DE19502795A1 - New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp. - Google Patents

New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp.

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DE19502795A1
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Hans Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
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Abstract

Basic substd. benzoylguanidine derivs. of formula (I) and their salts are new. One of R1-R3 = Xf-CdH2d-B-A-R6 and the others of R1-R3 = H, F, Cl, Br, I, CN, 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl, NR35R36 or Zh-CgH2g-R17; R6 = NR7R8, C(=NR9)NR7R8, NR10-C(=NR9)NR7R8 or basic heteroaromatic ring system with 1-9C; R7-R10 = H or 1-4C alkyl; or R7+R8 = C4H8 or CaH2a (opt. with one CH2 replaced by O, S(O)m or NR11; or R8+R9+R10 or R7+R10 = C2H4 or CcH2c (opt. with one CH2 replaced by O, S(O)m or NR11); A = CbH2b (opt. with one or two CH2 replaced by O, CO, CH(OR20), S(O)m, NR20, CONR20, NHCONR20, NR20SO2NHCO, S(=O)(=NR19)NR20 or SO2NR20, or one CH2 replaced by CHR99); R7+R99 form pyrrolidine or piperidine; B = opt. substd. phenylene or naphthylene gp. of formula (i) or (ii); R12, R13 = H, Me, F, Cl, Br, I, CF3 or S(O)mR14; R14, R19 = H or 1-4C alkyl; X = O, CO, CH(OR21), SOm or NR21; R35, R36 = H or 1-6C alkyl; or R35+R36 = (CH2)4-7, with one CH2 opt. replaced by S, NH, NMe or N-benzyl; Z = O, CO, SOm, NR18, CONR18, NHCONR18 or SO2NR18; R17 = H, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-3C perfluoroalkyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl (opt. substd. by 1-4 of F, Cl, Br, I, CN, 2-8C alkanoyl, 2-8C alkoxycarbonyl, CHO, COOH, CF3, Me and OMe) or 3-8C cycloalkyl or phenyl (both opt. substd. by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OH, OMe, NR37R38, SO2Me and SO2NH2); R11, R18, R20, R21, R37, R38 = H or Me; R4, R5 = H, 1-4C alkyl, F, Cl, OR32, NR33R34 or 1-4C perfluoroalkyl; R32-R34 = H or 1-3C alkyl; a = 5-7; c = 3-5; d = 0-5; g = 0-4; f, h = 0 or 1; m = 0-2.

Description

Die Erfindung betrifft Benzoylguanidine der Formel IThe invention relates to benzoylguanidines of the formula I.

worin bedeuten:
einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(37)R(38);
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6), R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)- Alkyl, Benzyl, -(C₂-C₈)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₈)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₈)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₈)-Alkylen-C-R(39)R(40)- CR(41)R(42)(C₀-C₈)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl:
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder -(C₀-C₃)-Alkylen- Phenyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl, Methoxy;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₂-C₈)-Alkenyl oder -(CH₂)mR( 14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH₃;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C = Y′)-NH-SO₂-;
Y′ Sauerstoff, -S- oder -N-R(20);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)-Alkenyl oder -(CH₂)t-R(21);
t Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(21) -(C₅-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methoxy und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(18) und R(19)
gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH₃ oder -N- Benzyl ersetzt sein kann;
R(20)
wie R(18) definiert oder Amidin;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH₂)p- (CqF2q+1), R(22)SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28);
u Null, 1 oder 2;
p Null, 1 oder 2;
q 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)Alkenyl, (CH₂)nR(29) oder -CF₃;
n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(29) -(C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31);
R(30) und R(31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff;
R(24) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
r 1, 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.in which mean:
one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
-Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl],
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy, methoxy and -NR (37) R (38);
R (37) and R (38)
independently of one another hydrogen or -CH₃;
Y is a bond, CH₂, oxygen, -S- or -NR (9);
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [(NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6), R (7) and R (10)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl, benzyl, - (C₂-C₈) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₈) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₈ ) -Alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₈) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) (C₀-C₈) -alkylene-NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl or benzyl:
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl or - (C₀-C₃) -alkylene-phenyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
and
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl which is unsubstituted or substituted by 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂ -C₈) alkanoyl, (C₂-C₈) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃, methyl, methoxy;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another - (C₁-C₈) alkyl, - (C₂-C₈) alkenyl or - (CH₂) m R (14);
m is zero, 1 or 2;
R (14) - (C₃-C₈) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF₃, methyl, methoxy and -NR (15) R (16);
R (15) and R (16)
Hydrogen or -CH₃;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently R (18) R (19) N- (C = Y ') - NH-SO₂-;
Y 'is oxygen, -S- or -NR (20);
R (18) and R (19)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl, - (C₃-C₆) -alkenyl or - (CH₂) t -R (21);
t is zero, 1, 2, 3 or 4;
R (21) - (C₅-C₇) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methoxy and alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
or
R (18) and R (19)
together 4 or 5 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
R (20)
as defined for R (18) or amidine;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X- (CH₂) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) SO u -, R (23) R (24) N -CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO₂, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28);
u zero, 1 or 2;
p is zero, 1 or 2;
q is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R (22), R (23), R (25) and R (26)
independently of one another - (C₁-C₈) alkyl, - (C₃-C₆) alkenyl, (CH₂) n R (29) or -CF₃;
n is zero, 1, 2, 3 or 4;
R (28) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 C atoms;
R (29) - (C₃-C₇) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, methoxy and -NR (30) R (31);
R (30) and R (31)
Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (23), R (25) and R (26)
Hydrogen;
R (24) and R (27)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together 5 or 6 methylene groups, of which a CH₂ group replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or -N-benzyl can be;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms;
or
R (35) and R (36)
together 4-7 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or -N-benzyl;
R (4) and R (5)
are independently hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1;
R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 C atoms;
r is 1, 2, 3 or 4;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, -CF₃, R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl],-Y-3-[R(8)Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl];
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Methyl;
R(8) SOa[NR(6)]b-NR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C- Atomen oder Benzyl;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, (C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen- CR(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, oder -N-CH₃ ersetzt sein kann;
und der jeweils andere Substituent R(2) oder R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Preference is given to compounds of the formula I in which
R (1) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted by 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ and methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, -CF₃, R (22) -SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or -CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -NCH₃;
one of the substituents R (2) or R (3)
-Y- [4-R (8) -phenyl], - Y-3- [R (8) phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl];
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
Y is a bond, CH₂, oxygen, -S- or -NR (9);
R (9) is hydrogen or methyl;
R (8) SO a [NR (6)] b -NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 C atoms or benzyl;
R (7) and R (10)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1 or 2 C atoms, benzyl, (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃) - alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene-NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -N-CH₃;
and the other substituent R (2) or R (3) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, hydrogen, CF₃, F or Cl;
R (4) and R (5)
independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -CF₃;
R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, -CF₃, R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(2)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(8) SOa[(NR(6)]b-NR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, (C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen- CR(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, oder -N-CH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Particular preference is given to compounds of the formula I in which
R (1) pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ and methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, -CF₃, R (22) -SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or -CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -NCH₃;
R (2)
-Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl] wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
Y is a bond, CH₂, oxygen or -S-;
R (8) SO a [(NR (6)] b -NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (7) and R (10)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1 or 2 C atoms, benzyl, (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃) - alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene-NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -N-CH₃;
R (3) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, hydrogen, CF₃, F or Cl;
R (4) and R (5)
independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -CF₃;
R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel, in welcher bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C-R(39)R(40)-CR(41)R(42)- (C₀-C₂)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff;
R(4) Wasserstoff;
R(5) Wasserstoff,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.Very particular preference is given to compounds of the formula in which
R (1) pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ and methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, CF₃, R (22) SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N- SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which a CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or;
R (2) -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl] wherein the phenyl is each unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
Y is a bond, CH₂, oxygen or -S-;
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or C atoms;
R (7) and R (10)
independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, - (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃) -alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene-NR (43) R (44) ;
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
R (3) is hydrogen;
R (4) is hydrogen;
R (5) is hydrogen,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(5) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.If one of the substituents R (1) to R (5) contains one or more Asymmetric centers, so they can independently of each other both S and R be configured. The compounds can be used as optical isomers, as Diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.

Die bezeichneten Alkyl- und Perfluoralkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.The designated alkyl and Perfluoralkylreste can be both straight-chain as also branched present.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that compounds of the formula II

worin R(1) bis R(5) die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt.wherein R (1) to R (5) have the meanings given above and L is a is slightly nucleophilic substitutable leaving group, with guanidine.

Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe oder Phenoxygruppe, eine Phenylthio-, Methylthio-, 2- Pyridylthiogruppe, oder einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino]-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat] ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.The activated acid derivatives of the formula II, wherein L is an alkoxy, preferably a methoxy group or phenoxy group, a phenylthio, methylthio, 2- Pyridylthio group, or a nitrogen heterocycle, preferably 1-imidazolyl, means, obtained in an advantageous manner in a conventional manner from the underlying carbonyl chlorides (formula II, L = Cl), which in turn again in a conventional manner from the underlying carboxylic acids (Formula II, L = OH), for example, with thionyl chloride can produce. In addition to the carboxylic acid chlorides of the formula II (L = Cl) can also be further activated acid derivatives of the formula II in a conventional manner directly from the produce underlying benzoic acid derivatives (formula II, L = OH), as for example, the methyl ester of formula II with L = OCH₃ by treatment with gaseous HCl in methanol, the imidazolides of the formula II by treatment with Carbonyldiimidazole [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], the mixed anhydrides II with Cl-COOC₂H₅ or Tosyl chloride in the presence of triethylamine in an inert solvent, such as also the activations of benzoic acids with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or with O - [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate] ("TOTU") [Proceedings of the 21st. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A set of suitable methods for the production of  Activated carboxylic acid derivatives of general formula II are given from source literature in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350.

Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreien Guanidin wurde vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan oder Isopropanol gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel dienen.The reaction of an activated carboxylic acid derivative of the formula I with guanidine takes place in a conventional manner in a protic or aprotic polar but inert organic solvents. Here, in the implementation of the Benzoic acid methyl ester (II, L = OMe) with guanidine, methanol, isopropanol or THF proven between 20 ° C and boiling temperature of these solvents. Both Most reactions of compounds II with salt-free guanidine was advantageous in inert solvents such as THF, dimethoxyethane, dioxane or Isopropanol worked. But water can also serve as a solvent.

Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.If L = Cl, one works advantageously with the addition of one Acid scavenger, z. B. in the form of excess guanidine for setting the Hydrohalic acid.

Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literatur-bekannten Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise 4-Halogen-3- chlorsulfonylbenzoesäuren mit Ammoniak oder Aminen in 3-Aminosulfonyl-4- Halogen-Benzoesäuren bzw. mit einem schwachen Reduktionsmittel wie Natriumbisulfit und anschließende Alkylierung in 3-Alkylsulfonyl-4-Halogen- Benzoesäuren überführt und nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen 1 umsetzt.The unknown compounds of the formula II can be known from the literature Methods can be prepared by, for example, 4-halogen-3 chlorosulfonylbenzoic acids with ammonia or amines in 3-aminosulfonyl-4 Halogen benzoic acids or with a weak reducing agent such as Sodium bisulfite followed by alkylation in 3-alkylsulfonyl-4-halo Benzoic acids and converted according to one of the above Process variants to give compounds 1 according to the invention.

Die Einführung der im Phenylteil mit Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffnucleophilen substituierten Benzolsulfonamid-Derivate gelingt durch literaturbekannte Methoden der nucleophilen Substitution am Aromaten. Als Abgangsgruppe am Benzoesäurederivat haben sich bei dieser Substitution Halogenide und Trifluormethansulfonate bewährt. Man arbeitet vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder TMU, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von 80°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Als Säurefänger dient vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit einem Anion hoher Basizität und geringer Nucleophilie, zum Beispiel K₂CO₃ oder CsCO₃.The introduction of the in phenyl part with sulfur, oxygen or Nitrogen nucleophiles substituted benzenesulfonamide derivatives succeed by Literature-known methods of nucleophilic substitution on aromatic compounds. When Leaving group on the benzoic acid derivative have in this substitution Halides and trifluoromethanesulfonates proven. One works advantageously in a dipolar aprotic solvent such as DMF or TMU in a Temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from  80 ° C to the boiling point of the solvent. As an acid scavenger is beneficial an alkali or alkaline earth salt with an anion of high basicity and less Nucleophilia, for example K₂CO₃ or CsCO₃.

Die Einführung der Alkyl- oder Arylsubstituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organozinkverbindungen, Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen.The introduction of the alkyl or Arylsubstituenten succeeds by literature Methods of palladium-mediated cross-coupling of aryl halides with for example, organozinc compounds, organostannanes, organoboronic acids or organoboranes.

Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Ascorbate, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.Benzoylguanidines I are generally weak bases and can be acid bind with the formation of salts. The acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, especially hydrochlorides, ascorbates, lactates, sulfates, citrates, tartrates, Acetates, phosphates, methylsulfonates, p-toluenesulfonates.

Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.The compounds I are substituted acylguanidines.

Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.The most prominent representative of the acylguanidines is the pyrazine derivative amiloride, which is used as a potassium-sparing diuretic in therapy. numerous other amiloride-type compounds are described in the literature, such as dimethylamiloride or ethylisopropylamiloride.

Amilorid: R′,R′′ = H
Dimethylamilorid: R′,R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂Amiloride: R ', R''= H
Dimethylamiloride: R ', R "= CH₃
Ethylisopropylamiloride: R '= C₂H₅, R "= CH (CH₃) ₂

Darüberhinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257 63 (1989). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, daß dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind.In addition, investigations have become known on indicate antiarrhythmic properties of amiloride (Circulation 79, 1257  63 (1989). However, it is widely used as an antiarrhythmic drug contrary, that this effect is weak and of a hypotensive and saluretic effect accompanies and occurs Side effects undesirable in the treatment of cardiac arrhythmias are.

Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.Evidence of antiarrhythmic properties of amiloride has also been reported Experiments on isolated animal hearts [Eur. Heart J. 9 (Suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. For example, rat hearts were used found that artificially induced ventricular fibrillation by amiloride completely could be suppressed. Even more potent than Amilorid was in this model the above-mentioned amiloride derivative ethylisopropylamiloride.

In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) sind Benzoylguanidine beschrieben, die in der den Resten R(1), R(4) und R(5) entsprechenden Stellung ein Wasserstoff-Atom tragen. In der europäischen Offenlegungsschrift 0 556 674 (HOE 92/F 034) werden Benzoylguanidine beschrieben, in welchen aber die Substituenten nicht die nach der vorliegenden Erfindung beanspruchten Bedeutungen haben. Es sind keine Benzolsulfonamid-Derivate beschrieben. Außerdem läßt die Wasserlöslichkeit dieser bekannten Benzoylguanidine zu wünschen übrig.US Pat. No. 5,091,394 (HOE 89 / F 288) discloses benzoylguanidines described in the position corresponding to the radicals R (1), R (4) and R (5) carry a hydrogen atom. In European Patent Application 0 556 674 (HOE 92 / F 034) benzoylguanidines are described in which but the Substituents not claimed according to the present invention Have meanings. There are no benzenesulfonamide derivatives described. In addition, the water solubility of these known Benzoylguanidine allows wish you left.

Im US-Patent 3 780 027 werden Acylguanidine beansprucht, die strukturell den Verbindungen der Formel I ähnlich sind und sich von im Handel befindlichen Schleifendiuretika, wie Bumetanid, ableiten. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.US Pat. No. 3,780,027 claims acylguanidines which structurally have the Compounds of the formula I are similar and are from commercially available Derive loop diuretics, such as bumetanide. Accordingly, for this Compounds have a strong salidiuretic activity.

Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, die für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, die beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ- Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.It was therefore surprising that the compounds of the invention no undesirable and adverse salidiuretic, but very good have antiarrhythmic properties necessary for the treatment of Diseases that are important, for example, in the case of oxygen deficiency symptoms occur. The compounds are due to their pharmacological properties  as antiarrhythmic drugs with cardioprotective component Infarct prophylaxis and infarction treatment and for the treatment of angina Pectoris excellent, while they also preventively the Pathophysiological processes in the development of ischemic induced damage, especially in the induction of ischemic induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce. Because of their protective effects against Pathological hypoxic and ischemic situations can be the compounds of the formula I according to the invention due to inhibition of the cellular Na⁺ / H⁺ exchange mechanism as a drug for the treatment of all acute or chronic ischemia-induced damage or thereby primary or secondary-induced diseases are used. This concerns her Use as a drug for surgical procedures, eg. In organ Transplants, the compounds both for the protection of the organs in the donor before and during the removal, for the protection of removed organs for example, during treatment with or storage in physiological Badflüssigkeiten, as well as in the transfer to the recipient organism can be used. The compounds are also valuable, protective acting drugs when performing angioplasty surgery for example at the heart as well as at peripheral vessels. According to her protective effects against ischemic induced damage are the Compounds also as medicaments for the treatment of ischemia of the Nervous system, in particular the CNS, suitable, wherein z. For treatment stroke or cerebral edema. In addition, are suitable the compounds of formula I according to the invention also for treatments of forms of shock, such as allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.

Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.In addition, the compounds of the formula I according to the invention are distinguished by strong inhibitory effect on the proliferation of cells, For example, fibroblast cell proliferation and proliferation of the smooth Vascular muscle cells, out. Therefore, the compounds of formula I come as valuable therapeutics for diseases in question involving cell proliferation  is a primary or secondary cause, and therefore can be considered Antiatherosclerotics, remedies for diabetic late complications, Cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in Prostatic hyperplasia or prostatic hypertrophy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.The compounds according to the invention are effective inhibitors of cellular sodium proton antiporter (Na⁺ / H⁺ exchanger) at numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes etc.) is also increased in such cells, the measurements are easily accessible, such as in erythrocytes, platelets or leukocytes. The Compounds according to the invention are therefore suitable as outstanding and simple scientific tools, for example in their use as Diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of Hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative Diseases, etc. In addition, the compounds of the formula I are for preventive therapy to prevent the genesis of hypertension, For example, the essential hypertension, suitable.

Gegenüber den bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.v.-Applikation geeignet.Compared with the known compounds, the compounds according to the Invention significantly improved water solubility. That's why they are Much better suited for i.v. application.

Arzneimittel, die eine Verbindung 1 enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen 1 können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.Medicaments containing a compound 1 can thereby be administered orally, parenterally, be administered intravenously, rectally or by inhalation, with the preferred Application is dependent on the particular appearance of the disease. The compounds 1 can be alone or together with galenic Excipients are used, both in the veterinary and in the Human medicine.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired drug formulation, is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents,  Gelling agents, suppository bases, tablet excipients, and others Active substance carriers may, for example, be antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, Solubilizers or dyes are used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral form of application, the active compounds are those for suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert Diluent mixed and by the usual methods in the suitable dosage forms such as tablets, dragees, Plug capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, Lactose, glucose or starch, in particular corn starch. The preparation may be both dry and wet granules respectively. As oily carriers or as solvents, for example vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds, if desired, with the customary substances such as solubilizers, Emulsifiers or other excipients in solution, suspension or emulsion brought. As a solvent come z. B. in question: water, physiological Saline or alcohols, eg. As ethanol, propanol, glycerol, besides also Sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture from the various solvents mentioned.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.As a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable for. As solutions, suspensions or emulsions of Active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable Solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture such solvents. The formulation may also have others as needed pharmaceutical excipients such as surfactants, emulsifiers and stabilizers as well contain a propellant gas. Such a preparation contains the active ingredient  usually in a concentration of about 0, 1 to 10, in particular of about 0.3 to 3 wt .-%.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.The dosage of the active ingredient of the formula I to be administered and the frequency The administration depends on the potency and duration of action of the used Connections off; also the type and strength of the treatment Illness as well as sex, age, weight and individual Responsiveness of the mammal to be treated.

Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg Körpergewicht, bis höchstens 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of a compound of formula I is at at least 0.001 mg / kg body weight for a patient weighing approximately 75 kg, preferably at least 0.01 mg / kg body weight, up to a maximum of 10 mg / kg Body weight, preferably up to at most 1 mg / kg of body weight. In acute Outbreaks of the disease, such as immediately after suffering a heart attack, even higher and, above all, more frequent dosages may be necessary z. B. up to 4 single doses per day. Especially with i.v. Application, for example An infarct patient in the intensive care unit may take up to 100 mg per day become necessary.

Liste der Abkürzungen:List of abbreviations:

MeOHMeOH Methanolmethanol DMFDMF N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide TMUTMU N,N,N′,N′-TetramethylharnstoffN, N, N ', N'-tetramethylurea NBSNBS N-BromsuccinimidN-bromosuccinimide AIBNAIBN a,a-Azo-bis-isobutyronitrila, a-azo-bis-isobutyronitrile ElEl electron impactelectron impact DClDCI Desorption-Chemical IonisationDesorption-Chemical Ionization RTRT Raumtemperaturroom temperature EEEE Ethylacetat (EtOAc)Ethyl acetate (EtOAc) DIPDIP Diisopropylether diisopropylether   MTBMTB Methyltertiärbutylethermethyl tert-butyl mpmp Schmelzpunktmelting point HEPHEP n-Heptann-heptane DMEDME Dimethoxyethandimethoxyethane FABFAB Fast Atom BombardmentFast Atom Bombardment CH₂Cl₂CH₂Cl₂ Dichlormethandichloromethane THFTHF Tetrahydrofurantetrahydrofuran eqeq Äquivalentequivalent to ESIT Elektrospray-IonisationElectrospray ionization Meme Methylmethyl Etet Ethylethyl BnBn Benzylbenzyl ZNSCNS ZentralnervensystemCentral Nervous System BrineBrine gesättigte wäßrige NaCl-Lösungsaturated aqueous NaCl solution

Experimenteller TeilExperimental part Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I)General procedure for the preparation of benzoylguanidines (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)Variant A: from benzoic acids (II, L = OH)

0,01 M des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in 60 ml wasserfreiem THF und versetzt sodann mit 1 ,78 g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. 0.01 M of the benzoic acid derivative of the formula II is dissolved or suspended in 60 ml of anhydrous THF and then treated with 1.78 g (0.011 M) Carbonyldiimidazole. After stirring for 2 hours at RT 2.95 g (0.05 M) Guanidine added to the reaction solution. After stirring over Overnight the THF is distilled under reduced pressure (rotary evaporator) with water, adjust with 2N HCl to pH 6-7 and filtered corresponding benzoylguanidine (formula I). The thus obtained Benzoylguanidines can be treated by treatment with aqueous, methanolic or ethereal hydrochloric acid or other pharmacologically acceptable acids in the corresponding salts are converted.  

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I)General procedure for the preparation of benzoylguanidines (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = 0-Alkyl)Variant B: from alkyl benzoates (II, L = O-alkyl)

5 mmol des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 25 mmol Guanidin (freie Base) werden in 15 ml Isopropanol gelöst oder in 15 ml THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) abdestilliert, in 300 ml EE aufgenommen und 3× mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert. (Salzbildung vergleiche Variante A)5 mmol of the benzoic acid alkyl ester of the formula II and 25 mmol of guanidine (free base) are dissolved in 15 ml of isopropanol or suspended in 15 ml of THF and to complete conversion (thin layer control) under reflux cooked (typical reaction time 2 to 5 h). The solvent is absorbed distilled off reduced pressure (rotary evaporator), in 300 ml of EA recorded and Washed 3 × with 50 ml NaHCO₃ solution. It is dried over Na₂SO₄, distilled off the solvent in vacuo and on silica gel with a suitable eluent, for. B. EE / MeOH 5: 1 chromatographed. (Salt formation compare variant A)

Beispiel 1example 1 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidin4- (4-Aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine a) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylestera) 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester

5 g 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäure und 9 ml SOCl₂ werden in 50 ml MeOH 8 h bei 60°C gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und man erhält 5,1 g eines farblosen Öls, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.74
MS (DCl) 223 (M+H)⁺ 5 g of 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoic acid and 9 ml of SOCl₂ are stirred in 50 ml of MeOH at 60 ° C for 8 h. The volatiles are then removed in vacuo to give 5.1 g of a colorless oil which is used further without purification.
Rf (EE / MeOH 10: 1) = 0.74
MS (DCI) 223 (M + H) ⁺

b) 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylesterb) 4- (4-aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester

890 mg Fluorid a), 690 mg 4-Hydroxybenzolsulfonamid und 1.1 g K₂CO₃ werden in 5 ml DMF 2 h bei 120°C gerührt. Man läßt auf RT abkühlen, gibt 100 ml Brine hinzu und extrahiert 3× mit je 50 ml EE. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 1.2 g eines farblosen Öls.
Rf (MTB) = 0.45
MS (DCl) 376 (M+H)⁺890 mg of fluoride a), 690 mg of 4-hydroxybenzenesulfonamide and 1.1 g of K₂CO₃ are stirred in 5 ml of DMF at 120 ° C for 2 h. It is allowed to cool to RT, 100 ml brine are added and extracted 3 times with 50 ml EE. About Na₂SO₄ is dried and the solvent removed in vacuo. 1.2 g of a colorless oil are obtained.
Rf (MTB) = 0.45
MS (DCI) 376 (M + H) ⁺

c) 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidinc) 4- (4-aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine

550 mg Methylester 1 b) werden nach Variante B guanyliert. Man erhält 170 mg eines amorphen Pulvers.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.50
MS (ES) 403 (M+H)⁺
Wird in das Hydrochlorid überführt.
mp 170°C (Zersetzung)550 mg of methyl ester 1 b) are guanylated according to variant B. 170 mg of an amorphous powder are obtained.
Rf (EA / MeOH 10: 1) = 0.50
MS (ES) 403 (M + H) ⁺
Is converted into the hydrochloride.
mp 170 ° C (decomposition)

Claims (19)

1. Benzoylguanidine der Formel I worin bedeuten:
einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(37)R(38);
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6), R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)- Alkyl, Benzyl, -(C₂-C₈)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂-C₈)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₈)-Alkylen- NR(37)R(38) oder (C₀-C₈)-Alkylen-C-R(39)R(40)- CR(41)R(42)(C₀-C₈)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl:
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder -(C₀-C₃)-Alkylen- Phenyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₂-C₈)-Alkenyl oder (CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH₃;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C =Y′)-NH-SO₂-;
Y′ Sauerstoff, -S- oder -N-R(20);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)-Alkenyl oder -(CH₂)t-R(21);
t Null, 1,2,3 oder 4;
R(21) -(C₅-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methoxy und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(18) und R(19)
gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH₃ oder -N- Benzyl ersetzt sein kann;
R(20)
wie R(18) definiert oder Amidin;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -CN, X-(CH₂)p- (CqF2q+1), R(22)SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27) N-SO₂, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28);
u Null, 1 oder 2;
p Null, 1 oder 2;
q 1, 2, 3,4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26)
unabhängig voneinander -(C₁ -C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)Alkenyl, (CH₂)nR(29) oder -CF₃;
n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(29) -(C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31);
R(30) und R(31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff;
R(24) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27)
gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
r 1, 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.1. Benzoylguanidines of the formula I. in which mean:
one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
-Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl],
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by 1 - 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy, methoxy and -NR (37) R (38);
R (37) and R (38)
independently of one another hydrogen or -CH₃;
Y is a bond, CH₂, oxygen, -S- or -NR (9);
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [(NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6), R (7) and R (10)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl, benzyl, - (C₂-C₈) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₈) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₈ ) -Alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₈) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) (C₀-C₈) -alkylene-NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl or benzyl:
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl or - (C₀-C₃) -alkylene-phenyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
and
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈) alkanoyl, (C₂-C₈) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ , Methyl and methoxy;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another - (C₁-C₈) alkyl, - (C₂-C₈) alkenyl or (CH₂) m R (14);
m is zero, 1 or 2;
R (14) - (C₃-C₈) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF₃, methyl, methoxy and -NR (15) R (16);
R (15) and R (16)
Hydrogen or -CH₃;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently R (18) R (19) N- (C = Y ') - NH-SO₂-;
Y 'is oxygen, -S- or -NR (20);
R (18) and R (19)
independently of one another are hydrogen, - (C₁-C₈) -alkyl, - (C₃-C₆) -alkenyl or - (CH₂) t -R (21);
t is zero, 1,2,3 or 4;
R (21) - (C₅-C₇) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methoxy and alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
or
R (18) and R (19)
together 4 or 5 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
R (20)
as defined for R (18) or amidine;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -CN, X- (CH₂) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) SO u -, R (23) R (24) N-CO -, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO₂, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28);
u zero, 1 or 2;
p is zero, 1 or 2;
q is 1, 2, 3,4, 5 or 6;
R (22), R (23), R (25) and R (26)
independently of one another - (C₁-C₈) alkyl, - (C₃-C₆) alkenyl, (CH₂) n R (29) or -CF₃;
n is zero, 1, 2, 3 or 4;
R (28) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 C atoms;
R (29) - (C₃-C₇) -cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, methoxy and -NR (30) R (31);
R (30) and R (31)
Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (23), R (25) and R (26)
Hydrogen;
R (24) and R (27)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (23) and R (24) and R (26) and R (27)
together 5 or 6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or -N-benzyl;
or
the other radicals R (1), R (2) and R (3)
independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms;
or
R (35) and R (36)
together 4-7 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or -N-benzyl;
R (4) and R (5)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -CrF 2r + 1 ;
R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 C atoms;
r is 1, 2, 3 or 4;
and their pharmaceutically acceptable salts. 2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R( 1) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C- R(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und der jeweils andere Reste R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Wasserstoff;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.2. A compound of the formula I as claimed in claim 1, characterized in that
R (1) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ and methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, R (22) SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
Hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which a CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or;
one of the substituents R (2) or R (3)
-Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl],
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
R (37) and R (38)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
Y is a bond, CH₂, oxygen, -S- or -NR (9);
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [(NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or C atoms;
R (7) and R (10)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1 or 2 C atoms, benzyl, - (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃ ) - alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-C-R (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
and the other radicals R (2) and R (3)
independently of one another alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or hydrogen;
R (4) and R (5)
independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -CF₃;
R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl. 3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C- R(39)R(40)-CR(41 )R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.3. A compound of the formula I according to claim 1, characterized in that
R (1) pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ , Methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, CF₃, R (22) SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N- SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which a CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or;
R (2) -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl],
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
Y is a bond, CH₂, oxygen or -S-;
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or C atoms;
R (7) and R (10)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1 or 2 C atoms, benzyl, - (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃ ) - alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-C-R (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene NR (43) R (44);
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
R (3) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, hydrogen, CF₃, F or Cl;
R (4) and R (5)
independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -CF₃;
R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl. 4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C-R(39) R(40)-CR(41)R(42)- (C₀-C₂)-Alkylen-NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff;
R(4) Wasserstoff;
R(5) Wasserstoff.4. A compound of formula I according to claim 1, characterized in that
R (1) pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅) alkanoyl, (C₂-C₅) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF₃ and methyl;
or
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (1) is hydrogen, F, Cl, CF₃, R (22) SO₂-, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or R (26) R (27) N- SO₂;
R (22) and R (25)
independently of one another methyl or CF₃;
R (23), R (24), R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (1) -OR (35) or -NR (35) R (36);
R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or
R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which a CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH₃ or;
R (2) -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2-R (8) -phenyl],
wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of F, Cl, -CF₃, methyl, hydroxy and methoxy;
Y is a bond, CH₂, oxygen or -S-;
R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
R (8) SO a [NR (6)] b NR (7) R (10);
a 1 or 2;
b is 0 or 1;
a + b = 2;
R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or C atoms;
R (7) and R (10)
independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, - (C₂-C₃) -alkylene-NR (11) R (12), (C₂-C₃) -alkylene-NR (13) - (C₂-C₃) -alkylene-NR (37) R (38) or (C₀-C₂) -alkylene-CR (39) R (40) -CR (41) R (42) - (C₀-C₂) -alkylene-NR (43) R (44) ;
R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (39), R (40), R (41) and R (42)
independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, benzyl,
wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF₃, methyl and methoxy;
or
R (7) and R (10)
together 4-6 methylene groups, of which one CH₂ group may be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH₃ or -N-benzyl;
R (3) is hydrogen;
R (4) is hydrogen;
R (5) is hydrogen. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R(1) bis R(5) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und worin L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt.5. A process for the preparation of a compound I according to claim 1, characterized in that a compound of the formula II wherein R (1) to R (5) have the meanings given in claim 1 and wherein L is a readily nucleophilically substitutable leaving group, reacted with guanidine. 6. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmien.6. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment of arrhythmias. 7. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder der Angina Pectoris.7. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for treatment or angina pectoris. 8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.8. Method for treating arrhythmias, characterized in that one an effective amount of a compound 1 according to claim 1 with the usual Additives added and administered in a suitable dosage form. 9. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.9. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of myocardial infarction. 10. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.10. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris. 11. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.11. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the Heart. 12. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.12. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke. 13. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.13. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions peripheral organs and limbs. 14. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen. 14. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment of shock conditions.   15. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.15. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for use in surgical operations and Organ transplants. 16. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.16. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the preservation and storage of transplants for surgical measures. 17. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.17. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a Drug for the treatment of diseases involving cell proliferation is a primary or secondary cause, and thus its use as Antiatherosclerotics, remedies for diabetic late complications, Cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis, prostatic hyperplasia. 18. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftlichen Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.18. Use of a compound 1 according to claim 1 for the preparation of a scientific tools for inhibition of the Na⁺ / H⁺ exchanger, for diagnosis hypertension and proliferative diseases. 19. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung 1 nach Anspruch 1.19. Remedies containing an effective amount of a compound 1 after Claim 1.
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