EP1322602A1 - Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament - Google Patents

Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Info

Publication number
EP1322602A1
EP1322602A1 EP01974235A EP01974235A EP1322602A1 EP 1322602 A1 EP1322602 A1 EP 1322602A1 EP 01974235 A EP01974235 A EP 01974235A EP 01974235 A EP01974235 A EP 01974235A EP 1322602 A1 EP1322602 A1 EP 1322602A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
independently
another
carbon atoms
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01974235A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Armin Hofmeister
Max Hropot
Uwe Heinelt
Markus Bleich
Hans-Jochen Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Publication of EP1322602A1 publication Critical patent/EP1322602A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the invention relates to substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3,
  • NR (21) R (22); R (20), R (21) and R (22) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C ⁇ ki k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, one or more independently of one another
  • R (28) and R (29) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
  • NR (36) R (37); , R (36) and R (37) independently of one another H, alkyl with 1, 2, 3 or 4 C- Atoms in which the alkyl radicals are unsubstituted or partially or fully fluorinated, or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24 ) R (25), CN, (C ⁇
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated;
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated;
  • S or C S can be replaced; R (35) H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or
  • R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen, partially or completely fluorinated alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (C3-C-8) - cycloalkyl, phenyl- (Cj -C4) alkyl or (C3- C ⁇ ) -cycloalkyl- (C-1-C4) -alkyl, where one or more CH2- in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently of one another
  • R (28) and R (29) independently of one another are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
  • NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24) R (25), CN, (-C-C4) alkyl, the alkyl chain being unsubstituted or partially or fully fluorinated; O- (C-
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16) R (17), O, S or NR (18); ! R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or CF3;
  • NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, CF3 or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25), CN, (C -C 4 ) alkyl, CF 3 , C 2 F 5 , O-CC-i ⁇ alkyl, OCF 3 , OC 2 F 5 , (C 3 -C 6 ) -
  • Cycloalkyl (C3-C6) - CycloaIkyl- (C ⁇
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3;
  • R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 or
  • the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these can be configured both S and R.
  • the compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • the double bond geometry of the compounds of the formula I can be either E or Z.
  • the compounds can be present as a mixture of double bonds.
  • the specified alkyl radicals can be either straight-chain or branched.
  • N-containing heterocycles having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms are, in particular, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl.
  • the N-containing heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are particularly preferred.
  • Pyridyl is very particularly preferred.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that a compound of formula II
  • R (1) to R (7) have the meaning given and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group.
  • Leaving groups are for example: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1 -Imidazolyl.
  • Carboxylic acid guanidines I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts.
  • Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.
  • the compounds I are substituted acylguanidines.
  • the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicinal products with cardioprotective components for the prevention of infarction and the treatment of infarct, as well as for the treatment of angina pectoris, while also preventing the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, in particular in the case of Triggering ischemically induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce them. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the invention
  • Formula I as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism, can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced by it.
  • This relates to their use as medicines for surgical interventions, for example in organ transplants, the compounds being used both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids can be used for the transfer into the recipient organism.
  • the compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema.
  • the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds induce an improvement in respiratory drive and are therefore used to treat respiratory conditions in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders Adaptation in the high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • impaired central respiratory drive e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep
  • the compounds increase the muscle tone of the upper respiratory tract, so that snoring is suppressed.
  • a combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide, the latter causing metabolic acidosis and thereby increasing respiratory activity, has proven to be advantageous due to its increased activity and reduced use of active ingredients.
  • the compounds according to the invention have a mild laxative effect and can therefore advantageously be used as a laxative or in the event of intestinal constipation, the prevention of the ischemic damage associated with constipation in the intestinal area being particularly advantageous.
  • the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells. Therefore, the compounds of formula I are useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and can therefore be used as anti-atherosclerotics, agents against diabetic late complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na / H exchanger), which is increased in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) even in cells which are easily accessible, such as, for example in erythrocytes, platelets or leukocytes.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and Differentiation of certain forms of hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of formula I are suitable for preventive therapy for preventing the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.
  • NHE inhibitors show a favorable influence on the serum lipoproteins. It is generally recognized that blood lipid levels, so-called hyperlipoproteinaemia, which are too high, represent an essential risk factor for the development of arteriosclerotic vascular changes, especially coronary heart disease. The lowering of elevated serum lipoproteins is therefore extremely important for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes by eliminating a causal risk factor. With this protection of the vessels against that
  • compounds of the formula I are valuable medicaments for the prevention and treatment of coronary vasospasm, atherogenesis and atherosclerosis, left ventricular hypertrophy and dilated cardiomyopathy, and thrombotic disorders.
  • the compounds mentioned are therefore advantageously used for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of sleep apneas and muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of snoring; for the manufacture of a medication for lowering blood pressure; for the manufacture of a medicament with a laxative effect for the prevention and treatment of intestinal constipation; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by ischemia and reperfusion of central and peripheral organs, such as acute kidney failure, stroke, endogenous shock, bowel disease, etc .; for the manufacture of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia; for the manufacture of a medicament for the prevention of atherogenesis and atherosclerosis; for the manufacture of a medication for Prevention and treatment of diseases caused by elevated cholesterol levels; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by endothelial dysfunction; for the manufacture of a medicament for the treatment of infestation by ectoparasites; for the manufacture of a medicament for the treatment of
  • an HMG-CoA reductase inhibitor e.g. lovastatin or pravastatin
  • Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds I can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries, both in veterinary and in human medicine.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants,
  • Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers or colorants can be used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • As gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents such as water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of those used
  • the daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight.
  • more frequent doses may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • Example 3 4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfonamide; HCl salt.
  • the intermediate 3 is heated in 2 N NaOH for 4 to 5 h at 40 to 60 ° C. Then i. Vak. concentrated, the residue taken up in H2O and with
  • Methyl isocyanate added dropwise in acetone and further heated to reflux. Since no increase in sales can be determined using LCMS, it becomes insoluble Components filtered off and i. Vak. concentrated. The residue is taken up in H2O and adjusted to pH 1 with 2 N HCl, the title compound precipitating. Vacuuming and drying i. Vak. provides the desired sulfonylurea in good yield. (MS-ES +: 455.1).
  • the desired aniline is based on intermediate 2 after the
  • Example 13 4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-N- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -benzoisulfonamide, HCl salt
  • BCECF Fluorescent dye BCECF (Calbiochem, the precursor BCECF-AM) is used.
  • the cells were initially loaded with BCECF.
  • the BCECF fluorescence was determined in a "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, NJ, USA) at excitation wavelengths of 505 and 440 nm and an emission wavelength of 535 nm and converted into pH j using calibration curves.
  • the cells were already incubated in the NH4CI buffer (pH 7.4) during the BCECF loading (NH4CI buffer: 115 mM
  • Glucose 1 mg / ml BSA; a pH of 7.4 is adjusted with 1 M NaOH).
  • the intracellular acidification was achieved by adding 975 ul of a NH4CI-free
  • Buffer (see below) to 25 ul aliquots of the cells incubated in NH4CI buffer induced. The subsequent rate of pH recovery was recorded for 2 minutes for NHE1, 5 minutes for NHE2 and 3 minutes for NHE3. To calculate the inhibitory potency of the tested substances, the cells were first examined in buffers in which there was complete or no pH recovery took place.
  • the cells were incubated in buffer containing Na + (133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCI, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HP ⁇ 4, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted).
  • Na + 133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCI, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HP ⁇ 4, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted.
  • the cells were incubated in a Na + -free buffer (133.8 mM choline chloride, 4.7 mM KCl, 1, 25 mM CaCl2, 1, 25 mM MgCl 2 , 0.97 mM K2HPO4 , 0.23 mM KH2PO4, 5 mM
  • Solubility s The solubilities specified below are determined by UV spectroscopy in a 0.9% NaCl solution.
  • Example 6 1.86 mg / ml
  • Example 7 > 2.19 mg / ml
  • Example 10 1, 28 mg / ml
  • Example 11 1, 52 mg / ml
  • Example 12 1, 76 mg / ml
  • Example 13 3.08 mg / ml

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament. Verbindungen der Formel (I), in denen R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), und R(7) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, sind hervorragende Herz-Kreislauf-Therapeutika. Sie werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit Guanidin erhalten.

Description

Beschreibung
Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
Die Erfindung betrifft substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; a Null oder 1 ;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1 , 2, 3,
4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), Phenylen, O oder S, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21)R(22); R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; b Null oder 1 ; L O, S, NR(23) oder C^ki k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(23)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; n Null oder 1 ;
U
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine , oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl-(C«|-C4)- alkyl oder (C3- C8)- Cycloalkyl- (C1-C4)- alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere
CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=0, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); , R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C<| -CβJ-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C-j-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)- Cycloalkyl,
(C3-C8)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(Cι-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-
Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
U
R(33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C-8)- Cycloalkyl, Phenyl- (C-j -C4)-Alkyl oder (C3- Cδ)- Cycloalkyl- (C-1-C4)- Alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C-|-C4)-Alkyl, O-(C-j-
C4)-AIkyl, CF3 oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)- Cycloalkyl,
(C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(Cι-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); ! R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
R(33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; R(35) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oder R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl, OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, CF3 oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C -C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-CC-i^-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)-
Cycloalkyl, (C3-C6)- CycloaIkyl-(C<|-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C<|-C4)-AlkyI, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11 )R(12); R(11 ), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
U R(33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl; wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oder
R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C-|- C4)-Alkyl, CF3, C2F5, 0-(C«|-C4)-All ylf OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl-(C-|-C4)-Alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3 , C2H5, CF3 oder
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die Doppelbindungsgeometrie der Verbindungen der Formel I kann sowohl E als auch Z sein. Die Verbindungen können als Doppelbindungs-Isomere im Gemisch vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste, bzw. teilweise oder vollständig fluorierten Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.
Als N-haltige Heterocyclen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.
Leaving groups sind zum Beispiel: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1 -Imidazolyl.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio- Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1 -Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCI in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-lmidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 , 351 - 367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit CI-COOC2H5 oder Tosylchlorid in
Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O- [(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethyl- oder Benzoesäureethylester (II, L = OMe, OEt) mit Guanidin Methanol, Isopropanol, DMF oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, DMF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zu Grunde liegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Alkenylcarbonsäuren werden nach einer der oben beschriebenen
Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt. Die Einführung einiger Substituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. zink-Verbindungen.
Carbonsäureguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, Insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Aus der Europäischen Offenlegungsschrift 755 919 (HOE 94/F 168) sind ähnliche Zimtsäureguanidide bekannt, jedoch entsprechen diese bekannten Verbindungen nicht allen gewünschten Anforderungen.
Mit den Verbindungen der Formel I konnte eine verbesserte Wasserlöslichkeit erreicht werden, was sich vor allem in einer erhöhten Ausscheidung über die Niere auswirkt. Außerdem zeigen die Verbindungen der Formel I eine sehr gute inhibierende
Wirkung am NHE3 (Na+ / H+-Austauscher-Subtyp 3).
Dies ist durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelungen, welche keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise für die
Behandlung von Krankheiten wichtig sind, die durch Sauerstoffmangel bewirkt werden. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z.B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Weiterhin induzieren die Verbindungen eine Verbesserung des Atemantriebes und werden deshalb zur Behandlung von Atmungszuständen bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten herangezogen: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulärbedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Zusätzlich erhöhen die Verbindungen den Muskeltonus der oberen Atemwege, so i daß das Schnarchen unterdrückt wird. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als vorteilhaft durch verstärkte Wirkung und verminderten Wirkstoffeinsatz.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine milde abführende Wirkung besitzen und demzufolge vorteilhaft als Abführmittel oder bei drohender Darmverstopfung verwendet werden können, wobei die Verhinderung der mit Verstopfungen im Darmbereich einhergehenden ischämischen Schäden besonders vorteilhaft ist.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, der Gallenstein-Bildung vorzubeugen.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na/H- Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Es wurde außerdem gefunden, daß NHE- Inhibitoren eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen. Es ist allgemein anerkannt, daß für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit, zu hohe Blutfettwerte, sogenannte Hyperlipoproteinämien, einen wesentlichen Risikofaktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum- Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Prophylaxe und zur Regression von atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Mit diesem Schutz der Gefäße gegen das
Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, der Atherogenese und der Atherosklerose, der linksventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie, und thrombotischer Erkrankungen.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Schlafapnoen und muskulär bedingter Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung des Schnarchens; zur Herstellung eines Medikaments zur Blutdrucksenkung; zur Herstellung eines Medikaments mit abführender Wirkung zur Prävention und Behandlung intestinaler Verstopfungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Ischämie und Reperfusion von zentralen und peripheren Organen ausgelöst werden wie das akute Nierenversagen, der Schlaganfall, endogene Schockzustände, Darmerkrankungen etc.; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercholesterinämie; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention der Atherogenese und der Atherosklerose; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Cholesterinspiegel ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch endotheliale Dysfunktion ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Befalls durch Ektoparasiten; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit blutdrucksenkenden Stoffen, bevorzugt mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmem und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors der Formel I mit einem blutfettspiegelsenkenden Wirkstoff, bevorzugt mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin oder Pravastatin), wobei letzterer eine hypolipidämische Wirkung herbeiführt und dadurch die hypolipidämischen Eigenschaften des NHE-Inhibitors der Formel I steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern der Formel I als neuartige Arzneimittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit blutdrucksenkenden und/oder hypolipidämisch wirkenden Arzneimitteln.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten
I
Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
MeOH Methanol
DMF N,N-Dimethylformamid
El electron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
RT Raumtemperatur
EE Ethylacetat (EtOAc)
Schmp Schmelzpunkt
HEP n-Heptan
DME Dimethoxyethan
ES Elektronenspray
FAB Fast Atom Bombardment
Cl Chemical Ionisation
CH2CI2 Dichlormethan
THF Tetrahydrofuran eq. Äquivalent
TFA Trifluoracetat
LCMS Liquid Chromatography Mass Spectroscopy. Experimenteller Teil
Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Alkenylcarbonsäureguanididen (I)
Variante 1 A: aus Alkenylcarbonsäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)
5,0 eq. Kalium-tertiär-butylat werden in DMF vorgelegt, mit 6,0 eq. Guanidin- hydrochlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 1 ,0 eq. des Zimtsäure-alkylesters gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels Dünnschichtchromatogramm oder LCMS keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Zur Aufarbeitung wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 1 N HCI tropfenweise versetzt, bis ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und mit EE gewaschen. Das so erhaltene HCI-Salz des Alkenylcarbonsäureguanidids kann durch Behandlung mit Basen in das freie Zimtsäureguanidin übergeführt werden. Hieraus lassen sich wiederum, durch
Behandeln mit wässrigen, methanolischen oder etherischen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren andere pharmakologisch verträgliche Salze herstellen.
Variante 1 B: aus Alkenylcarbonsäuren (II, L = OH) 1 ,0 eq. des Zimtsäurederivats wird in DMF vorgelegt, 1 ,1 eq. Carbonyldiimidazol zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung gibt man eine, wie unter 1 A beschriebene, frisch hergestellte Lösung der Guanidinbase und rührt weiter bei Raumtemperatur, bis vollständiger Umsatz erreicht ist, bzw. keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt analog der in 1 A beschriebenen Vorgehensweise.
Die im Folgenden angegebenen Retentionszeiten (Rt) beziehen sich auf LCMS-
Messungen mit den folgenden Parametern: stationäre Phase: Merck Purospher 3μ, 2 x 55 mm mobile Phase: 95% H2θ(0.05% TFA)→ 95% Acetonitril; 4 min; 95%
Acetonitril; 1.5 min - 5% Acetonitril; 1 min; 0.5 ml/min. Beispiel 1 :
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 : 2-MethyI-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
1 ,0 eq. 3,4,5-Trifluorbenzaldehyd wird in DMF gelöst und mit 1 ,1 eq. 2-(Triphenyl - phosphanylidene)-propionsäure-ethylester bei Raumtemperatur gerührt, bis mittel Dünnschichtchromatographie vollständiger Umsatz festgestellt werden kann. Es wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Diisopropylether verrührt. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und an Kieselgel Chromatographien. (EE / Heptan 1 :1 ), wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wird. (Schmp.: 66 - 68 °C).
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.
1 ,5 eq. 4-Hydroxy-benzolsulfonamid werden in Dimethylacetamid mit der äquimolaren Menge NaH versetzt und 1 h bei Raumtemperatur deprotoniert. Eine Lösung von 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 1 in Dimethylacetamid wird zugetropft und das Reaktionsgemisch bei 150 °C gerührt, bis mittels DC oder LCMS kein Edukt mehr nachgewiesen werden kann. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in H2O aufgenommen und 2 x mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel liefert den gewünschten Bisphenylether als farblosen Feststoff in 40 bis 50% der theoretischen Ausbeute. (MS-ES+: 398,2; Schmp.: 113- 115 °C).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
HCI-Salz.
Umsetzung des Zwischenproduktes 2 nach der unter 1 A beschriebenen Methode liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 411 ,0; LCMS-Rt = 3,710 min).
Beispiel 2:
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; Methansulfonat
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wird durch HPLC, unter Verwendung von Acetonitril/H2θ-Gemischen, 1 %-ig in Methansulfonsäure, in das entsprechende Methansulfonat übergeführt. (MS-ES+: 411 ,2; LCMS-Rt = 3-995 min)- Beispiel 3: 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-fluoro-phenyI)-acrylsäure-ethylester.
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1 , Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Fluorbenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl. (MS-CI+: 209,2).
Zwischenprodukt 2: 2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-acrylsäure-ethylester.
kann nach der in Zwischenprodukt 2, Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden, wobei aufgrund der geringeren Reaktivität der Monofluorverbindung (Zwischenprodukt 1 ) geringere Ausbeuten in Kauf genommen werden müssen. Die Titelverbindung kann als farbloses Öl isoliert werden.
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCI-Salz. Zwischenprodukt 2 wird nach der in 1 A beschriebenen Weise umgesetzt, wobei 75 % des gewünschten Zimtsäureguanidids als kristalliner Feststoff erhalten werden. (MS-ES+: 375,2; LCMS-Rt = 3,933 min).
Beispiel 4:
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamid;
Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1 , Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Brombenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl. (MS-CI+: 269,1 / 271 ,1).
Zwischenprodukt 2: 4-Amino-N-dimethylaminomethyIene-benzolsuIfonamid
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 4-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethylacetal, synthetisiert (s. z. Bsp.: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174 - 1187). (MS-ES+: 228,0). Zwischenprodukt 3:
3-{4-[4-(Dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.
Unter Argon legt man 1 ,4 eq. CS2CO3, 0,03 eq. Pd(OAc)2, sowie 0,045 eq. 2,2-Bis- (diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalin in wasserfreiem Toluol vor. Zu dieser Lösung werden 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 1 , sowie 1 ,2 eq. des Zwischenprodukts 2 gegeben und bei 100 °C unter Schutzgasatmosphäre gerührt, bis vollständiger Umsatz festgestellt werden kann (DC oder LCMS). Zur Aufarbeitung wird mit Ether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Öl isoliert werden kann. (MS-ES+: 416,3).
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure.
Das Zwischenprodukt 3 wird in 2 N NaOH 4 bis 5 h bei 40 bis 60 °C erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in H2O aufgenommen und mit
2N HCl ein pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei das Produkt in Form eines leicht gelben Feststoffs ausfällt. Absaugen und Trocknen über P2O5 liefert das gewünschte Zimtsäurederivat in einer Ausbeute von 90 %. (MS-ES+: 333,2).
4-[4-(3-Guanid'ino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyIamino]-benzolsulfonamid; Trifluoracetat
Ausgehend von Zwischenprodukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1 B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50 % isoliert. (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3,761 min).
Beispiel 5:
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide,
Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 4 Zwischenprodukt 2:
3-Amino-N-dimethylaminomethylene-benzolsulfonamid
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 3-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethyiacetal, synthetisiert (s. z. Bsp.: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174 - 1187). (MS-ES+: 228,0).
Zwischenprodukt 3:
3-{4-[3-(Dimethylaminomethylen-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester
Die Synthese der Titelverbindung wird nach analoger Vorschrift zu Zwischenprodukt 3, Beispiel 4 hergestellt, wobei 77 % des gewünschten Produktes isoliert werden können. (MS-ES+: 416,3).
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(3-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure.
Die Schutzgruppenabspaltung und Esterspaltung des Zwischenproduktes 3 erfolgt nach der in Beispiel 4, Zwischenprodukt 4 angegebenen Vorschrift, wobei Zwischenprodukt 4 in 87 %-iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffs isoliert werden kann. (MS-ES+: 333,1 ).
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide, Trifluoracetat ' Ausgehend von Zwischenprodukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1 B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50 % isoliert. (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3.851 min).
Beispiel 6
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino- ethyl)-benzolsulfonamid, HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 :
4-Hydroxy-benzolsulfonylchloride
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.)
Zwischenprodukt 2: N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-hydroxy-benzolsulfonamid
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,2 eq. N,N-Dimethylamino-ethan-diamin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Es wird 2 x mit EE extrahiert und die wässrige Phase i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal mit Aceton gewaschen und aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wobei das Sulfonamid als farbloser Feststoff isoliert wird. (Schmp.: 165 - 168 °C).
Zwischenprodukt 3:
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 4:
3-{4-[4-(2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl)-phenoxy]-3,5-difluoro-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.
1 ,5 eq. Zwischenprodukt 2 werden in Dimethylacetamid mit 1 ,75 eq. NaH versetzt und unter Feuchtigkeitausschluß 30 min bei 75 °C gerührt. Dazu wird eine Lösung von 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 3 in Dimethylacetamid gegeben und bei 150 °C gerührt, bis keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann (DC, LCMS). Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Die wässrige Phase wird 2 x mit EE extrahiert, mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino- ethyl)-benzolsulfonamid, HCI-Salz. Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1 A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann. (MS-ES+: 482,2; LCMS-Rt = 3,750 min).
Beispiel 7
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acryloyl)-guanidin; Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1 : 4-Hydroxy-benzolsulfonylchlorid
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.) Zwischenprodukt 2: 4-(4-Methyl-piperazin-1-suIfonyl)-phenol
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,0 eq. N-Methyl-piperazin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom entstandenen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit MgS04 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. (Schmp.: 225 - 227 °C).
Zwischenprodukt 3: 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 4:
3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Dimethyacetamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 ,2 eq. NaH versetzt. Nach 30 min bei 75 °C wird eine Lösung von 0,7 eq. des Zwischenproduktes 3 in Dimethylacetamid zugetropft und bei 150 °C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen, auf einen pH von 7 bis 8 gestellt und 2 x mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an Kiesel gereinigt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50 bis 60 % isoliert wird.
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1 -sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acryloyl)-guanidin; Trifluoracetat
Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1 A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann. Abschließende Reinigung über HPLC liefert das entsprechende TFA-Salz. (MS-ES+: 494,3; LCMS-Rt = 3,809 min).
Beispiel 8
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-amid)-amid; HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 3:
4-[2,6-DifIuoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N-
(carbox-N'-methyl-amid)-amid.
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Aceton vorgelegt und mit 2,5 eq. K2CO3 1 ,5 h unter Rückfluss gerührt. Es wird eine Lösung von 2,5 eq.
Methylisocyanat in Aceton zugetropft und weiter zum Rückfluss erhitzt. Nachdem mittels LCMS keine Umsatzsteigerung mehr feststellbar ist, wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 2 N HCI auf pH 1 gestellt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Absaugen und Trocknen i. Vak. liefert den gewünschten Sulfonylharnstoff in guter Ausbeute. (MS-ES+: 455,1).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-arnid)-amid; HCI-Salz.
Zwischenprodukt 3 wird nach der unter 1 A beschriebenen Variante umgesetzt und liefert das entsprechende Zimtsäureguanidid als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 468,2; LCMS-Rt = 3,991 min).
Beispiel 9
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel !
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-suIfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 3:
4-[2,6-Difluoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N-
(carbox-N'-ethyl-amid)-amid.
Analoge Vorgehensweise wie in Beispiel 8, Zwischenprodukt 3, beschrieben, liefert, ausgehend von Zwischenprodukt 2 und Ethylisocyanat die Titelverbindung als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 469,1 ).
4-[2,6-DifIuoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyI)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCI-Salz. Umsetzung von Zwischenprodukt 3 nach der unter 1 A beschriebenen Methode liefert das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 482,1; LCMS-Rt
4,128 min).
Beispiel 10 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)- phenylamino]-benzolsulfonamid; HCI-Salz
Zwischenprodukt 1 :
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethyIester.
s. Beispiel 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl)-phenyI]-acetamid
4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid wird in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit zwei Äquivalenten N,N-Dimethylethylendiamin versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt bis vollständiger Umsatz festgestellt werden kann (LCMS). Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in Dichlormethan oder Essigester aufgenommen und mit NaHCθ3-
Lösung. gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan oder Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere
Reinigung weiter umgesetzt. (MS-CI+: 286,0; LCMS-Rt = 2,542 min)
Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzolsulfonamid
2,3 g des Zwischenproduktes 2 werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,0 eq. Natriummethanolat wird solange unter Rückfluss erhitzt bis die Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Um die Reaktion zu beschleunigen wurden weitere 10 bis 15 eq. Natrium-methanolat zugegeben. Nach beendeter Reaktion wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen und mit konz. HCI auf pH 8 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten wird. (MS-ES+: 244,1 ; LCMS-Rt = 0,468 min) Zwischenprodukt 4:
3-{4-[4-(2-Dimethylamino-ethylsuIfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure- ethylester
Ausgehend von Zwischenprodukt 1 und Zwischenprodukt 3 verläuft die Synthese der Titelverbindung analog der Vorschrift zu Zwischenprodukt 3, Beispiel 4, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Toluol / DMF (1 :1) verwendet wird. Nach beendeter Reaktion wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt. (MS-ES+: 432,3; LCMS-Rt = 4,407 min)
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)- phenylaminoj-benzolsulfonamid; HCI-Salz
Zwischenprodukt 4 wird gemäß der Methode 1 A in die Titelverbindung überführt, wobei das gewünschte Acylguanidid als gelber Feststoff erhalten wird. (MS-ES+: 445,3; 386,2; 193,6; LCMS-Rt = 3,552 min).
Beispiel 11
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- benzolsulfonamid; HCI-Salz.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid
Ausgehend von 4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid und 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamin wird die Titelverbindung analog der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 beschriebenen Methode hergestellt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet werden. (MS-ES+: 312,1 ; LCMS-Rt = 1.957 min) Zwischenprodukt 3:
4-Amino-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzolsulfonamid
Die Abspaltung der Acetalschutzgruppe erfolgt analog der in Beispiel 10,
Zwischenprodukt 3 beschriebenen Methode. (MS-ES+: 270,2; LCMS-Rt = °>511 min)
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-{4-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylsulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-acrylsäure- ethylester
Die Kupplungsreaktion erfolgt nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode. (MS-ES+: 458,3; LCMS-Rt = 4,498 min)
4-[4-(3-Guanidino-2-methyI-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- benzolsulfonamid; HCI-Salz.
Umsetzung des als Zwischenprodukt 4 beschriebenen Ethylesters nach der unter Variante 1 A beschriebenen allgemeinen Methode liefert das gewünschte Zimtsäure-guapidid als gelben Feststoff. (MS-ES+: 471 ,4; 412,3; 206,7; LCMS-Rt = 3,634 min)
Beispiel 12
N-(2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-phenyl}-acryIoyl)- guanidin; HCI-Salz
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(4-Methyl-piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-acetamid
Analoge Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 liefert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 84 % in Form eines gelblichen Feststoffs. (MS-ES+: 298,1 ; LCMS-Rt = 1 ,964 min)
Zwischenprodukt 3:
4-(4-Methyl-piperazine-1-sulfonyl)-phenylamin
Das gewünschte Anilin wird ausgehend von Zwischenprodukt 2 nach der unter
Beispiel 10, Zwischenprodukt s angegebenen Methode hergestellt. (MS-ES+: 256,1 ; LCMS-Rt = 1.275 min) Zwischenprodukt 4:
2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-phenyl}-acrylsäure- ethylester
Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von Zwischenprodukt 3 mit Zwischenprodukt 1 nach der in Beispiel 10 Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode in reinem Toluol als Lösungsmittel. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und an Kieselgel gereinigt, wobei die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird. (MS-ES+: 444,3; LCMS-Rt = .539 min)
N-(2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyI)-phenylamino]-phenyl}-acryloyl)- guanidin; HCI-Salz Der unter Zwischenprodukt 4 beschriebene Ethylester wird nach der allgemeinen Variante 1 A mit Guanidin umgesetzt und liefert das gewünschte Guanidid in Form eines gelben Feststoffs. (MS-ES+: 457,3; 398,2; 220,1 ; LCMS-Rt = 3,651 min)
Beispiel 13 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-N-(1-methyl- pyrrolidin-3-yl)-benzoIsulfonamide, HCI-Salz
CIH CIH
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.
s. Beispiel 4.
Zwischenprodukt 2: N-{4-[Methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-phenyl}-acetamid
4-Acetylamino-benzolsulfonylchIorid und Methyl-(1 -methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin werden nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 beschriebenen Methode zur Reaktion gebracht. Die in Form eines leicht gelblichen Feststoffs anfallende
Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden. (MS-ES+: 312,1 ; LCMS-Rt = 0,698 min) Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzenesulfonamid
Ausgehend von Zwischenprodukt 2 wird das gewünschte Anilin nach der unter Beispiel 10, Zwischenprodukt s angegebenen Methode hergestellt. (MS-CI+: 270,2; LCMS-Rt = 1 ,922 min)
Zwischenprodukt 4
2-Methyl-3-(4-{4-[methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-phenylamino}-phenyl)- acrylsäure-ethylester
Die Titelverbindung wird durch Palladium-katalysierte Umsetzung von Zwischenprodukt 3 mit Zwischenprodukt 1 nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode synthetisiert. Nach Reinigung an Kieselgel kann das gewünschte Produkt in 71 % Ausbeute isoliert werden. (MS-ES+: 458,4; LCMS-Rt = 4,547 min)
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-N-(1-methyl- pyrrolidin-3-yl)τbenzenesulfonamid, HCI-Salz Zwischenprodukt 4 wird nach der allgemeinen Vatiante 1 A in das entsprechende Zimtsäureguanidid überführt, wobei die isolierte Ausbeute 78 % beträgt. (MS-ES+: 471 ,4; 412,3; 206,7; LCMS-Rt = 3,685 min)
Beispiel 14
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-benzol- sulfonamide; HCI-Salz
CIH
Zwischenprodukt 1 :
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethyIester.
s. Beispiel 4.
Zwischenprodukt 2: N-(4-Methylsulfamoyl-phenyl)-acetamid
10,5 g (45 mmol) 4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid werden in 100 ml 40 %iger Methylamin-Lösung 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Danach wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Einengen des Filtrats liefert das gewünschte Sulfonamid in ausreichender Reinheit und nahezu quantitativer Ausbeute. (MS-CI+: 229,1 ; LCMS- Rt = 3,249 min)
Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-methyl-benzolsulfonamid
Ausgehend von Zwischenprodukt 2 erfolgt die Abspaltung der Acetylgruppe nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt s beschriebenen Methode. (MS-CI+: 187,1 ; LCMS-Rt = 1 ,358 min)
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(4-methylsulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure-ethylester
Die Umsetzung von Zwischenprodukt 1 mit Zwischenprodukt 3 erfolgt nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Weise, wobei der gewünschte Ethylester in Form eines gelblichen Öls erhalten wird. (MS-CI+: 375,1 ; LCMS-Rt = 5,064 min) 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-benzol- sulfonamid; HCI-Salz
Zwischenprodukt 4 in nach der unter Variante 1 A beschriebenen allgemeinen Methode mit Guanidin umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 88 %. (MS-ES+: 388,1 ; 329,1 ; LCMS- Rt = 4,126 min).
Pharmakologische Daten:
Testbeschreibung
In diesem Test wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHj) nach einer
Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHj mit dem pH-sensitiven
Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF- Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHj umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4CI-Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4CI-Puffer: 115 mM
NaCI, 20 mM NH4CI, 5 mM KCI, 1 mM CaC^, 1 mM MgSθ4, 20 mM Hepes, 5 mM
Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 μl eines NH4CI-freien
Puffers (s. u.) zu 25 μl Aliquots der in NH4CI-Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH-Erholung wurde bei NHE1 2 Minuten, bei NHE2 5 Minuten und bei NHE3 3 Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCl2, 1 ,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPθ4, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%-Wertes wurden die Zellen in einem Na+-freien Puffer inkubiert (133,8 mM Cholinchlorid, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCl2, 1 ,25 mM MgCI2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM
Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pHs bei jeder getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt. Aus den Prozentwerten der pH- Erholung wurde mittels des Programms Sigma-PIot der ICso-Wert der jeweiligen
Substanz für die einzelnen NHE-Subtypen berechnet.
Beispiel 1 : IC50(rNHE3] = 0.07 μM
Beispiel 2: IC50(rNHE3 = 0.02 μM
Beispiel 3: IC50(rNHE3; = 0.13 μM
Beispiel 4: IC50(rNHE3 = 0.62 μM
Beispiel 5: IC50(rNHE3; = 1.20 μM
Beispiel 6: IC5o(rNHE3; = 0.06 μM
Beispiel 7: IC50(rNHE3; = 2.60 μM
Beispiel 8: IC50(rNHE3; > = 0.09 μM
Beispiel 9: IC5o(rNHE3; ) = 0.07 μM
Beispiel 1C ): IC50(rNHE3; ) = 1 ,10 μM
Beispiel 11 : IC5o(rNHE3; ) = 0,85 μM
Beispiel 12 >: IC50(rNHE3; ) = 2,60 μM
Beispiel 1 V. ICsQ rNHES1 ) = 0,59 μM
Beispiel V V. IC50(rNHE3 ) = 0,85 μM
Löslichkeit en: ; Die im Folgenden angegebenen Löslichkeiten sind UV-spektroskopisch in einer 0.9- %igen NaCI-Lösung bestimmt.
Beispiel 6: 1.86 mg/ml Beispiel 7: > 2.19 mg/ml Beispiel 10 1 ,28 mg/ml Beispiel 11 1 ,52 mg/ml Beispiel 12 1 ,76 mg/ml Beispiel 13 3,08 mg/ml

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
- a-Yb-Ln-U; X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; a Null oder 1 ;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4,
5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), Phenylen, O oder S, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21)R(22); R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-
Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; b Null oder 1;
L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(23)
H, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; n Null oder 1;
U
R(33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;
R(30)undR(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3, 4,
5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)
H, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder R(30)undR(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl-(C-| -C4)- Alkyl oder (C3- Cδ)- Cycloalkyl- (C1-C4)- alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31 ) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2,
NR(24)R(25), CN, (C<|-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C-|-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)- Cycloalkyl,
(C3-C8)- CycloaIkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C<|-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11 ), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) un R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
U
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-
Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-
Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl- (C<| -C4)-Alkyl oder (C3- CQ)- Cycloalkyl- (C1-C4)- Alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (Cι-C4)-Alkyl, O-(C-]- C4)-Alkyl, CF3 oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(Cι -C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C |-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11 )R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) . unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere
CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; R(35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl,
OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-
Atomen, CF3 oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25),
CN, (C-i^-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C-ι-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι -C4)-AIkyl oder Phenyl-(C-| -C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-
Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
U R(33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5, der mit einer - SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl; wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31 ) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C-|-
C-4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(Cι-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl-(C-|-C4)- alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3 , C2H5, CF3 oder
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel II
worin R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, mit Guanidin umsetzt.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
7. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
EP01974235A 2000-09-22 2001-09-08 Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament Withdrawn EP1322602A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10046993 2000-09-22
DE10046993A DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2000-09-22 Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
PCT/EP2001/010375 WO2002024637A1 (de) 2000-09-22 2001-09-08 Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1322602A1 true EP1322602A1 (de) 2003-07-02

Family

ID=7657232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01974235A Withdrawn EP1322602A1 (de) 2000-09-22 2001-09-08 Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6399824B1 (de)
EP (1) EP1322602A1 (de)
JP (1) JP2004509163A (de)
KR (1) KR20030094210A (de)
CN (1) CN1462268A (de)
AR (1) AR030947A1 (de)
AU (1) AU2001293802A1 (de)
BR (1) BR0114092A (de)
CA (1) CA2422709A1 (de)
CZ (1) CZ2003815A3 (de)
DE (1) DE10046993A1 (de)
EE (1) EE200300110A (de)
HU (1) HUP0303699A3 (de)
IL (1) IL154953A0 (de)
MX (1) MXPA03002309A (de)
NO (1) NO20031273L (de)
PL (1) PL360993A1 (de)
RU (1) RU2003111462A (de)
SK (1) SK3542003A3 (de)
WO (1) WO2002024637A1 (de)
ZA (1) ZA200301778B (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE336496T1 (de) 2002-04-15 2006-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
BRPI0512213A (pt) * 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
CA2593515A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
CN101111489A (zh) * 2005-02-01 2008-01-23 惠氏公司 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
BRPI0606902A2 (pt) * 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
TW200738683A (en) * 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
AU2006266167A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
JP2009509957A (ja) * 2005-09-26 2009-03-12 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
AU2006333049A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for beta-secretase modulation
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
WO2008036196A2 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Wyeth Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase
CL2008000784A1 (es) * 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
CL2008000791A1 (es) * 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
MX381407B (es) 2008-12-31 2025-03-12 Ardelyx Inc Compuestos y métodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrógeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retención de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US20100119499A1 (en) * 2009-09-17 2010-05-13 Kneller Bruce W Stilbene-based compositions and methods of use therefor
US20120088737A2 (en) * 2009-10-02 2012-04-12 Ajinomoto Co., Inc Novel acyl guanidine derivatives
MX366293B (es) 2012-08-21 2019-07-04 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
HRP20191000T1 (hr) 2013-04-12 2019-09-20 Ardelyx, Inc. Spojevi za vezanje nhe3 i metode inhibiranja transporta fosfata
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
MX395405B (es) 2017-01-09 2025-03-25 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar trastornos del tracto gastrointestinal.
MX2020001412A (es) 2017-08-04 2020-08-03 Ardelyx Inc Compuestos y métodos para tratar la hiperpotasemia.
PH12021551892A1 (en) 2019-02-07 2022-08-01 Ardelyx Inc Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
EP4706758A3 (de) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Verfahren zur hemmung des phosphattransports

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057322A (en) 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
EP0723956B1 (de) * 1995-01-30 1999-10-13 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502795A1 (de) * 1995-01-30 1996-08-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19633966A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0224637A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US6399824B1 (en) 2002-06-04
CA2422709A1 (en) 2003-03-18
CZ2003815A3 (cs) 2003-06-18
AU2001293802A1 (en) 2002-04-02
IL154953A0 (en) 2003-10-31
NO20031273D0 (no) 2003-03-19
CN1462268A (zh) 2003-12-17
KR20030094210A (ko) 2003-12-11
RU2003111462A (ru) 2004-11-10
HUP0303699A3 (en) 2006-02-28
US20020058710A1 (en) 2002-05-16
AR030947A1 (es) 2003-09-03
ZA200301778B (en) 2004-04-16
HUP0303699A2 (hu) 2004-04-28
JP2004509163A (ja) 2004-03-25
PL360993A1 (en) 2004-09-20
DE10046993A1 (de) 2002-04-11
NO20031273L (no) 2003-05-14
BR0114092A (pt) 2003-09-09
WO2002024637A1 (de) 2002-03-28
MXPA03002309A (es) 2003-06-06
EE200300110A (et) 2005-04-15
SK3542003A3 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002024637A1 (de) Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0589336B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0416499B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
EP0628543B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0686627B1 (de) Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0825178B1 (de) Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0602523B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0676395A2 (de) Substituierte N-Heteroaroylguanidine, als Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters, als Antiarrhythmika und als Inhibitoren der Proliferation von Zellen
EP0640593B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0627413B1 (de) Substituierte Benzonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1613600B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
DE4344550A1 (de) Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
EP0771788A2 (de) Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0688766B1 (de) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0602522B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0638548B1 (de) Harnstoffsubstituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0810206B1 (de) Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0748795B1 (de) Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0755919B1 (de) Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Herz-Kreislauf-Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0723956B1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0921117B1 (de) Acylguanidine
EP0810205B1 (de) Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20030422

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040705

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20081014