EP1322602A1 - Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds - Google Patents

Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds

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EP1322602A1
EP1322602A1 EP01974235A EP01974235A EP1322602A1 EP 1322602 A1 EP1322602 A1 EP 1322602A1 EP 01974235 A EP01974235 A EP 01974235A EP 01974235 A EP01974235 A EP 01974235A EP 1322602 A1 EP1322602 A1 EP 1322602A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
independently
another
carbon atoms
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01974235A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Armin Hofmeister
Max Hropot
Uwe Heinelt
Markus Bleich
Hans-Jochen Lang
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the invention relates to substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3,
  • NR (21) R (22); R (20), R (21) and R (22) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C ⁇ ki k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, one or more independently of one another
  • R (28) and R (29) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
  • NR (36) R (37); , R (36) and R (37) independently of one another H, alkyl with 1, 2, 3 or 4 C- Atoms in which the alkyl radicals are unsubstituted or partially or fully fluorinated, or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24 ) R (25), CN, (C ⁇
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated;
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated;
  • S or C S can be replaced; R (35) H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or
  • R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen, partially or completely fluorinated alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (C3-C-8) - cycloalkyl, phenyl- (Cj -C4) alkyl or (C3- C ⁇ ) -cycloalkyl- (C-1-C4) -alkyl, where one or more CH2- in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently of one another
  • R (28) and R (29) independently of one another are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
  • NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24) R (25), CN, (-C-C4) alkyl, the alkyl chain being unsubstituted or partially or fully fluorinated; O- (C-
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16) R (17), O, S or NR (18); ! R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or CF3;
  • NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, CF3 or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25), CN, (C -C 4 ) alkyl, CF 3 , C 2 F 5 , O-CC-i ⁇ alkyl, OCF 3 , OC 2 F 5 , (C 3 -C 6 ) -
  • Cycloalkyl (C3-C6) - CycloaIkyl- (C ⁇
  • Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3;
  • R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 or
  • the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these can be configured both S and R.
  • the compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • the double bond geometry of the compounds of the formula I can be either E or Z.
  • the compounds can be present as a mixture of double bonds.
  • the specified alkyl radicals can be either straight-chain or branched.
  • N-containing heterocycles having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms are, in particular, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl.
  • the N-containing heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are particularly preferred.
  • Pyridyl is very particularly preferred.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that a compound of formula II
  • R (1) to R (7) have the meaning given and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group.
  • Leaving groups are for example: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1 -Imidazolyl.
  • Carboxylic acid guanidines I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts.
  • Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.
  • the compounds I are substituted acylguanidines.
  • the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicinal products with cardioprotective components for the prevention of infarction and the treatment of infarct, as well as for the treatment of angina pectoris, while also preventing the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, in particular in the case of Triggering ischemically induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce them. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the invention
  • Formula I as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism, can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced by it.
  • This relates to their use as medicines for surgical interventions, for example in organ transplants, the compounds being used both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids can be used for the transfer into the recipient organism.
  • the compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema.
  • the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds induce an improvement in respiratory drive and are therefore used to treat respiratory conditions in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders Adaptation in the high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • impaired central respiratory drive e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular respiratory disorders e.g. central sleep
  • the compounds increase the muscle tone of the upper respiratory tract, so that snoring is suppressed.
  • a combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide, the latter causing metabolic acidosis and thereby increasing respiratory activity, has proven to be advantageous due to its increased activity and reduced use of active ingredients.
  • the compounds according to the invention have a mild laxative effect and can therefore advantageously be used as a laxative or in the event of intestinal constipation, the prevention of the ischemic damage associated with constipation in the intestinal area being particularly advantageous.
  • the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells. Therefore, the compounds of formula I are useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and can therefore be used as anti-atherosclerotics, agents against diabetic late complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na / H exchanger), which is increased in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) even in cells which are easily accessible, such as, for example in erythrocytes, platelets or leukocytes.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and Differentiation of certain forms of hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of formula I are suitable for preventive therapy for preventing the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.
  • NHE inhibitors show a favorable influence on the serum lipoproteins. It is generally recognized that blood lipid levels, so-called hyperlipoproteinaemia, which are too high, represent an essential risk factor for the development of arteriosclerotic vascular changes, especially coronary heart disease. The lowering of elevated serum lipoproteins is therefore extremely important for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes by eliminating a causal risk factor. With this protection of the vessels against that
  • compounds of the formula I are valuable medicaments for the prevention and treatment of coronary vasospasm, atherogenesis and atherosclerosis, left ventricular hypertrophy and dilated cardiomyopathy, and thrombotic disorders.
  • the compounds mentioned are therefore advantageously used for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of sleep apneas and muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of snoring; for the manufacture of a medication for lowering blood pressure; for the manufacture of a medicament with a laxative effect for the prevention and treatment of intestinal constipation; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by ischemia and reperfusion of central and peripheral organs, such as acute kidney failure, stroke, endogenous shock, bowel disease, etc .; for the manufacture of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia; for the manufacture of a medicament for the prevention of atherogenesis and atherosclerosis; for the manufacture of a medication for Prevention and treatment of diseases caused by elevated cholesterol levels; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by endothelial dysfunction; for the manufacture of a medicament for the treatment of infestation by ectoparasites; for the manufacture of a medicament for the treatment of
  • an HMG-CoA reductase inhibitor e.g. lovastatin or pravastatin
  • Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds I can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries, both in veterinary and in human medicine.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants,
  • Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers or colorants can be used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • As gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents such as water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of those used
  • the daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight.
  • more frequent doses may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • Example 3 4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfonamide; HCl salt.
  • the intermediate 3 is heated in 2 N NaOH for 4 to 5 h at 40 to 60 ° C. Then i. Vak. concentrated, the residue taken up in H2O and with
  • Methyl isocyanate added dropwise in acetone and further heated to reflux. Since no increase in sales can be determined using LCMS, it becomes insoluble Components filtered off and i. Vak. concentrated. The residue is taken up in H2O and adjusted to pH 1 with 2 N HCl, the title compound precipitating. Vacuuming and drying i. Vak. provides the desired sulfonylurea in good yield. (MS-ES +: 455.1).
  • the desired aniline is based on intermediate 2 after the
  • Example 13 4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-N- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -benzoisulfonamide, HCl salt
  • BCECF Fluorescent dye BCECF (Calbiochem, the precursor BCECF-AM) is used.
  • the cells were initially loaded with BCECF.
  • the BCECF fluorescence was determined in a "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, NJ, USA) at excitation wavelengths of 505 and 440 nm and an emission wavelength of 535 nm and converted into pH j using calibration curves.
  • the cells were already incubated in the NH4CI buffer (pH 7.4) during the BCECF loading (NH4CI buffer: 115 mM
  • Glucose 1 mg / ml BSA; a pH of 7.4 is adjusted with 1 M NaOH).
  • the intracellular acidification was achieved by adding 975 ul of a NH4CI-free
  • Buffer (see below) to 25 ul aliquots of the cells incubated in NH4CI buffer induced. The subsequent rate of pH recovery was recorded for 2 minutes for NHE1, 5 minutes for NHE2 and 3 minutes for NHE3. To calculate the inhibitory potency of the tested substances, the cells were first examined in buffers in which there was complete or no pH recovery took place.
  • the cells were incubated in buffer containing Na + (133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCI, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HP ⁇ 4, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted).
  • Na + 133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCI, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HP ⁇ 4, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted.
  • the cells were incubated in a Na + -free buffer (133.8 mM choline chloride, 4.7 mM KCl, 1, 25 mM CaCl2, 1, 25 mM MgCl 2 , 0.97 mM K2HPO4 , 0.23 mM KH2PO4, 5 mM
  • Solubility s The solubilities specified below are determined by UV spectroscopy in a 0.9% NaCl solution.
  • Example 6 1.86 mg / ml
  • Example 7 > 2.19 mg / ml
  • Example 10 1, 28 mg / ml
  • Example 11 1, 52 mg / ml
  • Example 12 1, 76 mg / ml
  • Example 13 3.08 mg / ml

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Abstract

The invention relates to cinnamic acid guanidides, to a method for the production thereof, to their use as a medicament or diagnostic reagent, and to a medicament containing these compounds. According to the invention, compounds of formula (I), in which R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), and R(7) have the meanings cited in the claims, are excellent cardiovascular therapeutic agents. These are obtained by reacting a compound of formula (II) with guanidine.

Description

Beschreibungdescription
Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes MedikamentSubstituted cinnamic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
Die Erfindung betrifft substituierte Zimtsäureguanidide der Formel IThe invention relates to substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-Xa-Yb-Ln-U;-X a -Y b -L n -U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; a Null oder 1 ;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1 , 2, 3,Y alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group, T, T-alkylene with 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), Phenylen, O oder S, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group; T NR (20), phenylene, O or S, where the phenylene is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(21)R(22); R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; b Null oder 1 ; L O, S, NR(23) oder C^ki k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;NR (21) R (22); R (20), R (21) and R (22) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C ^ ki k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(23)R (23)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; n Null oder 1 ;H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; n zero or 1;
UU
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist;or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine , oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, where one or more CH 2 groups in the alkyl chain are independently NR (35), C = O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)S or C = S can be replaced; R (35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl-(C«|-C4)- alkyl oder (C3- C8)- Cycloalkyl- (C1-C4)- alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or R (30) and R (31) independently of one another hydrogen, partially or fully fluorinated alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (C3-C8) - cycloalkyl, phenyl- (C « | -C4) -alkyl or (C3-C8) - cycloalkyl - (C1-C4) - alkyl, one or more CH2- in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently of one another
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oderGroups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; or
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrereR (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, one or more independently of one another
CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=0, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29);CH2 groups can be replaced by O, NR (35), C = 0, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, Br, I, (-C-C4) alkyl, where the alkyl chain can be partially or completely fluorinated, O- (C- | -C4) alkyl, where the alkyl chain can be partially or completely fluorinated, NO2, NR (28) R (29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undR (28) and R (29) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); , R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C<| -CβJ-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C-j-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)- Cycloalkyl,NR (36) R (37); , R (36) and R (37) independently of one another H, alkyl with 1, 2, 3 or 4 C- Atoms in which the alkyl radicals are unsubstituted or partially or fully fluorinated, or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24 ) R (25), CN, (C <| -CβJ-alkyl, where the alkyl chain is unsubstituted or partially or completely fluorinated, O- (Cj-C8) -alkyl, where the alkyl chain is unsubstituted or partially or completely fluorinated, ( C3-C8) - cycloalkyl,
(C3-C8)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(Cι-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,(C3-C8) - Cycloalkyl- (-C-C4) -alkyl or phenyl- (Cι-C4) -alkyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3 .
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)Compounds of the formula I are preferred in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-X-U;-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated;
UU
R(33) R (33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist;or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, one or more CH2 groups in the alkyl chain being independently from one another by O, NR (35), C = O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oderS or C = S can be replaced; R (35) H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C-8)- Cycloalkyl, Phenyl- (C-j -C4)-Alkyl oder (C3- Cδ)- Cycloalkyl- (C-1-C4)- Alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen, partially or completely fluorinated alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (C3-C-8) - cycloalkyl, phenyl- (Cj -C4) alkyl or (C3- Cδ) -cycloalkyl- (C-1-C4) -alkyl, where one or more CH2- in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently of one another
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C-|-C4)-Alkyl, O-(C-j-Groups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (30) and R (31) together 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, Br, I, (C- | -C4) -alkyl, O- (C-j-
C4)-AIkyl, CF3 oder NR(28)R(29);C4) alkyl, CF3 or NR (28) R (29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undR (28) and R (29) independently of one another are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)- Cycloalkyl,NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24) R (25), CN, (-C-C4) alkyl, the alkyl chain being unsubstituted or partially or fully fluorinated; O- (C- | -C4) alkyl, the alkyl chain being unsubstituted or partially or fully fluorinated; (C3-C6) - cycloalkyl,
(C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(Cι-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3(C3-C6) - Cycloalkyl- (Cι-C4) -alkyl or phenyl- (Cι-C4) -alkyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oderMethyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)Compounds of the formula I are particularly preferred in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-X-U;-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); ! R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;X CR (16) R (17), O, S or NR (18); ! R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or CF3;
R(33) R (33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6 C atoms which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; R(35) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oder R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl, OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undR (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, (C3-C-8) - cycloalkyl, being in the alkyl chain independently one or more CH2 groups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; R (35) H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms; or R (30) and R (31) together 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, methyl, ethyl, OMethyl, OEthyl, CF3, NH 2 , NHMethyl or NMethyl 2 ; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, CF3 oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C -C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-CC-i^-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)-NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, CF3 or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25), CN, (C -C 4 ) alkyl, CF 3 , C 2 F 5 , O-CC-i ^ alkyl, OCF 3 , OC 2 F 5 , (C 3 -C 6 ) -
Cycloalkyl, (C3-C6)- CycloaIkyl-(C<|-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C<|-C4)-AlkyI, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,Cycloalkyl, (C3-C6) - CycloaIkyl- (C <| -C4) -alkyl or phenyl- (C <| -C4) -AlkyI, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11 )R(12); R(11 ), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;Compounds of the formula I are very particularly preferred, in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3;
U R(33)U R (33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl; wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;or an N-containing heterocycle having 3, 4 or 5 carbon atoms, which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group; R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, (C3-C-8) - cycloalkyl; where one or more CH2 groups in the alkyl chain can be replaced independently by O, NR (35), C = O, S or C = S;
R(35)R (35)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oderH or alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms; or
R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C-|- C4)-Alkyl, CF3, C2F5, 0-(C«|-C4)-All ylf OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl-(C-|-C4)-Alkyl;R (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, methyl, CF3; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25), CN, (C- | - C 4 ) alkyl, CF3, C 2 F 5 , 0- (C « | -C4) -all yl f OCF 3 , OC 2 F 5 , (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl or (C3-C6) - cycloalkyl- (C- | -C4) alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3 , C2H5, CF3 oderR (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 or
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.If the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these can be configured both S and R. The compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
Die Doppelbindungsgeometrie der Verbindungen der Formel I kann sowohl E als auch Z sein. Die Verbindungen können als Doppelbindungs-Isomere im Gemisch vorliegen.The double bond geometry of the compounds of the formula I can be either E or Z. The compounds can be present as a mixture of double bonds.
Die bezeichneten Alkylreste, bzw. teilweise oder vollständig fluorierten Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.The specified alkyl radicals, or partially or fully fluorinated alkyl radicals, can be either straight-chain or branched.
Als N-haltige Heterocyclen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.N-containing heterocycles having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms are, in particular, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl. The N-containing heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are particularly preferred.
Ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl.Pyridyl is very particularly preferred.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that a compound of formula II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.reacted with guanidine, in which R (1) to R (7) have the meaning given and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group.
Leaving groups sind zum Beispiel: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1 -Imidazolyl.Leaving groups are for example: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1 -Imidazolyl.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio- Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1 -Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.The activated acid derivatives of the formula II, in which L is an alkoxy, preferably a methoxy, a phenoxy group, phenylthio-methylthio, 2-pyridylthio group, a nitrogen heterocycle, preferably 1-imidazolyl, are advantageously obtained in a manner known per se from the underlying Carboxylic acid chlorides (formula II, L = Cl), which in turn can in turn be prepared in a manner known per se from the underlying carboxylic acids (formula II, L = OH), for example with thionyl chloride.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCI in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-lmidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 , 351 - 367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit CI-COOC2H5 oder Tosylchlorid inIn addition to the carboxylic acid chlorides of the formula II (L = Cl), other activated acid derivatives of the formula II can also be prepared in a manner known per se directly from the underlying benzoic acid derivatives (formula II, L = OH), such as, for example, the methyl esters of the formula II with L = OCH3 by treatment with gaseous HCl in methanol, the imidazolides of the formula II by treatment with Carbonyldiimidazole [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], the mixed anhydrides II with CI-COOC2H5 or tosyl chloride in
Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O- [(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.Presence of triethylamine in an inert solvent, as well as the activations of benzoic acids with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or with O- [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoborate ("TOTU") [Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A number of suitable methods for the preparation of activated carboxylic acid derivatives of the formula II are given, citing source literature, in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethyl- oder Benzoesäureethylester (II, L = OMe, OEt) mit Guanidin Methanol, Isopropanol, DMF oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, DMF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.An activated carboxylic acid derivative of the formula II is reacted with guanidine in a manner known per se in a protic or aprotic polar but inert organic solvent. It has proven itself in the reaction of methyl benzoate or ethyl benzoate (II, L = OMe, OEt) with guanidine methanol, isopropanol, DMF or THF from 20 ° C to the boiling point of these solvents. Most of the reactions of compounds II with salt-free guanidine were advantageously carried out in aprotic inert solvents such as THF, DMF, dimethoxyethane, dioxane. However, water can also be used as a solvent in the reaction of II with guanidine using a base such as NaOH.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.If L = Cl, one works advantageously with the addition of an acid scavenger, e.g. B. in the form of excess guanidine for setting the hydrohalic acid.
Ein Teil der zu Grunde liegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Alkenylcarbonsäuren werden nach einer der oben beschriebenenSome of the underlying benzoic acid derivatives of the formula II are known and described in the literature. The unknown compounds of formula II can be prepared by methods known from the literature. The alkenyl carboxylic acids obtained are according to one of those described above
Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt. Die Einführung einiger Substituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. zink-Verbindungen.Process variants to compounds I according to the invention implemented. Some substituents can be introduced by methods known from the literature of palladium-mediated cross-coupling of aryl halides or aryl triflates with, for example, organostannanes, organoboronic acids or organoboranes or organocopper or zinc compounds.
Carbonsäureguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, Insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.Carboxylic acid guanidines I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts. Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.The compounds I are substituted acylguanidines.
Aus der Europäischen Offenlegungsschrift 755 919 (HOE 94/F 168) sind ähnliche Zimtsäureguanidide bekannt, jedoch entsprechen diese bekannten Verbindungen nicht allen gewünschten Anforderungen.Similar cinnamic acid guanidides are known from European Offenlegungsschrift 755 919 (HOE 94 / F 168), but these known compounds do not meet all the desired requirements.
Mit den Verbindungen der Formel I konnte eine verbesserte Wasserlöslichkeit erreicht werden, was sich vor allem in einer erhöhten Ausscheidung über die Niere auswirkt. Außerdem zeigen die Verbindungen der Formel I eine sehr gute inhibierendeAn improved water solubility could be achieved with the compounds of the formula I, which has an effect above all in an increased excretion via the kidney. In addition, the compounds of formula I show a very good inhibitory
Wirkung am NHE3 (Na+ / H+-Austauscher-Subtyp 3).Effect on NHE3 (Na + / H + exchanger subtype 3).
Dies ist durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelungen, welche keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise für dieThis has been achieved by the compounds according to the invention, which do not have any undesirable and disadvantageous salidiuretic, but very good antiarrhythmic properties, such as those for
Behandlung von Krankheiten wichtig sind, die durch Sauerstoffmangel bewirkt werden. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen derTreatment of diseases caused by lack of oxygen are important. Due to their pharmacological properties, the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicinal products with cardioprotective components for the prevention of infarction and the treatment of infarct, as well as for the treatment of angina pectoris, while also preventing the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, in particular in the case of Triggering ischemically induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce them. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the invention
Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z.B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.Formula I, as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism, can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced by it. This relates to their use as medicines for surgical interventions, for example in organ transplants, the compounds being used both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids can be used for the transfer into the recipient organism. The compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels. Corresponding to their protective action against ischemically induced damage, the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema. In addition, the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
Weiterhin induzieren die Verbindungen eine Verbesserung des Atemantriebes und werden deshalb zur Behandlung von Atmungszuständen bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten herangezogen: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulärbedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.Furthermore, the compounds induce an improvement in respiratory drive and are therefore used to treat respiratory conditions in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders Adaptation in the high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
Zusätzlich erhöhen die Verbindungen den Muskeltonus der oberen Atemwege, so i daß das Schnarchen unterdrückt wird. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als vorteilhaft durch verstärkte Wirkung und verminderten Wirkstoffeinsatz.In addition, the compounds increase the muscle tone of the upper respiratory tract, so that snoring is suppressed. A combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor (e.g. acetazolamide), the latter causing metabolic acidosis and thereby increasing respiratory activity, has proven to be advantageous due to its increased activity and reduced use of active ingredients.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine milde abführende Wirkung besitzen und demzufolge vorteilhaft als Abführmittel oder bei drohender Darmverstopfung verwendet werden können, wobei die Verhinderung der mit Verstopfungen im Darmbereich einhergehenden ischämischen Schäden besonders vorteilhaft ist.It has been shown that the compounds according to the invention have a mild laxative effect and can therefore advantageously be used as a laxative or in the event of intestinal constipation, the prevention of the ischemic damage associated with constipation in the intestinal area being particularly advantageous.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, der Gallenstein-Bildung vorzubeugen.There is also the possibility of preventing gallstone formation.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.In addition, the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells. Therefore, the compounds of formula I are useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and can therefore be used as anti-atherosclerotics, agents against diabetic late complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na/H- Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.The compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na / H exchanger), which is increased in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) even in cells which are easily accessible, such as, for example in erythrocytes, platelets or leukocytes. The compounds according to the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and Differentiation of certain forms of hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc. In addition, the compounds of formula I are suitable for preventive therapy for preventing the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.
Es wurde außerdem gefunden, daß NHE- Inhibitoren eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen. Es ist allgemein anerkannt, daß für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit, zu hohe Blutfettwerte, sogenannte Hyperlipoproteinämien, einen wesentlichen Risikofaktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum- Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Prophylaxe und zur Regression von atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Mit diesem Schutz der Gefäße gegen dasIt has also been found that NHE inhibitors show a favorable influence on the serum lipoproteins. It is generally recognized that blood lipid levels, so-called hyperlipoproteinaemia, which are too high, represent an essential risk factor for the development of arteriosclerotic vascular changes, especially coronary heart disease. The lowering of elevated serum lipoproteins is therefore extremely important for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes. The compounds according to the invention can therefore be used for the prophylaxis and regression of atherosclerotic changes by eliminating a causal risk factor. With this protection of the vessels against that
Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, der Atherogenese und der Atherosklerose, der linksventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie, und thrombotischer Erkrankungen.Endothelial dysfunction syndrome, compounds of the formula I are valuable medicaments for the prevention and treatment of coronary vasospasm, atherogenesis and atherosclerosis, left ventricular hypertrophy and dilated cardiomyopathy, and thrombotic disorders.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Schlafapnoen und muskulär bedingter Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung des Schnarchens; zur Herstellung eines Medikaments zur Blutdrucksenkung; zur Herstellung eines Medikaments mit abführender Wirkung zur Prävention und Behandlung intestinaler Verstopfungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Ischämie und Reperfusion von zentralen und peripheren Organen ausgelöst werden wie das akute Nierenversagen, der Schlaganfall, endogene Schockzustände, Darmerkrankungen etc.; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercholesterinämie; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention der Atherogenese und der Atherosklerose; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Cholesterinspiegel ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch endotheliale Dysfunktion ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Befalls durch Ektoparasiten; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit blutdrucksenkenden Stoffen, bevorzugt mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmem und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors der Formel I mit einem blutfettspiegelsenkenden Wirkstoff, bevorzugt mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin oder Pravastatin), wobei letzterer eine hypolipidämische Wirkung herbeiführt und dadurch die hypolipidämischen Eigenschaften des NHE-Inhibitors der Formel I steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.The compounds mentioned are therefore advantageously used for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of sleep apneas and muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of snoring; for the manufacture of a medication for lowering blood pressure; for the manufacture of a medicament with a laxative effect for the prevention and treatment of intestinal constipation; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by ischemia and reperfusion of central and peripheral organs, such as acute kidney failure, stroke, endogenous shock, bowel disease, etc .; for the manufacture of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia; for the manufacture of a medicament for the prevention of atherogenesis and atherosclerosis; for the manufacture of a medication for Prevention and treatment of diseases caused by elevated cholesterol levels; for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases caused by endothelial dysfunction; for the manufacture of a medicament for the treatment of infestation by ectoparasites; for the manufacture of a medicament for the treatment of the conditions mentioned in combinations with hypotensive substances, preferably with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin receptor antagonists. A combination of an NHE inhibitor of formula I with an antihypertensive agent, preferably with an HMG-CoA reductase inhibitor (e.g. lovastatin or pravastatin), the latter producing a hypolipidemic effect and thereby the hypolipidemic properties of the NHE inhibitor of formula I increases, proves to be a favorable combination with increased effectiveness and reduced use of active ingredients.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern der Formel I als neuartige Arzneimittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit blutdrucksenkenden und/oder hypolipidämisch wirkenden Arzneimitteln.What is claimed is the administration of sodium proton exchange inhibitors of the formula I as novel drugs for lowering high blood lipid levels, and the combination of sodium proton exchange inhibitors with hypotensive and / or hypolipidemic drugs.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease. The compounds I can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries, both in veterinary and in human medicine.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,The person skilled in the art is familiar with the auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablet excipients, and other active ingredient carriers, for example antioxidants, dispersants,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers or colorants can be used. For an oral form of use, the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carriers such. As gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used. The preparation can take place both as dry and as moist granules. Vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries. As solvents such. B. in question: water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.If required, the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant. Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendetenThe dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of those used
II
Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.Connections from; also on the type and strength of the treatment Illness as well as gender, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight. In acute outbreaks of the disease, such as immediately after suffering a heart attack, even higher and, above all, more frequent doses may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day. Especially with i.v. Application, for example in an infarct patient in the intensive care unit, up to 200 mg per day may be necessary.
Liste der Abkürzungen:List of abbreviations:
MeOH MethanolMeOH methanol
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
El electron impactEl electron impact
DCI Desorption-Chemical IonisationDCI Desorption-Chemical Ionization
RT RaumtemperaturRT room temperature
EE Ethylacetat (EtOAc)EE ethyl acetate (EtOAc)
Schmp SchmelzpunktMp melting point
HEP n-HeptanHEP n-heptane
DME DimethoxyethanDME dimethoxyethane
ES ElektronensprayES electron spray
FAB Fast Atom BombardmentFAB Fast Atom Bombardment
Cl Chemical IonisationCl chemical ionization
CH2CI2 DichlormethanCH 2 CI 2 dichloromethane
THF Tetrahydrofuran eq. ÄquivalentTHF tetrahydrofuran eq. equivalent to
TFA TrifluoracetatTFA trifluoroacetate
LCMS Liquid Chromatography Mass Spectroscopy. Experimenteller TeilLCMS Liquid Chromatography Mass Spectroscopy. Experimental part
Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Alkenylcarbonsäureguanididen (I)General regulations for the production of alkenylcarboxylic acid guanidides (I)
Variante 1 A: aus Alkenylcarbonsäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)Variant 1 A: from alkenyl carboxylic acid alkyl esters (II, L = O-alkyl)
5,0 eq. Kalium-tertiär-butylat werden in DMF vorgelegt, mit 6,0 eq. Guanidin- hydrochlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 1 ,0 eq. des Zimtsäure-alkylesters gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels Dünnschichtchromatogramm oder LCMS keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Zur Aufarbeitung wird das5.0 eq. Potassium tertiary butoxide are presented in DMF with 6.0 eq. Guanidine hydrochloride was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. For this solution 1, 0 eq. of the cinnamic acid alkyl ester and stirred at room temperature until no increase in turnover can be determined by means of a thin layer chromatogram or LCMS. To work it up
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 1 N HCI tropfenweise versetzt, bis ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und mit EE gewaschen. Das so erhaltene HCI-Salz des Alkenylcarbonsäureguanidids kann durch Behandlung mit Basen in das freie Zimtsäureguanidin übergeführt werden. Hieraus lassen sich wiederum, durchSolvent distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in H2O and 1N HCl is added dropwise until a precipitate occurs. This is suctioned off and washed with EE. The HCl salt of alkenylcarboxylic acid guanidide thus obtained can be converted into the free cinnamic acid guanidine by treatment with bases. From this, in turn,
Behandeln mit wässrigen, methanolischen oder etherischen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren andere pharmakologisch verträgliche Salze herstellen.Treat with aqueous, methanolic or ethereal solutions of organic or inorganic acids. Make other pharmacologically acceptable salts.
Variante 1 B: aus Alkenylcarbonsäuren (II, L = OH) 1 ,0 eq. des Zimtsäurederivats wird in DMF vorgelegt, 1 ,1 eq. Carbonyldiimidazol zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung gibt man eine, wie unter 1 A beschriebene, frisch hergestellte Lösung der Guanidinbase und rührt weiter bei Raumtemperatur, bis vollständiger Umsatz erreicht ist, bzw. keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt analog der in 1 A beschriebenen Vorgehensweise.Variant 1 B: from alkenyl carboxylic acids (II, L = OH) 1, 0 eq. of the cinnamic acid derivative is presented in DMF, 1, 1 eq. Carbonyldiimidazole added and stirred for 3 h at room temperature. A freshly prepared solution of the guanidine base, as described under 1A, is added to this solution and stirring is continued at room temperature until complete conversion is achieved or no further increase in turnover can be determined. The processing is carried out analogously to the procedure described in 1A.
Die im Folgenden angegebenen Retentionszeiten (Rt) beziehen sich auf LCMS-The retention times (Rt) given below refer to LCMS
Messungen mit den folgenden Parametern: stationäre Phase: Merck Purospher 3μ, 2 x 55 mm mobile Phase: 95% H2θ(0.05% TFA)→ 95% Acetonitril; 4 min; 95%Measurements with the following parameters: stationary phase: Merck Purospher 3μ, 2 x 55 mm mobile phase: 95% H2θ (0.05% TFA) → 95% acetonitrile; 4 min; 95%
Acetonitril; 1.5 min - 5% Acetonitril; 1 min; 0.5 ml/min. Beispiel 1 :acetonitrile; 1.5 min - 5% acetonitrile; 1 min; 0.5 ml / min. Example 1 :
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -benzenesulfonamide;
HCI-Salz.HCl salt.
Zwischenprodukt 1 : 2-MethyI-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylic acid ethyl ester.
1 ,0 eq. 3,4,5-Trifluorbenzaldehyd wird in DMF gelöst und mit 1 ,1 eq. 2-(Triphenyl - phosphanylidene)-propionsäure-ethylester bei Raumtemperatur gerührt, bis mittel Dünnschichtchromatographie vollständiger Umsatz festgestellt werden kann. Es wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Diisopropylether verrührt. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und an Kieselgel Chromatographien. (EE / Heptan 1 :1 ), wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wird. (Schmp.: 66 - 68 °C).1.0 eq. 3,4,5-trifluorobenzaldehyde is dissolved in DMF and with 1.1 eq. Ethyl 2- (triphenyl-phosphanylidenes) -propionate stirred at room temperature until complete conversion can be determined by means of thin layer chromatography. The solvent is removed and the residue is stirred in diisopropyl ether. The insoluble residue is filtered off, the filtrate i. Vak. concentrated and chromatographed on silica gel. (EA / heptane 1: 1), whereby the title compound is obtained in the form of a colorless solid. (Mp: 66 - 68 ° C).
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.Intermediate 2: 3- [3,5-difluoro-4- (4-sulfamoyl-phenoxy) -phenyl] -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
1 ,5 eq. 4-Hydroxy-benzolsulfonamid werden in Dimethylacetamid mit der äquimolaren Menge NaH versetzt und 1 h bei Raumtemperatur deprotoniert. Eine Lösung von 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 1 in Dimethylacetamid wird zugetropft und das Reaktionsgemisch bei 150 °C gerührt, bis mittels DC oder LCMS kein Edukt mehr nachgewiesen werden kann. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in H2O aufgenommen und 2 x mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. 1, 5 eq. 4-Hydroxy-benzenesulfonamide are mixed with the equimolar amount of NaH in dimethylacetamide and deprotonated for 1 h at room temperature. A solution of 1.0 eq. of intermediate 1 in dimethylacetamide is added dropwise and the reaction mixture is stirred at 150 ° C. until starting material can no longer be detected by TLC or LCMS. For working up the solvent i. Vak. removed, the residue taken up in H2O and extracted twice with EA. The organic phases are dried with MgSO 4 and concentrated.
Chromatographie an Kieselgel liefert den gewünschten Bisphenylether als farblosen Feststoff in 40 bis 50% der theoretischen Ausbeute. (MS-ES+: 398,2; Schmp.: 113- 115 °C).Chromatography on silica gel provides the desired bisphenyl ether as a colorless solid in 40 to 50% of the theoretical yield. (MS-ES +: 398.2; mp: 113-115 ° C).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -benzenesulfonamide;
HCI-Salz.HCl salt.
Umsetzung des Zwischenproduktes 2 nach der unter 1 A beschriebenen Methode liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 411 ,0; LCMS-Rt = 3,710 min).Reaction of intermediate 2 according to the method described under 1A gives the title compound as a colorless solid. (MS-ES +: 411.0; LCMS-Rt = 3.710 min).
Beispiel 2:Example 2:
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; Methansulfonat4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -benzenesulfonamide; methanesulfonate
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wird durch HPLC, unter Verwendung von Acetonitril/H2θ-Gemischen, 1 %-ig in Methansulfonsäure, in das entsprechende Methansulfonat übergeführt. (MS-ES+: 411 ,2; LCMS-Rt = 3-995 min)- Beispiel 3: 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCI-Salz.The compound described in Example 1 is converted into the corresponding methanesulfonate by HPLC, using acetonitrile / H 2 O mixtures, 1% strength in methanesulfonic acid. (MS-ES +: 411, 2; LCMS-Rt = 3 - 995 min ) - Example 3: 4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfonamide; HCl salt.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-fluoro-phenyI)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-fluoro-phenyl) acrylic acid ethyl ester.
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1 , Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Fluorbenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl. (MS-CI+: 209,2).The procedure analogous to that of intermediate 1, example 1, starting from 4-fluorobenzaldehyde, gives the desired cinnamic acid ester in almost quantitative yield as a colorless oil. (MS-CI +: 209.2).
Zwischenprodukt 2: 2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-acrylsäure-ethylester.Intermediate 2: 2-methyl-3- [4- (4-sulfamoylphenoxy) phenyl] acrylic acid ethyl ester.
kann nach der in Zwischenprodukt 2, Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden, wobei aufgrund der geringeren Reaktivität der Monofluorverbindung (Zwischenprodukt 1 ) geringere Ausbeuten in Kauf genommen werden müssen. Die Titelverbindung kann als farbloses Öl isoliert werden.can be prepared according to the procedure described in intermediate 2, example 1, with lower yields having to be accepted due to the lower reactivity of the monofluoro compound (intermediate 1). The title compound can be isolated as a colorless oil.
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCI-Salz. Zwischenprodukt 2 wird nach der in 1 A beschriebenen Weise umgesetzt, wobei 75 % des gewünschten Zimtsäureguanidids als kristalliner Feststoff erhalten werden. (MS-ES+: 375,2; LCMS-Rt = 3,933 min).4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -benzenesulfonamide; HCl salt. Intermediate 2 is reacted in the manner described in FIG. 1A, 75 % of the desired cinnamic acid guanidide can be obtained as a crystalline solid. (MS-ES +: 375.2; LCMS-R t = 3.933 min).
Beispiel 4:Example 4:
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamid;4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) -phenylamino] benzenesulfonamide;
Trifluoracetattrifluoroacetate
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-bromophenyl) acrylic acid ethyl ester.
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1 , Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Brombenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl. (MS-CI+: 269,1 / 271 ,1).The procedure analogous to intermediate 1, example 1, starting from 4-bromobenzaldehyde, gives the desired cinnamic acid ester in almost quantitative yield as a colorless oil. (MS-CI +: 269.1 / 271, 1).
Zwischenprodukt 2: 4-Amino-N-dimethylaminomethyIene-benzolsuIfonamidIntermediate 2: 4-amino-N-dimethylaminomethyIene-benzenesulfonamide
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 4-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethylacetal, synthetisiert (s. z. Bsp.: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174 - 1187). (MS-ES+: 228,0). Zwischenprodukt 3:is synthesized in a manner known to the person skilled in the art, starting from 4-amino-benzenesulfonamide and DMF-dimethylacetal (see, for example: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174-1187). (MS-ES +: 228.0). Intermediate 3:
3-{4-[4-(Dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.3- {4- [4- (Dimethylaminomethylene-sulfamoyl) -phenylamino] -phenyl} -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
Unter Argon legt man 1 ,4 eq. CS2CO3, 0,03 eq. Pd(OAc)2, sowie 0,045 eq. 2,2-Bis- (diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalin in wasserfreiem Toluol vor. Zu dieser Lösung werden 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 1 , sowie 1 ,2 eq. des Zwischenprodukts 2 gegeben und bei 100 °C unter Schutzgasatmosphäre gerührt, bis vollständiger Umsatz festgestellt werden kann (DC oder LCMS). Zur Aufarbeitung wird mit Ether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Öl isoliert werden kann. (MS-ES+: 416,3).Under argon, 1, 4 eq. CS2CO3, 0.03 eq. Pd (OAc) 2 and 0.045 eq. 2,2-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthalene in anhydrous toluene. For this solution 1, 0 eq. of intermediate 1, as well as 1, 2 eq. of intermediate 2 and stirred at 100 ° C under a protective gas atmosphere until complete conversion can be determined (DC or LCMS). For working up, ether is added and the precipitate formed is filtered off. The filtrate is concentrated and purified on silica gel, the desired product being isolated as a colorless oil. (MS-ES +: 416.3).
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure.Intermediate 4: 2-methyl-3- [4- (4-sulfamoylphenylamino) phenyl] acrylic acid.
Das Zwischenprodukt 3 wird in 2 N NaOH 4 bis 5 h bei 40 bis 60 °C erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in H2O aufgenommen und mitThe intermediate 3 is heated in 2 N NaOH for 4 to 5 h at 40 to 60 ° C. Then i. Vak. concentrated, the residue taken up in H2O and with
2N HCl ein pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei das Produkt in Form eines leicht gelben Feststoffs ausfällt. Absaugen und Trocknen über P2O5 liefert das gewünschte Zimtsäurederivat in einer Ausbeute von 90 %. (MS-ES+: 333,2).2N HCl adjusted a pH of 6 to 7, the product precipitating in the form of a slightly yellow solid. Vacuuming and drying over P2O5 provides the desired cinnamic acid derivative in a yield of 90%. (MS-ES +: 333.2).
4-[4-(3-Guanid'ino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyIamino]-benzolsulfonamid; Trifluoracetat4- [4- (3-Guanid'ino-2-methyl-3-oxo-propenyl) -phenyIamino] benzenesulfonamide; trifluoroacetate
Ausgehend von Zwischenprodukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1 B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50 % isoliert. (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3,761 min).Starting from intermediate 4, the title compound is prepared by the procedure described in IB. After HPLC, the product is isolated as a yellowish crystalline solid in a yield of 40 to 50%. (MS-ES +: 374.2; LCMS-Rt = 3.761 min).
Beispiel 5:Example 5:
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide,3- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) -phenylamino] -benzolsulfonamide,
Trifluoracetattrifluoroacetate
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-bromophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 4 Zwischenprodukt 2:s. Example 4 Intermediate 2:
3-Amino-N-dimethylaminomethylene-benzolsulfonamid3-Amino-N-dimethylaminomethylene-benzenesulfonamide
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 3-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethyiacetal, synthetisiert (s. z. Bsp.: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174 - 1187). (MS-ES+: 228,0).is synthesized in a manner known to the person skilled in the art, starting from 3-amino-benzenesulfonamide and DMF-dimethyiacetal (see, for example: J. Med. Chem., 1983, 26, 1174 - 1187). (MS-ES +: 228.0).
Zwischenprodukt 3:Intermediate 3:
3-{4-[3-(Dimethylaminomethylen-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester3- {4- [3- (Dimethylaminomethylene-sulfamoyl) -phenylamino] -phenyl} -2-methyl-acrylic acid ethyl ester
Die Synthese der Titelverbindung wird nach analoger Vorschrift zu Zwischenprodukt 3, Beispiel 4 hergestellt, wobei 77 % des gewünschten Produktes isoliert werden können. (MS-ES+: 416,3).The synthesis of the title compound is prepared according to the procedure analogous to intermediate 3, example 4, 77% of the desired product being isolated. (MS-ES +: 416.3).
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(3-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure.Intermediate 4: 2-methyl-3- [4- (3-sulfamoylphenylamino) phenyl] acrylic acid.
Die Schutzgruppenabspaltung und Esterspaltung des Zwischenproduktes 3 erfolgt nach der in Beispiel 4, Zwischenprodukt 4 angegebenen Vorschrift, wobei Zwischenprodukt 4 in 87 %-iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffs isoliert werden kann. (MS-ES+: 333,1 ).The deprotection and ester cleavage of intermediate 3 is carried out according to the procedure given in example 4, intermediate 4, whereby intermediate 4 can be isolated in 87% yield in the form of a colorless solid. (MS-ES +: 333.1).
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide, Trifluoracetat ' Ausgehend von Zwischenprodukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1 B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50 % isoliert. (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3.851 min).3- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] benzenesulfonamides, trifluoroacetate ' Starting from intermediate 4, the title compound is prepared by the procedure described in IB. After HPLC, the product is isolated as a yellowish crystalline solid in a yield of 40 to 50%. (MS-ES +: 374.2; LCMS-Rt = 3.851 min).
Beispiel 6Example 6
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino- ethyl)-benzolsulfonamid, HCI-Salz.4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide, HCl salt.
Zwischenprodukt 1 :Intermediate 1:
4-Hydroxy-benzolsulfonylchloride4-Hydroxy-benzenesulfonyl
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.)is synthesized by methods known from the literature (R. W. Campbell, H. W. Hill, Jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.)
Zwischenprodukt 2: N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-hydroxy-benzolsulfonamidIntermediate 2: N- (2-dimethylamino-ethyl) -4-hydroxy-benzenesulfonamide
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,2 eq. N,N-Dimethylamino-ethan-diamin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Es wird 2 x mit EE extrahiert und die wässrige Phase i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal mit Aceton gewaschen und aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wobei das Sulfonamid als farbloser Feststoff isoliert wird. (Schmp.: 165 - 168 °C). 1.0 eq. of intermediate 1 are placed in dichloromethane and 2.2 eq at room temperature. N, N-dimethylamino-ethane-diamine, dissolved in dichloromethane, added dropwise and stirred at room temperature. After complete conversion has been determined, the solvent is removed and the residue is taken up in H2O. It is extracted twice with EA and the aqueous phase i. Vak. concentrated. The residue is washed once with acetone and recrystallized from hot isopropanol, the sulfonamide being isolated as a colorless solid. (Mp: 165-168 ° C).
Zwischenprodukt 3:Intermediate 3:
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.2-methyl-3- (3,4,5-trifluoro-phenyl) -acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 1.s. Example 1.
Zwischenprodukt 4:Intermediate 4:
3-{4-[4-(2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl)-phenoxy]-3,5-difluoro-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.3- {4- [4- (2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-difluorophenyl} -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
1 ,5 eq. Zwischenprodukt 2 werden in Dimethylacetamid mit 1 ,75 eq. NaH versetzt und unter Feuchtigkeitausschluß 30 min bei 75 °C gerührt. Dazu wird eine Lösung von 1 ,0 eq. des Zwischenprodukts 3 in Dimethylacetamid gegeben und bei 150 °C gerührt, bis keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann (DC, LCMS). Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Die wässrige Phase wird 2 x mit EE extrahiert, mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.1, 5 eq. Intermediate 2 are in dimethylacetamide with 1.75 eq. NaH are added and the mixture is stirred at 75 ° C. for 30 min with exclusion of moisture. A solution of 1.0 eq. of intermediate 3 in dimethylacetamide and stirred at 150 ° C until no increase in sales can be determined (DC, LCMS). to Working up is freed from the solvent and the residue is taken up in H2O. The aqueous phase is extracted twice with EA, dried with MgSO4 and concentrated. The crude product thus obtained is purified by chromatography on silica gel.
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino- ethyl)-benzolsulfonamid, HCI-Salz. Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1 A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann. (MS-ES+: 482,2; LCMS-Rt = 3,750 min).4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide, HCl salt. Intermediate 4 is converted into the corresponding cinnamic acid guanidide by the method described under 1A, which can be isolated in the form of a yellowish solid. (MS-ES +: 482.2; LCMS-Rt = 3.750 min).
Beispiel 7Example 7
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acryloyl)-guanidin; TrifluoracetatN- (3- {3,5-difluoro-4- [4- (4-methylpiperazin-1-sulfonyl) phenoxy] phenyl} -2-methylacryloyl) guanidine; trifluoroacetate
Zwischenprodukt 1 : 4-Hydroxy-benzolsulfonylchloridIntermediate 1: 4-hydroxy-benzenesulfonyl chloride
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.) Zwischenprodukt 2: 4-(4-Methyl-piperazin-1-suIfonyl)-phenolis synthesized by methods known from the literature (RW Campbell, HW Hill, Jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.) Intermediate 2: 4- (4-methyl-piperazin-1-suIfonyl) phenol
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,0 eq. N-Methyl-piperazin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom entstandenen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit MgS04 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. (Schmp.: 225 - 227 °C).1.0 eq. of intermediate 1 are placed in dichloromethane and 2.0 eq at room temperature. N-methyl-piperazine, dissolved in dichloromethane, added dropwise and stirred at room temperature. After complete conversion has been determined, the precipitate formed is filtered off. The filtrate is dried with MgSO4 and freed from the solvent. The crude product thus obtained can be used in the next step without further purification. (Mp: 225-227 ° C).
Zwischenprodukt 3: 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 3: 2-methyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 1.s. Example 1.
Zwischenprodukt 4:Intermediate 4:
3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester.3- {3,5-Difluoro-4- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) phenoxy] phenyl} -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Dimethyacetamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 ,2 eq. NaH versetzt. Nach 30 min bei 75 °C wird eine Lösung von 0,7 eq. des Zwischenproduktes 3 in Dimethylacetamid zugetropft und bei 150 °C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen, auf einen pH von 7 bis 8 gestellt und 2 x mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. 1.0 eq. of intermediate 2 are dissolved in dimethyacetamide and at room temperature with 1.2 eq. NaH transferred. After 30 min at 75 ° C, a solution of 0.7 eq. of intermediate 3 added dropwise in dimethylacetamide and stirred at 150 ° C. After complete conversion, the solvent is removed. The residue is taken up in H2O, adjusted to a pH of 7 to 8 and extracted twice with EA. The organic phases are dried with MgSO 4 and concentrated.
Der Rückstand wird an Kiesel gereinigt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50 bis 60 % isoliert wird.The residue is purified on silica, the title compound being isolated in a yield of 50 to 60%.
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1 -sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acryloyl)-guanidin; TrifluoracetatN- (3- {3,5-difluoro-4- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) phenoxy] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine; trifluoroacetate
Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1 A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann. Abschließende Reinigung über HPLC liefert das entsprechende TFA-Salz. (MS-ES+: 494,3; LCMS-Rt = 3,809 min).Intermediate 4 is converted into the corresponding cinnamic acid guanidide by the method described under 1A, which can be isolated in the form of a yellowish solid. Final cleaning via HPLC provides the corresponding TFA salt. (MS-ES +: 494.3; LCMS-Rt = 3.809 min).
Beispiel 8Example 8
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-amid)-amid; HCI-Salz.4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfone-N- (carbox-N'-methyl-amide) amide; HCl salt.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester. Intermediate 1: 2-methyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 1.s. Example 1.
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.Intermediate 2: 3- [3,5-difluoro-4- (4-sulfamoyl-phenoxy) -phenyl] -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 1.s. Example 1.
Zwischenprodukt 3:Intermediate 3:
4-[2,6-DifIuoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N-4- [2,6-DifIuoro-4- (2-methyl-acrylic acid ethyl ester-1-yl) phenoxy] -benzenesulfon-N-
(carbox-N'-methyl-amid)-amid.(Carbox-N'-methyl-amide) -amide.
1 ,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Aceton vorgelegt und mit 2,5 eq. K2CO3 1 ,5 h unter Rückfluss gerührt. Es wird eine Lösung von 2,5 eq.1.0 eq. of intermediate 2 are presented in acetone and with 2.5 eq. K2CO3 stirred for 1.5 h under reflux. A solution of 2.5 eq.
Methylisocyanat in Aceton zugetropft und weiter zum Rückfluss erhitzt. Nachdem mittels LCMS keine Umsatzsteigerung mehr feststellbar ist, wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 2 N HCI auf pH 1 gestellt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Absaugen und Trocknen i. Vak. liefert den gewünschten Sulfonylharnstoff in guter Ausbeute. (MS-ES+: 455,1).Methyl isocyanate added dropwise in acetone and further heated to reflux. Since no increase in sales can be determined using LCMS, it becomes insoluble Components filtered off and i. Vak. concentrated. The residue is taken up in H2O and adjusted to pH 1 with 2 N HCl, the title compound precipitating. Vacuuming and drying i. Vak. provides the desired sulfonylurea in good yield. (MS-ES +: 455.1).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-arnid)-amid; HCI-Salz.4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfone-N- (carbox-N'-methyl-arnid) amide; HCl salt.
Zwischenprodukt 3 wird nach der unter 1 A beschriebenen Variante umgesetzt und liefert das entsprechende Zimtsäureguanidid als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 468,2; LCMS-Rt = 3,991 min).Intermediate 3 is reacted according to the variant described under 1A and provides the corresponding cinnamic acid guanidide as a colorless solid. (MS-ES +: 468.2; LCMS-Rt = 3.991 min).
Beispiel 9Example 9
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCI-Salz.4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfone-N- (carbox-N'-ethyl-amide) amide; HCl salt.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel !s. Example!
Zwischenprodukt 2: 3-[3,5-Difluoro-4-(4-suIfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester.Intermediate 2: 3- [3,5-difluoro-4- (4-suIfamoyl-phenoxy) -phenyl] -2-methyl-acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 1.s. Example 1.
Zwischenprodukt 3:Intermediate 3:
4-[2,6-Difluoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N-4- [2,6-difluoro-4- (2-methyl-acrylic acid ethyl ester-1-yl) phenoxy] -benzenesulfon-N-
(carbox-N'-ethyl-amid)-amid.(Carbox-N'-ethyl-amide) amide.
Analoge Vorgehensweise wie in Beispiel 8, Zwischenprodukt 3, beschrieben, liefert, ausgehend von Zwischenprodukt 2 und Ethylisocyanat die Titelverbindung als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 469,1 ).The procedure analogous to that described in Example 8, Intermediate 3, starting from Intermediate 2 and ethyl isocyanate, gives the title compound as a colorless solid. (MS-ES +: 469.1).
4-[2,6-DifIuoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyI)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCI-Salz. Umsetzung von Zwischenprodukt 3 nach der unter 1 A beschriebenen Methode liefert das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff. (MS-ES+: 482,1; LCMS-Rt4- [2,6-difluoro-4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenoxy] benzenesulfone-N- (carbox-N'-ethyl-amide) amide; HCl salt. Reaction of intermediate 3 according to the method described under 1A gives the desired product as a colorless solid. (MS-ES +: 482.1; LCMS Rt
4,128 min).4.128 min).
Beispiel 10 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)- phenylamino]-benzolsulfonamid; HCI-Salz Example 10 N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] benzenesulfonamide; HCl salt
Zwischenprodukt 1 :Intermediate 1:
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethyIester.2-methyl-3- (4-bromo-phenyl) -acrylic acid ethyIester.
s. Beispiel 4.s. Example 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl)-phenyI]-acetamidIntermediate 2: N- [4- (2-dimethylaminoethylsulfamoyl) phenyI] acetamide
4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid wird in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit zwei Äquivalenten N,N-Dimethylethylendiamin versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt bis vollständiger Umsatz festgestellt werden kann (LCMS). Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in Dichlormethan oder Essigester aufgenommen und mit NaHCθ3-4-Acetylamino-benzenesulfonyl chloride is placed in dichloromethane and mixed with two equivalents of N, N-dimethylethylenediamine at room temperature and stirred at room temperature until complete conversion is found can (LCMS). For working up, the solvent is distilled off, the oily residue is taken up in dichloromethane or ethyl acetate and mixed with NaHCO 3 -
Lösung. gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan oder Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitereSolution. washed. The phases are separated and the aqueous phase is extracted again with dichloromethane or ethyl acetate. The organic phases are dried with Na2S04 and concentrated. The crude product thus obtained is without further
Reinigung weiter umgesetzt. (MS-CI+: 286,0; LCMS-Rt = 2,542 min)Cleaning implemented further. (MS-CI +: 286.0; LCMS-Rt = 2.542 min)
Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzolsulfonamidIntermediate 3: 4-amino-N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide
2,3 g des Zwischenproduktes 2 werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,0 eq. Natriummethanolat wird solange unter Rückfluss erhitzt bis die Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Um die Reaktion zu beschleunigen wurden weitere 10 bis 15 eq. Natrium-methanolat zugegeben. Nach beendeter Reaktion wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen und mit konz. HCI auf pH 8 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten wird. (MS-ES+: 244,1 ; LCMS-Rt = 0,468 min) Zwischenprodukt 4:2.3 g of intermediate 2 are dissolved in 20 ml of methanol. After adding 5.0 eq. Sodium methoxide is heated under reflux until the reaction control shows complete conversion. In order to accelerate the reaction another 10 to 15 eq. Sodium methanolate added. After the reaction is freed from the solvent and the residue taken up in H2O and concentrated. HCl adjusted to pH 8. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are dried with Na2SO4 and concentrated to give the title compound in the form of a yellowish solid. (MS-ES +: 244.1; LCMS-R t = 0.468 min) Intermediate 4:
3-{4-[4-(2-Dimethylamino-ethylsuIfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure- ethylester3- {4- [4- (2-Dimethylamino-ethylsulfameoyl) phenylamino] phenyl} -2-methyl-acrylic acid, ethyl ester
Ausgehend von Zwischenprodukt 1 und Zwischenprodukt 3 verläuft die Synthese der Titelverbindung analog der Vorschrift zu Zwischenprodukt 3, Beispiel 4, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Toluol / DMF (1 :1) verwendet wird. Nach beendeter Reaktion wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt. (MS-ES+: 432,3; LCMS-Rt = 4,407 min)Starting from intermediate 1 and intermediate 3, the synthesis of the title compound proceeds analogously to the procedure for intermediate 3, example 4, a mixture of toluene / DMF (1: 1) being used as solvent. When the reaction is complete, the solvent is removed and the residue is taken up in dichloromethane. The insoluble constituents are filtered off, concentrated and the residue is purified on silica gel. (MS-ES +: 432.3; LCMS-Rt = 4.407 min)
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)- phenylaminoj-benzolsulfonamid; HCI-SalzN- (2-dimethylamino-ethyl) -4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylaminoj-benzenesulfonamide; HCl salt
Zwischenprodukt 4 wird gemäß der Methode 1 A in die Titelverbindung überführt, wobei das gewünschte Acylguanidid als gelber Feststoff erhalten wird. (MS-ES+: 445,3; 386,2; 193,6; LCMS-Rt = 3,552 min).Intermediate 4 is converted into the title compound according to method 1A, the desired acylguanidide being obtained as a yellow solid. (MS-ES +: 445.3; 386.2; 193.6; LCMS-R t = 3.552 min).
Beispiel 11Example 11
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- benzolsulfonamid; HCI-Salz.4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) benzenesulfonamide; HCl salt.
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester. Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-bromophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 4.s. Example 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylsulfamoyl)-phenyl]-acetamidIntermediate 2: N- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylsulfamoyl) phenyl] acetamide
Ausgehend von 4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid und 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamin wird die Titelverbindung analog der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 beschriebenen Methode hergestellt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet werden. (MS-ES+: 312,1 ; LCMS-Rt = 1.957 min) Zwischenprodukt 3:Starting from 4-acetylamino-benzenesulfonyl chloride and 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, the title compound is prepared analogously to the method described in Example 10, intermediate 2. The crude product thus obtained can be used for the further reaction without further purification. (MS-ES +: 312.1; LCMS-Rt = 1,957 min) Intermediate 3:
4-Amino-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzolsulfonamid4-amino-N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzenesulfonamide
Die Abspaltung der Acetalschutzgruppe erfolgt analog der in Beispiel 10,The acetal protecting group is split off analogously to that in Example 10,
Zwischenprodukt 3 beschriebenen Methode. (MS-ES+: 270,2; LCMS-Rt = °>511 min)Intermediate 3 described method. (MS-ES +: 270.2; LCMS-Rt = ° > 511 min)
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-{4-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylsulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-acrylsäure- ethylesterIntermediate 4: 2-methyl-3- {4- [4- (4- (2-pyrrolidin-1-ethylsulfamoyl) phenylamino] phenyl} acrylic acid ethyl ester
Die Kupplungsreaktion erfolgt nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode. (MS-ES+: 458,3; LCMS-Rt = 4,498 min)The coupling reaction takes place according to the method described in Example 10, intermediate 4. (MS-ES +: 458.3; LCMS-Rt = 4.498 min)
4-[4-(3-Guanidino-2-methyI-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- benzolsulfonamid; HCI-Salz.4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) benzenesulfonamide; HCl salt.
Umsetzung des als Zwischenprodukt 4 beschriebenen Ethylesters nach der unter Variante 1 A beschriebenen allgemeinen Methode liefert das gewünschte Zimtsäure-guapidid als gelben Feststoff. (MS-ES+: 471 ,4; 412,3; 206,7; LCMS-Rt = 3,634 min)Conversion of the ethyl ester described as intermediate 4 according to the general method described under variant 1A gives the desired cinnamic acid guapidide as a yellow solid. (MS-ES +: 471, 4; 412.3; 206.7; LCMS-Rt = 3.634 min)
Beispiel 12Example 12
N-(2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-phenyl}-acryIoyl)- guanidin; HCI-SalzN- (2-methyl-3- {4- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) phenylamino] phenyl} acrylic Ioyl) guanidine; HCl salt
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester.Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-bromophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 4. s. Example 4.
Zwischenprodukt 2: N-[4-(4-Methyl-piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-acetamidIntermediate 2: N- [4- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) phenyl] acetamide
Analoge Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 liefert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 84 % in Form eines gelblichen Feststoffs. (MS-ES+: 298,1 ; LCMS-Rt = 1 ,964 min)The procedure analogous to that in Example 10, intermediate 2, gives the title compound in a yield of 84% in the form of a yellowish solid. (MS-ES +: 298.1; LCMS-R t = 1.964 min)
Zwischenprodukt 3:Intermediate 3:
4-(4-Methyl-piperazine-1-sulfonyl)-phenylamin4- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenylamine
Das gewünschte Anilin wird ausgehend von Zwischenprodukt 2 nach der unterThe desired aniline is based on intermediate 2 after the
Beispiel 10, Zwischenprodukt s angegebenen Methode hergestellt. (MS-ES+: 256,1 ; LCMS-Rt = 1.275 min) Zwischenprodukt 4:Example 10, intermediate s method prepared. (MS-ES +: 256.1; LCMS-Rt = 1,275 min) Intermediate 4:
2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-phenyl}-acrylsäure- ethylester2-Methyl-3- {4- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) phenylamino] phenyl} acrylic acid ethyl ester
Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von Zwischenprodukt 3 mit Zwischenprodukt 1 nach der in Beispiel 10 Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode in reinem Toluol als Lösungsmittel. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und an Kieselgel gereinigt, wobei die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird. (MS-ES+: 444,3; LCMS-Rt = .539 min)The synthesis is carried out by reacting intermediate 3 with intermediate 1 according to the method described in example 10 intermediate 4 in pure toluene as solvent. For working up, the solvent is removed and the residue is taken up in dichloromethane. Insoluble constituents are filtered off and purified on silica gel, the title compound being obtained in almost quantitative yield. (MS-ES +: 444.3; LCMS-Rt = .539 min)
N-(2-Methyl-3-{4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyI)-phenylamino]-phenyl}-acryloyl)- guanidin; HCI-Salz Der unter Zwischenprodukt 4 beschriebene Ethylester wird nach der allgemeinen Variante 1 A mit Guanidin umgesetzt und liefert das gewünschte Guanidid in Form eines gelben Feststoffs. (MS-ES+: 457,3; 398,2; 220,1 ; LCMS-Rt = 3,651 min)N- (2-methyl-3- {4- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) phenylamino] phenyl} acryloyl) guanidine; HCl salt The ethyl ester described under intermediate 4 is reacted with guanidine according to general variant 1A and provides the desired guanidide in the form of a yellow solid. (MS-ES +: 457.3; 398.2; 220.1; LCMS-Rt = 3.651 min)
Beispiel 13 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-N-(1-methyl- pyrrolidin-3-yl)-benzoIsulfonamide, HCI-SalzExample 13 4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-N- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -benzoisulfonamide, HCl salt
CIH CIHCIH CIH
Zwischenprodukt 1 : 2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester. Intermediate 1: 2-methyl-3- (4-bromophenyl) acrylic acid ethyl ester.
s. Beispiel 4.s. Example 4.
Zwischenprodukt 2: N-{4-[Methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-phenyl}-acetamidIntermediate 2: N- {4- [methyl- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl] phenyl} acetamide
4-Acetylamino-benzolsulfonylchIorid und Methyl-(1 -methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin werden nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 2 beschriebenen Methode zur Reaktion gebracht. Die in Form eines leicht gelblichen Feststoffs anfallende4-Acetylamino-benzenesulfonylchloride and methyl- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) amine are reacted according to the method described in Example 10, intermediate 2. The resulting in the form of a slightly yellowish solid
Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden. (MS-ES+: 312,1 ; LCMS-Rt = 0,698 min) Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzenesulfonamidTitle compound can be implemented without further purification. (MS-ES +: 312.1; LCMS-Rt = 0.698 min) Intermediate 3: 4-amino-N-methyl-N- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -benzenesulfonamide
Ausgehend von Zwischenprodukt 2 wird das gewünschte Anilin nach der unter Beispiel 10, Zwischenprodukt s angegebenen Methode hergestellt. (MS-CI+: 270,2; LCMS-Rt = 1 ,922 min)Starting from intermediate 2, the desired aniline is prepared by the method given in Example 10, intermediate s. (MS-CI +: 270.2; LCMS-Rt = 1.922 min)
Zwischenprodukt 4Intermediate 4
2-Methyl-3-(4-{4-[methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-phenylamino}-phenyl)- acrylsäure-ethylester2-Methyl-3- (4- {4- [methyl- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl] phenylamino} phenyl) acrylic acid ethyl ester
Die Titelverbindung wird durch Palladium-katalysierte Umsetzung von Zwischenprodukt 3 mit Zwischenprodukt 1 nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Methode synthetisiert. Nach Reinigung an Kieselgel kann das gewünschte Produkt in 71 % Ausbeute isoliert werden. (MS-ES+: 458,4; LCMS-Rt = 4,547 min)The title compound is synthesized by palladium-catalyzed reaction of intermediate 3 with intermediate 1 according to the method described in Example 10, intermediate 4. After purification on silica gel, the desired product can be isolated in 71% yield. (MS-ES +: 458.4; LCMS-Rt = 4.547 min)
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-N-(1-methyl- pyrrolidin-3-yl)τbenzenesulfonamid, HCI-Salz Zwischenprodukt 4 wird nach der allgemeinen Vatiante 1 A in das entsprechende Zimtsäureguanidid überführt, wobei die isolierte Ausbeute 78 % beträgt. (MS-ES+: 471 ,4; 412,3; 206,7; LCMS-Rt = 3,685 min)4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-N- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) τ benzene sulfonamide, HCl salt Intermediate 4 is converted into the corresponding cinnamic acid guanidide according to the general Vatiante 1 A, the isolated yield being 78%. (MS-ES +: 471, 4; 412.3; 206.7; LCMS-R t = 3.685 min)
Beispiel 14Example 14
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-benzol- sulfonamide; HCI-Salz4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-benzenesulfonamides; HCl salt
CIHCIH
Zwischenprodukt 1 : Intermediate 1:
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethyIester.2-methyl-3- (4-bromo-phenyl) -acrylic acid ethyIester.
s. Beispiel 4.s. Example 4.
Zwischenprodukt 2: N-(4-Methylsulfamoyl-phenyl)-acetamidIntermediate 2: N- (4-methylsulfamoylphenyl) acetamide
10,5 g (45 mmol) 4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid werden in 100 ml 40 %iger Methylamin-Lösung 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Danach wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Einengen des Filtrats liefert das gewünschte Sulfonamid in ausreichender Reinheit und nahezu quantitativer Ausbeute. (MS-CI+: 229,1 ; LCMS- Rt = 3,249 min)10.5 g (45 mmol) of 4-acetylamino-benzenesulfonyl chloride are stirred in 100 ml of 40% strength methylamine solution at 50 ° C. for 3 hours. The solution is then extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are dried with Na2S04 and constricted. The residue is stirred with dichloromethane and the insoluble constituents are filtered off. Concentration of the filtrate provides the desired sulfonamide in sufficient purity and almost quantitative yield. (MS-CI +: 229.1; LCMS- Rt = 3.249 min)
Zwischenprodukt 3: 4-Amino-N-methyl-benzolsulfonamidIntermediate 3: 4-amino-N-methyl-benzenesulfonamide
Ausgehend von Zwischenprodukt 2 erfolgt die Abspaltung der Acetylgruppe nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt s beschriebenen Methode. (MS-CI+: 187,1 ; LCMS-Rt = 1 ,358 min)Starting from intermediate 2, the acetyl group is split off according to the method described in Example 10, intermediate s. (MS-CI +: 187.1; LCMS-Rt = 1.358 min)
Zwischenprodukt 4: 2-Methyl-3-[4-(4-methylsulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure-ethylesterIntermediate 4: 2-methyl-3- [4- (4-methylsulfamoylphenylamino) phenyl] acrylic acid ethyl ester
Die Umsetzung von Zwischenprodukt 1 mit Zwischenprodukt 3 erfolgt nach der in Beispiel 10, Zwischenprodukt 4 beschriebenen Weise, wobei der gewünschte Ethylester in Form eines gelblichen Öls erhalten wird. (MS-CI+: 375,1 ; LCMS-Rt = 5,064 min) 4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-N-methyl-benzol- sulfonamid; HCI-SalzThe reaction of intermediate 1 with intermediate 3 is carried out in the manner described in Example 10, intermediate 4, the desired ethyl ester being obtained in the form of a yellowish oil. (MS-CI +: 375.1; LCMS-Rt = 5.064 min) 4- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenylamino] -N-methyl-benzenesulfonamide; HCl salt
Zwischenprodukt 4 in nach der unter Variante 1 A beschriebenen allgemeinen Methode mit Guanidin umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 88 %. (MS-ES+: 388,1 ; 329,1 ; LCMS- Rt = 4,126 min).Intermediate 4 is reacted with guanidine according to the general method described under variant 1A, the title compound being obtained in the form of a yellow solid. The yield is 88%. (MS-ES +: 388.1; 329.1; LCMS-Rt = 4.126 min).
Pharmakologische Daten:Pharmacological data:
Testbeschreibungtest Description
In diesem Test wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHj) nach einerIn this test, the recovery of intracellular pH (pHj) after a
Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHj mit dem pH-sensitivenAcidification determined, which starts with functional NHE even under bicarbonate-free conditions. For this purpose, the pH j with the pH-sensitive
Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF- Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHj umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4CI-Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4CI-Puffer: 115 mMFluorescent dye BCECF (Calbiochem, the precursor BCECF-AM) is used. The cells were initially loaded with BCECF. The BCECF fluorescence was determined in a "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, NJ, USA) at excitation wavelengths of 505 and 440 nm and an emission wavelength of 535 nm and converted into pH j using calibration curves. The cells were already incubated in the NH4CI buffer (pH 7.4) during the BCECF loading (NH4CI buffer: 115 mM
NaCI, 20 mM NH4CI, 5 mM KCI, 1 mM CaC^, 1 mM MgSθ4, 20 mM Hepes, 5 mMNaCI, 20mM NH4CI, 5mM KCI, 1mM CaC ^, 1mM MgSO4, 20mM Hepes, 5mM
Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 μl eines NH4CI-freienGlucose, 1 mg / ml BSA; a pH of 7.4 is adjusted with 1 M NaOH). The intracellular acidification was achieved by adding 975 ul of a NH4CI-free
Puffers (s. u.) zu 25 μl Aliquots der in NH4CI-Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH-Erholung wurde bei NHE1 2 Minuten, bei NHE2 5 Minuten und bei NHE3 3 Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCl2, 1 ,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPθ4, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%-Wertes wurden die Zellen in einem Na+-freien Puffer inkubiert (133,8 mM Cholinchlorid, 4,7 mM KCI, 1 ,25 mM CaCl2, 1 ,25 mM MgCI2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mMBuffer (see below) to 25 ul aliquots of the cells incubated in NH4CI buffer induced. The subsequent rate of pH recovery was recorded for 2 minutes for NHE1, 5 minutes for NHE2 and 3 minutes for NHE3. To calculate the inhibitory potency of the tested substances, the cells were first examined in buffers in which there was complete or no pH recovery took place. For complete pH recovery (100%), the cells were incubated in buffer containing Na + (133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCI, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HPθ4, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted). For the determination of the 0% value, the cells were incubated in a Na + -free buffer (133.8 mM choline chloride, 4.7 mM KCl, 1, 25 mM CaCl2, 1, 25 mM MgCl 2 , 0.97 mM K2HPO4 , 0.23 mM KH2PO4, 5 mM
Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pHs bei jeder getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt. Aus den Prozentwerten der pH- Erholung wurde mittels des Programms Sigma-PIot der ICso-Wert der jeweiligenHepes, 5 mM glucose, with 1 M NaOH, a pH of 7.0 is adjusted). The substances to be tested were prepared in the buffer containing Na + . The recovery of intracellular pH at each concentration of a substance tested was expressed as a percentage of the maximum recovery. Using the Sigma-PIot program, the percentages of the pH recovery became the respective ICso value
Substanz für die einzelnen NHE-Subtypen berechnet.Substance calculated for the individual NHE subtypes.
Beispiel 1 : IC50(rNHE3] = 0.07 μMExample 1: IC 50 (rNHE3] = 0.07 μM
Beispiel 2: IC50(rNHE3 = 0.02 μMExample 2: IC 50 (rNHE3 = 0.02 μM
Beispiel 3: IC50(rNHE3; = 0.13 μMExample 3: IC 50 (rNHE3; = 0.13 μM
Beispiel 4: IC50(rNHE3 = 0.62 μMExample 4: IC 50 (rNHE3 = 0.62 μM
Beispiel 5: IC50(rNHE3; = 1.20 μMExample 5: IC 50 (rNHE3; = 1.20 μM
Beispiel 6: IC5o(rNHE3; = 0.06 μMExample 6: IC5o (rNHE3; = 0.06 μM
Beispiel 7: IC50(rNHE3; = 2.60 μMExample 7: IC 50 (rNHE3; = 2.60 μM
Beispiel 8: IC50(rNHE3; > = 0.09 μMExample 8: IC 50 (rNHE3;> = 0.09 μM
Beispiel 9: IC5o(rNHE3; ) = 0.07 μMExample 9: IC 5 o (rNHE3;) = 0.07 µM
Beispiel 1C ): IC50(rNHE3; ) = 1 ,10 μMExample 1C): IC 50 (rNHE3;) = 1, 10 µM
Beispiel 11 : IC5o(rNHE3; ) = 0,85 μMExample 11: IC 5 o (rNHE3;) = 0.85 µM
Beispiel 12 >: IC50(rNHE3; ) = 2,60 μMExample 12>: IC 50 (rNHE3;) = 2.60 µM
Beispiel 1 V. ICsQ rNHES1 ) = 0,59 μMExample 1 V. ICsQ rNHES 1 ) = 0.59 µM
Beispiel V V. IC50(rNHE3 ) = 0,85 μMExample V V. IC 50 (rNHE3) = 0.85 µM
Löslichkeit en: ; Die im Folgenden angegebenen Löslichkeiten sind UV-spektroskopisch in einer 0.9- %igen NaCI-Lösung bestimmt.Solubility s:; The solubilities specified below are determined by UV spectroscopy in a 0.9% NaCl solution.
Beispiel 6: 1.86 mg/ml Beispiel 7: > 2.19 mg/ml Beispiel 10 1 ,28 mg/ml Beispiel 11 1 ,52 mg/ml Beispiel 12 1 ,76 mg/ml Beispiel 13 3,08 mg/ml Example 6: 1.86 mg / ml Example 7:> 2.19 mg / ml Example 10 1, 28 mg / ml Example 11 1, 52 mg / ml Example 12 1, 76 mg / ml Example 13 3.08 mg / ml

Claims

Patentansprüche claims
1. Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel1. Substituted cinnamic acid guanidides of the formula
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
- a-Yb-Ln-U; X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);- a-Yb-Ln-U; X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; a Null oder 1 ;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4,Y alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkylene T with 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), Phenylen, O oder S, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group, T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group; T NR (20), phenylene, O or S, where the phenylene is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(21)R(22); R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-NR (21) R (22); R (20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; b Null oder 1;Atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or are partially or fully fluorinated; b zero or 1;
L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;LO, S, NR (23) or C k H 2 k; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(23)R (23)
H, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; n Null oder 1;H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; n zero or 1;
UU
R(33) R (33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group;
R(30)undR(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3, 4,R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,5, 6, 7 or 8 carbon atoms, one or more CH2 groups in the alkyl chain being independently of one another by O, NR (35), C = O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)S or C = S can be replaced; R (35)
H, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; oder R(30)undR(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl-(C-| -C4)- Alkyl oder (C3- Cδ)- Cycloalkyl- (C1-C4)- alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-H, alkyl with 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen, partially or completely fluorinated alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (C3-C8) -cycloalkyl, phenyl- (C - | -C4) - alkyl or (C3- Cδ) - Cycloalkyl- (C1-C4) - alkyl, where one or more CH2- in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31 ) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C-|-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undGroups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (30) and R (31) together 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, Br, I, (C- | -C4) alkyl, where the alkyl chain can be partially or completely fluorinated, O- (Cι -C4) alkyl, where the alkyl chain can be partially or completely fluorinated, NO2, NR (28) R (29); R (28) and R (29) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, which are unsubstituted or partially or fully fluorinated; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2,NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated, or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2,
NR(24)R(25), CN, (C<|-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C-|-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)- Cycloalkyl,NR (24) R (25), CN, (C <| -C8) alkyl, where the alkyl chain is unsubstituted or partially or fully fluorinated, O- (C- | -C8) alkyl, where the alkyl chain is unsubstituted or partially or is completely fluorinated, (C3-C8) - cycloalkyl,
(C3-C8)- CycloaIkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C<|-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,(C3-C8) - CycloaIkyl- (-C-C4) -alkyl or phenyl- (C <| -C4) -alkyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11 ), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6,Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) un R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;2. A compound of the formula I as claimed in claim 1, in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) -XU;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated;
UU
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-or an N-containing heterocycle with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C-
Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;Atoms substituted with a -SO2NR (30) R (31) group;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O,R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, one or more CH2 groups in the alkyl chain being independently from one another by O, NR (35), C = O,
S oder C=S ersetzt sein können; R(35)S or C = S can be replaced; R (35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-H, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen, partially or fully fluorinated alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
Atomen, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl- (C<| -C4)-Alkyl oder (C3- CQ)- Cycloalkyl- (C1-C4)- Alkyl, wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Atoms, (C3-C8) - cycloalkyl, phenyl- (C <| -C4) -alkyl or (C3-CQ) - cycloalkyl- (C1-C4) -alkyl, being in the alkylene chain or in the cycloalkyl ring independently one or more CH2-
Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(30) und R(31 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oderGroups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (30) and R (31) together 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (Cι-C4)-Alkyl, O-(C-]- C4)-Alkyl, CF3 oder NR(28)R(29);R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, Br, I, (-C-C4) -alkyl, O- (C -] - C4) -alkyl, CF3 or NR ( 28) R (29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undR (28) and R (29) independently of one another are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (Cι-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(Cι -C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C |-C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11 )R(12);NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR (24 ) R (25), CN, (-C-C4) alkyl, the alkyl chain being unsubstituted or partially or completely fluorinated; O- (-C -C4) alkyl, the alkyl chain is unsubstituted or partially or fully fluorinated; (C3-C6) - cycloalkyl, (C3-C6) - cycloalkyl- (Cι-C4) alkyl or phenyl- (C | -C4) alkyl, the phenyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (11) R (12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or fully fluorinated; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or are completely fluorinated; Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl,
Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkyl radicals being unsubstituted or partially or completely fluorinated; and their pharmaceutically acceptable salts.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)3. A compound of the formula I as claimed in claim 1 or 2, in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-X-U;-X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) . unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;R (16), R (17) and R (18). independently of one another H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or CF3;
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)- Gruppe substituiert ist;or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6 C atoms which is substituted by an -SO2NR (30) R (31) group;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrereR (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, (C3-C8) - cycloalkyl, the alkyl chain being independent of one another one or more
CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; R(35)CH2 groups can be replaced by O, NR (35), C = O, S or C = S; R (35)
H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oderH, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms; or
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl,R (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, methyl, ethyl, OMethyl,
OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undOEthyl, CF3, NH 2 , NHMethyl or NMethyl 2 ; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and not are substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another H, alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
Atomen, CF3 oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25),Atoms, CF3 or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25)
CN, (C-i^-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C-ι-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl-(Cι -C4)-AIkyl oder Phenyl-(C-| -C4)-Alkyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus F, Cl, CF3,CN, (Ci ^ alkyl, CF3, C 2 F 5 , O- (C-ι-C4) alkyl, OCF3, OC 2 F 5 , (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, (C3-C6) - Cycloalkyl- (-C -C4) -alkyl or phenyl- (C- | -C4) -alkyl, where the phenyl is not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3,
Methyl, Methoxy und NR(11)R(12); R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Methyl, methoxy and NR (11) R (12); R (11), R (12), R (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;4. A compound of formula I according to claim 1, 2 or 3, wherein: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;R (16), R (17) and R (18) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3;
U R(33)U R (33)
oder einen N- haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5, der mit einer - SO2NR(30)R(31 )- Gruppe substituiert ist; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C-8)- Cycloalkyl; wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;or an N-containing heterocycle of 3, 4 or 5 which is substituted by a - SO2NR (30) R (31) - group; R (30) and R (31) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CF3, (C3-C-8) - cycloalkyl; where one or more CH2 groups in the alkyl chain can be replaced independently by O, NR (35), C = O, S or C = S;
R(35)R (35)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; oderH or alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms; or
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können; oder R(31 ) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undR (30) and R (31) together have 4 or 5 methylene groups, it being possible for one or more CH2 groups to be replaced independently of one another by O, NR (35), C = O, S or C = S; or R (31) and R (35) together have 4 or 5 methylene groups; R (32), R (33) and R (34) independently of one another H, F, Cl, methyl, CF3; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and
NR(36)R(37); R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3; und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C-|-NR (36) R (37); R (36) and R (37) independently of one another H, CH3, C2H5 or CF3; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR (24) R (25), CN, (C- | -
C-4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(Cι-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl-(C-|-C4)- alkyl;C-4) alkyl, CF3, C2F5, O- (-C-C4) alkyl, OCF3, OC 2 F 5 , (C3-C6) - cycloalkyl or (C3-C6) - cycloalkyl- (C- | -C4 ) - alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3 , C2H5, CF3 oderR (24) and R (25) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 or
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel II5. A process for the preparation of a compound I according to claim 1, characterized in that a compound of formula II
worin R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, mit Guanidin umsetzt.wherein R (1) to R (7) are as defined in claim 1 and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group, reacted with guanidine.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien. 6. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias.
7. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.7. A method for treating arrhythmias, characterized in that an effective amount of a compound I according to claim 1 is mixed with the usual additives and administered in a suitable dosage form.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.8. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of heart attack.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.9. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.10. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the heart.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines11. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.12. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of peripheral organs and limbs.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.13. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of shock conditions.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.14. Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for use in surgical operations and organ transplants.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines15. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen. Medicament for the preservation and storage of grafts for surgical measures.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.16. Use of a compound I according to claim I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3. 17. Medicament, characterized by an effective content of a compound of formula I according to one or more of claims 1 to 3.
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