EP1362057A1 - Procedes de preparation de la 7alpha-hydroxy-dehydroepiandroster one - Google Patents

Procedes de preparation de la 7alpha-hydroxy-dehydroepiandroster one

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Publication number
EP1362057A1
EP1362057A1 EP02703675A EP02703675A EP1362057A1 EP 1362057 A1 EP1362057 A1 EP 1362057A1 EP 02703675 A EP02703675 A EP 02703675A EP 02703675 A EP02703675 A EP 02703675A EP 1362057 A1 EP1362057 A1 EP 1362057A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dhea
acetyl
temperature
process according
preparation process
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02703675A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Maria Dalko
Alexandre Cavezza
Valérie WOHLFROMM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
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Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Publication of EP1362057A1 publication Critical patent/EP1362057A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Definitions

  • the invention relates to new processes for the preparation of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone of formula (1):
  • 7alpha-hydroxy-dehydroepiandrosterone (7 ⁇ -OH-DHEA) is a derivative well known in the scientific literature; the following documents may in particular be cited:
  • the document FR-A1-2 771 105 describes a process for the preparation of 7 ⁇ -OH-DHEA in one step from dehydroepiandrosterone (DHEA) using a fungus: Fusarium moniliforme. This bioconversion process allows the direct transformation of DHEA into its 7-alpha-hydroxylated derivative with a yield of 79%.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • This process allows the preparation in a single step of 7 ⁇ -hydroxy-DHEA, but it uses Fusarium moniliforme which is a microscopic phytopathogenic fungus. This fungus attacks corn, sorghum (see in particular a document published on the Internet on the site: http://pested.unl.edu/catmans/fum.skp/fumchp8.htm). In addition, Fusarium moniliforme secretes oncogenic toxins which can prove to be very dangerous for humans (see in particular a document published on the Internet on the site: http://www.hsafety.unc.edu/Manuals/LabManual/app7a.htm ).
  • 3-O-acetyl-7-Bromo-DHEA treated with a mixture of glacial acetic acid and silver acetate makes it possible to obtain 3-O-acetyl-7 ⁇ -O-acetyl-DHEA.
  • This 4-step synthesis process has the major drawback of requiring a non-stereoselective bromination step (second step), which leads to unstable brominated intermediates.
  • the process requires a balancing step, which makes it possible to obtain the thermodynamic isomer (7 ⁇ -Bromo-3-O-acetyl-DHEA) predominantly.
  • the balancing step as described in documents WO-A1 -94 / 03176 and WO-A1 -92/03925 is ambiguous because the relative proportion of the isomers 7 ⁇ - and 7 ⁇ -Bromo-3-O-acetyl-DHEA obtained after balancing is not specified.
  • the methods according to the present invention also have the advantage of comprising a deacetalization reaction making it possible to obtain 7 ⁇ -OH-DHEA from 3-O-acetyl-7 ⁇ -OH-DHEA under satisfactory conditions without formation of decomposition products.
  • the object of the present invention relates to a process for the preparation of 7 ⁇ -OH-DHEA of formula (1) from 3-O-acetyl-7 ⁇ -OH-DHEA of formula (4) according to a step ( iii) consisting of a transesterification reaction using an alkali metal alkolate in the corresponding alcohol.
  • the trans-esterification reaction which is used in the process of the invention essentially consists in: a) dissolving 3-O-acetyl-7 ⁇ -OH-DHEA in an alcoholic solvent chosen from ethanol, methanol or tert -butanol, preferably methanol; b) add between 1 and 3 equivalents, preferably between 1.5 and 3 equivalents, advantageously 1 equivalent of an alkali metal alkolate, the alkolate being chosen preferably from ethanolate, tert-butanolate or methanolate, advantageously methanolate, the alkali metal being preferably chosen from lithium, sodium or potassium, advantageously sodium; c) stir the reaction medium for a period of between 0.5 and 12 hours, preferably between 1 and 5 hours, advantageously for 2 hours; d) evaporate the reaction solvent and dilute with water, then extract the mixture with a solvent preferably chosen from dichloromethane, ethyl acetate, chloroform or diethyl ether, and advantageously dichloromethane;
  • the invention relates to a process for the preparation of 7 ⁇ -OH- DHEA of formula (1) from 3-O-acetyl 7-oxo DHE ⁇ A of formula (3) comprising step (iii) such as defined above, characterized in that step (iii) is preceded by a step (ii) consisting of a regioselective and diastereoselective reduction of 3-O-acetyl-7-oxo-DHEA using L-Selectride® as a reducing agent.
  • the reduction of the enone of 3-O-acetyl-7-oxo-DHEA of formula (3) can be carried out in a regioselective and diastereoselective manner, without prior protection of the carbonyl in position 17, using as reducing agent L-Selectride® or Lithium tri-sec-butylborohydride (LiB [CH (CH 3 ) C 2 H 5 ] 3 H), according to a method described in the document Steroids, 1998,63 , 454-458 which has been modified.
  • This method essentially consists in: a) preparing a solution of 3-O-acetyl 7-oxo DHEA in an anhydrous organic polar solvent chosen from tetrahydrofuran (THF), benzene or diethyl ether, preferably THF; b) cooling the solution to a temperature between -90 and -10 ° C, preferably between -80 and -60 ° C, advantageously to -78 ° C; c) add under an inert atmosphere between 0.9 and 1.1 equivalents of L-Selectride®, preferably between 0.95 and 1.05, advantageously 1 equivalent; d) stir the solution at a temperature between -90 and -10 ° C, preferably between -80 and -60 ° C, advantageously at -78 ° C for a time between 1 and 10h, preferably for 5h; e) bringing the temperature of the reaction medium to a temperature between -10 and 10 ° C, preferably at 0 ° C; f) adding
  • the invention relates to a process for the preparation of 7 ⁇ -OH-DHEA of formula (1) from 3-O-acetyl-DHEA of formula (2) comprising steps (iii) and (ii) as described above, characterized in that step (ii) is preceded by a step (i) consisting of an oxidation reaction in the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA.
  • Figure 1 illustrates this 3-step synthesis process of 7 ⁇ -OH-DHEA according to the invention.
  • a first preferred embodiment of the oxidation reaction in the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA of formula (2) is carried out according to a method described in the document Tetrahedron Letters, 1997, 38 , 119-122, which has been modified.
  • This document describes a method of allylic oxidation with a peroxide in the presence of copper salt as a catalyst on steroid skeletons.
  • This method essentially consists in: a) dissolving 3-O-acetyl-DHEA in an organic solvent or a mixture of organic solvents, preferably chosen from acetonitrile, cyclohexane, benzene, methanol, ethanol or te / t-butanol, preferably acetonitrile; b) adding, under an inert atmosphere, between 0.005 and 0.1 equivalents of copper, preferably 0.01 equivalents, preferably in the form of a copper salt, for example chosen from copper iodide (Cul), copper bromide (CuBr ), copper chloride (CuCI), copper chloride II (CuCI 2 ), advantageously Cul; c) cooling the reaction medium to a temperature between -10 and 10 ° C, advantageously between 5 and 10 ° C; d) add dropwise between 5 and 10 equivalents, preferably 6 equivalents of organic or inorganic peroxide, preferably organic, for example chosen from alkyl hydroperoxide, advantageous
  • a second preferred embodiment of the oxidation reaction in the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA of formula (2) is carried out according to a method described in documents WO 92/03925 and WO 94/03176, which has been modified. These documents describe a method of allylic oxidation of 3-O-acetyl- DHEA with a mixture of acid anhydride, acetic acid and sodium acetate in the presence of chromium trioxide (CrO 3 ).
  • This method essentially consists in: a) preparing a mixture consisting of 3-O-acetyl-DHEA; acid anhydride, in an amount preferably between 3 and 20 equivalents, advantageously 11 equivalents; acetic acid, in an amount preferably between 20 and 120 equivalents, advantageously 66 equivalents; sodium acetate, in an amount preferably of 1 and 5 equivalents, advantageously 3 equivalents; b) place the reaction medium under stirring and heat to a temperature between 40 and 60 ° C, preferably between 56 and 58 ° C; c) adding between 1 and 10 equivalents of an oxide, preferably between 2 and 6 equivalents, advantageously 3.5 equivalents, the oxide being able to be chosen from an oxide of chromium, manganese, selenium or magnesium, preferably it is a chromium oxide, advantageously chromium trioxide (CrO 3 ); d) maintaining the reaction medium with stirring for a period of between 0.5 and 4 hours, preferably for 1 hour at a temperature between 40 and 60
  • a third preferred embodiment of the oxidation reaction in the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA of formula (2) is carried out according to a method described in document WO 98/50409, which has been changed.
  • This document describes a method of allylic oxidation using a periodate of an alkali metal and an alkyl hydroperoxide.
  • This method essentially consists in: a) dissolving 3-O-acetyl-DHEA of formula (2) in an organic solvent or a mixture of organic solvent, preferably chosen from acetone, heptane, acetonitrile, tert-butanol, pyridine, petroleum ether, hexane, isooctane or cyclohexane, advantageously in a mixture consisting of acetone and heptane, very preferably in a 1/1 ratio; b) adding between 10 and 15 equivalents of alkyl hydroperoxide, advantageously t-butyl hydroperoxide, preferably at 70 or 80% in water; c) stir at room temperature and add between 1 and 5 equivalents, preferably 3 equivalents, of alkali metal periodate, advantageously sodium periodate (NalO 4 ); d) adding water in an amount sufficient to allow total solubilization of the periodate in the reaction medium, advantageously between 10 and 50% by volume, preferably between 15 and 40% by
  • inert atmosphere argon or nitrogen
  • ambient temperature a temperature between 15 and 25 ° C.
  • the reduction reaction of 3-O-acetyl-DHEA with L-Selectride® is diastereoselective: the diastereoisomer obtained selectively is the 3-O-acetyl-7 ⁇ -OH-DHEA.
  • the reduction reaction of 3-O-acetyl-DHEA with L-Selectride® can generate a non-negligible amount of product reduced in position 7 and 17. This secondary product can be easily eliminated, for example by chromatography, at this stage or after the transesterification reaction according to stage (iii).
  • a process for the preparation of 7 ⁇ -OH-DHEA according to the present invention can also comprise additional protection steps and then deprotection of the carbonyl at position 17 of the reacting species.
  • the invention advantageously relates to a process for the preparation of 7alpha-hydroxy-dehydroepiandrosterone of formula (1), from 3-O-acetyldehydroepiandrosterone comprising steps (i), (ii) and (iii ) as described above, characterized in that it further comprises the following additional steps:
  • the protection of the carbonyl at position 17 of 3-O-acetyl-DHEA can be carried out according to methods conventionally used in organic synthesis and well known to those skilled in the art such as, for example, those described in the document Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts (Wiley Interscience).
  • the carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-DHEA can be protected in the form of cyclic or non-cyclic acetal, of cyclic or non-cyclic dithio acetal, of monothio acetal, of O-substituted cyanohydrin, substituted hydrazone, imine, enamine, imidazolidine or benzothiazole.
  • the carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-DHEA can be protected in the form of cyclic or non-cyclic acetal, cyclic or non-cyclic dithioacetal of imine, enamine or imidazolidine.
  • a first preferred embodiment of the protection of carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-DHEA according to step (iv), can be produced by protecting the carbonyl in position 17 in the form of cyclic acetal according to a method described in the document Synth. Comm. 1995, 25, 395-404, which has been modified.
  • This method essentially consists in: a) preparing a solution consisting of 3-O-acetyl-DHEA of formula (2), a diol, preferably ethylene glycol and an excess of desiccant, preferably chosen from molecular sieve or l 'ethyl orthoformate, preferably ethyl orthoformate, advantageously in a respective ratio of 1 mmol / 3 ml / 2 ml; b) adding a catalytic amount of proton advantageously having as source paratoluenesulfonic acid or ion exchange resins; c) stir the mixture at a temperature between 30 and 60 ° C, preferably at 40 ° C for a time between 1 and 8h, preferably at 3h; d) bringing the temperature of the reaction medium to ambient temperature; e) adding an aqueous NaHCO 3 solution; f) extract the mixture with a solvent chosen from dichloromethane, chloroform, ethyl acetate or dieth
  • a second preferred embodiment of protection of the carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-DHEA according to step (iv), can be produced by protecting the carbonyl in position 17 in the form of cyclic acetal according to an azeotropic distillation method described in the document Synth. Comm. 1995, 25, 395-404, which has been modified.
  • This method essentially consists in: a) bringing to reflux a mixture consisting of 3-O-acetyl DHEA of formula (2), ethylene glycol and paratoluenesulfonic acid (pTsOH) in solution in benzene, preferably in a ratio respectively 1 mmol / 5 ml / 0.1 mmol / 20 ml, in an assembly allowing an azeotropic distillation to be carried out, preferably equipped with a Dean-Stark; b) heating to a temperature between 80 and 100 ° C., preferably at reflux of the benzene, for a period of between 4 and 48 hours, preferably for 24 hours; c) allow the temperature of the reaction medium to return to ambient temperature; d) dry the organic phase and then evaporate to dryness; e) optionally purifying the residue according to usual methods, preferably by recrystallization.
  • pTsOH paratoluenesulfonic acid
  • the methods for deprotecting carbonyl at position 17 of the 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected at position 17 can be carried out according to methods conventionally used in organic synthesis and well known to those skilled in the art, such as those described in the document Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts (Wiley Interscience).
  • a first preferred embodiment of deprotection of the carbonyl in position 17 of the 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected in position 17 in the form of acetal, preferably cyclic, according to step (v) can be carried out according to a method described in the document Steroids 1996, 61, 453-460, which has been modified.
  • This method essentially consists in: a) dissolving the protected 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA in position 17 in the form of acetal, in a mixture comprising water and a water-miscible solvent, preferably acetone, preferably in a 1/1 volume ratio; b) adding paratoluenesulfonic acid (p-TsOH), preferably 1 equivalent; c) stir the solution for a period of between 4 and 48 hours, preferably 24 hours at room temperature; d) evaporating the water-miscible solvent under vacuum; e) dilute the reaction medium with an organic solvent, preferably chosen from ethyl acetate, dichloromethane, chloroform or diethyl ether, advantageously ethyl acetate, then wash several times with water; f) drying the organic phase and then evaporating to dryness; g) optionally purifying the residue according to usual methods, preferably by recrystallization.
  • p-TsOH
  • a second preferred embodiment of deprotection of carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected in position 17 in the form of acetal, preferably cyclic, according to step (v) can be carried out according to a method described in the document Steroids 1996, 61, 453-460, which has been modified.
  • the carbonyl in position 17 of 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected in position 17 in the form of acetal, preferably cyclic is deprotected according to a method described in the Synth document. Comm. 1995, 25, 395-404, which has been modified.
  • This method essentially consists in: a) preparing a solution consisting of 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected in position 17 in the form of acetal, preferably cyclic, advantageously corresponding to 1, 3-dioxolane or to 1, 3-dioxane, in an organic solvent chosen from benzene, chloroform or dichloromethane, preferably chloroform; b) adding copper sulphate adsorbed on silica in an amount of between 2 and 4 g, preferably 2.5 g per mmol of 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-DHEA protected in position 17 in the form of acetal; c) stirring the reaction medium for a period of between 1 to 48 hours, preferably between 2 and 20 hours, advantageously 6 hours at a temperature between 20 and 80 ° C, preferably between 50 and 70 ° C, advantageously at 60 ° C; d) filter the silica and concentrate to dryness; e) optionally purifying the residue according to usual methods
  • a solution of 10 g of 3-O-acetyl-DHEA in 200 ml of acetonitrile is prepared. 60 mg of Cul are added under an inert atmosphere. The solution is cooled to 5-10 ° C and 19.6 ml of 80% / -BuOOH is added dropwise. At the end of the addition, the temperature of the reaction medium is allowed to rise to ambient temperature and the mixture is stirred for 2 h, then it is heated to 50 ° C. for 20 h. The reaction medium is then cooled and poured onto 300 g of 10% sodium bicarbonate solution (NaHCO 3 ).
  • a solution is prepared consisting of a mixture of 6.5 ml of acetic anhydride (Ac 2 O), 23 ml of acetic acid (AcOH), 1.7 g of sodium acetate (AcONa) and 2 g of 3- O acetyl-DHEA.
  • the reaction medium is stirred and heated to between 56 and 58 ° C.
  • 2 g of chromium trioxide (CrO 3 ) are then added for 30 minutes while keeping the temperature constant between 56 ° -58 ° C.
  • the solution is stirred at this temperature for 1 hour after the end of the addition, then cooled and slowly added (while stirring) to a solution of 600 ml of ice water.
  • the precipitate is filtered, which is washed with water until there is no longer any green color. Dry in vacuo with phosphorus dipentaoxide (P 2 O 5 ), and recrystallize from methanol to obtain the product of formula (3) in the form of a solid.
  • a solution of 300 mg of 3-O-acetyl-7-oxo-DHEA in 20 ml anhydrous THF is prepared which is cooled to -78 ° C. 0.78 ml of L-Selectride® sold by the company Aldrich (1M in THF) is added dropwise and under an inert atmosphere. The solution is stirred at -78 ° C for 5 h. The reaction medium is brought to 0 ° C. and 0.9 ml of a NaOH solution (6M) is added, then 0.9 ml of H 2 O 2 (30%) and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Diluted in 120 ml of diethyl ether.
  • a solution of 3-O-acetyl-7 ⁇ -OH-DHEA in methanol is prepared. 1 molar equivalent of sodium methanolate (MeONa) is added and the mixture is stirred for a period of between 3 to 12 hours. The methanol is evaporated, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic solution is dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography to yield 7 ⁇ -OH-DHEA in solid form.
  • MeONa sodium methanolate
  • a solution of 1 mmol of 3-O-acetyl DHEA in 3 ml of ethylene glycol and 2 ml of ethyl orthoformate is prepared.
  • a catalytic amount of p-TsOH is added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 3 h. Cool to room temperature and add a 10% NaHCO 3 solution. It is extracted 3 times with dichloromethane and then the organic solution is washed with a saturated NaCl solution. After drying and evaporation to dryness, the crude product is obtained in the form of a solid.
  • the residue is purified on silica gel (EtOAC / Hexane, 17/83).
  • a solution of 1 mmol of 3-O-acetyl-7 ⁇ -hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA is prepared in an acetone / water mixture (in a ratio 1/1 by volume) and the p-TsOH (1 equivalent). The solution is stirred for 24 hours at room temperature. Then the acetone is evaporated under vacuum. The reaction medium is diluted with ethyl acetate and then washed several times with water. The organic phase is dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography and recrystallized. - Yield: 95%; - Melting point: 168-169 ° C (acetone / hexane)

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Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux procédés de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone de formule: (I)

Description

Procédés de préparation de la 7alpha-Hydroxy-déhydroépiandrostérone
L'invention se rapporte à de nouveaux procédés de préparation de la 7alpha-hydroxy- déhydroépiandrostérone de formule (1) :
(D
La 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone (7α-OH-DHEA) est un dérivé bien connu dans la littérature scientifique; on peut notamment citer les documents suivants :
- FR-A1-2 771 105 ;
- WO-A1 -94/03176 et WO-A1 -92/03925.
Chacun des documents précités rapporte un procédé de synthèse de la 7α-OH-DHEA. Le document FR-A1-2 771 105 décrit un procédé pour la préparation de la 7α-OH- DHEA en une étape à partir de la déhydroépiandrostérone (DHEA) en utilisant un champignon : Fusarium moniliforme. Ce procédé de bioconversion permet la transformation directe de la DHEA en son dérivé 7-alpha-hydroxylé avec un rendement de 79%.
Ce procédé permet la préparation en une seule étape de la 7α-hydroxy-DHEA, mais il utilise le Fusarium moniliforme qui est un champignon microscopique phytopathogène. Ce champignon s'attaque au maïs, au sorgho (voir notamment un document publié sur Internet sur le site : http://pested.unl.edu/catmans/fum.skp/fumchp8.htm). En outre, Fusarium moniliforme sécrète des toxines oncogenes qui peuvent se révéler très dangereuses pour l'homme (voir notamment un document publié sur Internet sur le site : http://www.hsafety.unc.edu/Manuals/LabManual/app7a.htm).
Les documents WO-A1 -94/03176 et WO-A1 -92/03925 décrivent un procédé par voie chimique en 4 étapes, pour la préparation de la 7α-OH-DHEA à partir de la 3-O-acétyl- DHEA. La première étape de ce procédé permet l'obtention de la 3-O-acétyl-7-Bromo-DHEA à partir de la 3-O-acétyl-DHEA (produit de départ commercial) par traitement avec un agent bramant. Le mélange d'isomères 3-O-acétyl-7-Bromo-DHEA obtenu est instable et doit être rapidement utilisé dans la suite du procédé. Dans une seconde étape, le mélange racemique d'isomères 7α-Bromo et 7β-Bromo est équilibré de manière à obtenir l'isomère 7α-Bromo (isomère thermodynamiquement le plus stable) sous forme majoritaire.
Après équilibration, la 3-O-acétyl-7-Bromo-DHEA traitée avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acétate d'argent permet l'obtention du 3-O-acétyl-7α-O-acétyl- DHEA.
Le 3-O-acétyl-7α-O-acétyl-DHEA traité par du carbonate de sodium (Na2CO3) dans un mélange constitué d'eau et de méthanol donne la 7α-OH-DHEA qui est alors purifiée par cristallisation.
Ce procédé de synthèse en 4 étapes présente l'inconvénient majeur de nécessiter une étape de bromation (deuxième étape) non stéréosélective, qui conduit à des intermédiaires bromes instables. En outre, le procédé nécessite une étape d'équilibration, qui permet d'obtenir l'isomère thermodynamique (7α-Bromo-3-O-acétyl- DHEA) de manière prédominante. L'étape d'équilibration telle que décrite dans les documents WO-A1 -94/03176 et WO-A1 -92/03925 est ambiguë car la proportion relative des isomères 7α- et 7β-Bromo-3-O-acétyl-DHEA obtenue après équilibration n'est pas précisée.
Il est également à noter que le procédé décrit ne rapporte pas de rendement obtenu et ne précise pas la pureté optique de la 7α-OH-DHEA qui est obtenue, ce composé étant seulement documenté par son point de fusiontaprès recristallisation (192-193°C).
En outre, les conditions de désacétalisation qui sont rapportées dans l'art antérieur ne permettent pas d'obtenir de manière satisfaisante la 7α-OH-DHEA à partir de la 3-O- acétyl-7α-OH-DHEA. Ces conditions consistent :
- soit en une méthode classique de saponification en utilisant de la soude en milieu aqueux,
- soit en une méthode décrite dans les documents WO-A1 -94/03176 et WO-A1- 92/03925 et consistant en une réaction de double désacétalisation de la 3-O-acétyl- 7-O-acétyl-DHEA par traitement avec du carbonate de sodium dans un mélange constitué d'eau et de méthanol. Ces méthodes, appliquées à la réaction de désacétalisation de la 3-O-acétyl-7-O-acétyl- DHEA ou de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA, conduisent à des mélanges de produits dans lesquels on retrouve majoritairement la 7α-OH-DHEA. En effet, les conditions réactionnelles utilisées ne sont pas adaptées et conduisent à la formation de produits de décomposition comprenant notamment ceux issus de la déshydratation de l'alcool en position 7 de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA.
On comprend donc l'intérêt de mettre en œuvre des procédés permettant la préparation de la 7α-OH-DHEA de manière simple, rapide avec des rendements industriellement acceptables et présentant une diastéréosélectivité ne nécessitant pas d'étape d'équilibration ou d'élimination du diastéréoisomère minoritaire (7β-OH), les procédés présentant de plus l'avantage de ne pas faire intervenir de microorganisme phytopathogène et/ou oncogène.
En outre, les procédés suivant la présente invention présentent également l'avantage de comporter une réaction de désacétalisation permettant d'obtenir la 7α-OH-DHEA à partir de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA dans des conditions satisfaisante sans formation de produits de décomposition.
C'est le but de la présente invention qui a pour objets de proposer de nouveaux procédés de synthèse de la DHEΞA.
L'objet de la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7α-OH- DHEA de formule (1) à partir de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA de formule (4) suivant une étape (iii) consistant en une réaction de trans-estérification en utilisant un alkolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant.
La réaction de trans-estérification qui est utilisée dans le procédé de l'invention consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA dans un solvant alcoolique choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert-butanol, de préférence le méthanol ; b) ajouter entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1,5 et 3 équivalents, avantageusement 1 équivalent d'un alkolate de métal alcalin, l'alkolate étant choisi de préférence parmi l'éthanolate, le tert-butanolate ou le méthanolate, avantageusement le méthanolate, le métal alcalin étant choisi de préférence parmi le lithium, le sodium ou le potassium, avantageusement le sodium ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0,5 et 12h, de préférence entre 1h et 5h, avantageusement pendant 2h ; d) évaporer le solvant réactionnel et diluer avec de l'eau, puis extraire le mélange avec un solvant choisi de préférence parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, et avantageusement le dichlorométhane ; e) sécher la phase organique est puis l'évaporer à sec ; f) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie.
Avantageusement, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7α-OH- DHEA de formule (1) à partir de la 3-O-acétyl 7-oxo DHEΞA de formule (3) comprenant l'étape (iii) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'étape (iii) est précédée d'une étape (ii) consistant en une réduction régiosélective et diastéréosélective de la 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA en utilisant le L-Selectride® comme agent réducteur.
Selon une forme préférée d'exécution de l'invention, la réduction de l'énone de la 3-O- acétyl-7-oxo-DHEA de formule (3) peut être réalisée de manière régiosélective et diastéréosélective, sans protection préalable du carbonyle en position 17, en utilisant comme agent réducteur le L-Selectride® ou Lithium tri-sec-butylborohydride (LiB[CH(CH3)C2H5]3H), suivant une méthode décrite dans le document Steroids, 1998,63, 454-458 qui a été modifiée.
Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution de 3-O-acétyl 7-oxo DHEA dans un solvant polaire organique anhydre choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), le benzène ou le diéthyléther, de préférence le THF ; b) refroidir la solution à une température comprise entre -90 et -10°C, de préférence entre -80 et -60°C, avantageusement à -78°C ; c) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,9 et 1,1 équivalents de L-Selectride®, de préférence entre 0,95 et 1,05, avantageusement 1 équivalent ; d) agiter la solution à une température comprise entre -90 et -10°C, de préférence entre -80 et -60°C, avantageusement à -78°C pendant une durée comprise entre 1 et 10h, de préférence pendant 5h ; e) porter la température du milieu réactionnel à une température comprise entre -10 et 10°C, de préférence à 0°C ; f) ajouter une solution aqueuse de soude (NaOH), de préférence à une concentration comprise entré 1 et 10M, avantageusement 6M, puis une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (H2O2), de préférence à 30 à 50%, avantageusement à 30%, et agiter à température ambiante ; g) diluer le milieu réactionnel dans un solvant polaire organique choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le dichlorométhane, de préférence le diéthyléther ; h) laver plusieurs fois par lavage aqueux acides, de préférence avec au moins une solution aqueuse à l'acide citrique à 5%, puis lavage avec au moins une solution aqueuse basique, de préférence avec une solution de bicarbonate de potassium
(KHCO3) saturé puis lavage avec au moins une solution aqueuse neutre ; i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu, par exemple par chromatographie.
Avantageusement, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de la 7α-OH- DHEA de formule (1) à partir de la 3-O-acétyl-DHEA de formule (2) comprenant les étapes (iii) et (ii) telle que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'étape (ii) est précédée d'une étape (i) consistant en une réaction d'oxydation en position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA.
La figure 1 illustre ce procédé de synthèse en 3 étapes de la 7α-OH-DHEA suivant l'invention.
Selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée selon une méthode décrite dans le document Tetrahedron Letters, 1997, 38, 119-122, qui a été modifiée. Ce document décrit une méthode d'oxydation allylique par un peroxyde en présence de sel de cuivre comme catalyseur sur des squelettes stéroïdiens. Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-O-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, de préférence choisi parmi l'acétonitrile, le cyclohexane, le benzène, le méthanol, l'éthanol ou le te/t-butanol, avantageusement l'acétonitrile ; b) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,005 et 0,1 équivalents de cuivre, de préférence 0,01 équivalents, de préférence sous forme de sel de cuivre, par exemple choisi parmi le iodure de cuivre (Cul), le bromure de cuivre (CuBr), le chlorure de cuivre (CuCI), le chlorure de cuivre II (CuCI2), avantageusement Cul ; c) refroidir le milieu réactionnel à une température comprise entre -10 et 10°C, avantageusement comprise entre 5 et 10°C ; d) ajouter goutte à goutte entre 5 et 10 équivalents, de préférence 6 équivalents de peroxyde organique ou minéral, de préférence organique, par exemple choisi parmi les alkyls hydroperoxyde, avantageusement le f-butyl hydroperoxyde (f-BuOOH) ; e) laisser la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et agiter pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, de préférence 2h ; f) chauffer à une température comprise entre 40 et 80°C, de préférence entre 50 et 70°C, avantageusement à 50°C, pendant une durée comprise entre 4 et 72h, de préférence entre 16 et 24h, avantageusement pendant 20h ; g) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3) à 10% ; h) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, par exemple choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane, de préférence le diéthyléther, puis laver les phases organiques avec une solution aqueuse alcaline, de préférehce une solution aqueuse saturée en NaHCO3, et éventuellement avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (NaCI) ; i) sécher les phases organiques et les évaporer à sec sous vide ; j) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles.
Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée selon une méthode décrite dans les documents WO 92/03925 et WO 94/03176, qui a été modifiée. Ces documents décrivent une méthode d'oxydation allylique de la 3-O-acétyl- DHEA par un mélange d'anhydride d'acide, d'acide acétique et d'acétate de sodium en présence de trioxyde de chrome (CrO3).
Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer un mélange constitué de 3-O-acétyl-DHEA ; d'anhydride d'acide, en quantité de préférence comprise entre 3 et 20 équivalents, avantageusement 11 équivalents ; d'acide acétique, en quantité de préférence comprise 20 et 120 équivalents, avantageusement 66 équivalents ; d'acétate de sodium, en quantité de préférence comprise 1 et 5 équivalents, avantageusement 3 équivalents ; b) placer sous agitation le milieu réactionnel et chauffer à une température comprise entre 40 et 60°C, de préférence entre 56 et 58°C ; c) ajouter entre 1 et 10 équivalents d'un oxyde, de préférence entre 2 et 6 équivalents, avantageusement 3,5 équivalents, l'oxyde pouvant être choisi parmi un oxyde de chrome, de manganèse, de sélénium ou de magnésium, de préférence c'est un oxyde de chrome, avantageusement le trioxyde de chrome (CrO3) ; d) maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, de préférence pendant 1 h à une température comprise entre 40 et 60°C, de préférence entre 56 et 58°C ; e) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter, sous agitation, à une solution constituée d'eau et de glace ; f) filtrer le précipité obtenu puis le laver plusieurs fois à l'eau ; g) sécher le résidu et éventuellement le purifier suivant des méthodes usuelles, de préférence le produit est recristallisé.
Selon l'invention, une troisième forme préférée d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA de formule (2) est effectuée suivant une méthode décrite dans le document WO 98/50409, qui a été modifiée. Ce document décrit une méthode d'oxydation allylique en utilisant un périodate d'un métal alcalin et un hydroperoxyde d'alkyle.
Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-O-acétyl-DHEA de formule (2) dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique, de préférence choisi parmi l'acétone, l'heptane, l'acétonitrile, le tert-butanol, la pyridine, l'éther de pétrole, l'hexane, l'isooctane ou le cyclohexane, avantageusement dans un mélange constitué d'acétone et d'heptane, très préférentiellement dans un rapport 1/1 ; b) ajouter entre 10 et 15 équivalents d'hydroperoxyde d'alkyle, avantageusement le t- butyl-hydroperoxyde, préférentiellement à 70 ou 80% dans l'eau ; c) agiter à température ambiante et ajouter entre 1 et 5 équivalents, de préférence 3 équivalents, de périodate de métaux alcalins, avantageusement le périodate de sodium (NalO4) ; d) ajouter de l'eau en une quantité suffisante pour permettre une solubilisation totale du périodate dans le milieu réactionnel, avantageusement entre 10 et 50% en volume, préférentiellement entré 15 et 40% en volume, très préférentiellement entre
20 et 30% en volume ; e) ajouter entre 1 et 5 équivalents, de préférence 3 équivalents, d'une base organique, de préférence de la pyridine ou une base faible inorganique, de préférence choisie parmi les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins, avantageusement le bicarbonate de sodium ; f) agiter la solution pendant une durée comprise entre 8 et 48 h, de préférence pendant 14h à température ambiante ; g) diluer le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane, du chloroforme ou du diéthyléther, préférentiellement de l'acétate d'éthyle ; h) laver plusieurs fois le mélange avec une solution aqueuse de sulfate sodium, puis avec de l'eau ; i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation.
Selon l'invention, par atmosphère inerte, on entend l'argon ou l'azote et par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 °C. Les méthodes de purification pouvant éventuellement être mises en œuvre à la fin de chacune des étapes des procédés suivant l'invention sont réalisées selon des méthodes classiques utilisées en synthèse organique.
Comme mentionné précédemment, la réaction de réduction de la 3-O-acétyl-DHEA par le L-Selectride® est diastéréosélective : le diastéréoisomère obtenu sélectivement est la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA. En revanche, la réaction de réduction de la 3-O-acétyl-DHEA par le L-Selectride® peut générer une quantité non négligeable de produit réduit en position 7 et 17. Ce produit secondaire peut être facilement éliminé, par exemple par chromatographie, à ce stade ou après la réaction transestérification selon l'étape (iii).
Cependant, afin d'éviter la formation du produit réduit en position 7 et 17 lors de l'étape (ii), un procédé de préparation de la 7α-OH-DHEA suivant la présente invention peut en outre comprendre des étapes supplémentaires de protection puis de déprotection du carbonyle en position 17 de l'espèce réagissant.
Ainsi, l'invention se rapporte avantageusement à un procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone de formule (1), à partir de la 3-O-acétyl- déhydroépiandrostérone comprenant les étapes (i), (ii) et (iii) telles que décrites précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend en outre les étapes supplémentaires suivantes :
(iv) une réaction de protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA avant l'étape (i) ;
(v) une réaction de déprotection du carbonyle en position 17 du dérivé obtenu après l'étape (ii), la dite réaction de déprotection ayant lieu avant l'étape (iii).
La protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA peut être réalisée suivant des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique et bien connues de l'homme du métier comme par exemple celles décrites dans le document Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Wiley Interscience).
Selon l'invention, le carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA peut être protégé sous forme d'acétal cyclique ou non cyclique, de dithio acétal cyclique ou non cyclique, de monothio acétal, de cyanohydrine O-substituée, d'hydrazone substituée, d'imine, d'énamine, d'imidazolidine ou de benzothiazole. Avantageusement, le carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA peut être protégé sous forme d'acétal cyclique ou non cyclique, de dithio acétal cyclique ou non cyclique d'imine, d'énamine ou d'imidazolidine. Selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA selon l'étape (iv), peut être réalisée en protégeant le carbonyle en position 17 sous forme d'acétal cyclique suivant une méthode décrite dans le document Synth. Comm. 1995, 25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution constituée de 3-O-acétyl-DHEA de formule (2), un diol, de préférence d'éthylène glycol et un excès de desséchant, de préférence choisi parmi le tamis moléculaire ou l'orthoformiate d'éthyle, de préférence l'orthoformiate d'éthyle, avantageusement dans un rapport respectif de 1 mmol / 3 ml / 2 ml ; b) ajouter une quantité catalytique de proton ayant avantageusement comme source l'acide paratoluènesulfonique ou des résines échangeuses d'ions ; c) agiter le mélange à une température comprise entre 30 et 60 °C, de préférence à 40°C pendant une durée comprise entre 1 et 8h, de préférence à 3h ; d) amener la température du milieu réactionnel à température ambiante ; e) ajouter une solution aqueuse de NaHCO3 ; f) extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou le diéthyléther, de préférence avec du dichlorométhane ; g) laver la phase organique, la sécher puis l'évaporer à sec ; h) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par chromatographie sur gel de silice.
Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA selon l'étape (iv), peut être réalisée en protégeant le carbonyle en position 17 sous forme d'acétal cyclique suivant une méthode de distillation azeotropique décrite dans le document Synth. Comm. 1995, 25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) porter à reflux un mélange constitué de 3-O-acétyl DHEA de formule (2), d'éthylène glycol et d'acide paratoluènesulfonique (pTsOH) en solution dans du benzène, de préférence dans un rapport respectif de 1 mmol / 5 ml / 0,1 mmol / 20 ml, dans un montage permettant de réaliser une distillation azeotropique, de préférence équipé d'un Dean-Stark ; b) chauffer à une température comprise entre 80 et 100°C, de préférence à reflux du benzène, pendant une durée comprise entre 4 et 48h, de préférence pendant 24h ; c) laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante ; d) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; e) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation.
Les méthodes de déprotection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy- DHEA protégée en position 17 peuvent être réalisées suivant des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique et bien connues de l'homme du métier comme par exemple celles décrites dans le document Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Wiley Interscience).
Ainsi, selon l'invention, une première forme préférée d'exécution de la déprotection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, selon l'étape (v) peut être réalisée suivant une méthode décrite dans le document Steroids 1996, 61, 453-460, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) dissoudre la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant miscible à l'eau, de préférence de l'acétone, de préférence dans un rapport 1/1 en volume ; b) ajouter de l'acide paratoluènesulfonique (p-TsOH), de préférence 1 équivalent ; c) agiter la solution pendant une durée comprise entre 4 et 48h, préférentiellement 24h à température ambiante ; d) évaporer sous vide le solvant miscible à l'eau ; e) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou du diéthyléther, avantageusement l'acétate d'éthyle, puis laver plusieurs fois avec de l'eau ; f) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec ; g) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation.
Selon l'invention, une seconde forme préférée d'exécution de la déprotection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, selon l'étape (v) peut être réalisée suivant une méthode décrite dans le document Steroids 1996, 61, 453-460, qui a été modifiée. Ainsi, selon cette autre forme préférée de l'invention, le carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, est déprotégé suivant une méthode décrite dans le document Synth. Comm. 1995, 25, 395-404, qui a été modifiée. Cette méthode consiste essentiellement à : a) préparer une solution constituée de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, de préférence cyclique, correspondant avantageusement à la 1 ,3-dioxolane ou à la 1 ,3-dioxane, dans un solvant organique choisi parmi le benzène, le chloroforme ou le dichlorométhane, préférentiellement du chloroforme ; b) ajouter du sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice en une quantité comprise entre 2 et 4g, de préférence 2,5g par mmol de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal ; c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 à 48h, de préférence entre 2 et 20h, avantageusement 6h à une température comprise entre 20 et 80°C, de préférence entre 50 et 70°C, avantageusement à 60°C ; d) filtrer la silice et concentrer à sec ; e) éventuellement purifier le résidu suivant des méthodes usuelles, de préférence par recristallisation.
L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants qui décrivent les différentes étapes du procédé suivant l'invention.
Exemple 1 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA de formule (3)
Méthode 1 :
On prépare une solution de 10g de 3-O-acétyl-DHEA dans 200ml d'acétonitrile. On ajoute sous atmosphère inerte 60 mg de Cul. On refroidit la solution entre 5 et 10°C et on ajoute goutte à goutte 19,6 ml de /-BuOOH à 80%. A la fin de l'addition, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on agite pendant 2h, puis on chauffe à 50°C pendant 20h. On refroidit ensuite le milieu réactionnel et on le verse sur 300g de solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3) à 10%. On extrait 3 fois avec de le diéthyléther puis on lave la solution organique avec une solution de NaHCO3 saturée, puis une solution de chlorure de sodium (NaCI) saturée. Après séchage et évaporation à sec, on obtient le produit brut sous forme de solide. Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/hexane.
- Point de fusion: 190°-192°C ; - Rendement : 91% ; - [α]d = -76° (méthanol) ;
- 1H RMN et spectrométrie de masse conforme.
Méthode 2 :
On prépare une solution constituée par un mélange de 6,5 ml d'anhydride acétique (Ac2O), 23 ml d'acide acétique (AcOH), 1 ,7g d'acétate de sodium (AcONa) et 2g de 3- O-acétyl-DHEA. On agite et on chauffe le milieu réactionnel entre 56 et 58°C. On ajoute ensuite 2g de trioxyde de chrome (CrO3) pendant 30 minutes en maintenant la température constante entre 56°-58°C. La solution est agitée à cette température pendant 1 h après la fin de l'addition, puis refroidie et lentement ajoutée (tout en agitant) à une solution de 600 ml d'eau glacée. On filtre le précipité, que l'on lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de couleur verte. On sèche sous vide avec du dipentaoxyde de phosphore (P2O5), et on recristallise dans le méthanol pour obtenir le produit de formule (3) sous forme de solide.
- Point de fusion : 191-192°C ; - Rendement : 50-70% Exemple 2 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA de formule (4)
(4)
On prépare une solution de 300mg de 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA dans 20ml THF anhydre que l'on refroidit à -78°C. On ajoute goutte à goutte et sous atmosphère inerte 0,78 ml de L-Selectride® commercialisé par la Société AIdrich (1M dans le THF). La solution est agitée à -78°C pendant 5h. Le milieu réactionnel est amené à 0°C et on ajoute 0,9 ml d'une solution de NaOH (6M), puis 0,9 ml de H2O2 (30%) et on agite 30 minutes à température ambiante. On dilue dans 120 ml de diéthyléther. Après plusieurs lavages aqueux acides (acide citrique 5%), basiques (KHCO3 saturé) et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu comprend la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA (diastéreoisomère obtenu sélectivement) et environ 10% du produit réduit en position 7 et 17. Le diastéreoisomère 7S-OH n'a pas été identifié dans le mélange.
Le résidu est purifié par chromatographie pour conduire à la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA sous forme solide. - Rendement = 70 % ;
- 1H RMN et spectrométrie de masse conforme.
Exemple 3 :
Synthèse de la 7α-OH-DHEA de formule (1)
d)
On prépare une solution de 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA dans du méthanol. On ajoute 1 équivalent molaire de méthanolate de sodium (MeONa) et on agite pendant une durée comprise entre 3 à 12h. On évapore le méthanol, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie pour conduire à la 7α-OH-DHEA sous forme solide.
- Rendement : 70% ; - [α]d = -66° (méthanol) ;
- Point de fusion : 172-173 ;
- 1H RMN et spectrométrie de masse conforme.
Exemple 4 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-17,17-éthylènedioxy-DHEA
On prépare une solution de 1 mmol de 3-O-acétyl DHEA dans 3ml d'éthylène glycol et 2ml d'orthoformiate d'éthyle. On ajoute une quantité catalytique de p-TsOH et on agite à 40°C pendant 3h. On refroidit à température ambiante et on ajoute une solution de NaHCO3 à 10%. On extrait 3 fois avec du dichlorométhane puis on lave la solution organique avec une solution de NaCI saturée. Après séchage et évaporation à sec on obtient le produit brut sous forme de solide. Le résidu est purifié sur gel de silice (EtOAC / Hexane, 17 / 83).
- Rendement : 77% ;
- Point de fusion = 135-137°C (MeOH). Exemple 5 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-7-oxo-17,17-éthylènedioxy-DHEA
On prépare une solution de 374mg de 3-O-acétyl-17,17-éthylènedioxy-DHEA dans 3,5 ml d'acétone et 3,5 ml d'heptane. On ajoute 2ml de t-butyl hydroperoxyde (70% dans l'eau) et on agite à température ambiante pendant 15 minutes, après lesquelles on ajoute du NalO4 (650 mg), de l'eau (0,9 ml) et du bicarbonate de sodium (55 mg). Cette solution est ensuite agitée pendant 14h à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (10ml), et lavée avec de l'eau, puis 2 fois avec une solution aqueuse de sulfate de sodium à 15%, puis de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient le produit brut sous forme solide, qui est recristallisé dans du méthanol. - Rendement : 67% ;
- Point de fusion : 182-183°C (MeOH)
Exemple 6 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-17,17-éthylènedioxy-DHEA
On prépare une solution de 800mg de 3-O-acétyl-7-oxo-17,17-éthylènedioxy-DHEA dans 20ml de THF anhydre que l'on refroidit à -78°C. On ajoute goutte à goutte et sous atmosphère inerte 2 ml de L-Selectride® (1 M dans le THF). La solution est agitée à -
78°C pendant 5h. Le milieu réactionnel est porté à 0°C et on ajoute 0,9 ml d'une solution de NaOH (6M), puis 2,25 ml de H2O2 (30%) et on agite 30 minutes à température ambiante. On dilue dans 120 ml de diéthyléther. Après plusieurs lavages acides (acide citrique 5%), basiques (KHCO3 saturé) et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu, dans lequel le diastéreoisomère 7β-hydroxy n'a pas été identifié, est purifié par chromatographie pour conduire à la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-17,17- éthylènedioxy-DHEA sous forme solide, que l'on purifie sur gel de silice (EtOAc / Hexane : 35/65). - Rendement = 75 %. - Point de fusion : 170-171 °C
Exemple 7 :
Synthèse de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA de formule (4)
On prépare une solution de 1 mmol de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-17,17-éthylènedioxy- DHEA dans un mélange acétone / eau (dans un rapport 1/1 en volume) et on ajoute le p-TsOH (1 équivalent). La solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Puis l'acétone est évaporé sous vide. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie et recristallisé. - Rendement : 95% ; - Point de fusion : 168-169°C (acétone/hexane)

Claims

REVENDICATION
1. Procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone de formule (1) suivante :
(1)
à partir de la de la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (iii) consistant en une réaction de trans-estérification en utilisant un alkolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'étape (iii) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) dissoudre la 3-O-acétyl-7α-OH-DHEA dans un solvant alcoolique, b) ajouter entre 1 et 3 équivalents d'un alkolate de métal alcalin, c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 0,5 et 12h, d) évaporer le solvant réactionnel, diluer avec de l'eau, et extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diéthyléther, e) sécher et évaporer à sec la phase organique, f) éventuellement purifier le résidu.
3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant alcoolique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol ou le tert- butanol ;
- à l'étape b) on ajoute entre 1 et 1,5 équivalents, avantageusement 1 équivalent, d'alkolate de métal alcalin ;
- à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant une durée comprise entre 1h et 5h, avantageusement pendant 2h ; - à l'étape d) le solvant est le dichlorométhane.
4. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 3, caractérisé en ce qu'à l'étape b) l'alkolate est choisi parmi l'éthanolate, le tert-butanolate ou le méthanolate.
5. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le métal alcalin est choisi parmi le lithium, le sodium ou le potassium.
6. Procédé de préparation de la 7α-OH-DHEA à partir de la 3-O-acétyl 7-oxo-DHEA comprenant l'étape (iii) telle que définie suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (iii) est précédée d'une étape (ii) consistant en une réduction régiosélective et diastéréosélective de la 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA en utilisant le L-Selectride® comme agent réducteur.
7. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'étape (iii) consiste essentiellement en les étapes suivantes : a) dissoudre la 3-O-acétyl-7-oxo-DHEA dans un solvant polaire organique anhydre, b) refroidir la solution à une température comprise entre -90 et -10°C, c) ajouter sous atmosphère inerte entre 0,9 et 1,1 équivalents de L-Selectride®, d) agiter la solution à une température comprise entre -90 et -10°C, pendant une durée comprise entre 1 et 10h, e) amener la température du milieu réactionnel à une température comprise entre -10 et 10°C, f) ajouter une solution aqueuse de NaOH puis une solution aqueuse de H2O2 et agiter à température ambiante, g) diluer le milieu réactionnel avec un solvant polaire organique, h) laver plusieurs fois le mélange avec au moins une solution aqueuse acide, au moins une solution aqueuse basique et au moins une solution aqueuse neutre, i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec, j) éventuellement purifier le résidu.
8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que :
- à l'étape a) le solvant organique anhydre est choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), le benzène ou le diéthyléther ;
- à l'étape b) la solution est refroidie à une température de -78°C ; - à l'étape c) on ajoute entre 0,95 et 1 ,05 équivalents, avantageusement 1 équivalent, de L-Selectride® ;
- à l'étape d) la solution est agitée à une température comprise entre -80 et -60°C, avantageusement -78°C, pendant une durée comprise entre 1 et 10h, avantageusement 5h ; - à l'étape e) la température du milieu réactionnel est portée à 0°C ;
- à l'étape g) le solvant polaire organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le dichlorométhane ;
- à l'étape h) le mélange réactionnel dilué est lavé plusieurs fois avec au moins une solution aqueuse à l'acide citrique à 5%, au moins une solution aqueuse basique de KHCO3 saturé, et au moins une solution aqueuse neutre.
9. Procédé de préparation de la 7α-OH-DHEA à partir de la de la 3-O-acétyl-DHEA comprenant les étapes (iii) et (ii) telles que définies suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii) est précédée d'une étape (i) consistant en une réaction d'oxydation en position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA.
10. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'étape (i) consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-O-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvants organique, b) ajouter entre 0,005 et 0,1 équivalents de cuivre, c) refroidir le milieu réactionnel à une température comprise entre -10 et 10 °C, d) ajouter entre 5 et 10 équivalents de peroxyde organique ou minéral, e) laisser remonter la température du milieu réactionnel à température ambiante et agiter pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, f) chauffer à une température comprise entre 40 et 80°C, pendant une durée comprise entre 4 et 72h, g) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution aqueuse alcaline, h) extraire la phase aqueuse par un solvant organique, i) laver les phases organiques avec une solution aqueuse alcaline puis éventuellement avec une solution aqueuse saturée en NaCI, j) sécher et évaporer à sec sous vide les phases organiques, k) éventuellement purifier le résidu.
11. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que :
- à l'étape a) le solvant organique est choisi parmi l'acétonitrile, le cyclohexane, le benzène, le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol ;
- à l'étape b) on ajoute 0,01 équivalents de cuivre, avantageusement sous forme de sel; - à l'étape c) le milieu réactionnel est refroidi à une température comprise entre 5 et
10°C ;
- à l'étape d) on ajoute 6 équivalents de peroxyde organique ou minéral, avantageusement un peroxyde organique ;
- à l'étape e) on laisse remonter la température du milieu réactionnel à température ambiante et on agite pendant 2h ;
- à l'étape f), on chauffe à une température comprise entre 50 et 70°C, avantageusement 50°C, pendant une durée comprise entre 16 et 24h, avantageusement 20h ;
- à l'étape g) la solution aqueuse alcaline est une solution de NaHCO3 à 10% ; - à l'étape h) le solvant organique est choisi parmi le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le dichlorométhane ;
- à l'étape i) la solution aqueuse alcaline est une solution saturée en NaHCO3.
12. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'à l'étape b) le sel de cuivre est choisi parmi Cul, CuBr, CuCI, CuCI2.
13. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'à l'étape d) le peroxyde organique est choisi parmi les alkyls hydroperoxyde, avantageusement le f-butyl hydroperoxyde.
14. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape (i) consiste essentiellement en les étapes : a) préparer un mélange constitué d'anhydride d'acide, d'acide acétique, d'acétate de sodium et de 3-O-acétyl-DHEA, b) placer le milieu réactionnel sous agitation et le chauffer à une température comprise entre 40 et 60°C, c) ajouter entre 1 et 10 équivalents d'un oxyde, d) maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant une durée comprise entre 0,5 et 4h, à une température comprise entre 40 et 60°C, e) refroidir le milieu réactionnel et l'ajouter à une solution constituée d'eau et de glace, f) filtrer le précipité obtenu et le laver plusieurs fois à l'eau, g) sécher le résidu et éventuellement le purifier.
15. Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que :
- à l'étape b) le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 56 et 58°C ;
- à l'étape c) l'on ajoute entre 2 et 6 équivalents d'oxyde, avantageusement 3,5 équivalents ; - à l'étape d), le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une durée de 1h à une température comprise entre 56 et 58°C.
16. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 14 à 15, caractérisé en ce qu'à l'étape c) l'oxyde est un choisi parmi un oxyde de chrome, de manganèse, de sélénium ou de magnésium, avantageusement le trioxyde de chrome (CrO3).
17. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape (i) consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-O-acétyl-DHEA dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique, b) ajouter entre 10 et 15 équivalents d'hydroperoxyde d'alkyle, c) agiter à température ambiante et ajouter entre 1 et 5 équivalents de périodate d'un métal alcalin, d) ajouter de l'eau en une quantité suffisante pour permettre une solubilisation totale du périodate dans le milieu réactionnel, avantageusement entre 10 et 50% en volume, e) ajouter 1 et 5 équivalents de bases organiques ou de bases faibles inorganiques, f) agiter la solution pendant une durée comprise entre 8 et 48 h à température ambiante, g) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, h) laver plusieurs fois le mélange avec une solution aqueuse de sulfate de sodium, puis avec de l'eau, i) sécher la phase organique puis l'évaporer à sec, j) éventuellement purifier le résidu.
18. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le ou les solvant(s) organique(s) est choisi parmi l'acétone, l'heptane, l'acétonitrile, le tert-butanol, la pyridine, l'éther de pétrole, l'hexane, l'isooctane ou le cyclohexane ;
- à l'étape b) l'hydroperoxyde d'alkyle est le t-butyl-hydroperoxyde ;
- à l'étape c) on ajoute 3 équivalents de périodate d'un métal alcalin, avantageusement de périodate de sodium (NalO4) ;
- à l'étape d) on ajoute entre 20 et 30% d'eau en volume ;
- à l'étape e) on ajoute 3 équivalents de bases organiques, avantageusement la pyridine, ou de bases faibles inorganiques, avantageusement choisie parmi les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ; - à l'étape f) la solution est agitée pendant une durée de 14h à température ambiante ;
- à l'étape g) le solvant organique est choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou le diéthyléther.
19. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce qu'à l'étape a) la 3-O-acétyl-DHEA est dissoute dans un mélange de solvant organique constitué d'acétone et d'heptane, avantageusement dans un rapport 1/1.
20. Procédé de préparation selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'à l'étape e) la base faible inorganique est le bicarbonate de sodium.
21. Procédé de préparation de la 7alpha-hydroxy-déhydroépiandrostérone selon l'une quelconque des revendications 9 à 21, caractérisé en ce qu'il comprend en outre les étapes supplémentaires suivantes : (iv) une réaction de protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA avant l'étape (i) ; (v) une réaction de déprotection du carbonyle en position 17 du dérivé obtenu après l'étape (ii), la dite réaction de déprotection ayant lieu avant l'étape (iii).
22. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'à l'étape (iv) la réaction de protection du carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA consiste à former un groupe choisi parmi un acétal cyclique ou non cyclique, un dithio acétal cyclique ou non cyclique, un monothio acétal, un cyanohydrine O-substituée, une hydrazone substituée, une imine, une énamine, une imidazolidine ou une benzothiazole.
23. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un groupe choisi parmi un acétal cyclique ou non cyclique, un dithio acétal cyclique ou non cyclique, une imine, une énamine ou une imidazolidine, avantageusement un acétal cyclique.
24. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce que le carbonyle en position 17 de la 3-O-acétyl-DHEA est protégé sous forme d'un acétal cyclique correspondant à la 1 ,3-dioxolane ou à la 1,3-dioxane.
25. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce que la réaction de protection du carbonyle en position 17 de la 3-O- acétyl-DHEA est une réaction d'acétalisation consistant essentiellement en les étapes : a) préparer une solution constituée par la 3-O-acétyl-DHEA, un diol, un desséchant, b) ajouter une quantité catalytique de proton, c) agiter le mélange à une température comprise entre 30 et 60 °C pendant une durée comprise entre 1 et 8h, d) amener la température du milieu réactionnel à température ambiante, e) ajouter une solution aqueuse de NaHCO3, f) extraire le mélange avec un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou le diéthyléther, g) sécher et évaporer à sec la phase organique, h) éventuellement purifier le résidu.
26. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que :
- à l'étape a) le diol est l'éthylène glycol et le desséchant est choisi parmi le tamis moléculaire ou l'orthoformiate d'éthyle ;
- à l'étape b) la quantité catalytique de proton a comme source l'acide paratoluènesulfonique ou des résines échangeuses d'ions ;
- à l'étape c) le mélange est agité à une température de 40°C pendant 3h ;
- à l'étape f) le solvant est le dichlorométhane.
10
27. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 à 26 caractérisé en ce qu'à l'étape a) la 3-O-acétyl-DHEA, le diol et le desséchant sont présents dans la solution dans un rapport respectif de 1 mmol / 3 ml / 2 ml.
15 28. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que la réaction de protection du carbonyle en position 17 de la 3-O- acétyl-DHEΞA est une réaction d'acétalisation consistant essentiellement en les étapes : a) porter à reflux un mélange constituée de 3-O-acétyl DHEA, d'éthylène glycol et d'acide paratoluènesulfonique (pTsOH) en solution dans du benzène, dans un
20 montage permettant de réaliser une distillation azeotropique. b) chauffer la solution à une température comprise entre 80 et 100°C, pendant une durée comprise entre 4 et 48h, c) laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante, d) sécher et évaporer à sec la phase organique, 25 e) éventuellement purifier le résidu.
29. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que :
- à l'étape a) la 3-O-acétyl DHEA, l'éthylène glycol, l'acide paratoluènesulfonique et le benzène sont présents dans la solution dans un rapport respectif de 1 mmol / 5 ml / 0,1
30 mmol / 20 ml et le montage permettant de réaliser une distillation azeotropique est équipé d'un Dean-Stark ;
- à l'étape b) la solution est chauffée à reflux du benzène, pendant 24h.
< u
30. Procédé de préparation selon la revendication 21 , caractérisé en ce que la réaction de déprotection de l'étape (v) est une réaction de désacétalisation.
31. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la réaction de déprotection du carbonyle de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal selon l'un quelconque des procédés décrits dans les revendications 22 à 29, consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant miscible à l'eau, b) ajouter de l'acide paratoluènesulfonique, c) agiter la solution pendant une durée comprise entre 4 et 48h, à température ambiante, d) évaporer sous vide le solvant miscible à l'eau, e) diluer le milieu réactionnel avec un solvant organique, puis laver plusieurs fois avec de l'eau, f) sécher et évaporer à sec la phase organique, g) éventuellement purifier le résidu.
32. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) l'eau et le solvant miscible à l'eau, avantageusement l'acétone, sont dans un rapport 1/1 en volume ;
- à l'étape b) on ajoute 1 équivalent d'acide paratoluènesulfonique ;
- à l'étape c) la solution est agitée pendant 24h ;
- à l'étape e) le solvant organique est choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou le diéthyléther.
33. Procédé de préparation selon la revendication 30, caractérisé en ce que la réaction de déprotection du carbonyle de la 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal selon l'un quelconque des procédés décrits dans les revendications 22 à 29, consiste essentiellement en les étapes : a) préparer une solution constituée de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal dans un solvant organique, b) ajouter du sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice en une quantité comprise entre 2 et 4g par mmol de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal, c) agiter le milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 1 à 48h à une température comprise entre 20 et 80°C, d) filtrer la silice, et concentrer à sec, e) éventuellement purifier le résidu.
34. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que : - à l'étape a) le solvant organique est choisi parmi le benzène, le chloroforme ou le dichlorométhane ;
- l'étape b) le sulfate de cuivre adsorbé sur de la silice est ajouté en une quantité égale à 2,5g par mmol de 3-O-acétyl-7α-hydroxy-DHEA protégée en position 17 sous forme d'acétal ; - à l'étape c) le milieu réactionnel est agité pendant une durée comprise entre 2 et 20h, avantageusement 6h, et à une température comprise entre 50 et 70°C, avantageusement 60°C.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US7338465B2 (en) * 2002-07-02 2008-03-04 Patton Medical Devices, Lp Infusion device and method thereof
WO2004070048A1 (fr) * 2003-02-07 2004-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc Processus microbien pour la preparation de 5-androsten-3beta, 7alpha, 15alpha-triol-17-one et d'analogues associes
FR2853318A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-08 Mayoly Spindler Nouveaux procedes de preparation de derives de la dhea
DK2273994T3 (en) * 2008-04-03 2016-02-01 Neurmedix Inc PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE
CN103443621B (zh) 2011-02-07 2016-06-29 美国控股实验室公司 用于测定睾酮在样品中的存在或量的方法和系统
CN102517222B (zh) * 2011-12-26 2013-04-17 江南大学 一株高效转化去氢表雄酮的菌株及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5461042A (en) * 1988-12-30 1995-10-24 Loria; Roger M. Regulation of the immune system
AU647528B2 (en) * 1990-08-29 1994-03-24 Humanetics Corporation Treatment process for promoting weight loss employing a substituted delta5-androstene
US5206008A (en) * 1991-04-15 1993-04-27 Virginia Commonwealth University Enhancement of immune response
WO1993023039A1 (fr) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 4-aza-5a-androstan ones substituees utilisees en tant qu'inhibitors de la 5a-reductase
US5387583A (en) * 1993-04-20 1995-02-07 Loria; Roger M. Compositions containing corticosteroids or analogues thereof and corticosteroid buffering effective amounts of 5-androstene 3B, 17B or 5-androstene 3B, 7B, 17B triol or analogues thereof
US5869709A (en) * 1997-05-07 1999-02-09 Humanetics Corporation Process for effecting allylic oxidation
FR2793491B1 (fr) * 1999-05-10 2005-01-21 Mayoly Spindler Lab Procede de synthese stereospecifique par oxydation allylique de composes allyliques
FR2826011B1 (fr) * 2001-06-14 2004-12-10 Oreal Nouveaux derives de la 7-oxo-dhea et utilisation cosmetique
FR2831440B1 (fr) 2001-10-25 2003-12-26 Oreal Composition cosmetique, renfermant un derive de la dhea et un agent apaisant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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