EP1377545A1 - Complexes d'anilides et de cyclodextrines, leur preparation et leur application en tant que medicament en particulier pour le traitement des dislipidemies - Google Patents

Complexes d'anilides et de cyclodextrines, leur preparation et leur application en tant que medicament en particulier pour le traitement des dislipidemies

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Publication number
EP1377545A1
EP1377545A1 EP02761926A EP02761926A EP1377545A1 EP 1377545 A1 EP1377545 A1 EP 1377545A1 EP 02761926 A EP02761926 A EP 02761926A EP 02761926 A EP02761926 A EP 02761926A EP 1377545 A1 EP1377545 A1 EP 1377545A1
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EP
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derivatives
cyclodextrins
complexes
cyclodextrin
anilide
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Withdrawn
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EP02761926A
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German (de)
English (en)
Inventor
Joel Bougaret
Elie Leverd
Marie-Dominique Ibarra
Alexandre Gil
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Pierre Fabre Medicament SA
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Pierre Fabre Medicament SA
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Definitions

  • This invention relates to complexes between anilide derivatives of polycarbon chain and cyclodextrins, as well as pharmaceutical compositions containing them.
  • the polycarbonate anilide derivatives are more particularly dodecylthio-phenylacetanilide derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy- ⁇ - dodecylthio-phenylacetanilide (laboratory code: F12511) or its related derivatives.
  • ACAT Acyl Cholesterol Acyl Transferase
  • dyslipidemias such as hypercholesterolemia
  • atherosclerosis they are presented as molecules of choice for the treatment of dyslipidemias, such as hypercholesterolemia, and the prevention of atherosclerosis.
  • 25 F12511 is a non-salified molecule, of the crude formula C29 H 3 NO2S and of molecular weight 479.73 g. Its developed formula is:
  • This molecule is practically insoluble in water and the solvents usually used in galenical formulation and physiologically compatible with essentially oral or parenteral administration.
  • hydrophilic solvents such as ethanol or macrogol 400 cannot be used pure; unfortunately an addition of water very quickly decreases the solubility of F12511 as evidenced by the result obtained with 95% ethyl alcohol where the solubility at saturation is no more than 2 mg / ml.
  • the use of surfactants in aqueous solution does not allow better results to be obtained.
  • the amount of F12511 dissolved after 2 hours of stirring in a 5% aqueous solution of sodium lauryl sulfate is approximately 10 ⁇ g / ml, at 25 ° C.
  • Cyclodextrins were discovered approximately one hundred years ago (Pr D. DUCHENE, F. GLOMOT and Dr C. NAUTION Cyclodextrins and their industrial uses (Editions de Santé, 1987) Chapter 6: Pharmaceutical applications of cyclodextrins, p. 213) . At first, only small quantities of relatively impure cyclodextrins were isolated, but their high production cost prevented their industrial use.
  • Cyclodextrins come from the enzymatic degradation of starch, the two main constituents of which are: branched amylopectin and straight chain amylose.
  • dextrins The partial breakdown products of these two macromolecules are called dextrins.
  • cyclodextrins cyclic dextrins
  • cyclodextrins cyclic oligosaccharide compounds which, depending on the reaction conditions, mainly comprise 6, 7 or 8 glucose units linked by links - (1, 4): this is called ⁇ -, ⁇ - and ⁇ - cyclodextrin.
  • Native cyclodextrin molecules form toroidal structures, the exterior of which is hydrophilic and the interior hydrophobic. Their solubility in water are respectively, at 25 ° C:
  • ⁇ - cyclodextrin 14.2 g% ml
  • ⁇ - cyclodextrin 1.8 g% ml
  • ⁇ - cyclodextrin 23.2 g% ml.
  • Cyclodextrin derivatives have been prepared to increase this solubility in water. Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin have a solubility greater than 50 g% ml. Certain methylated derivatives have a solubility also greater than 50 g% ml such as heptakis (2,6-di-O-methyl) - ⁇ -cyclodextrin or DIMEB, or even greater than 200 g% ml such as the methylated derivative in a randomized manner ⁇ -cyclodextrin or RAMEB.
  • solubility depends on the degree of substitution of the cyclodextrin derivative considered.
  • the present invention relates to complexes of anilide derivatives with polycarbon chain and of cyclodextrins, more particularly of dodecylthio-phenylacetanilides derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl ⁇ 4'-hydroxy- ⁇ -dodecylthio-phenylacetanilide (F12511) or its related derivatives and of cyclodextrins, more precisely of ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - cyclodextrins and their derivatives such as hydroxypropyl, tallow obutyl ether or methylated derivatives.
  • These complexes are inclusion complexes or complexes formed by multiple interactions, and more generally by surface interactions observable in solid dispersions.
  • the complexes which are the subject of the invention formed from anilide derivatives with a polycarbon chain which inhibit ACAT and from cyclodextrins have a solubility in aqueous medium considerably greater than that of the anilide derivative with a polycarbon chain alone.
  • micellization capacity of the anilide derivatives with polycarbon chain ACAT inhibitors by surfactants such as sodium lauryl sulfate is unexpectedly multiplied by a significant factor in the presence of these complexes.
  • Polycarbonate anilide derivatives are amorphous or crystalline. In the latter case, it may be a single crystal form or a mixture of different crystal forms.
  • cyclodexti'ine complexes can be used. They differ in the nature of the reaction medium: semi-solid, solid or liquid.
  • Type 1 In the case of semi-solid preparations, the active ingredient / cyclodextrin complexation is carried out by kneading (or “kneading") in the pasty state, in the presence of a small amount of liquid, of water in the most common case, but also ethanol, or water / ethanol mixtures, or any other suitable hydrophilic co-solvent.
  • the process can be discontinuous (e.g. mixing in a suitable mixer), or continuous (e.g. extrusion).
  • the mixing is carried out in a BRABENDER type mixer.
  • the tank of the latter is provided with arms of geometry called "Z", driven at 30 revolutions.min ' 1 .
  • a mixture of 24.2 mmol of ⁇ -cyclodextrin and 9.3 ml of purified water is introduced into the mixer tank and kneaded until a homogeneous dough is obtained.
  • 5.7 g of F12511 (12.1 mmol) are gradually added and kneaded between 30 ° C and 55 ° C until complete disappearance of the endothermic peak characteristic of the solid / liquid transition of F12511.
  • the product obtained is calibrated on a FREWITT oscillating device and dried under vacuum at 40 ° C for 12 hours.
  • thermograms are shown in Figure 1.
  • the thermogram of F12511 (a) shows three main characteristic endothermic events.
  • the endothermic peak centered on 102 ° C of ⁇ -cyclodextrin (b) corresponds to the evaporation of water.
  • the thermogram of the simple physical mixture F12511: ⁇ -cyclodextrin, dry, with the molar ratio (1: 2) (c) is the simple superposition of the thermograms of pure compounds.
  • the F12511 ⁇ -cyclodextrin system at molar ratio (1: 2) after mixing (d) has a single endothermic peak centered on 112 ° C, the endothermic events characteristic of F12511 having completely disappeared.
  • the infrared spectra are produced according to the dispersion method in KBr using an IRTF Nicolet 310 spectrometer.
  • FIG. 2 shows the IR spectra of the different systems, F12511 (a), ⁇ -cyclodextrin (b).
  • the spectrum of the simple physical mixture F12511: ⁇ -cyclodextrin, dry, with the molar ratio (1: 2) (c) is the simple superposition of the spectra of pure compounds.
  • ⁇ -cyclodextrin (: 2) is 560 ⁇ g / ml instead of 11 ⁇ g / ml for the F12511 alone.
  • cyclodextrin molar ratio used is an important factor which conditions the degree of interaction between the two entities, as demonstrated by the following examples 2 and 3:
  • Example 3 The mixing is carried out under the same conditions as in Example 1. Only the quantities of F12511 and of ⁇ -cyclodextrin, calculated to obtain a molar ratio 1: 1, vary. The differential thermal analysis carried out on the product obtained indicates a percentage d interaction close to 60%. The amount of F12511 solubilized in an aqueous solution of sodium lauryl sulfate at 5% is then only 385 ⁇ g / ml after 2 hours of stirring.
  • Example 3 The amount of F12511 solubilized in an aqueous solution of sodium lauryl sulfate at 5% is then only 385 ⁇ g / ml after 2 hours of stirring.
  • the mixing is carried out under the same conditions as in Example 1. Only the quantities of F12511 and of ⁇ -cyclodextrin vary, calculated to obtain a molar ratio 1: 1.5. The differential thermal analysis carried out on the product obtained indicates a percentage of interaction close to 80%. The quantity of F12511 solubilized in an aqueous solution of sodium lauryl sulfate at 5% is then only 495 ⁇ g / ml after 2 hours of stirring.
  • Example 1 to 3 the method for preparing the complexes is carried out by pre-pasting ⁇ -cyclodextrin with purified water followed by the addition of F12511.
  • Other preparation methods are possible.
  • an alternative process can consist of a premix F12511 and ⁇ -cyclodextrin followed by the addition of purified water.
  • the mixing is carried out in a mortar.
  • F12511 methyl- ⁇ -cyclodextrin
  • 1: 1, 1: 2 and 1: 3 in the presence of water.
  • the mass of F12511 treated is of the order of 500 mg.
  • After drying in an oven at 120 ° C for 30 minutes, the final products are characterized by differential thermal analysis, on a METTLER TOLEDO STAR $ System device.
  • Figure 3 indicates that despite the drying carried out, residual water remains present in the 3 compositions.
  • the polymorphism peak of F12511 is observed at 110 ° C but the melting peak is absent. Alone, an endothermic massif then exothermic ending at 150 ° C is highlighted. Exploitation of the thermogram is difficult.
  • Example 1 relates to the preparation in the presence of water of an F12511: ⁇ -cyclodextrin complex, at a 1: 2 molar ratio, from a total mixture mass of approximately 40 g.
  • Type 2 In a solid medium, the active principle and the cyclodextrin are mixed in the pulverulent state and co-ground.
  • Co-grinding is carried out in an ANGOUMAU type D impact mill: 1 g of equimolar mixture consisting of 0.57 mmol of F12511 and 0.57 mmol of ⁇ -cyclodextrin is introduced into a 65 cm 3 steel pot containing a aluminum ball 20 mm in diameter and mass 10 g. The pot is subjected to a vertical movement back and forth, at the frequency of 730 cycles per minute. The mixture is co-ground until the endothermic peak characteristic of the solid / liquid transition of F12511 disappears completely.
  • the differential thermal analysis is carried out by heating from 30 ° C to 280 ° C at 10 ° C. min- 1 under nitrogen using a Perkin Elmer DSC 7 device.
  • the thermograms are shown in Figure 6.
  • the thermogram of F12511 (a) shows three main characteristic endothermic events. Peak endothermic centered on 105 ° C of ⁇ -cyclodextrin (b) corresponds to the evaporation of water.
  • the thermogram of simple dry physical mixing, in equimolar proportions F12511: ⁇ -cyclodextrin (c) is the simple superposition of the thermograms of pure compounds.
  • the co-ground equimolar mixture (d) has a single endothermic peak centered on 70 ° C., the endothermic events characteristic of F12511 having completely disappeared.
  • the infrared spectra are produced according to the dispersion method in KBr using an IRTF Nicolet 310 spectrometer.
  • FIG. 7 presents the IR spectra of the different systems: F12511 (a), ⁇ -cylodextrin (b).
  • the spectrum of the equimolar physical mixture FI 2511: ⁇ -cylo ⁇ extrin (c) is the simple superposition of the spectra of pure compounds.
  • Co-grinding is carried out under the same conditions as in Example 6.
  • the mixture F12511: ⁇ -cyclodextrin used corresponds to the molar ratio (1: 2). It consists of 0.32 mmol of F12511 and 0.64 mmol of ⁇ -cyclodextrin.
  • the F12511 ⁇ -cyclodextrin complexes derived from the preparations described in examples 6 and 7 above were dissolved in an aqueous solution of sodium lauryl sulfate at 5%: after 2 hours of stirring, the amounts of dissolved F12511 are 420 and 210 ⁇ g / ml for the F12511: ⁇ -cyclodextrin molar ratios 1: 1 and 1: 2.
  • Examples 6 and 7 illustrate the preparation by co-grinding on a laboratory scale of complexes F12511: ⁇ -cyclodextrin, with respective molar ratios of 1: 1 and 1: 2 for a total mass of 1 g.
  • FIG. 8 shows the change in the percentage of complexation of F12511 during co-grinding: the transformation is complete for the sample taken after 36 h of treatment.
  • shredders can also be used, in particular the Hybridizer system from the company NARA which uses the technology of modification of the surface of the powders ("high energy impact” or “particle design mill”) and which offers the advantage of a very short process time.
  • Co-grinding is carried out in a Hybridizer system model NHS-0. 20 g of mixture consisting of 6.33 mmol of F12511 and 12.66 mmol of ⁇ -cyclodextrin are introduced and co-ground at a speed of rotation of 16,200 revolutions.min- 1 . After only 5 minutes of process, the product obtained already shows, by differential thermal analysis, an interaction percentage of 75%.
  • the amount of F12511 solubilized from this co-ground product is 105 ⁇ g / ml.
  • Type 3 In semi-solid or solid medium:
  • the complexation of anilide derivatives with polycarbon chain by cyclodextrins occurs from the moment when energy is supplied to the simple physical mixing of the two components, whether or not with water, whether this energy either mechanical, and / or thermal, and / or developed by high pressures, as confirmed by the example below which illustrates the combined action of soft mechanical energy with high temperatures and high pressures.
  • Carbon dioxide is introduced into the autoclave and pressurized to 300 bars.
  • the differential thermal analysis reveals a degree of complexation F 2511: ⁇ -cyclodextrin greater than 75%.
  • Type 4 The principle of the method of preparation in a liquid medium is to bring into contact, in the molecular state, the active principle and the cyclodextrin, then to isolate the complex formed for example by the use of solvents or non-solvents appropriate.
  • a mixture of 200 ml of water containing 1.47 mmol of ⁇ -cyclodextrin and 400 ml of tetrahydrofuran containing 2.94 mmol of F12511 is stirred by magnetic stirring, at 370 rpm, for one day, at a temperature of 40 ° C. After 3 days of storage at + 5 ° C, a precipitate has formed, which is collected by filtration and dried: the amount of product recovered is 549.4 mg; it contains F12511 complexed by ⁇ -cyclodextrin.
  • the complexes are also recovered by co-crystallization, evaporation, lyophilization or nebulization.
  • dodecylthio-phenylacetanilide derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'- trimethyl-4'-hydroxy- ⁇ -dodecylthio-phenylacetanilide or its related derivatives and native
  • the saturation solubility in water of F12511 is less than 50 ng / ml, this value in fact representing the analytical detection limit of the molecule in saturated solution.
  • ⁇ -cyclodextrin therefore makes it possible to multiply the quantity of F12511 solubilized in water by a factor of at least 20 to 40 times. Furthermore, the behavior of this same complex F12511: ⁇ -cyclodextrin (1: 2) in an aqueous solution of sodium lauryl sulphate at 5% reveals a micellization capacity of the surfactant multiplied up to 260 times compared to the result obtained for F12511 alone, as shown in the table below and Figure 9.
  • micellization capacity of F12511 by sodium lauryl sulfate can be multiplied up to 400 times compared to the result obtained for F12511 alone.
  • the molar ratios of the two entities are variable: they are advantageously between 1: 5 and 5: 1, more precisely between 1: 1 and 1: 3 and more particularly equal to 1: 2.
  • the method of preparation of the complex is mixing in an aqueous medium.
  • hydrophilic agents such as, by way of nonlimiting examples, cellulosic polymers (ex: hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose or also carboxymethylcellulose), derivatives of the polyvinylpyrrolidone (ex: crospovidone) or surfactants (ex: polysorbates), capable of increasing the hydrophilicity of the preparation, is part of the invention and can further improve the rate of dissolution of the complexes formed or the stability of these complexes .
  • hydrophilic agents such as, by way of nonlimiting examples, cellulosic polymers (ex: hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose or also carboxymethylcellulose), derivatives of the polyvinylpyrrolidone (ex: crospovidone) or surfactants (ex: polysorbates), capable of increasing the hydrophilicity of the preparation, is part of the invention and can further improve the rate of dissolution of the complexes formed or the stability of these complexes .
  • hydrophilic, polymer and / or surfactant compounds are used during the complexation even of the anilide derivatives with polycarbon chain and of the cyclodextrins or their derivatives, or else included as ingredients in the formula for the corresponding pharmaceutical compositions.
  • the second table presents the percentages of complexation of F12511 determined by differential thermal analysis, as well as the quantities of F12511 solubilized, from these complexes, in water at 37 ° C., after 2 hours of stirring.
  • Wthe solubility of F12511 in water being less than 50.10 " 6 mg / ml, a result of 57.8 ⁇ g / ml represents an increase in solubility by a multiplying factor of at least 1000 times.
  • anilide derivatives with a polycarbon chain more specifically dodecylthio-phenylacetanilide derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy- ⁇ - dodecylthio-phenylacetanilide or its related derivatives, whose particles have a high specific surface of between 0.5 and 100 m 2 / and more particularly 5 and 50 m 2 / g, also forms part of the invention.
  • compositions containing the complexes of polycarbon chain anilide derivatives and cyclodextrins more particularly of dodecylthio-phenylacetanilides derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy- ⁇ - dodecylthio-phenylacetanilide (F12511) or its related derivatives and cyclodextrins, more precisely ⁇ -, ⁇ , ⁇ -cyclodextrins and their derivatives such as hydroxypropyl, sulfobutyl ether or methylated derivatives also form part of the invention.
  • dodecylthio-phenylacetanilides derivatives such as (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy- ⁇ - dodecylthio-phenylacetanilide (F12511) or its related derivatives and cyclodextrins, more precisely ⁇ -, ⁇ , ⁇ -cyclod
  • the capsules were administered as one capsule orally to 6 male dogs. Average plasma concentrations are shown in Figure 11.
  • compositions which are the subject of the invention allow the treatment of dyslipidemias, such as hypercholesterolemia and the prevention of atherosclerosis.

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Abstract

L'invention concerne plus particulièrement les complexes des dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tels le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécylthio-phénylacétanilide ou ses dérivés apparentés et des cyclodextrines.

Description

COMPLEXES D'ANILIDES ET DE CYCLODEXTRINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APLICATION EN TANT QUE MEDICAMENT EN PARTICULIER POUR LE TRAITEMENT DES DISLIPIDΞMIES
5 Cette invention concerne des complexes entre des dérivés anilides à chaîne polycarbonée et des cyclodextrines, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont plus particulièrement des dérivés 10 dodécylthio-phénylacétanilides tels que le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- dodécylthio-phénylacétanilide (code laboratoire : F12511) ou ses dérivés apparentés.
Il s'agit de dérivés soit cristallins correspondant à une forme cristalline ou à un 15 mélange de formes cristallines définies, soit amorphes, c'est-à-dire sans forme cristalline particulière.
Ce sont des inhibiteurs de l'Acyl Cholestérol Acyl Transférase (ou ACAT), enzyme qui catalyse l'estérification du cholestérol libre, permettant ainsi le stockage 20 intracellulaire du cholestérol, sous forme de cholestérol lié aux acides gras.
Ils se présentent comme des molécules de choix pour le traitement des dyslipidémies, telle l'hypercholestérolémie, et la prévention de l'athérosclérose.
25 Le F12511 est une molécule non salifiée, de formule brute C29 H 3 NO2S et de masse moléculaire 479,73 g. Sa formule développée est :
Cette molécule est pratiquement insoluble dans l'eau et les solvants habituellement utilisés en formulation galénique et physiologiquement compatibles avec une administration essentiellement orale ou parentérale.
A titre d'exemple, le tableau ci-dessous présente quelques solubilités caractéristiques à saturation, à 25 °C :
M limite de détection analytique
On sait que les solvants hydrophiles tels l'éthanol ou le macrogol 400 ne peuvent pas être utilisés purs ; malheureusement un ajout d'eau fait décroître très rapidement la solubilité du F12511 comme en témoigne le résultat obtenu avec l'alcool éthylique à 95 % où la solubilité à saturation n'est plus que de 2 mg/ml.
Enfin, l'utilisation d'agents tensio-actifs en solution aqueuse ne permet pas d'obtenir de meilleurs résultats. Par exemple, la quantité de F12511 solubilisée après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse à 5% de laurylsulfate de sodium est d'environ 10 μg/ml, à 25°C.
Les cyclodextrines ont été découvertes voici approximativement une centaine d'années (Pr D. DUCHENE, F. GLOMOT et Dr C. NAUTION Cyclodextrins and their industrial uses (Editions de Santé, 1987) Chapter 6: Pharmaceutical applications of cyclodextrins, p. 213). Au début, seules de petites quantités de cyclodextrines relativement impures ont été isolées, mais leur coût de production élevé empêchait leur usage industriel.
Les récents progrès biotechnologiques ont eu pour effet d'en améliorer considérablement le rendement de production, abaissant le coût de ces matières et rendant possible l'usage de cyclodextrines ou de dérivés de cyclodextrines hautement purifiés.
Les cyclodextrines proviennent de la dégradation enzymatique de l'amidon dont les deux principaux constituants sont : l'amylopectine ramifiée et l'amylose à chaîne linéaire.
Les produits de dégradation partielle de ces deux macromolécules sont appelés dextrines.
Des enzymes spécifiques existent, qui non seulement dégradent les macromolécules en unités plus petites (les dextrines), mais simultanément produisent aussi des dextrines cycliques : les cyclodextrines. Celles-ci sont des composés oligosaccharidiques cycliques qui, selon les conditions de la réaction, comportent principalement 6, 7 ou 8 unités glucose reliées par des liaisons -(l,4) : on parle alors d'α-, β- et γ- cyclodextrine. Les molécules de cyclodextrines natives forment des structures toroïdales, dont l'extérieur est hydrophile et l'intérieur hydrophobe. Leur solubilité dans l'eau sont respectivement, à 25 °C :
α- cyclodextrine : 14,2 g % ml, β- cyclodextrine : 1,8 g % ml, γ- cyclodextrine : 23,2 g % ml.
Des dérivés de cyclodextrines ont été préparés pour augmenter cette solubilité dans l'eau. L'hydroxypropyl-β-cyclodextrine, la sulfobutyléther-β-cyclodextrine ont une solubilité supérieure à 50 g % ml. Certains dérivés méthylés ont une solubilité également supérieure à 50 g % ml comme la heptakis (2,6-di-O-méthyle)- β-cyclodextrine ou DIMEB, ou même supérieure à 200 g % ml comme le dérivé méthylé de façon randomisée de la β-cyclodextrine ou RAMEB.
La valeur exacte de la solubilité est fonction du degré de substitution du dérivé de cyclodextrine considéré.
Cette liste n'est pas limitative : les exemples précédents sont uniquement fournis pour illustrer les possibilités d'augmenter la solubilité dans l'eau des cyclodextrines natives par la préparation de dérivés appropriés, nettement plus solubles.
La présente invention concerne des complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodécylthio- phénylacétanilides tel le (S) -2', 3', 5'-triméthyl~4'-hydroxy-α-dodécylthio- phénylacétanilide (F12511) ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines, plus précisément d'α-, β-, γ- cyclodextrines et leurs dérivés tels les dérivés hydroxypropyl, suif obutyl éther ou méthylés. Ces complexes sont des complexes d'inclusion ou des complexes formés par interactions multiples, et plus généralement par interactions de surface observables dans les dispersions solides.
Les complexes objets de l'invention formés de dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et de cyclodextrines ont une solubilité en milieu aqueux considérablement plus importante que celle du dérivé anilide à chaîne polycarbonée seul.
Par ailleurs, la capacité de micellisation des dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT par des tensio-aetifs comme le laurylsulfate de sodium est de façon inattendue multipliée par un facteur non négligeable en présence de ces complexes.
Les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont amorphes ou cristallins. Dans ce dernier cas, il peut s'agir d'une forme cristalline unique ou d'un mélange de différentes formes cristallines.
Quatre types de méthodes de préparation de ces complexes principe actif : cyclodexti'ine peuvent être mis en oeuvre. Elles se différencient par la nature du milieu réactionnel : semi-solide, solide ou liquide.
Type 1 : Dans le cas des préparations semi-solides, la complexation principe actif/ cyclodextrine est effectuée par malaxage (ou "kneading") à l'état pâteux, en présence d'une faible quantité de liquide, de l'eau dans le cas le plus fréquent, mais aussi de l'éthanol, ou des mélanges eau/éthanol, ou tout autre cosolvant hydrophile approprié. Le procédé peut être discontinu (ex : malaxage dans un mélangeur adéquat), ou continu (ex : extrusion).
Exemple 1 :
Le malaxage est réalisé dans un mélangeur type BRABENDER. La cuve de celui-ci est munie de bras de géométrie dite en "Z", entraînés à 30 tours.min'1. Un mélange de 24,2 mmol de γ-cyclodextrine et de 9,3 ml d'eau purifiée est introduit dans la cuve du mélangeur et pétri jusqu'à obtention d'une pâte homogène. 5,7 g de F12511 (12,1 mmol) sont ajoutés progressivement et malaxés entre 30°C et 55°C jusqu'à disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/ liquide du F12511. Le produit obtenu est calibré sur un appareil oscillant type FREWITT et séché sous vide à 40°C pendant 12 heures.
11 est caractérisé par :
Analyse thermique différentielle :
L'analyse thermique différentielle est effectuée par un chauffage de 30°C à 280°C à 10°C. min-1 sous azote à l'aide d'un appareil D.S.C. 7 Perkin Elmer. Les thermogrammes sont présentés sur la figure 1. Le thermogramme du F12511 (a) présente trois principaux événements endothermiques caractéristiques. Le pic endothermique centré sur 102° C de la γ-cyclodextrine (b) correspond à l'évaporation de l'eau. Le thermogramme du simple mélange physique F12511 : γ- cyclodextrine, à sec, au ratio molaire (1 : 2) (c) est la simple superposition des thermogrammes des composés purs. Le système F12511 : γ-cyclodextrine au ratio molaire (1 : 2) après malaxage (d) présente un seul pic endothermique centré sur 112°C, les événements endothermiques caractéristiques du F12511 ayant totalement disparu. Spectroscopie InfraRouge à Transformée de Fouήer (I.R.T.F.) :
Les spectres infrarouges sont réalisés selon la méthode de dispersion dans le KBr à l'aide d'un spectromètre I.R.T.F. Nicolet 310. La figure 2 présente les spectres I.R. des différents systèmes, le F12511 (a), la γ-cyclodextrine (b). Le spectre du simple mélange physique F12511 : γ-cyclodextrine, à sec, au ratio molaire (1 : 2) (c) est la simple superposition des spectres des composés purs. Le spectre du mélange F12511 : γ-cyclodextrine au ratio molaire (1 : 2) après malaxage (d) présente une nette évolution par rapport à celui du simple mélange physique, avec, en particulier, la disparition de la bande située entre 1530 cm-1 et 1540 cm-1 caractéristique de la déformation de la liaison N-H du groupement amide et de la vibration de valence des liaisons C=C des noyaux aromatiques du F12511.
Après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 %, la quantité de F12511 solubilisée à partir du complexe F12511 : γ-cyclodextrine ( : 2) est de 560 μg/ml au lieu de 11 μg/ml pour le F12511 seul.
Le ratio molaire principe actif : cyclodextrine mis en oeuvre est un facteur important qui conditionne le degré d'interaction entre les deux entités, comme le démontrent les exemples 2 et 3 suivants :
Exemple 2 :
Le mélange est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 1. Seules varient les quantités de F12511 et de γ-cyclodextrine, calculées pour obtenir un ratio molaire 1 : 1. L'analyse thermique différentielle menée sur le produit obtenu indique un pourcentage d'interaction voisin de 60 %. La quantité de F12511 solubilisée dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % n'est alors que de 385 μg/ml après 2 heures d'agitation. Exemple 3 :
Le malaxage est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 1. Seules varient les quantités de F12511 et de γ-cyclodextrine, calculées pour obtenir un ratio molaire 1 : 1,5. L'analyse thermique différentielle menée sur le produit obtenu indique un pourcentage d'interaction voisin de 80 %. La quantité de F12511 solubilisée dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % n'est alors que de 495 μg/ml après 2 heures d'agitation.
Remarque : Dans les exemples 1 à 3, la méthode de préparation des complexes s'effectue par un pré-empâtage de la γ-cyclodextrine par l'eau purifiée suivi de l'addition du F12511. D'autres procédés de préparation sont envisageables. En particulier, un procédé alternatif peut consister en un prémélange F12511 et γ- cyclodextrine suivi de l'ajout d'eau purifiée.
Exemple 4 :
Le malaxage est réalisé dans un mortier.
Différents ratio F12511 : méthyl-β-cyclodextrine sont mis en oeuvre, en l'occurrence 1 : 1, 1 : 2 et 1 : 3, en présence d'eau. La masse de F12511 traitée est de l'ordre de 500 mg. Après séchage en é uve à 120°C, durant 30 minutes, les produits finaux sont caractérisés par analyse thermique différentielle, sur appareil METTLER TOLEDO STAR $ System .
La figure 3 indique que malgré le séchage effectué, de l'eau résiduelle reste présente dans les 3 compositions. Le pic de polymorphisme du F12511 est observé à 110°C mais le pic de fusion est absent. Seul, un massif endothermique puis exothermique se terminant à 150°C est mis en évidence. L'exploitation du thermogramme est difficile.
Après refroidissement, une seconde analyse thermique différentielle est menée (figure 4). Aucun effet enthalpique n'est observé. Seule, une transition vitreuse survient, dont la température s'élève quand le taux de méthyl-β-cyclodextrine augmente.
Il apparaît clairement que la méthyl-β-cyclodextrine interagit de façon très spectaculaire avec le F12511.
Exemple 5 :
L'exemple 1 concerne la préparation en présence d'eau d'un complexe F12511 : γ-cyclodextrine, au ratio molaire 1 : 2, à partir d'une masse totale de mélange d'environ 40 g.
Il est indispensable de vérifier la bonne fabricabilité de ce complexe, d'une part en changeant d'échelle, c'est-à-dire en augmentant la taille de lot, et d'autre part en effectuant ce changement d'échelle sur des appareils de fabrication dont il existe des modèles, tant au niveau laboratoire qu'aux niveaux pilote et industriel, au sein d'une même gamme homothétique.
C'est ce qui a été effectué sur des mélangeurs bras en Z
A titre d'exemple, deux lots de presque 2 kg, soit 50 fois 40 g de complexe, ont été préparés par malaxage sur un mélangeur WINKWORTH modèle 10Z. Le tableau ci-après présente les paramètres de fabrication mis en œuvre et l'évolution de la quantité de F12511 transformé par interaction avec la γ-cyclodextrine au cours du temps, pour un ratio molaire 1 : 2.
Les cinétiques de solubilisation de ces deux lots dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % sont présentées dans le tableau ci-dessous et la figure 5.
Type 2 : En milieu solide, le principe actif et la cyclodextrine sont mélangés à l'état pulvérulent et co-broyés.
Exemple 6 :
Un co-broyage est réalisé dans un broyeur à percussion type D ANGOUMAU : 1 g de mélange équimolaire constitué de 0,57 mmol de F12511 et 0,57 mmol de β- cyclodextrine est introduit dans un pot en acier de 65 cm3 contenant une bille en aluminium de 20 mm de diamètre et de masse 10 g. Le pot est soumis à un mouvement vertical de va et vient, à la fréquence de 730 cycles par minute. Le mélange est co-broyé jusqu'à la disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/liquide du F12511.
Le produit obtenu est caractérisé par :
Analyse thermique différentielle :
L'analyse thermique différentielle est effectuée par un chauffage de 30°C à 280°C à 10°C.min-1 sous azote à l'aide d'un appareil D.S.C. 7 Perkin Elmer. Les thermogrammes sont présentés sur la figure 6. Le thermogramme du F12511 (a) présente trois principaux événements endothermiques caractéristiques. Le pic endothermique centré sur 105°C de la β-cyclodextrine (b) correspond à l'évaporation de l'eau. Le thermogramme du simple mélange physique à sec, dans des proportions équimolaires F12511 : β-cyclodextrine (c) est la simple superposition des thermogrammes des composés purs. Le mélange équimolaire co-broyé (d) présente un seul pic endothermique centré sur 70°C, les événements endothermiques caractéristiques du F12511 ayant totalement disparu.
Spectroscopie InfraRouge à Transformée de Fourier (I.R.T.F.) :
Les spectres infrarouges sont réalisés selon la méthode de dispersion dans le KBr à l'aide d'un spectromètre I.R.T.F. Nicolet 310. La figure 7 présente les spectres I.R. des différents systèmes : le F12511 (a), la β-cylodextrine (b). Le spectre du mélange physique équimolaire FI 2511 : β-cyloάextrine (c) est la simple superposition des spectres des composés purs. Le spectre du mélange équimolaire F12511 : β- cyclodextrine co-broyé (d) présente une nette évolution par rapport à celui du simple mélange physique : on note, en particulier, la disparition de la bande située entre 1530 cm-1 et 1540 cnr1 caractéristique de la déformation de la liaison N-H du groupement amide et de la vibration de valence des liaisons C=C des noyaux aromatiques du F12511.
Exemple 7 :
Le co-broyage est réalisé dans les mêmes conditions que l'exemple 6.
Le mélange F12511 : β-cyclodextrine mis en oeuvre correspond au ratio molaire (1 : 2). Il est constitué de 0,32 mmol de F12511 et de 0,64 mmol de β-cyclodextrine.
Ce mélange est co-broyé jusqu'à la disparition totale du pic endothermique caractéristique de la transition solide/ liquide de F12511. L'analyse thermique différentielle et la spectroscopie infra-rouge à transformée de Fourier conduites sur le produit final montrent l'absence de F12511 libre.
Les complexes F12511 : β-cyclodextrine issus des préparations décrites dans les exemples 6 et 7 précédents ont été solubilisés dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % : après 2 heures d'agitation, les quantités de F12511 solubilisées sont respectivement de 420 et 210 μg/ml pour les ratio molaires F12511 : β-cyclodextrine 1 : 1 et 1 : 2.
Les exemples 6 et 7 illustrent la préparation par co-broyage à l'échelle laboratoire de complexes F12511 : β-cyclodextrine, avec des ratios molaires respectifs de 1 : 1 et 1 : 2 pour une masse totale de 1 g.
La possibilité de changer d'échelle, et donc d'industrialiser le procédé de co- broyage, a été vérifiée en mettant en œuvre 1500 g d'un mélange F12511 : β- cyclodextrine (1 : 2) dans un broyeur vibrant DM1 de la société SWECO, rempli de 45 kg de média broyant.
La figure 8 présente l'évolution du pourcentage de complexation du F12511 au cours du co-broyage : la transformation est totale pour le prélèvement effectué après 36 h de traitement.
Les résultats précédents illustrent bien la possibilité de complexer les dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et les cyclodextrines en utilisant un co-broyage de type haute énergie.
D'autres broyeurs peuvent également être employés, notamment le système Hybridizer de la société NARA qui utilise la technologie de modification de la surface des poudres ("high energy impact" ou "particle design mill") et qui offre l'avantage d'une durée de procédé très courte.
Exemple 8 :
Un co-broyage est réalisé dans un système Hybridizer modèle NHS-0. 20 g de mélange constitué de 6,33 mmol de F12511 et 12,66 mmol de β-cyclodextrine sont introduits et co-broyés à une vitesse de rotation de 16200 tours.min-1. Après seulement 5 minutes de procédé, le produit obtenu montre déjà, par analyse thermique différentielle, un pourcentage d'interaction de 75 % .
Après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 %, la quantité de F12511 solubilisée à partir de ce co-broyat est de 105 μg/ml.
Type 3 : En milieu semi-solide ou solide :
Indépendamment de la nature physique du milieu réactionnel, la complexation de dérivés anilides à chaîne polycarbonée par des cyclodextrines survient à partir du moment où de l'énergie est apportée au simple mélange physique des deux composants, en présence ou non d'eau, que cette énergie soit mécanique, et/ ou thermique, et/ ou développée par de fortes pressions, comme le confirme l'exemple ci-dessous qui illustre l'action combinée d'une énergie mécanique douce avec de hautes températures et de fortes pressions.
Exemple 9 :
40 g d'un mélange F12511 : γ-cyclodextrine, dans un ratio molaire 1 : 2, contenant 25 % d'eau, sont introduits dans un cylindre en acier inoxydable muni d'un fritte à chaque extrémité. Le F12511, comme dans les exemples précédents, est généré par voie chimique. Ce cylindre est placé dans un autoclave haute pression préchauffé à 100°C.
De l'anhydride carbonique est introduit dans l'autoclave et pressurisé à 300 bars.
Après stabilisation de la température et de la pression, deux échantillons de mélange sont prélevés après respectivement 1 heure et 16 heures de complexation. Ils sont broyés et calibrés.
Pour l'échantillon 1 heure, l'analyse thermique différentielle révèle un degré de complexation F 2511 : γ-cyclodextrine supérieur à 75 %.
Pour l'échantillon 16 heures, ce degré de complexation est voisin de 95 %. Sa cinétique de solubilisation indique une concentration de 520 μg/ml de F12511 solubilisé après 2 heures d'agitation dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 %.
Type 4 : Le principe de la méthode de préparation en milieu liquide est de mettre en contact, à l'état moléculaire, le principe actif et la cyclodextrine, puis d'isoler le complexe formé par exemple par utilisation de solvants ou de non-solvants appropriés.
Exemple 10 :
Un mélange de 200 ml d'eau contenant 1,47 mmol de β-cyclodextrine et de 400 ml de tétrahydrofurane contenant 2,94 mmol de F12511 est agité par agitation magnétique, à 370 tours/minute, pendant une journée, à une température de 40°C. Après 3 jours de conservation à + 5°C, un précipité s'est formé, qui est recueilli par filtration et séché : la quantité de produit récupéré esst de 549,4 mg ; il contient le F12511 complexé par la β-cyclodextrine.
Suivant leurs caractéristiques, les complexes sont aussi récupérés par co- cristallisation, évaporation, lyophilisation ou nébulisation.
Les complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tels le (S)-2', 3', 5'- triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécylthio-phénylacétanilide ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines natives ou leurs dérivés telles respectivement les α-, β-, γ- cyclodextrines ou leurs dérivés hydroxypropyl, sulfobutyléther ou méthylés présentent de façon surprenante des solubilités en milieu aqueux considérablement plus importantes que les solubilités des dérivés anilides à chaîne polycarbonée initiaux.
Il est rappelé que la solubilité à saturation dans l'eau du F12511 est inférieure à 50 ng/ml, cette valeur représentant en fait la limite de détection analytique de la molécule en solution saturée.
La cinétique de solubilisation dans l'eau du complexe F12511 : γ-cyclodextrine, au ratio molaire 1 : 2, montre une quantité de F12511 solubilisée comprise entre 1 et 2 μg/ml pendant les deux premières heures d'agitation.
L'utilisation de la γ-cyclodextrine permet donc de multiplier la quantité de F12511 solubilisée dans l'eau d'un facteur d'au moins 20 à 40 fois. Par ailleurs, le comportement de ce même complexe F12511 : γ-cyclodextrine (1 : 2) dans une solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 5 % révèle une capacité de micellisation du tensio-actif multipliée jusqu'à 260 fois par rapport au résultat obtenu pour le F12511 seul, comme l'indiquent le tableau ci-après et la figure 9.
Les résultats sont tout aussi surprenants avec les complexes F12511 : β- cyclodextrine (ratio molaires 1 : 1 et 1 : 2).
Ils sont présentés dans le tableau ci-dessous et illustrés par la figure 10.
La capacité de micellisation du F12511 par le laurylsulfate de sodium peut être multipliée jusque 400 fois par rapport au résultat obtenu pour le F12511 seul.
Dans les complexes principe actif : cyclodextrine obtenus, les rapports molaires des deux entités sont variables : ils sont avantageusement compris entre 1 : 5 et 5 : 1, plus précisément entre 1 : 1 et 1 : 3 et plus particulièrement égal à 1 : 2.
Le choix de cette dernière valeur est parfaitement illustré dans le tableau ci-après où apparaissent, par exemple, pour des ratio F12511 : γ-cyclodextrine croissant de 1 : 1 à 1 : 2 par incrément de 0,1 pour la γ-cyclodextrine :
- d'une part, le pourcentage de complexation du F12511 déterminé par analyse thermique différentielle,
- d'autre part, la quantité de F12511 solubilisée dans une solution de laurylsulfate de sodium à 5 % après 2 h d'agitation.
La méthode de préparation du complexe est le malaxage en milieu aqueux.
L'accroissement de la vitesse de dissolution constaté en milieu aqueux, pour des principes actifs anilides à chaîne polycarbonée appartenant aux classes SUPAC II et IN de la Food and Drug Administration américaine en raison de leur faible solubilité, et plus spécifiquement à la classe IN eu égard à leur faible perméabilité au travers des membranes du tractus gastro-intestinal, laisse présager une meilleure mise à disposition de l'organisme, et par conséquent une meilleure biodisponibilité, tout en réduisant les variations inter et/ ou intra patients.
L'ajout d'agents hydrophiles comme, à titre d'exemples non limitatifs, des polymères cellulosiques (ex : hydroxypropylméthylcellulose ou hydroxyéthylcellulose ou encore carboxyméthylcellulose), des dérivés de la polyvinylpyrrolidone (ex : crospovidone) ou des agents surfactifs (ex : polysorbates), capables d'augmenter l'hydrophilie de la préparation, fait partie de l'invention et peut encore améliorer la vitesse de dissolution des complexes formés ou la stabilité de ces complexes.
Ces composés hydrophiles, polymères et/ ou surfactifs, sont mis en oeuvre lors de la complexation même des dérivés anilides à chaîne polycarbonée et des cyclodextrines ou leurs dérivés, ou bien inclus comme ingrédients dans la formule excipiendaire des compositions pharmaceutiques correspondantes.
Exemple 11 :
Différentes quantités de polysorbate 80 (Tween 80) ont été ajoutées à environ 40 g de mélange F12511 : γ-cyclodextrine (ratio molaire 1 : 2) soumis au procédé de malaxage ou kneading. Ceci illustre la mise en œuvre simultanée de composés hydrophiles, en particulier des polysorbates lors de la préparation même des complexes.
Ces quantités figurent dans le tableau ci-dessous
Le second tableau présente les pourcentages de complexation du F12511 déterminés par analyse thermique différentielle, ainsi que les quantités de F12511 solubilisées, à partir de ces complexes, dans de l'eau à 37°C, après 2 heures d'agitation.
Wla solubilité du F12511 dans l'eau étant inférieure à 50.10"6 mg/ml, un résultat de 57,8 μg/ml représente un accroissement de solubilité d'un facteur multiplicatif d'au moins 1000 fois.
La mise en oeuvre de dérivés anilides à chaîne polycarbonée, plus précisément de dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tels le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- dodécylthio-phénylacétanilide ou ses dérivés apparentés, dont les particules présentent une surface spécifique élevée comprise entre 0,5 et 100 m2/ et plus particulièrement 5 et 50 m2/ g, fait également partie de l'invention.
Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes de dérivés anilides à chaîne polycarbonée et de cyclodextrines, plus particulièrement de dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tel le (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- dodécylthio-phénylacétanilide (F12511) ou ses dérivés apparentés et de cyclodextrines, plus précisément d'α-, β, γ-cyclodextrines et leurs dérivés tels les dérivés hydroxypropyl, sulfobutyl éther ou méthylés font également partie de l'invention.
Elles sont plus particulièrement destinées à être administrées par voie orale ou par voie parentérale. Elles se présentent alors respectivement sous la forme de comprimés, de gélules et de poudre en sachets, de lyophilisats ou de solutions, prêtes à l'emploi ou à reconstituer extemporanément.
En regard des bons résultats des augmentations de la solubilité dans l'eau et de la capacité de micellisation dans une solution aqueuse à 5 % de lauryl sulfate de sodium obtenus pour le F12511 via les complexes F12511 : cyclodextrines comparativement au F12511 seul, il a été décidé d'administrer par voie orale chez le chien le F12511 et le complexe F12511 : γ-cyclodextrine (1 : 2) préparé par malaxage ou kneading, chacun étant inclus dans une formulation de gélules, pour vérifier si la biodisponibilité du F12511 était accrue ou non lorsque celui-ci était complexé par des cyclodextrines. Les caractéristiques des gélules préparées sont :
) contenant 8,67 % d'eau.
Les gélules ont été administrées à raison d'une gélule par voie orale chez 6 chiens mâles. Les concentrations plasmatiques moyennes sont représentées dans la figure 11.
Les comparaisons des aires sous la courbe indiquent une aire sous la courbe pour le complexe F12511 : γ-CD (1 : 2) 8 fois supérieure à celle correspondant à la formule de référence avec le F12511 non complexé.
Par ailleurs, la concentration plasmatique maximale atteinte pour le complexe F12511 : γ-CD (1 : 2) est presque 10 fois supérieure à celle correspondant à la formule de référence avec le F12511 non complexé.
Il est clair que la biodisponibilité du F12511 par voie orale chez le chien est considérablement augmentée lorsque le F12511 est complexé avec deux moles de γ-cyclodextrine.
Les compositions pharmaceutiques objet de l'invention permettent le traitement des dyslipidémies, telle l'hypercholestérolémie et la prévention de l'athérosclérose.
Leur mode d'action s'explique essentiellement par l'inhibition de l'enzyme Acyl Cholestérol Acyl Transférase ou ACAT.

Claims

Revendications
1. Les complexes entre des dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et des cyclodextrines.
2. Complexes selon la revendication 1, caractérisés en ce que les dérivés anilides à chaîne polycarbonée sont des dérivés dodécylthio-phénylacétanilides tels le (S)-2r, 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécylthio-phénylacétaniIide ou ses dérivés apparentés.
3. Complexes selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que les cyclodextrines sont des cyclodextrines natives, en particulier les γ-, β-, α- cyclodextrines ou leurs dérivés tels que les dérivés hydroxypropyl, sulfobutyléther ou méthylés.
4. Complexes selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les rapports molaires dérivés anilides à chaîne polycarbonée : cyclodextrines sont compris entre 1 : 5 et 5 ; 1, plus particulièrement entre 1 : 1 et 1 : 3, et encore plus particulièrement égal à 1 : 2.
5. Procédé de préparation des complexes selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la complexation des dérivés anilides à chaîne polycarbonée inhibiteurs de l'ACAT et des cyclodextrines est obtenue par apport d'énergie mécanique, thermique ou développée par de fortes pressions, ou par la combinaison de ces énergies.
6. Procédé de préparation des complexes selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus : a) en milieu semi-solide, en particulier par malaxage "ou kneading", selon une méthode discontinue telle que la préparation dans un mélangeur, ou selon une méthode continue telle que l'extrusion, ou b) en milieu solide, en particulier par co-broyage, ou c) en milieu semi-solide ou solide, en particulier par l'utilisation d'une énergie mécanique douce combinée à l'action de hautes températures et de fortes pressions, ou encore d) en milieu liquide, notamment par co-précipitation résultant de l'utilisation de solvants ou de non-solvants appropriés.
7. Compositions pharmaceutiques contenant les complexes selon l'une des revendications 1 à 4, plus particulièrement pour leur administration par voie orale ou parentérale.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre des composés hydrophiles mis en oeuvre simultanément lors de la préparation même des complexes ou ajoutés comme ingrédients dans la formule excipiendaire.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que les composés hydrophiles sont des polymères, en particulier des dérivés de la cellulose ou de la polyvinylpyrrolidone, ou encore des tensio-actifs, en particulier des polysorbates.
10. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé anilide à chaîne polycarbonée dont les particules présentent une surface spécifique élevée, comprise entre 0,5 et 100 m2/ g, et plus particulièrement entre 5 et 50 m2/ g.
11. Utilisation des complexes selon l'une des revendications 1 à 4, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des dyslipidémies, telles que l'hypercholestérolémie, et/ ou à la prévention de l'athérosclérose.
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