/oder
• eine Höchstzugkraft-Dehnung quer von 250 bis 550%.
Sodann können als Trägermaterialien bekannte Vliese eingesetzt werden, die mechanisch verfestigt sind, und zwar durch das Übernähen mit separaten Fäden oder durch das Vermaschen. Im ersten Falle ergeben sich die Vlies-Faden-Nähgewirke. Zur Herstellung dieser wird ein Faservlies vorgelegt, das beispielsweise quergetäfelt sein kann und mittels separater Fäden in Fransen- oder Trikotlegung übernäht wird.
Diese Vliese sind unter dem Namen „Maliwatt" (von der Firma Malimo) oder Arachne bekannt.
Bei der zweiten Art der Verfestigung wird ebenfalls vorzugsweise ein quergetäfeltes Vlies vorgelegt. Während des Verfestigungsvorganges ziehen Nadeln aus dem Vlies selbst Fasern heraus und formen sie zu Maschen, wobei in Fransenlegung Nähte entstehen. Dieses Vlies- Nähgewirke ist unter dem Namen „Malivlies", ebenfalls von der Firma Malimo, verbreitet. Eine Übersicht über die verschiedenen Arten der mechanisch verfestigten Faservliesstoffe ist dem Artikel „Kaschierung von Autopolsterstoffen mit Faservliesen" von G. Schmidt, Melliand Textilberichte 6/1992, Seiten 479 bis 486, zu entnehmen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, daß als Trägermaterialien sich alle starren und elastischen Flächengebilde aus synthetischen und natürlichen Rohstoffen eignen. Bevorzugt sind Trägermaterialien, die so eingesetzt werden können, daß sie Eigenschaften eines funktionsgerechten Verbandes erfüllen. Beispielhaft sind Textilien wie Gewebe, Gewirke, Gelege, Vliese, Laminate, Netze, Folien, Schäume und Papiere aufgeführt. Weiter können diese Materialien vor- beziehungsweise nachbehandelt werden. Gängige Vorbehandlungen sind Corona und Hydrophobieren; geläufige Nachbehandlungen sind Kalandern, Tempern, Kaschieren, Stanzen und Eindecken.
Des weiteren kann zwischen der Matrix und dem Trägermaterial eine Klebemasse beschichtet sein, und zwar auf Basis von PUR, Acrylaten oder Kautschuk.
Schließlich kann die Matrix und/oder das mit der Klebemasse beschichtete Trägermaterial, wenn die Matrix nicht vollflächig auf dem Trägermaterial vorhanden ist, mit dem üblichen Trennpapier eingedeckt sein.
Das erfindungsgemäße Matrixpflaster kann jede beliebige Form aufweisen, wobei eine regelmäßige Form wie rechteckig, quadratisch, kreisrund oder oval bevorzugt wird. Im folgenden seien beispielhaft bevorzugte Ausführungsformen des Erfindungsgegenstands sowie mehrere Figuren beschrieben, ohne damit die Erfindung unnötig einschränken zu wollen.
Beispiele
Es wurden verschiedene Polyurethanträger mit Wirkstofflösungen beschichtet.
Herstellung der Wirkstofflösungen
Wirkstofflösung 1
Unter Rühren wurden 100 g Dexpanthenol 75 L (Röche) und 900 g Ethanol gemischt. Die Lösung enthält 7,5 Gew.-% Dexpanthenol.
Wirkstofflösung 2
Unter Rühren werden 220 g Ibuprofen in 728 g Ethanol gelöst. Nach Erhalt einer klaren Lösung werden 52 g Wasser hinzugemischt. Die Lösung enthält 22 Gew.-% Ibuprofen.
Wirkstofflösung 3
Unter Rühren werden 220 g Salicylsäure in 880 g Ethanol gelöst. Die Lösung enthält 22 Gew.-% Salicylsäure.
Wirkstofflösung 4 Unter Rühren werden 57 g Ibuprofen und 18 g Carbopol 941 (BF Goodrich) in 925 g Ethanol gelöst. Die Lösung enthält 5,7 Gew.-% Ibuprofen. Die Viskosität beträt 4 dPas.
Wirkstofflösung 5
Unter Rühren werden 135 g Salicylsäure und 8 g Carbopol 941 in 857 g Ethanol gelöst. Die Lösung enthält 13,5 Gew.-% Salicylsäure. Die Viskosität beträt 2,5 dPas.
Wirkstofflösung 6
Unter Rühren werden 124 g Nonivamid und 34 g Carbopol 941in 631,5 g Ethanol und 210,5 g Wasser gelöst. Die Lösung enthält 12,4 Gew.-% Ibuprofen. Die Viskosität beträt 3 dPas.
Herstellung der wirkstoffhaltigen Pflaster
Beispiele 1 bis 6
Ungeschäumte und geschäumte Polyurethanträger wurden nach Dekaschierung des Trennpapiers auf der klebenden Seite mit Wirkstofflösung 1 bis 6 beschichtet. Nach Durchlaufen eines Trockenkanals wurde die Beschichtungsseite mit einem Trennpapier oder einer Trennfolie abgedeckt und zu einem Ballen aufgewickelt. Die ein- oder mehrfachbedruckte Bahn wurde in Einzelpflaster beliebiger Größe aufgeteilt und in eine diffusionsdichte Primärverpackung, beispielsweise ein PE/Aluminium/Papierverbundmaterial, eingeschweißt.
Homogenität der Wirkstoffverteilung
Tabelle 1 zeigt an den Beispielen 1 bis 6 die Ergebnisse der Analysen.
Beispiel 7 Vollflächige Beschichtung
Eine Polyurethanschicht mit einem Auftragsgewicht von 380 g/m2 wurde hergestellt. Die Polyurethanschicht wurde mit einem 100 μm-Handrakel mehrfach beschichtet. Zwischen den Beschichtungsschritten wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Nach der Beschichtung wurden die Klebkraft auf Stahl im Vergleich zum unbeschichteten Muster bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Nach der Beschichtung und anschließender Trocknung stellt sich die Klebkraft wieder auf das ursprüngliche Niveau zurück.
Tabelle 2
Beispiel 8 Wirkstofffreisetzung Die Freisetzung von Dexpanthenol wurde an einem Muster, das nach dem Verfahren entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt wurde, untersucht. Das Produkt hatte einen Dexpantheolgehalt von 20,6 %.
Es wurden 5 Proben von je 3,8 cm2 Fläche mit einer gepufferten physiologischen Kochsalzlösung (PBS pH=7,2) als Freisetzungsmedium umspült. Die Dexpanthenolkonzentration im Medium wurde mittels HPLC bestimmt und daraus die relative Freisetzung bezogen auf den Ausgangsgehalt der Proben bestimmt. Nach 5 h betrug die Freisetzung 94,5 % mit einer relativen Standardabweichung von 5,4 %.
Die Figur 1 verdeutlicht eine bevorzugte geometrische Form des Matrixpflasters, wie er insbesondere für Blasenpflaster zum Einsatz kommt.
Das Pflaster weist eine kreisrunde Form (Durchmesser 100 mm) auf, besteht aus einer Polyurethan-Matrix 2, die sich zum Rand hin abschrägt. Die Polyurethan-Matrix 2 schrägt sich zunächst gleichmäßig ab und läuft in einem 20 mm breiten Ring aus, bei dem die Dicke konstant beibehalten wird. Die Polyurethan-Matrix 2 ist mittig im wesentlichen halbkonvex ausgeformt, ist demgemäß einer halbkonvexen Linse vergleichbar.
Die Dicke der Polyurethan-Matrix 2 beträgt in der Mitte 2,3 mm und am Rande 0,7 mm.
Schließlich ist die Polyurethan-Matrix 2 mit einem silikonisierten Papier 1 eingedeckt, um eine Verschmutzung oder Kontamination der Matrix 2 zu vermeiden.
Die Figur 2 verdeutlicht eine weitere bevorzugte geometrische Form des Matrixpflasters.
Das Pflaster weist eine ellipsoide Form (Länge der Achsen 42 mm beziehungsweise 68 mm) auf, besteht aus einer Polyurethan-Matrix 2, die sich zum Rand hin abschrägt. Die Polyurethan-Matrix 2 schrägt sich zunächst gleichmäßig ab und läuft in einem ungefähr 11 mm breiten Ring aus, bei dem die Dicke konstant beibehalten wird. Die Polyurethan-Matrix 2 ist mittig im wesentlichen halbkonvex ausgeformt, ist demgemäß einer halbkonvexen Linse vergleichbar.
Die PU-Matrix 2 ist auf der hautabgewandten Seite mit einer PE-Folie 3 eingedeckt.
Die Dicke der Polyurethan-Matrix 2 samt PE-Folie 3 beträgt in der Mitte 1,6 mm und am
Rande 0,3 mm.
Schließlich ist die Polyurethan-Matrix 2 mit einem silikonisierten Papier 1 eingedeckt, um eine Verschmutzung oder Kontamination der Matrix 2 zu vermeiden.
Die Figur 3 verdeutlicht eine weitere bevorzugte geometrische Form des Matrixpflasters.
Das Pflaster weist eine ellipsoide Form auf (Länge der Achsen 110 mm beziehungsweise 65 mm), besteht aus einer Polyurethan-Matrix 2, die sich zum Rand hin abschrägt. Die Polyurethan-Matrix 2 ist im wesentlichen halbkonvex ausgeformt, ist demgemäß einer halbkonvexen Linse mit einer Länge der Achsen von 72 mm beziehungsweise 34 mm vergleichbar.
Die PU-Matrix 2 ist auf der hautabgewandten Seite mit einer PE-Folie 3 eingedeckt, die mit der Klebeschicht 4 auf Polyurethan-Basis, die IPP enthält, vollflächig beschichtet ist. In der hier gezeigten Ausführungsform des Pflasters ist die gesamte Peripherie der Klebeschicht 4 nicht mit der Polyurethan-Matrix 2 bedeckt. Es ergeben sich auf diese Weise zwei konzentrische Zonen chemisch unterschiedlicher Klebemassen 2, 4, welche sich hinsichtlich Haftvermögen, Absorptionsvermögen und Polstereigenschaft unterscheiden.
Die Dicke der Polyurethan-Matrix 2 samt PU-Folie 3 und Klebeschicht 4 beträgt in der Mitte 1,3 mm und am Rande 0,15 mm.
Schließlich ist die Polyurethan-Matrix 2 mit einem silikonisierten Papier 1 eingedeckt, um eine Verschmutzung oder Kontamination der Matrix 2 zu vermeiden.
Die Figur 4 verdeutlicht eine weitere bevorzugte geometrische Form des Matrixpflasters. Das Pflaster weist eine kreisrunde Form auf (Durchmesser 100 mm), besteht aus einer geschäumten Polyurethan-Matrix 2, die sich zum Rand hin abschrägt. Die Polyurethan- Matrix 2 ist im wesentlichen halbkonvex ausgeformt, ist demgemäß einer halbkonvexen Linse mit einem Durchmesser von 60 mm vergleichbar.
Die PU-Matrix 2 ist auf der hautabgewandten Seite mit einer PU-Folie 3 eingedeckt, die mit der Klebeschicht 6 auf Acrylat-Basis vollflächig beschichtet ist. In der hier gezeigten Ausführungsform des Pflasters ist die gesamte Peripherie der Klebeschicht 6 nicht mit der Polyurethan-Matrix 2 bedeckt. Es ergeben sich auf diese Weise zwei konzentrische Zonen chemisch unterschiedlicher Klebemassen 2, 6, welche sich hinsichtlich Haftvermögen, Absorptionsvermögen und Polstereigenschaft unterscheiden.
Die Dicke der Polyurethan-Matrix 2 samt PU-Folie 3 und Klebeschicht 6 beträgt in der Mitte 1,5 mm und am Rande 0,1 mm.
Schließlich ist die Polyurethan-Matrix 2 mit einem silikonisierten Papier 1 eingedeckt, um eine Verschmutzung oder Kontamination der Matrix 2 zu vermeiden.
Die Figur 5 verdeutlicht eine weitere bevorzugte geometrische Form des Wundverbands.
Das Pflaster weist eine quadratische Form auf, wobei die Ecken des Quadrats abgerundet sind (Durchmesser des Quadrats 50 mm), besteht aus einer wasserdampfdurchlässigen geschäumten Polyurethan-Matrix 2, die sich zum Rand hin abschrägt. Die Polyurethan- Matrix 2 ist im wesentlichen halbkonvex ausgeformt und kreisrund, ist demgemäß einer halbkonvexen Linse mit einem Durchmesser von 33 mm vergleichbar.
Die PU-Matrix 2 ist auf der hautabgewandten Seite mit einer PU-Folie 3 eingedeckt, die mit der Klebeschicht 6 auf Kautschuk-Basis vollflächig beschichtet ist. In der hier gezeigten Ausführungsform des Pflasters ist die gesamte Peripherie der Klebeschicht 6 nicht mit der Polyurethan-Matrix 2 bedeckt. Es ergeben sich auf diese Weise zwei konzentrische Zonen chemisch unterschiedlicher Klebemassen 2, 6, welche sich hinsichtlich Haftvermögen, Absorptionsvermögen und Polstereigenschaft unterscheiden. Die Dicke der Polyurethan-Matrix 2 samt PU-Folie 3 und Klebeschicht 6 beträgt in der Mitte 1,5 mm und am Rande 0,1 mm.
Schließlich ist die Polyurethan-Matrix 2 mit einem silikonisierten Papier eingedeckt, um eine Verschmutzung oder Kontamination der Matrix 2 zu vermeiden.
In der Figur 6 sind drei weitere Ausführungsformen eines erfindungsgemäßen Matrixpflasters gezeigt, und zwar im Querschnitt.
In der ersten Ausführungsform der drei besteht das Matrixpflaster aus drei einzelnen Schichten. Die dotierte Wundauflage aus Polyurethan 2, die Matrix 2, ist auf der wund- beziehungsweise hautabgewandten Seite mit einem Trägermaterial 8 vollflächig eingedeckt. Als Trägermaterial 8 finden beispielsweise Polymerfolien, Vliese, Gewebe sowie deren Kombinationen Verwendung sowie Folien oder textile Materialien aus Polymeren wie Polyethylen, Polypropylen und Polyurethan oder auch Naturfasern.
Auf der wund- beziehungsweise hautzugewandten Seite ist die selbstklebende Matrix 2 mit einem Trennpapier 1 vollflächig eingedeckt.
In der zweiten Ausführungsform des Matrixpflasters weist die Matrix 2 im Zentrum des Pflasters eine relativ hohe Schichtdicke auf, während sie im Randbereich des Pflasters dünn ausgeformt sind.
In der dritten Ausführungsform befindet sich zwischen der Matrix 2 und dem Trägermaterial 8 eine zusätzliche, vollflächig auf das Trägermaterial 8 aufgetragene Klebebeschichtung 9. Anders als bei den Matrixpflastern gemäß erster und zweiter Ausführungsform erstreckt sich hier die Matrix 2 nicht über die gesamte Fläche des Trägermaterials 8. Im Randbereich des Trägermaterials 8 ist keine Matrix 2 aufgetragen.

Claims

Patentansprüche
1. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut mit einer absorbierenden, selbstklebenden Matrix, wobei der Wirkstoff in gelöster oder flüssiger Form auf die für den Haut- oder Wundkontakt vorgesehene Seite der Matrix aufgebracht ist.
2. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Matrix bis zur Einstellung eines Gleichgewichtes verteilt ist und nach Abdampfen eines eventuell vorhandenen Lösungsmittels in der Matrix verbleibt.
3. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch Druckverfahren wie das Accugravurverfahren, das Flexodruckverfahren oder das Siebdruckverfahren aufgebracht wird.
4. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch kontaktlose Sprühverfahren aufgebracht wird.
5. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix aus Polyurethan in geschäumter oder ungeschäumter Form besteht.
6. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe Verwendung finden ätherische Öle, hautpflegende kosmetische Zusatzstoffe, pharmazeutisch wirksame Substanzen und/oder Antiseptika.
7. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-%, eines Wirkstoffes enthält.
8. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrix permeationsfördernde Inhaltsstoffe im Konzentrationsbereich von 1,0 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25 Gew.-% zugesetzt werden.
9. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine Dicke aufweist von 10 bis 3000 μm, ganz besonders 30 bis 1000 μm.
10. Selbstklebendes, oberflächendotiertes wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix als Wirkstoff Dexpanthenol enthält, insbesondere in einer Auftragsmenge pro Matrixpflaster von 5 bis 10000 μg pro cm2, ganz besonders bevorzugt 50 bis 1000 μg pro cm2.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220114A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-20 Beiersdorf Ag Ätherische Öle enthaltendes Matrixpflaster auf Polyurethanbasis
DE10250848A1 (de) 2002-10-24 2004-05-13 Paul Hartmann Ag Wundkontaktmaterial
DE10256774A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
EP1634566A1 (de) * 2003-06-03 2006-03-15 Takiron Co., Ltd. Kosmetisches klebepflaster, anwendungsverfahren dafür und verpackung des kosmetischen klebepflasters
DE10330971B4 (de) * 2003-07-08 2007-03-29 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von Haut- oder Wundauflagen mit verkapselten, wundheilungsfördernden und/oder hautpflegenden Substanzen
DE10341933A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Medizinische Hautpflaster mit einem Gehalt an ätherischen Ölen zur Behandlung von Erkältungskrankheiten, sowie Verfahren für deren Herstellung
DE10348046A1 (de) * 2003-10-16 2005-05-19 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme
DE102004009904A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-22 Grünenthal GmbH Kit aus einem gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Pflaster und einem Hautirritationen verhindernden Mittel
DE102004009903A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-22 Grünenthal GmbH Pflaster mit reduzierter Hautirritation
US8101244B2 (en) 2004-06-09 2012-01-24 Smithkline Beecham Corporation Apparatus and method for producing or processing a product or sample
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1774964B1 (de) * 2005-10-13 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Nikotinhaltiges transdermales therapeutisches System und dessen Herstellung
US20100028413A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-04 Aida Picone Skin treatment strip
DE102011088909A1 (de) 2011-08-12 2013-02-14 Labtec Gmbh Verfahren zur Herstellung und Kontrolle von oralen Wirkstoff-Filmen
EP2946775A1 (de) * 2014-05-20 2015-11-25 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Lavendelöl enthaltendes transdermales therapeutisches System
US10286095B2 (en) 2015-09-11 2019-05-14 Olson Ip Technologies, Inc. Travel kit
DE102016118274A1 (de) 2016-09-27 2018-03-29 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum Fixieren pflanzlicher Wirkstoffe an einem nichtmetallischen Substrat

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4849226A (en) * 1981-06-29 1989-07-18 Alza Corporation Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator
US4954344A (en) * 1981-06-29 1990-09-04 Alza Corporation Method for treating nocturnal angina
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US4834979A (en) * 1981-06-29 1989-05-30 Alza Corporation Medical bandage for administering beneficial drug
US4661105A (en) * 1981-06-29 1987-04-28 Alza Corporation Medical bandage for administering vasodilator drug
DE3341555A1 (de) * 1983-11-17 1985-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Selbsthaftende flaechengebilde, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4638043A (en) * 1984-11-13 1987-01-20 Thermedics, Inc. Drug release system
US4597961A (en) * 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
US4839174A (en) * 1987-10-05 1989-06-13 Pharmetrix Corporation Novel transdermal nicotine patch
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
AU2514292A (en) * 1991-08-27 1993-03-16 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal formulations for administering prazosin
US5985860A (en) * 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
DE4230589C1 (de) * 1992-09-12 1994-02-03 Lohmann Therapie Syst Lts Dosierverfahren für leicht flüchtige oder thermolabile Substanzen in flüssiger Form zur Herstellung von u.a. flächigen Arzneiformen, insbesondere zur Herstellung von transdermalen oder dermalen therapeutischen Systemen
DE4230588C1 (de) * 1992-09-12 1993-10-07 Lohmann Therapie Syst Lts Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
US5844013A (en) * 1992-10-02 1998-12-01 Beiersdorf Ag Hydrophilic polyurethane gel foams, particularly for treating deep wounds, wound dressing based on hydrophilic polyurethane gel foams and method of manufacture
US5462743A (en) * 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
JP3021661B2 (ja) * 1994-03-07 2000-03-15 セラテック・インコーポレーテッド 薬剤含有接着複合体の経皮放出デバイス
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
DE29511982U1 (de) * 1995-07-26 1996-02-22 Hexal Pharma GmbH, 83607 Holzkirchen Pflaster
DE19618825A1 (de) * 1996-05-10 1997-11-13 Bayer Ag Hydrophile, selbstklebende Polyurethan-Gelmassen
US6630442B1 (en) * 1997-01-10 2003-10-07 Theodore Hersh Reparatives for chemosurgery and laser (thermal) therapy
DE19712359A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Labtec Gmbh System zur Arzneistoffinhalation
US5958447A (en) * 1998-03-17 1999-09-28 Plc Holding, L.L.C. Adhesive matrix type transdermal patch and method of manufacturing same
DE19826592A1 (de) * 1998-06-15 1999-12-16 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung eines aus einzelnen Schichten bestehenden Laminats
US6419935B1 (en) * 1998-07-30 2002-07-16 L'oreal S.A. Cosmetic skin treatment method and cleansing treatment patch
DE19849823A1 (de) * 1998-10-29 2000-05-04 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales bzw. transdermales selbstklebend ausgerüstetes Pflaster
US6183770B1 (en) * 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
DE19940241A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zum Auftragen wenigstens einer Wirkstoffzubereitung auf eine oder beide Seiten eines dünnen, eine Trägerschicht bildenden Substrates
DE19940242A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zum Auftragen einer wirkstoffhaltigen Zubereitung in flüssiger Phase auf ein flächenhaftes Substrat im freien Strahl
DE19957234A1 (de) * 1999-11-27 2001-06-28 Hexal Ag Pharmazeutisches Pflaster enthaltend ätherische Öle
US6698162B2 (en) * 2000-03-23 2004-03-02 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods of producing a terminally sterilized topical patch preparation
DE10047673A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Beiersdorf Ag Verband
DE10047884A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Beiersdorf Ag Selbsthaftende Wundverbände mit haftfähigem Wundversorgungsbereich
DE10047700A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen dünnen Pflastern mit einem Trägermaterial auf Polyurethanbasis
US6399092B1 (en) * 2000-12-27 2002-06-04 Healthpoint, Ltd. Anhydrous, hydrophilic absorbent wound dressing (tube) with antimicrobials or other pharmaceutically active agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO02102358A1 *

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Publication number Publication date
DE10121471A1 (de) 2002-11-07
WO2002102358A1 (de) 2002-12-27
US20040161454A1 (en) 2004-08-19

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