RU2161604C2 - BASE-SUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF ITS PREPARING AND METHOD OF INHIBITION OF CELLULAR Na+/H+-ANTIPORTER - Google Patents

BASE-SUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF ITS PREPARING AND METHOD OF INHIBITION OF CELLULAR Na+/H+-ANTIPORTER Download PDF

Info

Publication number
RU2161604C2
RU2161604C2 RU96101807/04A RU96101807A RU2161604C2 RU 2161604 C2 RU2161604 C2 RU 2161604C2 RU 96101807/04 A RU96101807/04 A RU 96101807/04A RU 96101807 A RU96101807 A RU 96101807A RU 2161604 C2 RU2161604 C2 RU 2161604C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenoxy
group
hydrogen
methyl
dihydrochloride
Prior art date
Application number
RU96101807/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU96101807A (en
Inventor
Клееманн Хайнц-Вернер
Ланг Ханс-Йохен
Шварк Ян-Роберт
Вайхерт Андреас
Шольц Вольфганг
Альбус Удо
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU96101807A publication Critical patent/RU96101807A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2161604C2 publication Critical patent/RU2161604C2/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention describes novel base- -substituted benzoylguanidines of the formula (I)
Figure 00000005
where one of three substituents R(1), R(2) and R(3) has values R(6)-A-B-D- where R(6) means basic protonable residue, i. e. amino-group NR(7)R(8), amino-group R(7)R(8)N-C/=NR(9)/- or guanidine-group (a)
Figure 00000006
where R(7), R(8), R(9) and R(10) mean independently each of other hydrogen atom or alkyl with 1-4 C-atoms; or R(7) and R(8) in common mean CaH2a where "a" = 4,5,6 or 7 being if a = 5, 6 or 7 then one methylene group of the group CaH2a can be replaced with heteroatom group O or NR(11) or R(8) and R(9) or R(9) and R(10( or R(7) and R(10) mean the group CaH2a where "a" = 2, 3, 4 or 5 being if a = 3, 4 or 5 then one methylene group of the group CaH2a can be replaced with heteroatom group O or NR(11); R(11) means hydrogen atom or methyl-group; or R(6) means imidazolyl, dihydroimidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrrolidinyl or phenyl that if necessary can be substituted with (C1-C4)-alkyl; A means CBH2B where "b" = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 being in the group CVH2B one or two methylene groups can be replaced with one of the group taken among (d)
Figure 00000007
or -Soaa/NR(19)/bb- where "aa" = 1 or 2; "bb" = 0 or 1; aa + bb = 2; R(19) means hydrogen atom or alkyl with 1-4 C-atoms; R(20) means hydrogen atom or methyl-group; B means phenylene residue of the formula (II)
Figure 00000008
where R(12) and R(13) means hydrogen atom; D means CdH2d-Xf-; "d" = 0; "x" = -O-; "f" = 1 and other substituents R(1) and R(3) mean independently each of other hydrogen atom, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkyl or R(17) means CgHgCO2 where "g" = 0, 1, 2 ,3 or 4; R(17) means hydrogen atom or CkF2k+1- where "k" = 1, 2 or 3; R(4) and R(5) mean hydrogen atom. Invention relates to also pharmacologically tolerated salts of these compounds. Invention describes also method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of its preparing and method of inhibition of cellular Na+/H+-antiporter. Compounds can be used as drug in diseases of cardio-vascular system. EFFECT: improved method of synthesis and inhibition, valuable medicinal properties. 9 cl, 4 tbl, 66 ex

Description

Изобретение касается бензоилгуанидинов формулы I

Figure 00000009

в которой обозначают:
один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает R(6)-A-B-D;
R(6) - основной протонируемый остаток, т.е. аминогруппу -NR(7)R(8), амидиногруппу R(7)R(8)N-C[=N-R(9)] или гуанидиногруппу
Figure 00000010

где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
или R(7) и R(8) вместе означают CaH2a;
"a" означает 4, 5, 6 или 7;
причем в случае если a = 5, 6 или 7, одна метиленовая группа группы CaH2a может быть заменена гетероатомной группой O, или NR(11),
или R(8) и R(9) или R(9) и R(10) или R(7) и R(10) означают группу CaH2a;
"а" означает 2, 3, 4 или 5;
причем в случае если a = 3, 4 или 5, одна метиленовая группа группы CaH2a может быть заменена гетероатомной группой O или NR(11);
R(11) означает водород или метил;
или R(6) означает имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, в случае необходимости, замещенные (C1-C4)-алкилом,
А означает CbH2b;
"b" означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
причем в группе CbH2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из группы, состоящей из -SOm-, NR(20), -NR(20)-CO-,
Figure 00000011

и -SOaa[NR(19)]bb;
"aa" означает 1 или 2;
"bb" означает 0 или 1;
aa + bb = 2;
R(19) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
R(20) означает водород или метил;
В означает фениленовый остаток, в которой обозначают:
один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает R(6)-A-B-D;
R(6) - основной протонируемый остаток, т.е. аминогруппу -NR(7)R(8), амидиногруппу R(7)R(8)N-C[=N-R(9)] или гуанидиногруппу
Figure 00000012

где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
или R(7) и R8) вместе означают CaH2a;
"a" означает 4, 5, 6 или 7;
причем в случае если a = 5, 6 или 7, одна метиленовая группа группы CaH2a может быть заменена гетероатомной группой O, или NR(11),
или R(8) и R(9) или R(9) и R(10) или R(7) и R(10) означают группу CaH2a;
"a" означает 2, 3, 4 или 5;
причем в случае если a = 3, 4 или 5, одна метиленовая группа группы CaH2a может быть заменена гетероатомной группой O или NR(11);
R(11) означает водород или метил;
или R(6) означает имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, в случае необходимости, замещенные (C1-C4)-алкилом,
A означает CbH2b;
"b" означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
причем в группе CbH2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из группы, состоящей из -SOm-, -NR(20), -NR(20)-CO-,
Figure 00000013

и -SOaa[NR(19)]bb]-;
"aa" означает 1 или 2;
"bb" означает 0 или 1;
aa + bb = 2;
R(19) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
R(20) означает водород или метил;
B означает фениленовый остаток
Figure 00000014

R(12) и R(13) независимо друг от друга означают водород,
D означает
-CdH2d-Xf-;
"d" означает нуль,
X означает -O-,
"f" означает 1;
и каждый другой заместитель R(1), R(2) и R(3) независимо один от другого означают водород, F, Cl, Br, I, -(C1-C8)-алкил, или R(17)-CgH2g-SO2-;
"g" означает нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(17) означает водород или CkF2k+1-;
"k" означает 1, 2 или 3;
R(4) и R(5) означают водород,
а также их фармакологически переносимые соли.The invention relates to benzoylguanidines of the formula I
Figure 00000009

which indicate:
one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is R (6) -ABD;
R (6) is the main protonated residue, i.e. an amino group —NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) NC [= NR (9)], or a guanidino group
Figure 00000010

where R (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms;
or R (7) and R (8) together mean C a H 2a ;
"a" means 4, 5, 6 or 7;
moreover, if a = 5, 6 or 7, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O, or NR (11),
or R (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R (10) mean a group C a H 2a ;
"a" means 2, 3, 4 or 5;
moreover, if a = 3, 4 or 5, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O or NR (11);
R (11) is hydrogen or methyl;
or R (6) means imidazolyl, dihydroimidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrrolidinyl or phenyl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) -alkyl,
A means C b H 2b ;
“b” means 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;
moreover, in the group C b H 2b one or two methylene groups can be replaced by one of the groups selected from the group consisting of -SO m -, NR (20), -NR (20) -CO-,
Figure 00000011

and —SO aa [NR (19)] bb ;
"aa" means 1 or 2;
"bb" means 0 or 1;
aa + bb = 2;
R (19) means hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms;
R (20) means hydrogen or methyl;
B means a phenylene residue in which:
one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is R (6) -ABD;
R (6) is the main protonated residue, i.e. an amino group —NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) NC [= NR (9)], or a guanidino group
Figure 00000012

where R (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms;
or R (7) and R8) together mean C a H 2a ;
"a" means 4, 5, 6 or 7;
moreover, if a = 5, 6 or 7, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O, or NR (11),
or R (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R (10) mean a group C a H 2a ;
"a" means 2, 3, 4 or 5;
moreover, if a = 3, 4 or 5, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O or NR (11);
R (11) is hydrogen or methyl;
or R (6) means imidazolyl, dihydroimidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrrolidinyl or phenyl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) -alkyl,
A is C b H 2b ;
“b” means 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;
moreover, in the group C b H 2b one or two methylene groups can be replaced by one of the groups selected from the group consisting of -SO m -, -NR (20), -NR (20) -CO-,
Figure 00000013

and —SO aa [NR (19)] bb ] -;
"aa" means 1 or 2;
"bb" means 0 or 1;
aa + bb = 2;
R (19) means hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms;
R (20) means hydrogen or methyl;
B means phenylene residue
Figure 00000014

R (12) and R (13) are independently hydrogen,
D means
-C d H 2d -X f -;
"d" means zero,
X is —O—,
"f" means 1;
and each other substituent R (1), R (2) and R (3) independently of one another means hydrogen, F, Cl, Br, I, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, or R (17) - C g H 2g —SO 2 -;
"g" means zero, 1, 2, 3 or 4;
R (17) means hydrogen or C k F 2k + 1 -;
"k" means 1, 2 or 3;
R (4) and R (5) mean hydrogen,
and their pharmacologically tolerated salts.

Предпочтительно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
4-[4-N-(диметиламиноэтил)-метилсульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(метилпиперазиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(2-пиролидинэтиламиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеинат;
4-[4-(2-пиперидинэтиламиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеат;
4-[4-(N-диметиламино-н-пропил)сульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин;
4-[4-(N-диметиламиноэтил)сульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин;
4-(4-имидамидосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин;
3-трифторметил-4-(4-N-метилимидамидосульфонил)фенокси- бензоилгуанидин;
3-метил-4-(4-(1-метилпиперазин-4-илсульфонил)-бензоилгуанидин;
4-(4-гуанидиносульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин;
4-[4-(2-имидазолилтио-ацетил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(N, N'-димeтил-S-изoтиуpoнил-aцeтил)фeнoкcи] 3- мeтилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(2-бензамидазолилтио-ацетил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(2-N-имидазолил-1-гидроксиэтил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(N, N-диметилглициламино)фенокси]-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(N, N -диэтиламиноэтил)аминосульфонилфенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид,
4-[4-(4-имидазолилэтил)аминосульфонил-фенокс] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(3-N-имидазолил-1-пропил)аминосульфонил] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(1-метил-2-пирролидинилэтил)аминосульфонил-фенокси]-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(N-пиперидиноэтил)аминосульфонил-фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид;
4-[4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид.Preferably, a compound selected from the group consisting of the following compounds:
4- [4-N- (dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (methylpiperazinosulfonyl) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (2-pyrrolidinethylaminosulphonyl) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dimaleinate;
4- [4- (2-piperidinethylaminosulfonyl) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dimaleate;
4- [4- (N-dimethylamino-n-propyl) sulfamoyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine;
4- [4- (N-dimethylaminoethyl) sulfamoyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine;
4- (4-imidamidosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine;
3-trifluoromethyl-4- (4-N-methylimidamidosulfonyl) phenoxybenzoylguanidine;
3-methyl-4- (4- (1-methylpiperazin-4-ylsulfonyl) benzoylguanidine;
4- (4-guanidinosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine;
4- [4- (2-imidazolylthio-acetyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (N, N'-Dimethyl-S-isothiuronyl-acetyl) phenoxy] 3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (2-benzamidazolylthio-acetyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (2-N-imidazolyl-1-hydroxyethyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (N, N-dimethylglycylamino) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (N, N-diethylaminoethyl) aminosulfonylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride,
4- [4- (4-imidazolylethyl) aminosulfonyl-phenox] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (3-N-imidazolyl-1-propyl) aminosulfonyl] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (1-methyl-2-pyrrolidinyl-ethyl) aminosulfonyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (N-piperidinoethyl) aminosulfonyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (2-dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride;
4- [4- (2-dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dihydrochloride.

Названные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными. The aforementioned alkyl residues can be either linear or branched.

Под основной гетероароматической кольцевой системой с 1-9 C-атомами понимаются, в частности, остатки, которые происходят от циклопентила, фенила или нафтила, в которых одна или несколько CH-групп замещены на N. В качестве гетероарила рассматриваются, в частности, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, хинолил, изохинолил. Галоген обозначает F, Cl, Br или I. Under the basic heteroaromatic ring system with 1-9 C-atoms are meant, in particular, residues that are derived from cyclopentyl, phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups are replaced by N. Imidazolyl, in particular, are considered as heteroaryl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl. Halogen is F, Cl, Br or I.

Если соединения формулы I содержат асимметрические центры, то формула I описывает как отдельные оптические антиподы, так и смеси их возможных энантиомеров. If the compounds of formula I contain asymmetric centers, then formula I describes both individual optical antipodes and mixtures of their possible enantiomers.

Изобретение касается далее способа получения соединения 1, отличающегося тем, что соединение формулы II

Figure 00000015

в которой R(1)-R(5) имеют указанное значение, а L обозначает легко нуклеофильно замещаемую отходящую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином и что при желании полученное соединение переводят в фармакологически переносимую соль.The invention further relates to a method for producing compound 1, characterized in that the compound of formula II
Figure 00000015

in which R (1) -R (5) have the indicated meaning, and L denotes an easily nucleophilically substituted leaving group, is reacted with guanidine and that, if desired, the resulting compound is converted into a pharmacologically tolerated salt.

Активированные кислотные производные формулы II, в которой L, обозначает алкокси, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио, метилтио, 3-пиридилокси, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, преимущественно 1-имидазолил, целесообразно получают известным образом из лежащих в основе хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L = Cl), которые в свою очередь опять-таки известным образом можно получать из лежащих в основе карбоновых кислот (формула II, L = OH). The activated acid derivatives of formula II in which L is an alkoxy, predominantly methoxy group, phenoxy group, phenylthio, methylthio, 3-pyridyloxy, 2-pyridylthio group, nitrogen heterocycle, mainly 1-imidazolyl, are advantageously prepared in a known manner from the carboxylic acid chlorides ( formula II, L = Cl), which in turn can again be obtained in a known manner from the underlying carboxylic acids (formula II, L = OH).

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L = Cl) исходные производные бензойной кислоты (формула II, L = OH) также могут быть использованы для непосредственного получения известным образом других активированных производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), например метиловых эфиров формулы II с L = OCH3 обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолидов формулы II обработкой карбонилдиимидазолом (L = 1-имидазолил, staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), смешанных ангидридов обработкой ClCOOC2H5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O /(циано(этоксикарбонил) метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборатом ("TOTU") /Proceedings of the 21 European Peptide Symposium Peptides 1990, Editors E. Yiralt and D. Andreu, Escom, Zeiden, 1991/.Along with the carboxylic acid chlorides of formula II (L = Cl), the initial benzoic acid derivatives (formula II, L = OH) can also be used to directly produce other activated benzoic acid derivatives (formula II, L = OH), for example, methyl esters formula II with L = OCH 3 treatment with gaseous HCl in methanol, imidazolides of the formula II treatment with carbonyldiimidazole (L = 1-imidazolyl, staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), mixed anhydrides processing ClCOOC 2 H 5 or tosyl chloride in the presence of triethylamine in inertia solvent, as well as the activation of benzoic acids with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or O / (cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino / -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate ("TOTU") / Proceedings of the 21 European Peptide Symposium Peptides 1990 , Editors E. Yiralt and D. Andreu, Escom, Zeiden, 1991 /.

Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в списке литературных источников в J. March, Advanced Organis Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350. A number of suitable methods for preparing activated carboxylic acid derivatives of Formula II are listed in the literature list in J. March, Advanced Organis Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы I с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом метанол, изопропанол или тетрагидрофуран при взаимодействии эфиров бензойной кислоты (II, L = OMe) с гуанидином оказались пригодными при температурах от 20oC до температуры кипения этих растворителей. Большей частью взаимодействие соединений II со свободным от соли гуанидином проводили целесообразно в апротонных инертных растворителях, как например тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан или изопропанол. Но и воду можно применять при использовании основания, например NaOH, в качестве растворителя при взаимодействии II и III.The interaction of the activated carboxylic acid derivative of the formula I with guanidine is carried out in a known manner in a protic or aprotic polar but inert organic solvent. Moreover, methanol, isopropanol or tetrahydrofuran in the interaction of benzoic acid esters (II, L = OMe) with guanidine proved to be suitable at temperatures from 20 o C to the boiling point of these solvents. For the most part, the interaction of compounds II with salt-free guanidine was expediently carried out in aprotic inert solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane or isopropanol. But water can also be used using a base, such as NaOH, as a solvent in the interaction of II and III.

Когда L = Cl, то целесообразно работать с добавкой кислотоуловителя, например в форме избыточного гуанидина для связывания галогенводородной кислоты. When L = Cl, it is advisable to work with the addition of an acid scavenger, for example in the form of excess guanidine to bind hydrohalic acid.

Лежащие в основе производные бензойной кислоты частично известны. По литературным данным их получают переводя готовый остаток R(6)-A-B-CdH2d-Xf- или предварительную его ступень обменом галогена в производное бензойной кислоты формулы III

Figure 00000016

в которой заместитель R' имеет значение низшего алкильного остатка, как например метил или этил, а R'' обозначает галоген. Реакции описаны в литературе, например как нуклеофильные заместительные реакции, как радикально протекающая реакция Ульмана или реакции, катализируемые палладием.Underlying derivatives of benzoic acid are partially known. According to literature data, they are obtained by transferring the finished residue R (6) -ABC d H 2d -X f - or its preliminary stage by the exchange of halogen to a benzoic acid derivative of the formula III
Figure 00000016

in which the substituent R ′ has the meaning of a lower alkyl residue, such as methyl or ethyl, and R ″ is halogen. Reactions are described in the literature, for example, as nucleophilic substitutional reactions, as a radical Ullmann reaction or reactions catalyzed by palladium.

Введение производных бензолсульфонамида, замещенных в фенильной части серным, кислородным или азотным нуклеофилами, удается согласно известным из литературы методам нуклеофильного замещения на ароматических соединениях. В качестве удаляемой группы у производного бензойной кислоты хорошо зарекомендовали себя при этом замещении галогениды и трифторметансульфонаты. Успешно применяют диполярно апротонный растворитель, как например диметилформамид (DMF) и тетраметилмочевину (TMU), при температуре от 0oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от 80oC до точки кипения растворителя. В качестве кислотоуловителя очень полезной оказывается щелочная или щелочно-земельная соль с анионом высокой основности и незначительной неклеофильности, например K2CO3 или Cs2CO3.The introduction of benzene sulfonamide derivatives substituted in the phenyl moiety with sulfur, oxygen, or nitrogen nucleophiles succeeds according to well-known literature methods for nucleophilic substitution on aromatic compounds. In the substitution of benzoic acid, the halides and trifluoromethanesulfonates proved to be well established in this substitution. Successfully used dipolar aprotic solvent, such as dimethylformamide (DMF) and tetramethylurea (TMU), at a temperature of from 0 o C to the boiling point of the solvent, preferably from 80 o C to the boiling point of the solvent. As an acid trap, an alkaline or alkaline earth salt with a high basicity anion and slight non-cleophilicity, for example K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3, is very useful.

Применяемые в качестве предварительных ступеней соединения R(6)-A-B-CdH2d-Xf - большей частью известны и отчасти также имеются в продаже в виде реагентов. Их получают методами, описанными в литературе, которые известны специалисту.The compounds R (6) -ABC d H 2d -X f used as preliminary steps are for the most part known and partly also commercially available as reagents. They are obtained by the methods described in the literature, which are known to the specialist.

Введение некоторых заместителей в 4- и 5-положении удается известными из литературы методами опосредованного палладием перекрестного сопряжения арилгалогенидов, например с органостаннанами, борорганическими кислотами или органоборанами или медь- или цинкорганическими соединениями. The introduction of certain substituents at the 4- and 5-position succeeds by methods known in the literature by palladium-mediated cross-coupling of aryl halides, for example, with organostannanes, organoboron acids or organoboranes, or copper or organozinc compounds.

Бензоилгуанидины I в общем представляют собой слабые основания и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве кислотных солей присоединения годятся соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты; аскорбаты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты. Benzoylguanidines I are generally weak bases and can bind acids to form salts. As acid addition salts, salts of all pharmacologically tolerated acids are suitable, for example, halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates; ascorbates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.

Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами. Compounds I are substituted acylguanidines.

Наиболее важным представителем ацилгуанидинов является производное пиразина Амилорид, находящий применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны другие многочисленные соединения типа Амилорида, как например диметиламилорид или этилизопропиламилорид. The most important representative of acylguanidines is the pyrazine derivative Amiloride, which is used in therapy as a potassium-sparing diuretic. Numerous other compounds of the amyloride type are described in the literature, such as dimethyl amiloride or ethyl isopropyl amiloride.

Figure 00000017

Амилорид: R', R''=H.
Figure 00000017

Amyloride: R ', R''= H.

Диметиламилорид: R', R''=CH3.Dimethylamyl chloride: R ', R''= CH 3 .

Этилизопропиламилорид: R'=C2H5, R''=CH(CH3)2.Ethyl isopropylamyl chloride: R '= C 2 H 5 , R''= CH (CH 3 ) 2 .

Кроме того, стали известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (Circulation 79, 1257-1263 (1989)). Широкому применению в качестве антиаритмического средства препятствует, однако, то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижающим кровяное давление и салюретическим действием, а эти побочные эффекты при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны. In addition, studies have become known that indicate the antiarrhythmic properties of amiloride (Circulation 79, 1257-1263 (1989)). However, the widespread use as an antiarrhythmic agent is hindered by the fact that this effect is only mild and is accompanied by a blood pressure lowering and saluretic effect, and these side effects in the treatment of heart rhythm disturbances are undesirable.

Указания на антиаритмические свойства амилорида были получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (bur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Так, было найдено, например, в экспериментах с крысиными сердцами, что искусственно вызванное мерцание желудочка полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильнодействующим в этой модели было вышеупомянутое производное амилорида - этилизопропиламилорид. Indications of the antiarrhythmic properties of amiloride were also obtained in experiments on isolated animal hearts (bur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). So, it was found, for example, in experiments with rat hearts that artificially induced ventricular fibrillation was completely suppressed by amiloride. Even more potent in this model was the aforementioned amiloride derivative, ethyl isopropylamyl chloride.

В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) описаны бензоилгуанидины, которые в положении, соответствующем остатку R(1), несут лишь атом водорода и в которых ни один из заместителей не имеет значения R(5)-A-B-D-. В европейской выложенной заявке 0556674 A (HOE 92/F 034) предлагаются 3,5-замещенные бензоилгуанидины, в которых, однако, заместитель R(2) не имеет значения R(5)-A-B-D-, заявляемого согласно настоящему изобретению. US Pat. No. 5,091,394 (HOE 89 / F 288) describes benzoylguanidines which, in the position corresponding to the residue R (1), carry only a hydrogen atom and in which none of the substituents is R (5) -A-B-D-. European Patent Application Laid-open No. 0556674 A (HOE 92 / F 034) provides 3,5-substituted benzoylguanidines in which, however, the substituent R (2) does not have the meaning of R (5) -A-B-D- claimed in accordance with the present invention.

В патенте США 3780027 заявлены ацилгуанидины, структурно схожие с соединениями формулы I и происходящие от имеющихся в продаже петлевых диуретиков, как например буметанид. Соответственно сообщается о сильном салидиуретическом действии этих соединений. US Pat. No. 3,780,027 discloses acylguanidines structurally similar to compounds of Formula I and derived from commercially available loop diuretics such as bumetanide. Accordingly, a strong salidiuretic effect of these compounds is reported.

Поэтому было неожиданно, что соединения согласно изобретению не имеют никаких нежелательных и неблагоприятных, салидиуретических свойств, но зато имеют очень хорошие антиаритмические свойства против таких аритмий, какие наблюдаются, например, при явлениях кислородной недостаточности. Соединения благодаря их фармакологическим свойствам прекрасно годятся в качестве антиаритмических средств с кардиопротективной компонентой для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения грудной жабы, причем они также превентивно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией поражений, в частности вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитным действиям против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения согласно изобретению формулы I вследствие торможения клеточного Na+/H+-обменного механизма могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией поражений или вызванных ими первичных или вторичных болезней. Это касается их применения в качестве лекарственных средств для оперативного вмешательства, например при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например при лечении физиологическими жидкими ваннами или при хранении органов в таких жидкостях, а также при пересадке в организм пациента. Соединения также представляют собой ценные, оказывающие защитное действие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, как и на периферийных сосудах. Соответственно их защитному действию против вызываемых ишемией повреждений, соединения пригодны также и как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они пригодны, например для лечения апоплексического удара или отека мозга. Помимо этого, заявленные соединения формулы I также подходят для лечения форм шока, таких как например аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шок.Therefore, it was unexpected that the compounds according to the invention have no undesirable and unfavorable, salidiuretic properties, but they have very good antiarrhythmic properties against such arrhythmias, which are observed, for example, in cases of oxygen deficiency. Due to their pharmacological properties, the compounds are perfectly suited as antiarrhythmic drugs with a cardioprotective component for the prevention of heart attack and treatment of heart attack, as well as for treatment of angina pectoris, and they also preventively inhibit or greatly reduce pathophysiological processes in the event of ischemia-induced lesions, in particular, cardiac arrhythmias caused by ischemia . Due to their protective actions against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the invention of formula I due to inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism can be used as drugs for the treatment of all acute or chronic ischemia-induced lesions or primary or secondary diseases caused by them. This applies to their use as medicines for surgical intervention, for example, during organ transplants, and the compounds can be used both to protect organs from the donor before and during the removal, to protect the removed organs, for example, when treating with physiological liquid baths or when storing organs in such liquids, as well as when transplanting into the patient's body. Compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplastic surgeries, for example on the heart, as well as on peripheral vessels. According to their protective effect against damage caused by ischemia, the compounds are also suitable as drugs for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the central nervous system, and they are suitable, for example, for the treatment of apoplexy stroke or cerebral edema. In addition, the claimed compounds of formula I are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.

Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например пролиферацию фибробластовых клеток и пролиферации клеток гладких мускулов сосудов. Поэтому соединения формулы I могут применяться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротического средства, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как например фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности при гиперплазии или гипертрофии простаты. In addition, the compounds of formula I according to the invention are characterized by a strong inhibitory effect on cell proliferation, for example fibroblast cell proliferation and vascular smooth muscle cell proliferation. Therefore, the compounds of formula I can be used as valuable therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is the primary or secondary cause, and therefore they can be used as anti-atherosclerotic agents, anti-late complications of diabetes, cancer, fibrotic diseases, such as fibrosis lung, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophy and hyperplasia, in particular with prostatic hyperplasia or hypertrophy.

Соединения согласно изобретению являются ценными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипортера (Na+/H+-обменника), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения согласно изобретению поэтому пригодны в качестве прекрасных и простых научных инструментов, например в их применении в качестве диагностиков, для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I являются подходящим средством для предупредительной терапии с целью предупреждения развития высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.The compounds according to the invention are valuable inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na + / H + exchanger), which in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) is also increased in cells that are easily accessible for measurement such as in red blood cells, platelets, or white blood cells. The compounds according to the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific instruments, for example, in their use as diagnostics, for identifying and distinguishing certain forms of hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc. In addition, the compounds of formula I are suitable for preventative therapy to prevent the development of high blood pressure, such as essential hypertension.

Наряду с очень сильным тормозящим действием Na+/H+-обменник соединения согласно изобретению обладают значительно улучшенной водорастворимостью в сравнении с известными соединениями. Поэтому они существенно лучше годятся для внутривенных применений.Along with the very strong inhibitory effect of the Na + / H + exchanger, the compounds according to the invention have significantly improved water solubility in comparison with known compounds. Therefore, they are much better suited for intravenous use.

Лекарственные средства, содержащие соединение I, могут при этом применяться орально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей картины проявления заболевания. Соединения I могут при этом применяться как таковые или вместе с вспомогательными веществами, обычно применяемыми при приготовлении лекарств, а именно как в ветеринарии, так и в медицине. Medicines containing compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred use depending on the corresponding picture of the manifestation of the disease. Compounds I can be used in this case as such or together with auxiliary substances usually used in the preparation of drugs, namely both in veterinary medicine and in medicine.

Какие вспомогательные вещества годятся для желательной лекарственной композиции, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными средствами в таблетках и другими носителями активного начала, могут применяться, например, противоокислители, диспергаторы, эмульгаторы, противопенные средства, вкусовые корректирующие добавки, консерванты, агенты растворения или красители. What excipients are suitable for the desired medicinal composition, is known to the specialist on the basis of his special knowledge. Along with solvents, gelling agents, suppository bases, tablet auxiliaries and other active principle carriers, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, anti-foaming agents, flavoring agents, preservatives, dissolving agents or coloring agents can be used.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как например носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями и с помощью обычных методов переводят в подходящие формы применения, как например в таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить как в виде сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляных носителей или растворителей возможны, например, растительные или животные масла, как например подсолнечное масло или рыбий жир. For oral administration, the active compounds are mixed with suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and are converted, using conventional methods, to suitable forms of administration, such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carriers, for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, in particular corn starch, can be used. In this case, the preparation can occur both in the form of dry and wet granules. As oil carriers or solvents, for example, vegetable or animal oils, such as for example sunflower oil or fish oil, are possible.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения желательно применять в форме раствора, суспензии или эмульсии с обычными для этого веществами, как например агентами растворения, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами. В качестве растворителей, например, могут быть приняты в расчет вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахара, как например глюкозы или растворы маннита, или же смесь из различных названных растворителей. For subcutaneous or intravenous use, the active compounds are preferably used in the form of a solution, suspension or emulsion with substances customary for this, such as dissolution agents, emulsifiers or other excipients. As solvents, for example, water, physiological saline or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerin, as well as sugar solutions, such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned, can be taken into account.

В качестве фармацевтического состава для дачи в форме аэрозолей и распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности этанол или вода, или смеси таких растворителей. As a pharmaceutical composition for giving in the form of aerosols and spray solutions, for example, solutions, suspensions or emulsions of the active substance of the formula I in a pharmaceutically perfect solvent, in particular ethanol or water, or mixtures of such solvents are suitable.

Состав может содержать при необходимости еще и другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такой препарат содержит активное вещество, как правило, в концентрации от ~ 0,1 до 10, в частности от ~ 0,3 до 3 вес.%. The composition may optionally also contain other pharmaceutical excipients, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant. Such a preparation contains an active substance, as a rule, in a concentration of from ~ 0.1 to 10, in particular from ~ 0.3 to 3 wt.%.

Дозировка и частота дачи активного вещества формулы I зависят от эффективности и времени действия применяемых соединений, кроме того, также от вида и тяжести заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которое получает такое лечение. The dosage and frequency of administration of the active substance of formula I depend on the effectiveness and duration of action of the compounds used, in addition, also on the type and severity of the disease, as well as on the sex, age, weight and individual susceptibility of the mammal that receives such treatment.

В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет от по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до максимально 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, примерно после перенесенного инфаркта миокарда, могут потребоваться еще большие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном применении для инфарктного больного в отделении интенсивной терапии возможно придется назначать в день до 200 мг. On average, the daily dose of a compound of formula I for a patient weighing about 75 kg is from at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to a maximum of 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg of body weight. In acute outbreaks of the disease, approximately after myocardial infarction, even larger and, above all, more frequent dosages may be required, for example up to 4 separate doses per day. In particular, with intravenous use for a heart attack patient in the intensive care unit, you may have to prescribe up to 200 mg per day.

Список сокращений:
AIBN - α,α-азо-бис-изобутиронитрил,
Bn - бензил,
Брайн (Brine) - насыщенный водный раствор NaCl (=рассол),
CH2Cl2 - дихлорметан,
DCI - десорбционно-химическая ионизация,
DIP - диизопропиловый эфир,
DMA - диметилацетамид,
DME - диметоксиэтан,
DMF - N,N-диметилформамид,
EE - этилацетат (EtOAC),
EI - электронный удар,
eq - эквивалент,
ES - электроаэрозольная ионизация,
Et - этил,
FAB - бомбардировка быстрыми атомами,
HEP - н-гептан,
HOAc - уксусная кислота,
Me - метил,
MeOH - метанол,
MTB - метилтрет-бутиловый эфир,
NBS - N-бромсукцинимид,
NMP - N-метилпирролидон,
THF - тетрагидрофуран,
TMU - N,N,N,N-тетраметилмочевина,
ZNS - центральная нервная система.List of abbreviations:
AIBN - α, α-azo-bis-isobutyronitrile,
Bn is benzyl,
Brown (Brine) - a saturated aqueous solution of NaCl (= brine),
CH 2 Cl 2 - dichloromethane,
DCI - desorption chemical ionization,
DIP - diisopropyl ether,
DMA - dimethylacetamide,
DME - dimethoxyethane,
DMF - N, N-dimethylformamide,
EE - ethyl acetate (EtOAC),
EI - electronic hit,
eq is the equivalent
ES - electroaerosol ionization,
Et is ethyl
FAB - fast atom bombardment,
HEP - n-heptane,
HOAc - acetic acid,
Me is methyl
MeOH - methanol,
MTB - methyl tert-butyl ether,
NBS - N-bromosuccinimide,
NMP - N-methylpyrrolidone,
THF - tetrahydrofuran,
TMU - N, N, N, N-tetramethylurea,
ZNS is the central nervous system.

Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоил-гуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (H, L = OH)
0,01 М производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в 60 мл безводного THF и затем смешивают с 1,78 г (0,011 М) карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре вводят 2,95 г (0,05 М) гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF под уменьшенным давлением (ротационный испаритель), смешивают с водой, pH устанавливают на величину 6-7 с помощью 2 н. HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены обработкой водным, метанольным или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически переносимых кислот в соответствующие соли.experimental part
General Procedure for the Preparation of Benzoyl-Guanidines (I)
Option A: from benzoic acids (H, L = OH)
0.01 M of a benzoic acid derivative of formula II is dissolved or, respectively, suspended in 60 ml of anhydrous THF and then mixed with 1.78 g (0.011 M) of carbonyldiimidazole. After stirring for 2 hours at room temperature, 2.95 g (0.05 M) guanidine was added to the reaction solution. After stirring overnight, THF is distilled off under reduced pressure (rotary evaporator), mixed with water, the pH is adjusted to 6-7 with 2N. HCl and the corresponding benzoylguanidine is filtered off (formula I). The benzoylguanidines thus obtained can be converted by treatment with an aqueous, methanol or ethereal solution of hydrochloric acid or other pharmacologically tolerated acids into the corresponding salts.

Общая методика получения бензоил-гуанидинов (I)
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-Алкил)
5 ммолей алкилового эфира бензойной кислоты формулы II, а также 25 ммолей гуанидина (свободное основание) растворяют в 15 мл изопропанола или суспендируют в 15 мл THF и кипятят до полного превращения (тонкослойный контроль) с обратным холодильником (типичное время реакции 2-5 часов). Растворитель отгоняют при уменьшенном давлении (ротационный испаритель), собирают в 300 мл ЕЕ (этилацетата) и промывают 3 раза в растворе NaHCO3 (по 50 мл каждый раз). Сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с подходящим растворителем, например EE/MeOH 5:1 (солеобразование, ср. вариант A).General Procedure for the Preparation of Benzoyl-Guanidines (I)
Option B: from benzoic acid alkyl esters (II, L = O-Alkyl)
5 mmoles of benzoic acid alkyl ester of formula II, as well as 25 mmoles of guanidine (free base) are dissolved in 15 ml of isopropanol or suspended in 15 ml of THF and refluxed (thin-layer control) under reflux (typical reaction time 2-5 hours) . The solvent is distilled off under reduced pressure (rotary evaporator), collected in 300 ml of EA (ethyl acetate) and washed 3 times in a solution of NaHCO 3 (50 ml each time). It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off in vacuo and chromatographed on silica gel with a suitable solvent, for example EE / MeOH 5: 1 (salt formation, cf. option A).

Пример 1
4-(4-Аминосульфонил) фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин
a) Метиловый эфир 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты
5 г 4-фтор-3-фторметил-бензойной кислоты и 9 мл SOCl2 перемешивают в 50 мл MeOH 8 часов при 60oC. Затем удаляют летучие компоненты в вакууме и получают 5,1 г бесцветного масла, которое без очистки применяют дальше.Example 1
4- (4-aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
a) 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
5 g of 4-fluoro-3-fluoromethyl-benzoic acid and 9 ml of SOCl 2 are stirred in 50 ml of MeOH for 8 hours at 60 ° C. Then the volatile components are removed in vacuo and 5.1 g of a colorless oil are obtained, which is used without further purification.

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,74.R f (EE / MeOH 10: 1) = 0.74.

MS(DCI): 223 (M+H)+.MS (DCI): 223 (M + H) + .

b) Метиловый эфир 4-(4-аминосульфонил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты
890 мг фторида a), 690 мг 4-гидроксибензолсульфонамида и 1,1 г K2CO3 перемешивают в 5 мл DMF 2 часа при 120oC. Дают остыть до комнатной температуры, добавляют 100 мл насыщенного раствора NaCl и экстрагируют три раза этилацетатом (EE) (по 50 мл каждый раз). Сушат над Na2SO4, растворитель удаляют в вакууме. Получают 1,2 г бесцветного масла.b) 4- (4-Aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
890 mg of fluoride a), 690 mg of 4-hydroxybenzenesulfonamide and 1.1 g of K 2 CO 3 are stirred in 5 ml of DMF for 2 hours at 120 ° C. They are allowed to cool to room temperature, 100 ml of a saturated NaCl solution are added and extracted three times with ethyl acetate ( EE) (50 ml each time). Dried over Na 2 SO 4 , the solvent was removed in vacuo. 1.2 g of a colorless oil are obtained.

Rf(MTB) = 0,45.R f (MTB) = 0.45.

MS (DCI): 376 (M+H)+.MS (DCI): 376 (M + H) + .

с) 4-(4-Аминосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин
550 мг метилового эфира 1b) гуанилируют по варианту B. Получают 170 мг аморфного порошка.c) 4- (4-aminosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
550 mg of methyl ester 1b) is guanylated according to embodiment B. 170 mg of amorphous powder is obtained.

Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,50.R f (EE / MeOH 10: 1) = 0.50.

MS (ES): 403 (M+H)+.MS (ES): 403 (M + H) + .

Переводят в гидрохлорид. Transfer to hydrochloride.

T.пл. > 270oC.T.pl. > 270 o C.

Пример 2
4 -/4 -(N-Трет-бутилимидо-N'-трет-бутил)сульфамоил/-3- фторметил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000018

a) N-N'-Бис-трет-бутил-имидамид-4-фторбензолсульфоновой кислоты
900 мл трет-бутиламина смешивают при -30oC с 10,3 мл брома. Дают нагреться до -5oC и добавляют 6,6 мл 4-фтортиофенола. Смесь нагревают до комнатной температуры и затем 4 часа перемешивают при этой температуре. Затем выливают на 600 г льда, добавляют 500 мл этилацетата (EE) и три раза промывают 100 мл (каждый раз) насыщенного водного раствора Na2SO3. Органическую фазу концентрируют в вакууме, снова собирают в 500 мл этилацетата и 3 раза промывают каждый раз 200 мл 0,6 М водного раствора KH2PO4. Затем органическую фазу в течение одного часа перемешивают с 100 мл 2 н. водного раствора HCl и после этого отделяют этилацетатную фазу. pH водной фазы доводят до значения 9 с помощью Na2CO3 и три раза экстрагируют с помощью 200 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме. Получают 6,4 г бесцветного масла.Example 2
4 - / 4 - (N-Tert-butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / -3-fluoromethyl-benzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000018

a) N-N'-Bis-tert-butyl-imidamide-4-fluorobenzenesulfonic acid
900 ml of tert-butylamine are mixed at -30 ° C with 10.3 ml of bromine. Allow to warm to -5 ° C. and add 6.6 ml of 4-fluorothiophenol. The mixture was warmed to room temperature and then stirred for 4 hours at this temperature. Then it was poured onto 600 g of ice, 500 ml of ethyl acetate (EE) was added and washed three times with 100 ml (each time) of a saturated aqueous solution of Na 2 SO 3 . The organic phase is concentrated in vacuo, collected again in 500 ml of ethyl acetate and washed 3 times with 200 ml of a 0.6 M aqueous solution of KH 2 PO 4 each time. Then the organic phase is stirred for one hour with 100 ml of 2 N. an aqueous HCl solution and then the ethyl acetate phase is separated. The pH of the aqueous phase was adjusted to 9 with Na 2 CO 3 and extracted three times with 200 ml (each time) of ethyl acetate. Dry over Na 2 SO 4 and remove the solvent in vacuo. 6.4 g of a colorless oil are obtained.

Rf (DIP) = 0,46.R f (DIP) = 0.46.

MS (DCI): 287 (M+H)+.MS (DCI): 287 (M + H) + .

b) N-N'-Бис-трет-бутил-имидамид 4-гидрокси-бензол-сульфоновой кислоты
2,9 г N-N'-бис-трет-бутил-имидамида 4-фтор-бензолсульфоновой кислоты и 3,4 г CsOH (моногидрат) перемешивают 8 часов в 25 мл тетраметилмочевины (TMU) при 160-170oC. Затем дают остыть до комнатной температуры, смешивают с 100 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют три раза с помощью 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na2SO4 и удаляют раствор в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/HEP 1:1, получая 700 мг бесцветного масла.b) N-N'-Bis-tert-butyl-imidamide 4-hydroxy-benzene-sulfonic acid
2.9 g of 4-fluoro-benzenesulfonic acid N-N'-bis-tert-butyl imidamide and 3.4 g of CsOH (monohydrate) are stirred for 8 hours in 25 ml of tetramethylurea (TMU) at 160-170 ° C. Then give cool to room temperature, mix with 100 ml of water and 50 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and extract three times with 100 ml (each time) of ethyl acetate. Dry over Na 2 SO 4 and remove the solution in vacuo. Chromatograph on silica gel with EE / HEP 1: 1 to give 700 mg of a colorless oil.

Rf(MTB/IP)1,1) = 0,27.R f (MTB / IP) 1.1) = 0.27.

MS(E1): 285 (M+H)+.MS (E1): 285 (M + H) + .

c) Метиловый эфир 4-/4-(N-тpeт-бутилимидo-N'-тpeт-бутил) сульфамоил/фенокси-3-трифторметилбензойной кислоты
600 мг N-N'-бис-трет-бутил/имидамида 4-гидрокси- бензолсульфоновой кислоты, 468 мг метилового эфира 4-фтор-3- трифторметилбензойной кислоты и 2,1 г Cs2CO3 перемешивают в 10 мл тетраметилмочевины (TMU) в течение 1,5 часа при 160oC. Дают остыть до комнатной температуры, добавляют 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют три раза 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле диизопропиловым эфиром (DIP), получая 400 мг бесцветного масла.c) 4- / 4- (N-tert-butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
600 mg of N-N'-bis-tert-butyl / imidamide 4-hydroxybenzenesulfonic acid, 468 mg of 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester and 2.1 g of Cs 2 CO 3 are mixed in 10 ml of tetramethylurea (TMU) for 1.5 hours at 160 ° C. Allow to cool to room temperature, add 100 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and extract three times with 100 ml (each time) of ethyl acetate. Dry over Na 2 SO 4 and remove the solvent in vacuo. Chromatograph on silica gel with diisopropyl ether (DIP) to give 400 mg of a colorless oil.

Rf(DIP) = 0,28.R f (DIP) = 0.28.

MS (ES): 487 (M+H)+.MS (ES): 487 (M + H) + .

d) 4-/4-(N-трет-Бутилимидо-N'-трет -бутил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин
300 мг метилового эфира 4-[4-(N-трет-бутилимидо-N'-трет- бутилсульфамоил]-3- трифторметил-бензойной кислоты и 182 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 10 мл изопропанола по общей методике получения бензоил-гуанидина, вариант B. Получают 120 мг бесцветного масла.d) 4- / 4- (N-tert-Butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
300 mg of 4- [4- (N-tert-butylimido-N'-tert-butylsulfamoyl] -3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester and 182 mg of guanidine are reacted in 10 ml of isopropanol according to the general procedure for producing benzoyl-guanidine, option B 120 mg of a colorless oil are obtained.

Rf(EE) = 0,24.R f (EE) = 0.24.

MS(FAB): 587 (M+H)+.MS (FAB): 587 (M + H) + .

Т.пл. (дигидрохлорид)=165-168oC.Mp (dihydrochloride) = 165-168 o C.

Пример 3
4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000019

a) Метиловый эфир 4-фенокси-3 -трифторметил-бензойной кислоты
15 г метилового эфира 4-хлор-3-трифторметил -бензойной кислоты, 5,9 г фенола и 17,4 г K2CO3 перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 14 часов при 110oC. Дают остыть до комнатной температуры, разбавляют одним литром этилацетата, промывают два раза 200 мл (каждый раз) воды, два раза 200 мл (каждый раз) 0,1 н. водного раствора NaOH и два раза 300 мл (каждый раз) насыщенного водного раствора NaCl. Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/HEP 1:8, получая 11 г бесцветного масла.Example 3
4- / 4-N- (Dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl / phenoxy-3- trifluoromethyl-benzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000019

a) 4-Phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
15 g of 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester, 5.9 g of phenol and 17.4 g of K 2 CO 3 are stirred in 100 ml of dimethylformamide for 14 hours at 110 ° C. Allow to cool to room temperature, dilute one liter of ethyl acetate, washed twice with 200 ml (each time) of water, twice with 200 ml (each time) of 0.1 N. aqueous NaOH and two times 300 ml (each time) of a saturated aqueous NaCl solution. Dry over Na 2 SO 4 and remove the solvent in vacuo. Chromatograph on silica gel with EE / HEP 1: 8 to obtain 11 g of a colorless oil.

Rf(EE/HEP 1:8) = 0,24.R f (EE / HEP 1: 8) = 0.24.

MS (DCI): 297 (M+H)+.MS (DCI): 297 (M + H) + .

b) 4-Фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота
11 г метилового эфира 4-фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 200 мл MeOH и смешивают с 41 мл 1 н. водного раствора NaOH и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем MeOH удаляют в вакууме, разбавляют 1 л воды, с помощью водного раствора HCl pH устанавливают на значение 2 и осадок отфильтровывают. Сушат 48 часов на воздухе и получают 9,2 г аморфного твердого вещества.b) 4-Phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid
11 g of 4-phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester was dissolved in 200 ml of MeOH and mixed with 41 ml of 1N. aqueous NaOH solution and stirred for 24 hours at room temperature. Then, MeOH is removed in vacuo, diluted with 1 L of water, with an aqueous HCl solution, the pH is adjusted to 2 and the precipitate is filtered off. It is dried for 48 hours in air and 9.2 g of an amorphous solid are obtained.

Rf(EE) = 0,10.R f (EE) = 0.10.

MS(DCI): 283 (M+H)+.MS (DCI): 283 (M + H) + .

c) 4-(4-Хлорсульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота
1 г 4-фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 15 мл CHCl3 и добавляют по каплям 710 мкл хлорсульфоновой кислоты. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем удаляют растворитель в вакууме. После этого добавляют 50 г льда и 50 мл воды, перемешивают 10 минут и осадок отфильтровывают. Получают 0,96 г аморфного твердого вещества.c) 4- (4-Chlorosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid
1 g of 4-phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid was dissolved in 15 ml of CHCl 3 and 710 μl of chlorosulfonic acid was added dropwise. It is stirred for 3 hours at room temperature and then the solvent is removed in vacuo. Then add 50 g of ice and 50 ml of water, mix for 10 minutes and the precipitate is filtered off. 0.96 g of amorphous solid are obtained.

Rf(DIP 2% HOAc) = 0,38.R f (DIP 2% HOAc) = 0.38.

MS (EI): 381 (M+H)+.MS (EI): 381 (M + H) + .

d) 4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил-фенокси- 3- трифторметил-бензойная кислота
475 мг 4-(4-хлорсульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 10 мл ацетона и смешивают с 160 мкл триметилэтилендиамина и 350 мкл триэтиламина. Смесь в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, затем разбавляют 100 мл воды и ацетон удаляют в вакууме. C помощью 0,1 н. водного раствора HCl устанавливают pH 6-7 и 6 раз экстрагируют 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме. Получают 330 мг аморфного твердого вещества.d) 4- / 4-N- (Dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl-phenoxy-3- trifluoromethyl-benzoic acid
475 mg of 4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid is dissolved in 10 ml of acetone and mixed with 160 μl of trimethylethylenediamine and 350 μl of triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with 100 ml of water and the acetone was removed in vacuo. With the help of 0.1 n. an aqueous HCl solution is adjusted to pH 6-7 and extracted with 100 ml (each time) of ethyl acetate 6 times. Dry over Na 2 SO 4 and remove the solvent in vacuo. 330 mg of an amorphous solid are obtained.

Rf(CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,42.R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / HOAc / H 2 O 8: 4: 1: 1) = 0.42.

MS (EI): 447 (M+H)+.MS (EI): 447 (M + H) + .

e) Метиловый эфир 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метил- сульфамоил/ фенокси-3-трифторметилбензойной кислоты
330 мг 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метилсульфамоил/фенокси- 3-трифторметилбензойной кислоты и 1 мл SOCl2 нагревают с обратным холодильником в 10 мл MeOH в течение 8 часов. Летучие компоненты смеси удаляют под вакуумом, собирают в 100 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/MeOH 2:1, получая 150 мг бесцветной смолы.e) 4- / 4-N- (Dimethylaminoethyl) methyl-sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
330 mg of 4- / 4-N- (dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid and 1 ml of SOCl 2 are heated under reflux in 10 ml of MeOH for 8 hours. The volatile components of the mixture are removed in vacuo, collected in 100 ml of a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and 100 ml of ethyl acetate and extracted with 100 ml of ethyl acetate three times. It is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. Chromatograph on silica gel with EE / MeOH 2: 1 to give 150 mg of a colorless gum.

Rf(EE/MeOH 1:1) = 0,03.R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.03.

MS(EI): 461 (M+H)+.MS (EI): 461 (M + H) + .

f) 4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил)фенокси- 3-трифторметил-бензоилгуанидин
140 мг метилового эфира 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метил- сульфамоил/ фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты и 90 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 3 мл изопропанола по общей методике получения бензоил-гуанидина, вариант В. Получают 130 мг аморфного твердого вещества.f) 4- / 4-N- (Dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
140 mg of 4- / 4-N- (dimethylaminoethyl) methyl sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester and 90 mg of guanidine are reacted in 3 ml of isopropanol according to the general procedure for producing benzoyl-guanidine, variant B. 130 mg amorphous solid.

Rf(EE/MeOH 1:1) = 0,12.R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.12.

MS(EI): 488 (M+H)+.MS (EI): 488 (M + H) + .

Т.пл. (дигидрохлорид) = 203oC.Mp (dihydrochloride) = 203 o C.

Соединения, указанные в заглавии примеров 4-8, получали аналогично примеру 3. The compounds indicated in the title of examples 4-8 were obtained analogously to example 3.

Пример 4
4-/4-(4-Метилпиперазиносульфонил)фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000020

Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,15.Example 4
4- / 4- (4-Methylpiperazinosulfonyl) phenoxy-3- trifluoromethylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000020

R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.15.

MS (EI): 486 (M+H)+.MS (EI): 486 (M + H) + .

Т.пл. (дигидрохлорид) > 250oC.Mp (dihydrochloride)> 250 o C.

Пример 5
4-/4-(2-Пиролидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеинат

Figure 00000021

Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,37.Example 5
4- / 4- (2-pyrolidinethylaminosulfonyl) phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoylguanidine, dimaleinate
Figure 00000021

R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / HOAc / H 2 O 8: 4: 1: 1) = 0.37.

MS (FAB): 500 (M+H)+.MS (FAB): 500 (M + H) + .

Пример 6
4-/4-(2-Пиперидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3- трифторметил-бензоилгуанидин, дималеинат

Figure 00000022

Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,40.Example 6
4- / 4- (2-piperidinethylaminosulfonyl) phenoxy / -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine, dimaleinate
Figure 00000022

R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / HOAc / H 2 O 8: 4: 1: 1) = 0.40.

MS (FAB): 514 (M+H)+.MS (FAB): 514 (M + H) + .

Пример 7
4-/4-(N-Димeтилaминo-н-пpoпил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин

Figure 00000023

Rf(ЕЕ/MeOH 1:1) =0,06 MS (EI): 488 (M+H)+
Пример 8
4-/4-(N-Диметиламиноэтил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин.Example 7
4- / 4- (N-Dimethylamino-n-propyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
Figure 00000023

R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.06 MS (EI): 488 (M + H) +
Example 8
4- / 4- (N-Dimethylaminoethyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine.

Figure 00000024

Rf (ЕЕ/MeOH 1:1) = 0,17.
Figure 00000024

R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.17.

MS (EI): 474 (M+H)+.MS (EI): 474 (M + H) + .

Пример 9
4-(4-Имидамидосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин

Figure 00000025

a) 4-/4-(N-трет-Бутилимидо-N'-трет-бутил)cульфaмoил/фeнокси-3- трифторметил-бензойная кислота
7,9 г метилового эфира 4-/4-(N-тpeт-бутилимидo-N'-тpeт-бутил) сульфамоил/фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты (пример 2c) растворяют в 100 мл MeOH и 40 мл 2 н. водного раствора NaOH. Кипятят 3 часа с обратным холодильником, MeOH удаляют в вакууме и остаток собирают смесью из 100 мл воды и 100 мл этилацетата (EE). Сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Получают 7,2 г белых кристаллов.Example 9
4- (4-Imidamidosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
Figure 00000025

a) 4- / 4- (N-tert-Butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid
7.9 g of 4- / 4- (N-tert-butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (Example 2c) was dissolved in 100 ml of MeOH and 40 ml of 2N. aqueous NaOH solution. It is refluxed for 3 hours, MeOH is removed in vacuo and the residue is taken up in a mixture of 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate (EE). It is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. 7.2 g of white crystals are obtained.

Rf(MTB) = 0,25.R f (MTB) = 0.25.

MS (ES): 473 (M+H)+.MS (ES): 473 (M + H) + .

Т.пл. = 200oC.Mp = 200 o C.

b) 4-(4-Имидосульфамоил)фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота
6,6 г 4-/4-(N-трет-бутилимидо-N'-трет-бутил)сульфамоил/-фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 140 мл безводного CH2Cl2, добавляют 3,7 мл трифторметаносульфоновой кислоты и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Смесь примешивают в 1 л 0,66 М водного раствора KH2PO4 и трижды экстрагируют 300 мл (каждый раз) этилацетата. Очищенные органические фазы сушат над Na2SO4 и растворители удаляют в вакууме. Получают 6,7 г вязкого масла, которое применяют без дальнейшей очистки.b) 4- (4-Imidosulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid
6.6 g of 4- / 4- (N-tert-butylimido-N'-tert-butyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid are dissolved in 140 ml of anhydrous CH 2 Cl 2 , 3.7 ml of trifluoromethanesulfonic acid are added acid and stirred for 24 hours at room temperature. The mixture is mixed in 1 l of a 0.66 M aqueous solution of KH 2 PO 4 and extracted three times with 300 ml (each time) of ethyl acetate. The purified organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvents are removed in vacuo. 6.7 g of a viscous oil are obtained, which is used without further purification.

Rf (ЕЕ/MeOH 5:1) = 0,21.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.21.

MS (ES): 361 (М+Н)+.MS (ES): 361 (M + H) + .

с) Метиловый эфир 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты и
d) метиловый эфир 4-(4-N-метил-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты
6,7 г 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 100 мл MeOH, по каплям прибавляют 20 мл 2 н. раствора триметилсилилдиазометана в HEP и перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 200 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты и перемешивают еще 30 минут. После этого добавляют 200 мл этилацетата и 9 раз экстрагируют каждый раз 100 мл 1 н. водного раствора HCl. Водную фазу затем доводят с помощью Na2CO3 до pH 9 и 3 раза экстрагируют каждый раз 200 мл этилацетата (ЕЕ). Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на кизельгеле с помощью ЕЕ/HEP 1:1, получая 1,2 г продукта с) наряду с 890 мг продукта d), в обоих случаях в виде масла.c) 4- (4-Imidosulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester; and
d) 4- (4-N-methyl-imidosulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
6.7 g of 4- (4-imidosulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid are dissolved in 100 ml of MeOH, 20 ml of 2N are added dropwise. a solution of trimethylsilyldiazomethane in HEP and stirred for 6 hours at room temperature. Then add 200 ml of a 20% aqueous solution of acetic acid and mix for another 30 minutes. After that, 200 ml of ethyl acetate are added and extracted 100 times with 100 ml of 1N each time. an aqueous solution of HCl. The aqueous phase is then adjusted with Na 2 CO 3 to pH 9 and extracted 3 times each time with 200 ml of ethyl acetate (EE). Dry over Na 2 SO 4 and remove the solvent in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with EE / HEP 1: 1 to give 1.2 g of product c) along with 890 mg of product d), in both cases as an oil.

с) Rf (ЕЕ) = 0,32. MS (ES): 375 (М+Н)+.c) R f (EE) = 0.32. MS (ES): 375 (M + H) + .

d) Rf (ЕЕ) = 0,38. MS (ES): 389 (М+Н)+.d) R f (EE) = 0.38. MS (ES): 389 (M + H) + .

е) 4- (4-Имидамидосульфонил)фенокси-3 -трифторметил-бензоилгуанидин
220 мг метилового эфира 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты и 174 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 10 мл THF по общей методике получения бензоилгуанидинов, вариант В. Получают после хроматографии на кизельгуре с помощью ЕЕ/MeOH 5:1 80 мг бесцветных кристаллов.e) 4- (4-Imidamidosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
220 mg of 4- (4-imidosulfamoyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester and 174 mg of guanidine are reacted in 10 ml of THF according to the general procedure for preparing benzoylguanidines, option B. Receive after chromatography on kieselguhr using EE / MeOH 5: 1 80 mg of colorless crystals.

Rf (ЕЕ/MeOH 5:1) =0,22.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.22.

MS (ES): 402 (М+Н)+.MS (ES): 402 (M + H) + .

Т.пл. = 156oC.Mp = 156 o C.

Пример 10
3-Трифторметил-4-(4-N-метилимидамидосульфонил)фенокси-бензоилгуанидин

Figure 00000026

490 мг метилового эфира 4-(4-N-метил-имидосульфамоил)- фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты (пример 9d) и 373 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 20 мл THP по общей методике получения бензоил-гуанидинов, вариант B. Получают после хроматографирования на кизельгеле с помощью ЕЕ/MeOH 5: 1 370 мг бесцветных кристаллов.Example 10
3-Trifluoromethyl-4- (4-N-methylimidamidosulfonyl) phenoxy-benzoylguanidine
Figure 00000026

490 mg of 4- (4-N-methyl-imidosulfamoyl) -phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (Example 9d) and 373 mg of guanidine are reacted in 20 ml of THP according to the general procedure for preparing benzoyl-guanidines, Option B. Receive after chromatography on silica gel with EE / MeOH 5: 1 370 mg of colorless crystals.

Rf (ЕЕ/MeOH 5:1) = 0,33.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.33.

MS (ES): 416 (М+Н)+.MS (ES): 416 (M + H) + .

Т.пл. (дигидрохлорид) = 233oC.Mp (dihydrochloride) = 233 o C.

Соединение, указанное в заголовке примера 11, синтезируют аналогично примеру 3 из метилового эфира 3-метил-4-фенокси-бензойной кислоты. The compound indicated in the title of Example 11 was synthesized analogously to Example 3 from 3-methyl-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester.

Пример 11
3-Метил-4- (4-(1-метилпиперазин-4-илсульфонил)фенокси)- бензоил-гуанидин

Figure 00000027

а) Метиловый эфир 3-метил-4-фенокси-бензойной кислоты
3,4 г метилового эфира 4-фтор-3-метил-бензойной кислоты, 2,4 г фенола и 19,5 г Cs2CO3 перемешивают в 100 мл N-метил- пирролидоне в течение 20 минут при 160oC. Смесь выливают в 400 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, разбавляют 400 мл воды и трижды экстрагируют каждый раз 200 мл метил-трет-бутилового эфира. Сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографируют остаток на кизельгеле с EE/HEP 1:4, получая 2,0 г бесцветного масла.Example 11
3-Methyl-4- (4- (1-methylpiperazin-4-ylsulfonyl) phenoxy) - benzoyl-guanidine
Figure 00000027

a) 3-Methyl-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester
3.4 g of 4-fluoro-3-methyl-benzoic acid methyl ester, 2.4 g of phenol and 19.5 g of Cs 2 CO 3 are stirred in 100 ml of N-methyl-pyrrolidone for 20 minutes at 160 ° C. The mixture poured into 400 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , diluted with 400 ml of water and extracted three times with 200 ml of methyl tert-butyl ether each time. It is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. Chromatograph the residue on silica gel with EE / HEP 1: 4 to give 2.0 g of a colorless oil.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,33.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.33.

MS (EI): 243 (H+Н)+.MS (EI): 243 (H + H) + .

Соединение, указанное в заголовке примера 12, синтезируют аналогично примеру 9. The title compound of Example 12 was synthesized analogously to Example 9.

Пример 12
3-Метилсульфонил-4- (4-имидамидосульфонил)фенокси-бензоилгуанидин

Figure 00000028

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,24.Example 12
3-Methylsulfonyl-4- (4-imidamidosulfonyl) phenoxy-benzoylguanidine
Figure 00000028

R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.24.

MS (ES): 412 (M+H)+.MS (ES): 412 (M + H) + .

Пример 13
4-(4-Гуанидиносульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин

Figure 00000029

а) 4-(4-Гидроксисульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота
13,5 г 4-фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты (пример 3b) растворяют в 150 мл CHCl3, по каплям прибавляют при комнатной температуре 3,3 мл хлорсульфоновой кислоты и 3 часа перемешивают. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют 300 г льда и 100 мл воды и перемешивают 10 минут. Затем добавляют 400 мл охлажденного до 0oC насыщенного водного раствора NaCl перемешивают еще 15 минут при 0oC и осадок отсасывают. Сушат при 40oC в вакууме, получая 16,5 г белого твердого вещества, которое применяют дальше без очистки.Example 13
4- (4-guanidinosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
Figure 00000029

a) 4- (4-Hydroxysulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid
13.5 g of 4-phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid (Example 3b) was dissolved in 150 ml of CHCl 3 , 3.3 ml of chlorosulfonic acid was added dropwise at room temperature and stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo, 300 g of ice and 100 ml of water were added and stirred for 10 minutes. Then 400 ml of a saturated aqueous NaCl solution cooled to 0 ° C are added, stirred for another 15 minutes at 0 ° C and the precipitate is suctioned off. Dry at 40 o C in vacuum, obtaining 16.5 g of a white solid, which is used further without purification.

b) 4-(4-Хлорсульфонил) фенокси-3-трифторметил-бензоилхлорид
14,0 г 4-(4-гидроксисульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты и 1 мл диметилформамида растворяют в 250 мл SOCl2 и нагревают 8 часов с обратным холодильником. Затем удаляют под вакуумом приблизительно половину избыточного SOCl2 и раствор по каплям выливают на 1 кг льда. Экстрагируют трижды метиленхлоридом (каждый раз по 500 мл CH2Cl2), сушат над MgSO4 и удаляют растворитель в вакууме. Получают 18,0 г масла, которое применяют без дальнейшей очистки.b) 4- (4-Chlorosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride
14.0 g of 4- (4-hydroxysulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid and 1 ml of dimethylformamide are dissolved in 250 ml of SOCl 2 and heated for 8 hours under reflux. Then, approximately half of the excess SOCl 2 is removed under vacuum and the solution is poured dropwise onto 1 kg of ice. It is extracted three times with methylene chloride (each time with 500 ml of CH 2 Cl 2 ), dried over MgSO 4 and the solvent is removed in vacuo. Obtain 18.0 g of oil, which is used without further purification.

Rf (DIP/2% HOAc) = 0,51.R f (DIP / 2% HOAc) = 0.51.

с) 3-Гидроксипиридиловый эфир 4-/4-(3-пиридилокси)- сульфонил/ фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты
18,0 г 4-(4-хлорсульфонил)фенокси-3-трифторметил- бензоилхлорид растворяют в 150 мл ацетона, смешивают с 3,7 г З-гидроксипиридина и 11,0 г K2CO3 и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на 500 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом (каждый раз по 300 мл ЕЕ). Сушат над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и хроматографируют на кизельгеле с MTB/2% HOAc. Получают 8,0 г желтоватого масла.c) 4- / 4- (3-pyridyloxy) -sulfonyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid 3-hydroxypyridyl ester
18.0 g of 4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride is dissolved in 150 ml of acetone, mixed with 3.7 g of 3-hydroxypyridine and 11.0 g of K 2 CO 3 and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into 500 ml of water and extracted three times with ethyl acetate (300 ml of EE each time). It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed in vacuo and chromatographed on silica gel with MTB / 2% HOAc. 8.0 g of a yellowish oil are obtained.

Rf (MTB/2% HOAc) = 0,29.R f (MTB / 2% HOAc) = 0.29.

MS (FAB): 517 (M+H)+.MS (FAB): 517 (M + H) + .

d) 4-(4-Гуанидиносульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин
3,0 г 3-гидроксипиридилового эфира 4-/4-(3-пиридилокси)- сульфонил/ фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты и 3,4 г гуанидина растворяют в 10 мл изопропанола и 3 часа нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, собирают с помощью 400 мл воды, pH устанавливают на значение 8 с помощью водного раствора HCl и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и хроматографируют на кизельгеле с ЕЕ/MeOH 5:1. Получают 272 мг аморфного твердого вещества.d) 4- (4-Guanidinosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine
3.0 g of 4- / 4- (3-pyridyloxy) -sulfonyl / phenoxy-3-trifluoromethyl-benzoic acid 3-hydroxypyridyl ester and 3.4 g of guanidine are dissolved in 10 ml of isopropanol and heated under reflux for 3 hours. The solvent was removed in vacuo, collected with 400 ml of water, the pH was adjusted to 8 with an aqueous HCl solution, and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was filtered off and chromatographed on silica gel with EE / MeOH 5: 1. 272 mg of amorphous solid are obtained.

Rf (ЕЕ/MeOH 5:1) = 0,33.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.33.

MS (ES): 445 (M+H)+.MS (ES): 445 (M + H) + .

Пример 14
3-Метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил) фенокси/бензоилгуанидин, бис-метансульфонат

Figure 00000030

a) 5-Карбокси-2-фторбензолсульфиновая кислота
15,6 г (0,124 М) сульфита натрия растворяют при 70oC в 120 мл воды. Поддерживая данную температуру, добавляют одновременно и порциями 23,8 г (0,1 М) 4-фтор-3-хлорсульфонилбензойной кислоты и 10 н. NaOH так, чтобы pH было между 9 и 10 (экзотермическая реакция). Перемешивают еще 3 часа при 70oC еще перемешивают 15 минут с активированным углем и затем фильтруют. Фильтрат устанавливают на pH 0-1 концентрированной соляной кислотой при наружном охлаждении и отфильтровывают кристаллическую 5-карбокси- 2-фторбензольсульфиновую кислоту. Бесцветные кристаллы.Example 14
3-Methylsulfonyl-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / benzoylguanidine, bis-methanesulfonate
Figure 00000030

a) 5-Carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid
15.6 g (0.124 M) of sodium sulfite are dissolved at 70 ° C. in 120 ml of water. Maintaining this temperature, 23.8 g (0.1 M) of 4-fluoro-3-chlorosulfonylbenzoic acid and 10 N are added simultaneously in portions. NaOH so that the pH is between 9 and 10 (exothermic reaction). Stirred for another 3 hours at 70 o C still stirred for 15 minutes with activated carbon and then filtered. The filtrate was adjusted to pH 0-1 with concentrated hydrochloric acid under external cooling and crystalline 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid was filtered off. Colorless crystals.

Т.пл. 167-170oC.Mp 167-170 o C.

b) 5-Карбокси-2-фторбензолсульфиновая кислота, динатровая соль
Получают путем введения 17,2 г (0,084 М) карбокси-2- фторбензолсульфиновой кислоты в перемешанный раствор 6,72 г (0,168 М) NaOH в смеси из 150 мл метанола и 30 мл воды: после отделения взвешенных путем фильтрации отгоняют растворитель и кристаллизуют остаток под ацетоном.b) 5-Carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid, disodium salt
Obtained by introducing 17.2 g (0.084 M) of carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid into a mixed solution of 6.72 g (0.168 M) of NaOH in a mixture of 150 ml of methanol and 30 ml of water: after separation of the suspended by filtration, the solvent is distilled off and the residue crystallizes. under acetone.

Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. > 320oC.Colorless crystalline substance, so pl. > 320 o C.

c) Метиловый эфир 4-фтор-3-метилсульфонилбензойной кислоты
Суспензию 15 г (0,06 М) динатровой соли 5-карбокси-2- фторбензолсульфиновой кислоты в 80 мл сухого диметилформамида добавляют к 30 г (0,21 М) метилйодида, перемешивают в течение 6 часов при 60oC, отгоняют растворитель и смешивают остаток с водой. Перемешивают 30 минут при охлаждении льдом, и осадок отфильтровывают.c) 4-Fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester
A suspension of 15 g (0.06 M) of the 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid disodium salt in 80 ml of dry dimethylformamide was added to 30 g (0.21 M) of methyl iodide, stirred for 6 hours at 60 ° C., the solvent was distilled off and mixed residue with water. It is stirred for 30 minutes under ice-cooling, and the precipitate is filtered off.

Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 102-105oC.Colorless crystalline substance, so pl. 102-105 o C.

d) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил) фенокси/-бензойной кислоты
4,64 г (0,02 М) метилового эфира 4-фтор-3-метилсульфонил- бензойной кислоты вводят в смесь из 60 мл диметилацетамида, 3,6 г (0,022 М) N,N-диметил-2-(4-гидроксифенил)этиламина и 9,08 г (0,066 М) измельченного в порошок безводного K2CO3 и суспензию перемешивают в течение 4 часов при 90oC. После отгонки растворителя и смешения остатка с водой экстрагируют несколько раз этиловым эфиром уксусной кислоты, очищенные органические фазы концентрируют под пониженным давлением и получают вещество в виде желтой маслянистой жидкости.d) 3-Methylsulfonyl-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / benzoic acid methyl ester
4.64 g (0.02 M) of 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester are added to a mixture of 60 ml of dimethylacetamide, 3.6 g (0.022 M) N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl ) ethylamine and 9.08 g (0.066 M) of powdered anhydrous K 2 CO 3 and the suspension are stirred for 4 hours at 90 ° C. After the solvent is distilled off and the residue is mixed with water, it is extracted several times with ethyl acetate, the purified organic phases concentrated under reduced pressure to obtain a substance in the form of a yellow oily liquid.

e) Получение 3-метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтилфенокси/- бензойной кислоты, гидрохлорида
1,88 г (0,005 М) метилового эфира 3-метилсульфонил-4-/4-(2- диметиламиноэтил)фенокси/-бензойной кислоты кипятят в 40 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 5 часов с обратным холодильником, водную соляную кислоту отгоняют и остаток кристаллизуют под ацетоном.e) Preparation of 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-dimethylaminoethylphenoxy) benzoic acid, hydrochloride
1.88 g (0.005 M) of 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / benzoic acid methyl ester are boiled in 40 ml of semi-concentrated hydrochloric acid for 5 hours under reflux, the aqueous hydrochloric acid is distilled off and the residue crystallize under acetone.

Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 246-248oC.Colorless crystalline substance, so pl. 246-248 o C.

f) 3-Метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/- бензоилгуанидин
Это соединение получают по методике, аналогичной указанной в варианте A, из 3-метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/- бензойной кислоты при pH между 7 и 8.f) 3-Methylsulfonyl-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / - benzoylguanidine
This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / - benzoic acid at a pH between 7 and 8.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 214-218oC.Colorless crystals, mp 214-218 o C.

3-Метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/- бензоилгуанидин, бис-метансульфонат
Это соединение получают по методике, аналогичной указанной в варианте А, из метилсульфонил-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/- бензоилгуанидина обработкой 2,5 эквивалентами метансульфоновой кислоты в этиноле.3-Methylsulfonyl-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / - benzoylguanidine, bis-methanesulfonate
This compound is prepared by a method similar to that described in embodiment A from methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] -benzoylguanidine by treatment with 2.5 equivalents of methanesulfonic acid in ethanol.

Бесцветное твердое вещество, т.пл. 102oC.Colorless solid, mp 102 o C.

Пример 15
4-/4- (2-Диметиламиноэтил) тиoмeтил-фeнoкcи/-3- мeтилcульфoнил-бензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000031

a) Получение 4-(2-димeтилaминoэтил)тиoметил-фенола
Смесь из 200 мг п-толуолсульфоновой кислоты, 14,1 г (0,1 М) 2-диметиламиноэтилмеркаптана гидрохлорида и 12,4 г (0,1 М) 4-гидроксибензилового спирта в 250 мл толуола кипятят в течение ~ 5 часов в водоотделителе по Кучеру и Штойделю с обратным холодильником, отгоняют растворитель и остаток после растворения в метаноле фильтруют. После повторного концентрирования кристаллизуют остаток под ацетоном, отфильтровывают кристаллический продукт и легко гигроскопическую массу сушат над NaOH без доступа воздуха.Example 15
4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-methyl-sulfonyl-benzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000031

a) Preparation of 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenol
A mixture of 200 mg of p-toluenesulfonic acid, 14.1 g (0.1 M) of 2-dimethylaminoethyl mercaptan hydrochloride and 12.4 g (0.1 M) of 4-hydroxybenzyl alcohol in 250 ml of toluene is boiled for ~ 5 hours in a water separator according to Kucher and Steudel under reflux, the solvent is distilled off and the residue after dissolution in methanol is filtered. After repeated concentration, the residue is crystallized under acetone, the crystalline product is filtered off and the hygroscopic mass is easily dried over NaOH without air.

T.пл. 134-140oC.T.pl. 134-140 o C.

b) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламиноэтил)тиометил- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты
Смесь из 3,48 г (0,015 М) 4-(2-диметиламиноэтил)тиометил- фенола, 40 мл безводной тетраметилмочевины, 6,8 г (0,049 М) безводного растертого в порошок K2CO3 и 3,48 г (0,015 М) метилового эфира 4-фтор-3-метилсульфонилбензойной кислоты перемешивают в течение 6 часов при 90-100oC растворитель отгоняют и остаток промывают водой. После экстракции уксусным эфиром, сушки и концентрирования очищенных органических фаз получают целевой продукт в виде масла.b) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester
A mixture of 3.48 g (0.015 M) of 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethylphenol, 40 ml of anhydrous tetramethylurea, 6.8 g (0.049 M) of anhydrous powdered K 2 CO 3 and 3.48 g (0.015 M ) 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester is stirred for 6 hours at 90-100 ° C., the solvent is distilled off and the residue is washed with water. After extraction with ethyl acetate, drying and concentration of the purified organic phases, the expected product is obtained in the form of an oil.

c) 4-/4-(2-Диметиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3-метилсульфонил- бензойная кислота, гидрохлорид
Это соединение получают аналогично описанной в примере 14d методике путем гидролиза метилового эфира 4-фтор-3- метилсульфонилбензойной кислоты в 20%-ной HCl.c) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoic acid, hydrochloride
This compound is prepared analogously to the procedure described in Example 14d by hydrolysis of 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester in 20% HCl.

Кристаллическое вещество, от бесцветного до светло-желтого цвета. T.пл. 179-185oC.Crystalline substance, colorless to light yellow in color. T.pl. 179-185 o C.

d) 4-/4-(2-Диметиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид
Это соединение получают аналогично описанной в примере 14e методике из гидрохлорида 4-/4-(2-диметиламиноэтил) тиометил- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты.d) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
This compound is prepared analogously to the procedure described in Example 14e from 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid hydrochloride.

Гигроскопическое вещество, т.пл. 230oC.Hygroscopic substance, so pl. 230 o C.

Пример 16
4-/4- (2-Диметиламиноэтилтио) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000032

a) N,N-Диметил-2-(4-гидроксифенилтио)этиламин
К раствору из 12,6 г (0,1 М) 4-меркаптофенола в 100 мл безводного диметилформамида прибавляют в атмосфере защитного газа (аргон) 17,28 г (0,11 М) 2-диэтиламиноэтилхлорида гидрохлорида и затем 19,38 г (0,15 М) этилдизопропиламина и нагревают реакционную смесь в течение 12 часов при магнитном перемешивании до 110oC. После отгонки растворителя остаток смешивают с водой, доводят с помощью 2 н. NaOH до pH 8-9, экстрагируют аморфный осадок несколько раз этилацетатом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, и остаток элюируют на кизельгеле хроматографически смесью, состоящей из 8 частей этилацетата и 1 части метанола.Example 16
4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3- methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000032

a) N, N-Dimethyl-2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamine
To a solution of 12.6 g (0.1 M) of 4-mercaptophenol in 100 ml of anhydrous dimethylformamide was added 17.28 g (0.11 M) of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride in an atmosphere of shielding gas and then 19.38 g ( 0.15 M) ethyldisopropylamine and the reaction mixture is heated for 12 hours with magnetic stirring to 110 o C. After distillation of the solvent, the residue is mixed with water, adjusted with 2 N. NaOH to pH 8-9, the amorphous precipitate was extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was eluted on silica gel by a chromatographic mixture consisting of 8 parts of ethyl acetate and 1 part of methanol.

Бесцветные кристаллы. Colorless crystals.

T.пл. 108-110oC.T.pl. 108-110 o C.

b) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламиноэтилтио)фенокси/- 3-метилсульфонилбензойной кислоты
Это соединение получают в виде желтого масла по методике, аналогичной описанной в примере 14d, взаимодействием N,N-диметил-2- (4-гидроксифенилтио) этиламина с метиловым эфиром 4-фтор-3- метилсульфонилбензойной кислотой, причем применяют диметилформамид вместо диметилацетамида в качестве реакционной среды.b) 4- (4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester
This compound is obtained as a yellow oil according to a procedure similar to that described in Example 14d, by reacting N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamine with 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester, using dimethylformamide instead of dimethylacetamide as reaction medium.

Желтая маслянистая жидкость. Yellow oily liquid.

c) 4-/4-(2-Диметиламиноэтилтио)фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
6,8 г метилового эфира 4-/4- (2-диметиламиноэтилтио) фенокси/-3 -метилсульфонилбензойной кислоты кипятят в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 70 мл полуконцентрированной HCl 5 часов с обратным холодильником. После отгонки растворителя получают заданный продукт в виде аморфного твердого тела без определенной точки плавления.c) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
6.8 g of 4- / 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-methylsulphonylbenzoic acid methyl ester are boiled in 10 ml of glacial acetic acid and 70 ml of semi-concentrated HCl for 5 hours under reflux. After distillation of the solvent, the desired product is obtained in the form of an amorphous solid without a specific melting point.

d) 4-/4-(2-Диметиламиноэтилтио)фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин дигидрохлорид
Это соединение получают по методике, аналогичной указанной в качестве варианта А.d) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
This compound is obtained according to a procedure similar to that indicated as option A.

Бесцветное твердое вещество. Colorless solid.

Точка разложения: 160oC при вспенивании.Decomposition point: 160 o C when foaming.

Пример 17
4-/4-(2-Диметиламиноэтилсульфонил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин дигидрохлорид

Figure 00000033

a) 4-/4- (2-Диметиламиноэтилсульфонил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
К раствору 3,8 г (0,0008 М) 4-/4-(2-диметиламиноэтилтио)- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют порциями при 5-10oC 6,9 г (0,028 М) 3-хлорпербензойной кислоты и перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После добавки воды осадок 3-хлорбензойной кислоты отфильтровывают и из фильтрата экстрагируют другие примеси уксусным эфиром. Водную фазу концентрируют и аморфный остаток кристаллизуют под этилацетатом.Example 17
4- / 4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
Figure 00000033

a) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
To a solution of 3.8 g (0.0008 M) of 4- / 4- (2-dimethylaminoethylthio) -phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in 50 ml of glacial acetic acid was added portionwise at 5-10 ° C. 6.9 g (0.028 M) 3-chloroperbenzoic acid and stirred for 12 hours at room temperature. After adding water, the precipitate of 3-chlorobenzoic acid is filtered off and other impurities are extracted from the filtrate with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated and the amorphous residue is crystallized under ethyl acetate.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 167-171oC.Colorless crystals, mp 167-171 o C.

b) 4-/4-(2-Диметиламиноэтилсульфонил)фенокси-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид
Это соединение получают по методике, аналогичной указанной в варианте А, из 4-/4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетраметилмочевине в качестве реакционной среды. Дигидрохлорид кристаллизуют под метанолом.b) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (2-dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy / -3-methylsulphonylbenzoic acid in tetramethylurea as a reaction medium. The dihydrochloride crystallizes under methanol.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 233-240oC (разложение).Colorless crystals, mp 233-240 o C (decomposition).

Пример 18
4-/(4-Гуанидинокарбонил) фeнoкcи/-3- мeтилcульфoнилбeнзoил гуанидиндигидрохлорид

Figure 00000034

a) 4-(4-Карбоксифенокси)-3 -метилсульфонилбензойная кислота
Реакцией этилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты с метиловым эфиром 4-фтор-3-метилсульфонилбензойной кислоты получают по методике, аналогичной указанной в примере 14d, метиловый эфир 4-(4- этоксикарбонилфенокси)бензойной кислоты в виде бесцветного до светло-желтого масла, которое без дальнейших мероприятий по очистке способом, аналогичным указанному в методике 16c, гидролизуют в 4-(4-карбоксифенокси)-3-метилсульфонилбензойную кислоту.Example 18
4 - / (4-guanidinocarbonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl guanidine dihydrochloride
Figure 00000034

a) 4- (4-Carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid
The reaction of 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester with 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester affords the methyl 4- (4-ethoxycarbonylphenoxy) benzoic acid methyl ester in the form of a colorless to pale yellow oil, which without Further purification steps using a method similar to that described in procedure 16c are hydrolyzed to 4- (4-carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 272-275oC.Colorless crystals, mp 272-275 o C.

b) 4-/(4-Гуанидинокарбонил)фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, путем взаимодействия 0,74 г (0,0022 М) (4-карбоксифенокси) -3-метилсульфонилбензойной кислоты с 0,78 г (0,0048 M) карбонилдиимидазолом и 1,55 г (0,026 M) гуанидина в диметилацетамиде.b) 4 - / (4-Guanidinocarbonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, by reacting 0.74 g (0.0022 M) of (4-carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid with 0.78 g (0.0048 M) of carbonyldiimidazole and 1.55 g (0.026 M) guanidine in dimethylacetamide.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 252oC (разложение).Colorless crystals, mp 252 o C (decomposition).

Пример 19
4-/4- (2-Диметиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3- трифторметилбензоилгуанидин дигидрохлорид

Figure 00000035

a) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламиноэтил) тиометил- фенокси/-3-трифторметилбензойной кислоты
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 15b, из 4-(2-диметиламиноэтил)тиометил-фенола и метилового эфира 4-фтор-3-трифторметилбензойной кислоты в качестве реакционной среды в виде аморфного маслянистого продукта.Example 19
4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride
Figure 00000035

a) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
This compound was prepared according to a procedure similar to that described in Example 15b, from 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenol and 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester as the reaction medium in the form of an amorphous oily product.

b) 4-/4-(2-Диметиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3- трифторметилбензойная кислота
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 14b, кислым гидролизом метилового эфира 4-/4-(2-ди- метиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3-трифторметил-бензойной кислоты.b) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoic acid
This compound is prepared by a procedure analogous to that described in Example 14b by acid hydrolysis of 4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester.

Бесцветные гигроскопические кристаллы, т.пл. 158-168oC (разложение).Colorless hygroscopic crystals, mp 158-168 o C (decomposition).

c) 4-/4-(2-Диметиламиноэтил) тиометил-фенокси/-3- трифторметилбензоилгуанидин дигидрохлорид
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-диметиламиноэтил)тиометил-фенокси/-3- трифторметилбензойной кислоты в тетраметилмочевине в качестве реакционной среды. Аморфное сильно гигроскопическое твердое вещество, разложение при 80-85oC.c) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride
This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid in tetramethylurea as a reaction medium. Amorphous strongly hygroscopic solid, decomposition at 80-85 o C.

Пример 20
4-/4-(2-Диметиламиноэтилтио)фенокси/3 -трифторметил- бензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000036

a) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламиноэтилтио)фенокси) 3-трифторметил-бензойной кислоты
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 15b, из 4-(2-диметиламиноэтилтио) фенола и метилового эфира 4-фтор-3-трифторметилбензойной кислоты в DMU в качестве реакционной среды в виде аморфного маслянистого продукта.Example 20
4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / 3-trifluoromethyl-benzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000036

a) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy) 3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
This compound was prepared according to a procedure similar to that described in Example 15b from 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenol and 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester in DMU as a reaction medium in the form of an amorphous oily product.

b) 4-/4-(2-Диметиламиноэтилтио)фенокси/-3- трифторметилбензойная кислота
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 14d, кислым гидролизом метилового эфира 4-/4-(2- диметиламиноэтилтио)фенокси/-3-трифторметилбензойной кислоты. Целевой продукт 4-/4-(2-диметиламиноэтилтио)фенокси/-3- трифторметилбензойную кислоту кристаллизуют под ацетоном.b) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoic acid
This compound was prepared according to a procedure similar to that described in Example 14d by acid hydrolysis of 4- / 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester. The expected product 4- / 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoic acid is crystallized under acetone.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 174-182oC (разложение).Colorless crystals, mp 174-182 o C (decomposition).

c) 4-/4-(2-Димeтилaминoэтилтиo)фeнoкcи/-3- тpифтopмeтилбензоилгуанидин, дигидрохлорид
Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-диметиламиноэтилтио) фенокси/3- трифторметилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды.c) 4- / 4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine, dihydrochloride
This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- / 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy / 3-trifluoromethylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium.

Аморфное гигроскопическое кристаллическое твердое вещество, т.пл. 240oC.Amorphous hygroscopic crystalline solid, mp 240 o C.

Пример 21
3-Трифторметил-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/бензоилгуанидин дигидрохлорид

Figure 00000037

a) 4-Хлор-3-трифторметил-бензойная кислота
Сначала из 100 г 5-бром-2-хлор-бензотрифторида и 10,2 г магния в 600 мл диэтилового эфира получают соединение Гриньяра. Затем в этот раствор при комнатной температуре вводят 60 г безводного CO2. Прибавляют по каплям 500 мл насыщенного водного раствора NaHSO4, разделяют фазы и еще дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (по 100 мл). Органическую фазу трижды экстрагируют 300 мл (каждый раз) 1 н. NaOH, затем водную фазу трижды промывают 100 мл (каждый раз) диэтилового эфира. pH водной фазы устанавливают с помощью HCl на значение 2 и разбавляют водой до 4 л. Продукт отсасывают и сушат в вакууме.Example 21
3-Trifluoromethyl-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / benzoylguanidine dihydrochloride
Figure 00000037

a) 4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid
First, a Grignard compound is obtained from 100 g of 5-bromo-2-chloro-benzotrifluoride and 10.2 g of magnesium in 600 ml of diethyl ether. Then, 60 g of anhydrous CO 2 was added to this solution at room temperature. 500 ml of a saturated aqueous solution of NaHSO 4 are added dropwise, the phases are separated and extracted twice more with diethyl ether (100 ml each). The organic phase is extracted three times with 300 ml (each time) of 1 N. NaOH, then the aqueous phase is washed three times with 100 ml (each time) of diethyl ether. The pH of the aqueous phase is adjusted with HCl to 2 and diluted with water to 4 L. The product is suctioned off and dried in vacuo.

75 г белого порошка. 75 g of a white powder.

Rf (MTB 2% HOAc) = 0,68.R f (MTB 2% HOAc) = 0.68.

b) Метиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-бензойной кислоты
75 г 4-хлор-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 500 мл MeOH и прибавляют по каплям 75 мл SOCl2. Кипятят в течение 5 часов с обратным холодильником, затем удаляют летучие компоненты в вакууме. Собирают одним литром этилацетата и промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (500 мл). Сушат над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и в вакууме дистиллируют.b) 4-Chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
75 g of 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid are dissolved in 500 ml of MeOH and 75 ml of SOCl 2 are added dropwise. It is refluxed for 5 hours, then the volatiles are removed in vacuo. Collect one liter of ethyl acetate and wash with a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 (500 ml). It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed in vacuo and distilled in vacuo.

T. кип. 94oC (2 Торр).T. bale. 94 o C (2 Torr).

Rf (DIP) = 0,49.R f (DIP) = 0.49.

MS (DCI): 239 (M+H)+.MS (DCI): 239 (M + H) + .

c) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламино)этил/фенокси-3- трифторметилбензойной кислоты
1,9 г метилового эфира 4-хлор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 1,3 г 4-(2-диметиламиио) этил-фенола, 7,8 г Cs2CO3 перемешивают в 50 мл тетраметилмочевине в течение 5 часов при 140oC. Дают остыть, затем добавляют 300 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 150 мл воды и экстрагируют трижды этилацетатом (по 100 мл). Сушат над Na2SO4, затем удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют с применением смеси ацетон/вода 10:1, получая 2,0 г бесцветного масла.c) 4- / 4- (2-Dimethylamino) ethyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
1.9 g of 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester, 1.3 g of 4- (2-dimethylamio) ethyl phenol, 7.8 g of Cs 2 CO 3 are stirred in 50 ml of tetramethylurea for 5 hours at 140 o C. Allow to cool, then add 300 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and 150 ml of water and extracted three times with ethyl acetate (100 ml each). Dry over Na 2 SO 4 , then remove the solvent in vacuo. Chromatograph using a 10: 1 acetone / water mixture to give 2.0 g of a colorless oil.

Rf (ацетон/вода 10:1)= 0,15.R f (acetone / water 10: 1) = 0.15.

MS (DCI): 368 (М+Н)+.MS (DCI): 368 (M + H) + .

d) 4-/4-(2-Диметиламино)этил/фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин
2,0 г метилового эфира 4-/4-(2-диметиламино) этил/фенокси- бензойной кислоты гуанилируют 1,6 г гуанидина в 60 мл изопропанола по варианту В. Сырой продукт переводят в дигидрохлорид и перекристаллизовывают из 1,2-диметоксиэтан/вода 9:1.d) 4- / 4- (2-Dimethylamino) ethyl / phenoxy-3- trifluoromethylbenzoylguanidine
2.0 g of 4- (4- (2-dimethylamino) ethyl / phenoxybenzoic acid methyl ester is guanylated 1.6 g of guanidine in 60 ml of isopropanol according to embodiment B. The crude product is taken up in dihydrochloride and recrystallized from 1,2-dimethoxyethane / water 9: 1.

T.пл. (свободное основание): 164oC.T.pl. (free base): 164 o C.

T.пл. (дигидрохлорид): 236oC.T.pl. (dihydrochloride): 236 o C.

MS (DCI): 395 (М+Н)+.MS (DCI): 395 (M + H) + .

Водорастворимость дигидрохлорида 49 мг/мл (pH 5,3). Water solubility of dihydrochloride 49 mg / ml (pH 5.3).

Пример 22
4-(4-N, N-Диметиламиноэтилфенокси/-3- сульфамоилбензоилгуанидин, бисметансульфонат

Figure 00000038

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/-3- сульфамоилбензойной кислоты в диметилацетамиде или N-метилпирролидоне в качестве реакционной среды. Аморфное гигроскопическое кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 183oC.Example 22
4- (4-N, N-Dimethylaminoethylphenoxy / -3- sulfamoylbenzoylguanidine, bismethanesulfonate
Figure 00000038

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / -3-sulfamoylbenzoic acid in dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone as a reaction medium. Amorphous hygroscopic crystalline solid, mp: 183 o C.

a) Метиловый эфир 4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/-3-сульфамоилбензойной кислоты получают нагреванием 0,011 моль N,N-диметил-2-(4- гидроксифенил)этиламина, 0,033 моль карбоната калия (молотого) и 0,01 моль метилового эфира 4-фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты в 40 мл диметилацетамида в течение 5 часов до 90-100oC. После отгонки растворителя остаток перемешивают с водой, обрабатывают коричневый аморфный продукт ледяной уксусной кислотой, отфильтровывают от кристаллического осадка и отгоняют из фильтрата растворитель. Аморфный маслянистый продукт.a) 4- (4- (2-Dimethylaminoethyl) phenoxy / -3-sulfamoylbenzoic acid methyl ester is obtained by heating 0.011 mol of N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine, 0.033 mol of potassium carbonate (ground) and 0, 01 mol of 4-fluoro-3-sulfamoylbenzoic acid methyl ester in 40 ml of dimethylacetamide for 5 hours to 90-100 o C. After the solvent is distilled off, the residue is stirred with water, the brown amorphous product is treated with glacial acetic acid, filtered from the crystalline precipitate and distilled from filtrate solvent. Amorphous oily product.

b) 4-/4-(2-диметиламиноэтилфенокси/-3- сульфамоилбензойную кислоту получают гидролизом 0,0066 моль соответствующего метилого эфира (a) в 60 мл кипящей полуконцентрированной соляной кислоты в течение 5 часов. После испарения водной соляной кислоты в вакууме остаток обрабатывают ацетоном и осадок отфильтровывают. Растворитель отгоняют и получают целевой продукт - бензойную кислоту. Точка размягчения - начиная с 60oC.b) 4- (4- (2-dimethylaminoethylphenoxy) -3-sulfamoylbenzoic acid is obtained by hydrolysis of 0.0066 mol of the corresponding methyl ester (a) in 60 ml of boiling semi-concentrated hydrochloric acid for 5 hours. After evaporation of the aqueous hydrochloric acid in vacuo, the residue is treated acetone and the precipitate is filtered off. The solvent is distilled off and the desired product is obtained - benzoic acid. Softening point - starting at 60 o C.

Пример 23
3-Хлор-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/-5- метилсульфонилбензоилгуанидин бисметансульфонат

Figure 00000039

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 3-хлор-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/-5- метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде или N-метилпирролидоне в качестве реакционной среды.Example 23
3-Chloro-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / -5-methylsulfonylbenzoylguanidine bismethanesulfonate
Figure 00000039

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 3-chloro-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / -5-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone as a reaction medium.

Гигроскопическое кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 200oC.Hygroscopic crystalline solid, mp: 200 o C.

а) Метиловый эфир 3-хлор-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/- 5-метилсульфонилбензойной кислоты
Это соединение получают аналогично примеру 22а реакцией метилового эфира 3,4-дихлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты с N,N-диметил-2-(4-гидроксифенил)-этиламином. Аморфное, маслянистое вещество.a) 3-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / - 5-methylsulphonylbenzoic acid methyl ester
This compound is prepared analogously to Example 22a by reacting 3,4-dichloro-5-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester with N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine. Amorphous, oily substance.

b) 3-Хлор-4-/4-(2-диметиламиноэтил)фенокси/-5-метилсульфонилбензойная кислота
Получают аналогично примеру 22а. Кристаллическое твердое вещество.b) 3-Chloro-4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy / -5-methylsulfonylbenzoic acid
Get analogously to example 22a. Crystalline solid.

Разложение: при 238-244oC.Decomposition: at 238-244 o C.

Пример 24
4-/(4-Гуанидинокарбонил) фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидин

Figure 00000040

Получают в виде не содержащего соли основания примера 18 путем обработки 4-/(4-гуанидинокарбонил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорида триэтиламином в диметилформамиде.Example 24
4 - / (4-guanidinocarbonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine
Figure 00000040

Prepared in the form of a salt-free base of Example 18 by treating 4 - / (4-guanidinocarbonyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride with triethylamine in dimethylformamide.

Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 237oC.Colorless crystalline solid, mp: 237 o C.

Пример 25
4-/4- (2-N-Имидазолил-1-оксо-этил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин дигидрохлорид

Figure 00000041

Получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-N-имидазолил-1-оксо-этил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в сухом диметилацетамиде или N-метилпирролидине в качестве реакционной среды.Example 25
4- / 4- (2-N-Imidazolyl-1-oxo-ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
Figure 00000041

Obtained by the procedure similar to that described in option A, from 4- / 4- (2-N-imidazolyl-1-oxo-ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in dry dimethylacetamide or N-methylpyrrolidine as a reaction medium.

Бесцветное кристаллическое твердое вещество, разлагается при 255oC.A colorless crystalline solid, decomposes at 255 o C.

а) 4-(4-хлорацетилфенокси)-3 -метилсульфонилбензойная кислота
0,02 моль 3-метилсульфонил- 4-феноксибензойной кислоты порциями вводят в смесь, состоящую из 0,08 моль хлорацетилхлорида, 16 г безводного хлорида алюминия и 150 мл 1,2-дихлорэтана при 0-5oC, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и затем перемешивают еще 2 часа при 40-45oC. После отстаивания в течение ночи реакционную смесь при перемешивании выливают в ледяную воду, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.a) 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid
0.02 mol of 3-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoic acid is added in portions into a mixture consisting of 0.08 mol of chloroacetyl chloride, 16 g of anhydrous aluminum chloride and 150 ml of 1,2-dichloroethane at 0-5 o C, stirred for 2 hours at room temperature and then stirred for another 2 hours at 40-45 o C. After settling overnight, the reaction mixture was poured into ice water with stirring, the crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried.

Желтые кристаллы, т.пл.: 184-187oC.Yellow crystals, mp: 184-187 o C.

b) 4-/4-(2-N-Имидазолил- 1-оксо-этил)фенокси/-3- метилсульфонил- бензойная кислота
Раствор 0,005 моль 4-(4-хлорацетилфенокси)-3- метилсульфонилбензойной кислоты (25, а) в 25 мл безводного диметилформамида перемешивают с 0,0225 моль имидазола в течение 4 часов при 60oC и затем растворитель отгоняют. После обработки аморфного остатка водой и доведения pH до значения 2-3 с помощью соляной кислоты перемешивают один час и кристаллический осадок отфильтровывают. Кристаллы, разл. 235-241oC.b) 4- / 4- (2-N-Imidazolyl-1-oxo-ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
A solution of 0.005 mol of 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (25a) in 25 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred with 0.0225 mol of imidazole for 4 hours at 60 ° C. and then the solvent was distilled off. After treating the amorphous residue with water and adjusting the pH to 2-3 with hydrochloric acid, it is stirred for one hour and the crystalline precipitate is filtered off. Crystals, decomp. 235-241 o C.

Пример 26
4-/4-(2-Имидазолилтио-ацетил) фенокси/-3-метилсульфонил- бензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000042

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-имидазолилтио-ацетил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в смеси из 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл диметилацетамида в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 220oC.Example 26
4- / 4- (2-Imidazolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000042

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- [4- (2-imidazolylthio-acetyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 220 o C.

а) 4-/4-(2-Имидазолилтио-ацетилфенокси/ -3- метилсульфонилбензойной кислоты
Это соединение получают взаимодействием 4-(4-хлорацетил- фенокси)-3 -метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25а) и молем 2-меркаптоимидазола в 20 мл ацетона и кратковременным нагреванием до кипения. Перемешивают около 5 дней при комнатной температуре и кристаллический осадок отфильтровывают.a) 4- / 4- (2-Imidazolylthio-acetylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulphonylbenzoic acid (Example 25a) and mole 2-mercaptoimidazole in 20 ml of acetone and briefly boiling. It is stirred for about 5 days at room temperature and the crystalline precipitate is filtered off.

Разложение: 202-205oC.Decomposition: 202-205 o C.

Пример 27
4-/4-(4,5-Дигидро-2 -имидазолтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000043

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(4,5-дигидро-2-имидазолилтио-ацетил)- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты в смеси, состоящей из 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл диметилацетата, в качестве реакционной среды.Example 27
4- / 4- (4,5-dihydro-2-imidazolthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000043

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- / 4- (4,5-dihydro-2-imidazolylthio-acetyl) -phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml dimethyl acetate as a reaction medium.

Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл. 210oC.Colorless crystalline solid, mp 210 o C.

а) 4-/4- (4,5-Дигидро-2-имидазолилтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично методике примера 26a реакцией 4- (4-хлорацетилфенокси)-3 -метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25а) с 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом. Разл.: 305-310oC.a) 4- / 4- (4,5-dihydro-2-imidazolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to the procedure of Example 26a by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 25a) with 2-mercapto-4,5-dihydroimidazole. Various: 305-310 o C.

Пример 28
4-/4-(N, N'-Диметил-S -изотиуронил-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид.Example 28
4- / 4- (N, N'-Dimethyl-S-isothiuronyl-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine, dihydrochloride.

Figure 00000044

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(N, N-диметил-S-изотиуронил-ацетил)- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты в смеси, состоящей из 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл диметилацетамида в качестве реакционной среды.
Figure 00000044

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (N, N-dimethyl-S-isothiuronyl-acetyl) -phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in a mixture consisting of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml dimethylacetamide as a reaction medium.

Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 150oC.Colorless crystalline solid, mp: 150 o C.

а) 4-/4-(N, N'-Диметил-S -изотиуронил-ацетил)фенокси/- 3-метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично методике примера 26a по реакции 4-(4-хлорацетилфенокси- 3-метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25a) с N, N-диметилтиомочевиной при комнатной температуре. Бесцветные кристаллы.a) 4- / 4- (N, N'-Dimethyl-S-isothiuronyl-acetyl) phenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 26a by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy-3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 25a) with N, N-dimethylthiourea at room temperature. Colorless crystals.

Разл.: 185-190oC.Various: 185-190 o C.

Пример 29
4-/4-(2-Бензимидазолтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000045

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-бензимидазолтио-ацетил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 228oC.Example 29
4- / 4- (2-Benzimidazolthio-acetyl) phenoxy / -3- methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000045

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (2-benzimidazolthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 228 o C.

а) 4-/4-(2-Бензимидазолтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают согласно методике примера 26a по реакции 4-(4-хлорацетилфенокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25а) с 2-меркаптобензимидазолом в диметилформамиде.a) 4- / 4- (2-Benzimidazolthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared according to the procedure for Example 26a by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 25a) with 2-mercaptobenzimidazole in dimethylformamide.

T.пл.: 182oC.T.pl .: 182 o C.

Пример 30
4-/4-(2-Пиридилтио-ацетил) фенокси/-3-метилсульфонил- бензоилгуанидин, дигидрохлорид.Example 30
4- / 4- (2-Pyridylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine, dihydrochloride.

Figure 00000046

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-пиридилтио-ацетил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 203oC.
Figure 00000046

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- (4- (2-pyridylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 203 o C.

а) 4-/4-(2-Пиридилтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично методике примера 26a по реакции 4-(4-хлорацетилфенокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25a) с 2-меркаптопиридином.a) 4- / 4- (2-Pyridylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to the procedure of Example 26a by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 25a) with 2-mercaptopropyridine.

T.пл.: 194-196oC.Mp: 194-196 o C.

Пример 31
4-/4-(2-Хинолилтио-ацетил) фенокси/-3-метилсульфонил- бензоилгуанидин дигидрохлорид.Example 31
4- / 4- (2-Quinolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine dihydrochloride.

Figure 00000047

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-хинолилтио-ацетил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 192oC.
Figure 00000047

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- [4- (2-quinolylthio-acetyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 192 o C.

а) 4-/4-(2-Хинолилтио-ацетил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично методике примера 26a по реакции 4-(4-хлорацетилфенокси)-3 -метилсульфонилбензойной кислоты (пример 25a) с 2-меркаптохинолином в диметилформамиде.a) 4- / 4- (2-Quinolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to the procedure of Example 26a by reacting 4- (4-chloroacetylphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 25a) with 2-mercaptoquinoline in dimethylformamide.

T.пл.: 210-214oC.T.pl .: 210-214 o C.

Пример 32
4-/4-(2-N-Имидазолил-1-гидроксиэтил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000048

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-N-имидазолил-1-гидроксиэтил)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде или N-метилпирролидине в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, точка разложения: 260oC.Example 32
4- / 4- (2-N-Imidazolyl-1-hydroxyethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000048

This compound is prepared according to a procedure analogous to that described in embodiment A, from 4- / 4- (2-N-imidazolyl-1-hydroxyethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide or N-methylpyrrolidine as a reaction medium. Colorless crystalline solid, decomposition point: 260 o C.

a) 4-/4-(2-N-Имидазолил-1-гидроксиэтил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота. a) 4- / 4- (2-N-Imidazolyl-1-hydroxyethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid.

Это соединение получают восстановлением 0,0034 моль 4-/4- (2-N-имидазолил-1 -оксо-этил) фенокси/-3 -метилсульфонил-бензойной кислоты с помощью 0,0068 моль натрийбораната в 40 мл этанола. После отгонки растворителя, смешения остатка с водой и доведения pH до значения 4 с помощью 2 н. HCl перемешивают несколько часов при комнатной температуре и кристаллы отфильтровывают. This compound is prepared by reducing 0.0034 mol of 4- [4- (2-N-imidazolyl-1-oxoethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid with 0.0068 mol of sodium borane in 40 ml of ethanol. After distilling off the solvent, mixing the residue with water and adjusting the pH to 4 with 2N. HCl was stirred for several hours at room temperature and the crystals were filtered off.

T.пл.: 240-248oC.T.pl .: 240-248 o C.

Пример 33
3-Метилсульфонил-4-(4-сульфамоилфенокси)бензоилгуанидин гидрохлорид

Figure 00000049

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 3-метилсульфонил-4-(4-сульфамоилфенокси)бензойной кислоты в диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, точка разложения: 267oC.Example 33
3-Methylsulfonyl-4- (4-sulfamoylphenoxy) benzoylguanidine hydrochloride
Figure 00000049

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 3-methylsulfonyl-4- (4-sulfamoylphenoxy) benzoic acid in dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, decomposition point: 267 o C.

а) 3-Метилсульфонил-4-(4-хлорсульфонилфенокси)бензойная кислота
Это соединение получают взаимодействием 0,03 моль 4-фенокси-3-метилсульфонилбензойной кислоты с 0,15 моль хлорсульфоновой кислоты в 60 мл метиленхлорида при 0-5oC и дальнейшим перемешиванием в течение 4 часов при комнатной температуре. После обработки ледяной водой метиленхлоридную фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Кристаллы, т.пл.: 167-170oC.a) 3-Methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid
This compound is prepared by reacting 0.03 mol of 4-phenoxy-3-methylsulfonylbenzoic acid with 0.15 mol of chlorosulfonic acid in 60 ml of methylene chloride at 0-5 ° C. and further stirring for 4 hours at room temperature. After treatment with ice-cold water, the methylene chloride phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. Crystals, mp: 167-170 o C.

b) 3-Метилсульфонил-4-(4- сульфамоилфенокси)бензойная кислота
Это соединение получают по реакции 3-метилсульфонил-4-(4- хлорсульфонилфенокси) -бензойной кислоты с водным концентрированным раствором аммиака в течение 24 часов при комнатной температуре, с отгонкой аммиака и подкислением водного раствора 2 н. HCl до pH 1-2. Отфильтровывают кристаллы, промывают водой и сушат. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 240-245oC.b) 3-Methylsulfonyl-4- (4-sulfamoylphenoxy) benzoic acid
This compound is obtained by the reaction of 3-methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) -benzoic acid with aqueous concentrated ammonia solution for 24 hours at room temperature, with distillation of ammonia and acidification of an aqueous solution of 2 N. HCl to pH 1-2. The crystals are filtered off, washed with water and dried. A colorless crystalline substance, so pl. 240-245 o C.

Пример 34
4-/4-(1-Гидрокси-2-(2- пиридилтио)этил) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000050

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(1-гидрокси-2- (2-пиридилтио)этил)фенокси/- 3-метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 116oC.Example 34
4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-pyridylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000050

This compound is prepared according to a procedure analogous to that described in embodiment A, from 4- / 4- (1-hydroxy-2- (2-pyridylthio) ethyl) phenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 116 ° C.

а) 4-/4-(1-Гидрокси-2-(2 -пиридилтио)этил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 32a. Бесцветное кристаллическое вещество. Т.пл.: 169-174oC.a) 4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-pyridylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is obtained analogously to example 32a. A colorless crystalline substance. Mp: 169-174 o C.

Пример 35
4-/4- (1-Гидрокси-2-(2-бензимидазолилтио)этил)фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин дигидрохлорид

Figure 00000051

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(1-гидрокси-2-(2-бензимидазолилтио)этил)- фенокси/-3-метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 213oC.Example 35
4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-benzimidazolylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
Figure 00000051

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- / 4- (1-hydroxy-2- (2-benzimidazolylthio) ethyl) -phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 213 o C.

а) 4-/4-(1-Гидрокси-2-(2 -бензимидазолилтио) этил)фенокси/-3 -метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 32a. Бесцветное кристаллическое вещество. Т.пл.: 186-188oC.a) 4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-benzimidazolylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is obtained analogously to example 32a. A colorless crystalline substance. Mp: 186-188 o C.

Пример 36
4-/4-(1-Гидрокси-2-(2-хинолилтио)этил)фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000052

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(1-гидрокси-2-(2- хинолилтио)этил) фенокси/-3 -метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 180oC.Example 36
4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-quinolylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000052

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (1-hydroxy-2- (2-quinolylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 180 o C.

а) 4-/4-(1-Гидрокси-2-(2- хинолилтио)этил) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 32a из 4-/4-(2- хинолилтио-ацетил) фенокси/-3 -метилсульфонил-бензойной кислоты (пример 31а).a) 4- / 4- (1-Hydroxy-2- (2-quinolylthio) ethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is obtained analogously to example 32a from 4- / 4- (2-quinolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid (example 31a).

Бесцветное кристаллическое вещество. A colorless crystalline substance.

Пример 37
4-/4-(N,N-Диметилглициламино) фенокси/-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000053

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(N,N-диметилглициламино)фенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл.: 223oC.Example 37
4- / 4- (N, N-Dimethylglycylamino) phenoxy / -3- methylsulfonylbenzoylguanidine, dihydrochloride
Figure 00000053

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- (4- (N, N-dimethylglycylamino) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline substance, mp .: 223 o C.

а) 3-Метилсульфонил-4-(4 -нитрофенокси)бензойной кислоты
Это соединение получают взаимодействием 0,02 моль 3-метилсульфонил- 4-феноксибензойной кислоты с 0,96 моль 100%-ной азотной кислоты в смеси из 8 мл ацетангидрида и 4 мл ледяной уксусной кислоты при -10oC. После 1,5-часового перемешивания при этой температуре перемешивают 24 часа при комнатной температуре и еще 8 часов при 40oC. Выливают на ледяную воду и, перемешивая под водой, доводят аморфный маслянистый продукт до кристаллизации. Желтое кристаллическое вещество, т.пл.: 140-150oC.a) 3-Methylsulfonyl-4- (4-nitrophenoxy) benzoic acid
This compound is prepared by reacting 0.02 mol of 3-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoic acid with 0.96 mol of 100% nitric acid in a mixture of 8 ml of acetic anhydride and 4 ml of glacial acetic acid at -10 o C. After 1.5- hourly stirring at this temperature is stirred for 24 hours at room temperature and another 8 hours at 40 o C. Poured into ice water and, stirring under water, bring the amorphous oily product to crystallization. Yellow crystalline substance, mp: 140-150 o C.

b) 4-(4-Аминофенокси)-3-метилсульфонилбейзойная кислота
Это соединение получают каталитическим гидрированием 3- метилсульфонил-4-(4-нитрофенокси)бензойной кислоты (пример 37a) на никеле Ренея в метаноле под нормальным давлением до полного поглощения водорода. Получают после выпаривания растворителя однообразное аморфное масло.b) 4- (4-aminophenoxy) -3-methylsulphonylbeyzoic acid
This compound is prepared by catalytic hydrogenation of 3-methylsulfonyl-4- (4-nitrophenoxy) benzoic acid (Example 37a) on Raney nickel in methanol under normal pressure until complete hydrogen uptake. After evaporation of the solvent, a uniform amorphous oil is obtained.

c) N,N-Диметилглицин-имидазолид, гидрохлорид
Это соединение получают взаимодействием N,N-диметилглицина гидрохлорида с карбонилдиимидазолом в безводном диметилацетамиде, из которого выделяется продукт. Смесь без какой-либо дополнительной переработки подвергают дальнейшим взаимодействиям.c) N, N-Dimethylglycine-imidazolid, hydrochloride
This compound is prepared by reacting N, N-dimethylglycine hydrochloride with carbonyldiimidazole in anhydrous dimethylacetamide from which the product is isolated. The mixture is subjected to further interactions without any further processing.

d) 4-/4-(N, N-Диметилглициламино) фенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают взаимодействием N,N-диметилглицин-имидазолид гидрохлорида (пример 37с) с 4-(4-аминофенокси)-3- метилсульфонилбензойной кислотой (пример 37c) путем перемешивания в течение 5 часов в диметилацетамиде при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, pH доводят до значения 1-2 с помощью HCl и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу отгоняют, а остаток обрабатывают метанолом. После отделения на фильтре нерастворимых частиц получают целевое соединение в виде бесцветного масла.d) 4- / 4- (N, N-Dimethylglycylamino) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared by reacting N, N-dimethylglycine-imidazolide hydrochloride (Example 37c) with 4- (4-aminophenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid (Example 37c) by stirring for 5 hours in dimethylacetamide at room temperature. The solvent was distilled off, the pH was adjusted to 1-2 with HCl and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is distilled off, and the residue is treated with methanol. After separation of insoluble particles on the filter, the target compound is obtained in the form of a colorless oil.

Пример 38
4-/4-(N, N-Диэтиламиноэтил)аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000054

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(N, N-диэтиламиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в безводном диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 206oC.Example 38
4- / 4- (N, N-Diethylaminoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3- methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000054

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (N, N-diethylaminoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in anhydrous dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 206 o C.

а) 4-/4-(N,N-Диэтиламиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают по реакции 0,05 моль 3-метилсульфонил-4- (4-хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33а) с 0,06 моль N,N-диэтиламиноэтиламина в присутствии избытка триэтиламина (~ 0,015 моль) в метаноле в качестве реакционной среды. После отгонки смеси растворителей смешивают с небольшим количеством воды и доводят pH до 4-5. Отфильтровывают кристаллический осадок. Т.пл.: 263-268oC.a) 4- / 4- (N, N-diethylaminoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared by the reaction of 0.05 mol of 3-methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with 0.06 mol of N, N-diethylaminoethylamine in the presence of an excess of triethylamine (~ 0.015 mol) in methanol as a reaction Wednesday. After distillation, the solvent mixture is mixed with a small amount of water and the pH is adjusted to 4-5. The crystalline precipitate is filtered off. Mp: 263-268 o C.

Пример 39
4-/4-(1-Метил-4-пиперазино) сульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000055

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(1-метил-4-пиперазино) сульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.разл.: 234-244oC.Example 39
4- / 4- (1-Methyl-4-piperazino) sulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000055

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (1-methyl-4-piperazino) sulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 234-244 ° C.

а) 4-/4-(1-Метил-4-пиперазино) сульфонилфенокси/-3-метил- сульфонилбензойная кислота
Это соединение получают взаимодействием метилсульфонил-4-(4- хлорсульфонилфенокси)-бензойной кислоты (пример 33a) N-метилпиперазином аналогично примеру 38a. Бесцветные кристаллы, т.разл.: 287-292oC.a) 4- / 4- (1-Methyl-4-piperazino) sulfonylphenoxy / -3-methyl-sulfonylbenzoic acid
This compound is prepared by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with N-methylpiperazine in the same manner as in Example 38a. Colorless crystals, mp: 287-292 o C.

Пример 40
4-/4-(4-Имидазолилэтил) аминосульфонил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000056

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(4-имидазолилэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 264oC.Example 40
4- / 4- (4-Imidazolylethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000056

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (4-imidazolylethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 264 o C.

а) 4-/4-(4-Имидазолилэтил)аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38a путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4-хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с гистамином. Бесцветное аморфное твердое вещество, т.разл.: 265oC.a) 4- / 4- (4-Imidazolylethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with histamine. Colorless amorphous solid, mp: 265 o C.

Пример 41
4-/4- (3-N-Имидазолил-1-пропил) аминосульфонил-фенокси/- 3-метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000057

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(3-N-имидазолил-1-пропил)аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в тетрагидрофуране в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.разл: 257oC.Example 41
4- / 4- (3-N-Imidazolyl-1-propyl) aminosulfonyl-phenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000057

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (3-N-imidazolyl-1-propyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in tetrahydrofuran as a reaction medium. A colorless crystalline solid, trazl: 257 o C.

а) 4-/4-(3-N-Имидазолил-1-пропил)аминосульфонилфенокси/- 3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38а путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4-хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с 1-(3-аминопропил)имидазолом. Бесцветное аморфное твердое вещество, т.пл.: 250oC.a) 4- / 4- (3-N-Imidazolyl-1-propyl) aminosulfonylphenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with 1- (3-aminopropyl) imidazole. A colorless amorphous solid, mp: 250 o C.

Пример 42
4-/4- (1-Метил-2-пирролидинилэтил) аминосульфонил-фенокси/- 3-метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000058

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(1-метил-2-пирролидинилэтил) аминосульфонилфенокси/-3 -метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 254oC.Example 42
4- / 4- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-ethyl) aminosulfonyl-phenoxy / - 3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000058

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- / 4- (1-methyl-2-pyrrolidinyl ethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 254 o C.

а) 4-/4-(1-Метил-2-пирролидинилэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38a путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4-хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидином, т.пл.: 242-247oC.a) 4- / 4- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-ethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is obtained analogously to example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (example 33a) with 2- (2-aminoethyl) -1-methylpyrrolidine, mp: 242-247 o C.

Пример 43
4-/4-(N-Морфолиноэтил) аминосульфонил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000059

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(N-морфолиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл.: 272oC.Example 43
4- / 4- (N-Morpholinoethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000059

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- [4- (N-morpholinoethyl) aminosulfonylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline substance, mp: 272 o C.

а) 4-/4-(N-Морфолиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38a путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4- хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с N-(2-аминоэтил)морфолином. Бесцветное кристаллическое твердое вещество.a) 4- / 4- (N-Morpholinoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with N- (2-aminoethyl) morpholine. A colorless crystalline solid.

T.пл.: 220-224oC.M.p .: 220-224 o C.

Пример 44
4-/4-(N-Пиперидиноэтил) аминосульфонил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000060

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(N-пиперидиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в безводном диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 266oC.Example 44
4- / 4- (N-Piperidinoethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000060

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A, from 4- [4- (N-piperidinoethyl) aminosulfonylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in anhydrous dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 266 o C.

а) 4-/4-(N-Пиперидиноэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38a путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4- хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с N-(2-аминоэтил)пиперидином. Бесцветное кристаллическое вещество.a) 4- / 4- (N-Piperidinoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with N- (2-aminoethyl) piperidine. A colorless crystalline substance.

T.пл.: 271-273oC.M.p .: 271-273 o C.

Пример 45
4-/4-(2-Пиридилэтил)аминосульфонил -фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000061

Это соединение получают по методике, аналогичной описанной в варианте А, из 4-/4-(2-пиридилэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойной кислоты в безводном диметилацетамиде в качестве реакционной среды. Бесцветное кристаллическое твердое вещество, т.пл.: 257oC.Example 45
4- / 4- (2-Pyridylethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3- methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000061

This compound is prepared according to a procedure similar to that described in embodiment A from 4- [4- (2-pyridylethyl) aminosulfonylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in anhydrous dimethylacetamide as a reaction medium. Colorless crystalline solid, mp: 257 o C.

а) 4-/4-(2-Пиридилэтил) аминосульфонилфенокси/-3- метилсульфонилбензойная кислота
Это соединение получают аналогично примеру 38a путем взаимодействия метилсульфонил-4-(4-хлорсульфонилфенокси)бензойной кислоты (пример 33a) с 2-(аминоэтил)пиридином. Бесцветные кристаллы. Т.пл.: 268-270oC.a) 4- / 4- (2-Pyridylethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoic acid
This compound is prepared analogously to Example 38a by reacting methylsulfonyl-4- (4-chlorosulfonylphenoxy) benzoic acid (Example 33a) with 2- (aminoethyl) pyridine. Colorless crystals. Mp: 268-270 o C.

Пример 46
4-/4-(2-Диметиламиноэтил) сульфонилметил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000062

Это соединение получают путем перкислотного окисления по методике, аналогичной описанной в примере 4, и 4-/4-(2-диметиламиноэтил) тиометил-фенокси/-3- метилсульфонилбензоил-гуанидина дигидрохлорида (пример 15). Бесцветные кристаллы.Example 46
4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000062

This compound is obtained by peroxyacid oxidation according to a procedure similar to that described in example 4 and 4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine dihydrochloride (example 15). Colorless crystals.

T.пл.: 245oC.M.p .: 245 o C.

Пример 47
4-/4-(2-Диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси/-3- трифторметилбензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000063

Это соединение получают путем перкислотного окисления по методике, аналогичной описанной в примере 17, из 4-/4-(2- диметиламиноэтил)тиoмeтил-фeнoкcи/-3-тpифтopмeтилбeнзoилгуaнидинa дигидрохлорида (пример 19). Бесцветные кристаллы, Т.пл.: 140oC.Example 47
4- / 4- (2-Dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy / -3- trifluoromethylbenzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000063

This compound is obtained by peroxyacid oxidation according to a procedure similar to that described in example 17, from 4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride (example 19). Colorless crystals, mp: 140 o C.

Пример 48
3-метилсульфонил-4-(4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенокси) бензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000064

а) Метил 3-метилсульфонил- 4-(4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)- фенокси)бензоат
20,2 г метил 4-хлор-3-метилсульфонилбензоата, 19,3 трет-бутоксикарбонилтирамина и 33,8 г K2CO3 перемешивают при 100oC в течение 8 часов в 400 мл NMP. Растворитель удаляют под вакуумом, отбирают остаток с помощью 600 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 600 мл воды, после чего раствор экстрагируют 3 раза, используя каждый раз по 400 мл этилацетата (ЕЕ). Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматография на силикагеле с использованием DIP приводит к получению 30,4 г бесцветного масла.Example 48
3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy) benzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000064

a) Methyl 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenoxy) benzoate
20.2 g of methyl 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoate, 19.3 tert-butoxycarbonylthiramine and 33.8 g of K 2 CO 3 are stirred at 100 ° C. for 8 hours in 400 ml of NMP. The solvent was removed in vacuo, the residue was taken up with 600 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and 600 ml of water, after which the solution was extracted 3 times using 400 ml of ethyl acetate (EE) each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Silica gel chromatography using DIP gives 30.4 g of a colorless oil.

Rf (DIP) = 0,11.R f (DIP) = 0.11.

MS (ES): 450 (M+H)+.MS (ES): 450 (M + H) + .

б) 3-метилсульфонил-4-(4-(2-трет- бутоксикарбониламиноэтил) фенокси)бензоил-гуанидин, гидрохлорид
Проводят реакцию с использованием 2,2 г метил 3-метилсульфонил-4-(4-(2-трет- бутоксикарбониламиноэтил) фенокси)бензоата в соответствии с основным способом получения бензоил-гуанидинов, вариант B, и получают в результате 1,1 г гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов, Т.пл.: 216oC (при разложении).b) 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy) benzoyl-guanidine, hydrochloride
The reaction is carried out using 2.2 g of methyl 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy) benzoate in accordance with the main method for producing benzoyl-guanidines, option B, and 1.1 g of hydrochloride are obtained as colorless crystals, mp: 216 ° C (decomposition).

Rf (EE)= 0,19.R f (EE) = 0.19.

MS (ES): 477(M+H)+.MS (ES): 477 (M + H) + .

Пример 49
3-метилсульфонил-4-(4-(2 -аминоэтил)фенокси) бензоил-гуанидин, дигидрохлорид

Figure 00000065

1,1 г 3-метилсульфонил-4-(4-(2-трет- бутоксикарбониламиноэтил) фенокси)бензоил-гуанидин, гидрохлорида растворяют в 5 мл трифтор метансульфокислоты при 0oC, и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь осторожно добавляют к 150 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза, используя каждый раз по 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель упаривают под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием CH2Cl2/MeOH/ацетон/вода (16:8:1:1) получают 150 мг бесцветного пенистого вещества, которое превращают в гигроскопичный дигидрохлорид с использованием 4 н. водного раствора HCl.Example 49
3-methylsulfonyl-4- (4- (2-aminoethyl) phenoxy) benzoyl-guanidine, dihydrochloride
Figure 00000065

1.1 g of 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy) benzoyl-guanidine, hydrochloride is dissolved in 5 ml of methanesulfonic acid trifluoride at 0 ° C, and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours, then at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was carefully added to 150 ml of a saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated in vacuo. Chromatography on silica gel using CH 2 Cl 2 / MeOH / acetone / water (16: 8: 1: 1) gives 150 mg of a colorless foamy substance, which is converted into hygroscopic dihydrochloride using 4 N. an aqueous solution of HCl.

Rf (CH2Cl2/MeOH/ацетон/вода 16:8:1:1) = 0,27.R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / acetone / water 16: 8: 1: 1) = 0.27.

MS (ES): 377 (М+Н)+.MS (ES): 377 (M + H) + .

Пример 50
4-(4-Диметиламиносульфонил) фенокси-5-метилсульфонил -2-метил бензоил-гуанидин

Figure 00000066

а) 4-Бром-5-хлорсульфонил -2-метилбензойная кислота
62 мл хлорсульфокислоты добавляют по каплям при комнатной температуре к 20 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты.Example 50
4- (4-Dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl -2-methyl benzoyl-guanidine
Figure 00000066

a) 4-Bromo-5-chlorosulfonyl -2-methylbenzoic acid
62 ml of chlorosulfonic acid is added dropwise at room temperature to 20 g of 4-bromo-2-methylbenzoic acid.

Затем смесь перемешивают при 120oC в течение 5 часов и после охлаждения медленно по каплям добавляют к 1,5 кг льда. Продукт отсасывают и высушивают в вакууме. Получают 23 г белых кристаллов. Т.пл.: 214oC.The mixture was then stirred at 120 ° C. for 5 hours, and after cooling, it was slowly added dropwise to 1.5 kg of ice. The product is suctioned off and dried in vacuo. 23 g of white crystals are obtained. Mp: 214 o C.

Rf (DIP, 2% HOAc) = 0,38.R f (DIP, 2% HOAc) = 0.38.

MS (ES): 450 (М+Н)+.MS (ES): 450 (M + H) + .

б) Метил 4-бром-5-метилсульфонил-2-метилбензоат
Добавляют порциями 23 г 4-бром-5-хлорсульфонил -2-метилбензойной кислоты к теплому раствору при 70oC 14,7 г Na2CO3 в 300 мл воды. pH поддерживают при значении 9-10, добавляя соответствующее количество 10 н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивают при 70oC в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение pH до 1 с использованием 6 н. водного раствора HCl, осадок отсасывают. Твердое вещество подвергают кратковременному высушиванию, суспендируют в 100 мл воды и доводят значение pH до 10, используя 10 н. водный раствор NaOH. Воду удаляют под вакуумом, остаток суспендируют в 100 мл толуола, и растворитель снова удаляют под вакуумом. После этого остаток суспендируют в 100 мл ацетона, отфильтровывают твердое вещество и высушивают под вакуумом при комнатной температуре. Затем остаток смывают 200 мл безводного DMF, обрабатывают 16,4 мл метилиодида и перемешивают при 50oC в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в 2 л воды, перемешивают в течение 30 минут, и осадок отсасывают и высушивают. Перекристаллизацией из смеси 300 мл DIP и 100 мл ЕЕ получают 18,2г бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 150oC.b) Methyl 4-bromo-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoate
23 g of 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-methylbenzoic acid are added portionwise to a warm solution at 70 ° C. of 14.7 g of Na 2 CO 3 in 300 ml of water. pH is maintained at a value of 9-10 by adding an appropriate amount of 10 N. aqueous NaOH solution. The mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and the pH was adjusted to 1 using 6N. HCl aqueous solution, the precipitate is suctioned off. The solid is subjected to short-term drying, suspended in 100 ml of water and adjusted to pH 10 using 10 N. aqueous NaOH solution. Water was removed in vacuo, the residue was suspended in 100 ml of toluene, and the solvent was again removed in vacuo. After this, the residue is suspended in 100 ml of acetone, the solid is filtered off and dried under vacuum at room temperature. The residue is then washed with 200 ml of anhydrous DMF, treated with 16.4 ml of methyl iodide and stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into 2 L of water, stirred for 30 minutes, and the precipitate was sucked off and dried. Recrystallization from a mixture of 300 ml DIP and 100 ml EE gives 18.2 g of a colorless solid. Mp: 150 o C.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,12.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.12.

MS (DCI): 307 (M+H)+.MS (DCI): 307 (M + H) + .

b) 4-Фенокси-5-метилсульфонил-2-метилбензойная кислота
2,5 г метил 4-бром-5-метилсульфонил-2-метилбензоата, 0,94 г фенола и 7,8 г Cs2CO3 растворяют в 40 мл N-метилпирролидона и перемешивают при 160oC в течение 4 часов. Реакционную смесь вливают в 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 100 мл воды и экстрагируют 5 раз с использованием каждый раз 100 мл ЕЕ. Водную фазу медленно доводят до значения pH 2-3 с использованием 6 н. водного раствора HCl и снова экстрагируют 5 раз, используя каждый раз 100 мл ЭА. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием DIP/2% HOAc получают 1,85 г бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 195oC.b) 4-Phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoic acid
2.5 g of methyl 4-bromo-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoate, 0.94 g of phenol and 7.8 g of Cs 2 CO 3 are dissolved in 40 ml of N-methylpyrrolidone and stirred at 160 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and 100 ml of water and extracted 5 times using 100 ml of EE each time. The aqueous phase is slowly brought to a pH of 2-3 using 6 N. HCl aqueous solution and extracted again 5 times, using 100 ml EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using DIP / 2% HOAc yields 1.85 g of a colorless solid. Mp: 195 o C.

Rf (DIP 2% HOAc) = 0,34.R f (DIP 2% HOAc) = 0.34.

MS (DCI): 307 (М+Н)+.MS (DCI): 307 (M + H) + .

г) 4-(4-Хлорсульфонил)фенокси -5-метилсульфонил-2-метилбензоил хлорид
1,8 г 4-фенокси-5-метилсульфонил-2-метилбензойной кислоты растворяют в 30 мл CHCl3 и добавляют по каплям при комнатной температуре 4,0 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и растворитель и избыток хлорсульфоновой кислоты удаляют затем под вакуумом при 40oC. Полученный продукт используют далее без дополнительной очистки.d) 4- (4-Chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoyl chloride
1.8 g of 4-phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoic acid was dissolved in 30 ml of CHCl 3 and 4.0 ml of chlorosulfonic acid was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, and the solvent and excess chlorosulfonic acid were then removed in vacuo at 40 ° C. The resulting product was used further without further purification.

д) 4-(4-Димeтилaминocульфoнил) фeнoкcи-5-мeтилcульфoнил-2-мeтил бензоил-гуанидин
8,6 г гуанидин гидрохлорида растворяют в 90 мл DMF и добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 9,5 г трет-бутоксида калия в 80 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и затем добавляют раствор 3,4 г 4-(4-хлорсульфонил)фенокси-5-метилсульфонил-2-метилбензоилхлорида в 40 мл DMF. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выливают в 1 л насыщенного водного раствора NaHCO3. Полученный раствор экстрагируют 4 раза, используя каждый раз 250 мл ЕЕ/MeOH, органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/MeOH, 10: 1 получат 49 мг 4-(4-диметиламиносульфонил)фенокси-5- метилсульфонил-2-метилбензоил-гуанидина в виде белой кристаллической массы. Т.пл.: 163-165oC.d) 4- (4-Dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methyl benzoyl-guanidine
8.6 g of guanidine hydrochloride are dissolved in 90 ml of DMF and a solution of 9.5 g of potassium tert-butoxide in 80 ml of DMF is added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and then a solution of 3.4 g of 4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoyl chloride in 40 ml of DMF was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then poured into 1 L of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 . The resulting solution was extracted 4 times using 250 ml of EA / MeOH each time, the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / MeOH 10: 1 will give 49 mg of 4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoyl-guanidine as a white crystalline mass. Mp: 163-165 o C.

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,31.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.31.

MS (ES): 455 (М+Н)+.MS (ES): 455 (M + H) + .

Кроме того, получают в виде белого вещества 120 мг 4-(4- анидиносульфонил) фенокси-5-метилсульфонил-2-метилбензойной кислоты. In addition, 120 mg of 4- (4-anidinosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoic acid is obtained as a white substance.

Rf (EE/MeOH 5:1)= 0,06.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.06.

MS (ES): 428 (M+H)+.MS (ES): 428 (M + H) + .

Пример 51
4-(4-Гуанидинсульфонил)фенокси-5-метилсульфонил-2- метилбензоил-гуанидин

Figure 00000067

144 мг трет-бутоксида калия растворяют в 2 мл DMF добавляют при комнатной температуре раствор 135 мг гуанидин гидрохлорида в 2 мл DMF и смесь перемешивают в течение еще 45 минут. Кроме того, 110 мг 4-(4-гуанидинсульфонил)фенокси- 5-метилсульфонил-2- метилбензойной кислоты растворяют в 2 мл DMF, добавляют при комнатной температуре 46 мг карбонилдиимидазола и смесь перемешивают еще в течение 30 минут. Затем добавляют указанный выше раствор гуанидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь вливают в 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза, используя каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 70 мг белого пенистого вещества.Example 51
4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoyl-guanidine
Figure 00000067

144 mg of potassium tert-butoxide is dissolved in 2 ml of DMF, a solution of 135 mg of guanidine hydrochloride in 2 ml of DMF is added at room temperature and the mixture is stirred for another 45 minutes. In addition, 110 mg of 4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoic acid was dissolved in 2 ml of DMF, 46 mg of carbonyldiimidazole was added at room temperature and the mixture was stirred for another 30 minutes. Then, the above guanidine solution is added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of a saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Obtain 70 mg of a white foamy substance.

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,17.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.17.

MS (ES): 469(M+H)+.MS (ES): 469 (M + H) + .

Пример 52
4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-2-метил-5-метилсульфонил бензоил-гуанидин дигидрохлорид

Figure 00000068

а) Метил 4-(4-(2-димeтилaминoэтил) фeнoкcи)-2-мeтил-5 -мeтилcульфонилбензоат
615 мг метил 4-бром-5-метилсульфонил -2-метилбензойной кислоты, 331 мг 4-(2-диметиламиноэтил)фенола и 2,0 г Cs2CO3 перемешивают при 100oC в течение 3 часов в 10 мл NMP. Затем смесь вливают в 75 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, разбавляют 75 мл воды и экстрагируют 3 раза, используя каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и получают 680 мг бесцветного масла.Example 52
4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -2-methyl-5-methylsulfonyl benzoyl-guanidine dihydrochloride
Figure 00000068

a) Methyl 4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate
615 mg of methyl 4-bromo-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoic acid, 331 mg of 4- (2-dimethylaminoethyl) phenol and 2.0 g of Cs 2 CO 3 are stirred at 100 ° C. for 3 hours in 10 ml of NMP. Then the mixture is poured into 75 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , diluted with 75 ml of water and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , the solvent was removed in vacuo to give 680 mg of a colorless oil.

Rf (CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O 16:8:1:1) = 0,69.R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / AcOH / H 2 O 16: 8: 1: 1) = 0.69.

MS (ES): 392 (M+H)+.MS (ES): 392 (M + H) + .

б) 4-(4-(2-Диметиламиноэтил) фенокси)-2-метил -5-метилсульфонилбензоил-гуанидин дигидрохлорид
873 мл гуанидингидрохлорида растворяют в 10 мл DMF и добавляют при комнатной температуре раствор 932 мг трет-бутоксида калия в 9 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляют 650 мг метил 4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-2-метил-5-метил сульфонилбензоата в 10 мл DMF и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь вливают в 250 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и смесь экстрагируют 3 раза, используя каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом, получая 510 мг вязкого масла. Указанное масло растворяют в 15 мл ацетона, добавляют 4 мл 4 н. водного раствора HCl и удаляют под вакуумом летучие компоненты. Получают 530 мг белых кристаллов. Т.пл.: 260oC (с разложением).b) 4- (4- (2-Dimethylaminoethyl) phenoxy) -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine dihydrochloride
873 ml of guanidine hydrochloride is dissolved in 10 ml of DMF and a solution of 932 mg of potassium tert-butoxide in 9 ml of DMF is added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then 650 mg of methyl 4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -2-methyl-5-methyl sulfonylbenzoate in 10 ml of DMF was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. . The reaction mixture was poured into 250 ml of water and 50 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and the mixture was extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give 510 mg of a viscous oil. The specified oil is dissolved in 15 ml of acetone, add 4 ml of 4 N. HCl aqueous solution and volatile components are removed under vacuum. 530 mg of white crystals are obtained. Mp: 260 o C (decomposition).

Rf (CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O 16:8:1:1) = 0,25.R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / AcOH / H 2 O 16: 8: 1: 1) = 0.25.

MS (ES): 419 (M+H)+.MS (ES): 419 (M + H) + .

Пример 53
4-(4-Гуанидинсульфонил) фенокси-2-метил -5-трифторметилбензоил гуанидин

Figure 00000069

а) 4-Бром-2-метил-5-нитробензойная кислота
11 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты растворяют в 70 мл 96% серной кислоты и добавляют по каплям при 0oC 70 мл 65% азотной кислоты, после чего смесь перемешивают при 0oC в течение 3 часов. Затем смесь выливают в 500 г льда, перемешивают в течение 1 часа, продукт отсасывают и высушивают под вакуумом. Получают 14,4 г белых кристаллов. T.пл. 162oC. Кроме желательных стереоизомеров, с помощью ЯМР-спектроскопии также обнаруживают примерно 20% 4-бром-2-метал-3-нитробензойной кислоты.Example 53
4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-2-methyl-5-trifluoromethylbenzoyl guanidine
Figure 00000069

a) 4-Bromo-2-methyl-5-nitrobenzoic acid
11 g of 4-bromo-2-methylbenzoic acid was dissolved in 70 ml of 96% sulfuric acid and 70 ml of 65% nitric acid was added dropwise at 0 ° C, after which the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. Then the mixture is poured into 500 g of ice, stirred for 1 hour, the product is sucked off and dried under vacuum. Obtain 14.4 g of white crystals. T.pl. 162 ° C. In addition to the desired stereoisomers, approximately 20% of 4-bromo-2-metal-3-nitrobenzoic acid is also detected by NMR spectroscopy.

MS (DCI): 260 (M+H)+.MS (DCI): 260 (M + H) + .

б) Метил 4-бром-2-метил-5-нитробензоат
14,3 г 4-бром-2-метил-5-нитробензойной кислоты растворяют в 250 мл MeOH и медленно, по каплям добавляют 11,6 г SOCl2. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 5 дней, летучие компоненты удаляют под вакуумом, и остаток перекристаллизовывают из DIP. Получают 5,2 белых кристаллов. Т.пл.: 104oC.b) Methyl 4-bromo-2-methyl-5-nitrobenzoate
14.3 g of 4-bromo-2-methyl-5-nitrobenzoic acid was dissolved in 250 ml of MeOH and 11.6 g of SOCl 2 was slowly added dropwise. The mixture was kept at room temperature for 5 days, the volatiles were removed in vacuo, and the residue was recrystallized from DIP. 5.2 white crystals are obtained. Mp: 104 o C.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,26.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.26.

MS (DCI): 274 (M+Н)+.MS (DCI): 274 (M + H) + .

в) Метил 2-метил-5-нитро-4-фенилбензоат
22,6 г метил 4-бром-2-метил-5-нитробензоата, 23 г K2CO3 и 7,8 г фенола перемешивают при 120oC в течение 2 часов в 300 мл DMF. Растворитель удаляют под вакуумом, добавляют 2 л воды, подводят pH смеси до 7 с использованием водного раствора HCl и затем экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 500 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и получают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ЕЕ/HEP, 1:4, 13 г бесцветного масла.c) Methyl 2-methyl-5-nitro-4-phenylbenzoate
22.6 g of methyl 4-bromo-2-methyl-5-nitrobenzoate, 23 g of K 2 CO 3 and 7.8 g of phenol are stirred at 120 ° C. for 2 hours in 300 ml of DMF. The solvent was removed in vacuo, 2 L of water was added, the mixture was adjusted to pH 7 with an aqueous HCl solution, and then extracted 3 times using 500 ml of EA each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed in vacuo and obtained by chromatography on silica gel using EE / HEP, 1: 4, 13 g of a colorless oil.

Rf (EE/HEP 1:4) = 0,18.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.18.

MS (DCI): 288 (M+H)+.MS (DCI): 288 (M + H) + .

г) Метил 5-амино-2-метил-4-фенилбензоат
13 г метил 2-метил-5-нитро-4-фенилбензоата растворяют в 150 мл MeOH и обрабатывают с использованием 10 г порошка железа. Затем медленно добавляют по каплям насыщенный водный раствор HCl, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют под вакуумом при максимальной температуре 30oC, добавляют 500 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, отфильтровывают соли железа и фильтрат экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 500 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 10 г бесцветного масла.d) Methyl 5-amino-2-methyl-4-phenylbenzoate
13 g of methyl 2-methyl-5-nitro-4-phenylbenzoate are dissolved in 150 ml of MeOH and treated with 10 g of iron powder. Then, a saturated aqueous HCl solution was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatile components are removed in vacuo at a maximum temperature of 30 ° C., 500 ml of a saturated aqueous NaHCO 3 solution are added, iron salts are filtered off and the filtrate is extracted 3 times using 500 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. 10 g of a colorless oil are obtained.

Rf (DIP) = 0,50.R f (DIP) = 0.50.

MS (DCI): 258 (M+H)+.MS (DCI): 258 (M + H) + .

д) Метил 5-йод-2-метил-4-фенилбензоат
10 г метил 5-амино-2-метил-4-фенилбензоата суспендируют при 0oC в 200 мл полуконцентрированного водного раствора серной кислоты и медленно по каплям при температуре 5oC добавляют 2,95 г NaNO2 в 50 мл воды. Смесь перемешивают при температуре от 0 до 5oC в течение 15 минут и затем суспензию выливают частями в теплый раствор при 50oC 65 г NaI в 300 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 300 мл ЕЕ, органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/HEP, 1:4 получают 5,8 г бледно-желтого масла.d) Methyl 5-iodine-2-methyl-4-phenylbenzoate
10 g of methyl 5-amino-2-methyl-4-phenylbenzoate are suspended at 0 ° C in 200 ml of a semi-concentrated aqueous solution of sulfuric acid, and 2.95 g of NaNO 2 in 50 ml of water are slowly added dropwise at a temperature of 5 ° C. The mixture was stirred at a temperature of 0 to 5 ° C. for 15 minutes and then the suspension was poured in parts into a warm solution at 50 ° C. 65 g of NaI in 300 ml of water. The mixture was extracted 3 times using 300 ml of EA each time, the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / HEP, 1: 4 gives 5.8 g of a pale yellow oil.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,39.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.39.

MS (DCI): 369 (М+Н)+.MS (DCI): 369 (M + H) + .

е) Метил 2-метил-4-фенил-5-трифторметилбензоат
5,8 г метил 5-йод-2-метил-4-фенилбензоата, 4,8 г трифторацетата калия и 6,6 г CuI добавляют к 300 мл толуола и 100 мл DMF и толуол отгоняют из смеси на бане с температурой 160oC. Таким образом раствор DMF освобождают от следов воды и затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Снова добавляют 4,8 г трифторацетата калия и 6,6 г CuI, а также 100 мл толуола, толуол отгоняют и смесь нагревают при температуре с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляют к 500 мл воды и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/HEP, 1:8, получают 2,66 г бесцветного масла.e) Methyl 2-methyl-4-phenyl-5-trifluoromethylbenzoate
5.8 g of methyl 5-iodo-2-methyl-4-phenylbenzoate, 4.8 g of potassium trifluoroacetate and 6.6 g of CuI are added to 300 ml of toluene and 100 ml of DMF and the toluene is distilled off from the mixture in a bath at a temperature of 160 o C Thus, the DMF solution is freed from traces of water and then heated at the boiling temperature under reflux for 8 hours. Again 4.8 g of potassium trifluoroacetate and 6.6 g of CuI, as well as 100 ml of toluene are added, the toluene is distilled off and the mixture is heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was added to 500 ml of water and extracted 3 times using 200 ml of EE each time. Silica gel chromatography using EE / HEP, 1: 8 affords 2.66 g of a colorless oil.

Rf (ЕЕ/HEP 1:8) = 0,25. Rf (EE / HEP 1: 8) = 0.25.

MS (DCI): 311 (М+Н)+.MS (DCI): 311 (M + H) + .

ж) 2-Метил-4-фенил-5-трифторметилбензойная кислота
2,6 г метил 2-метил-4-фенил-5-трифторметилбензоата растворяют в 100 мл MeOH, добавляют 20 мл 1 н. водного раствора NaOH и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов.g) 2-Methyl-4-phenyl-5-trifluoromethylbenzoic acid
2.6 g of methyl 2-methyl-4-phenyl-5-trifluoromethylbenzoate are dissolved in 100 ml of MeOH, 20 ml of 1N are added. aqueous NaOH solution and the solution was stirred at room temperature for 8 hours.

Реакционную смесь вливают в 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 1,93 г вязкого масла.The reaction mixture was poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. 1.93 g of a viscous oil are obtained.

Rf (EE) = 0,08. Rf (EE) = 0.08.

MS (DCI): 297 (М+Н)+.MS (DCI): 297 (M + H) + .

з) 4-(4-Хлорсульфонил)фенил -2-метил-5-трифторметилбензойная кислота
1,0 г 2-метил-4-фенил -5-трифторметилбензойной кислоты растворяют в 50 мл CH2Cl2 и медленно по каплям добавляют при комнатной температуре 1,1 мл хлорсульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют к 100 г льда продукт отсасывают и высушивают под вакуумом. Получают 1,1 г бесцветного твердого вещества, которое используют далее в полученном виде.h) 4- (4-Chlorosulfonyl) phenyl -2-methyl-5-trifluoromethylbenzoic acid
1.0 g of 2-methyl-4-phenyl-5-trifluoromethylbenzoic acid was dissolved in 50 ml of CH 2 Cl 2 and 1.1 ml of chlorosulfonic acid was slowly added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the product was added to 100 g of ice, the product was filtered off with suction and dried in vacuo. 1.1 g of a colorless solid are obtained, which is further used as it is.

и) 4-(4-Хлорсульфонил)фенил- 2-метил-5-трифторметилбензоил-хлорид
1,1 г 4- (4-хлорсульфонил)фенил -2-метил-5-трифторметилбензойной кислоты растворяют в 15 мл SOCl2 и добавляют 0,4 мл DMF. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов и удаляют под вакуумом летучие компоненты. Получают 1,1 г вязкого масла, которое далее используют непосредственно в полученном виде.i) 4- (4-Chlorosulfonyl) phenyl-2-methyl-5-trifluoromethylbenzoyl chloride
1.1 g of 4- (4-chlorosulfonyl) phenyl -2-methyl-5-trifluoromethylbenzoic acid was dissolved in 15 ml of SOCl 2 and 0.4 ml of DMF was added. The mixture was heated at reflux for 5 hours and the volatiles removed under vacuum. 1.1 g of a viscous oil are obtained, which is then used directly in its obtained form.

к) 4-(4-Гуанидинсульфонил)фенокси-2 -метил-5- трифторметилбензоил-гуанидин
3,4 г гуанидин гидрохлорида растворяют в 100 мл DMF добавляют 3,3 трет-бутоксида калия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К указанному раствору добавляют по каплям раствор 1,1 г 4-(4-хлорсульфонил)фенил-2- метил-5-трифторметилбензоилхлорида в 50 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и выдерживают в течение 18 часов. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток смывают 100 мл воды и раствор экстрагируют 3 раза, используя каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/MeOH, 5:1, получают 354 мг бесцветных кристаллов. Т.пл.: 160-164oC (с разложением).j) 4- (4-Guanidinesulfonyl) phenoxy-2-methyl-5-trifluoromethylbenzoyl-guanidine
3.4 g guanidine hydrochloride dissolved in 100 ml DMF 3.3 potassium tert-butoxide was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this solution was added dropwise a solution of 1.1 g of 4- (4-chlorosulfonyl) phenyl-2-methyl-5-trifluoromethylbenzoyl chloride in 50 ml of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and incubated for 18 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with 100 ml of water, and the solution was extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / MeOH, 5: 1, gives 354 mg of colorless crystals. Mp: 160-164 o C (decomposition).

Rf (EE/MeOH 5:l) = 0,26.R f (EE / MeOH 5: l) = 0.26.

MS (ES): 459 (M+H)+.MS (ES): 459 (M + H) + .

Пример 54
2-Хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-5- метилсульфонил бензоил-гуанидин

Figure 00000070

а) 2-Хлор-5-хлорсульфонил -4-фторбензойная кислота
17,5 г 2-хлор-4-фторбензойной кислоты добавляют порциями к 67 мл хлорсульфоновой кислоты и смесь перемешивают при 95oC в течение 10 часов. Реакционную смесь медленно, по каплям добавляют к 600 г льда, и осадок отсасывают, промывают 3 раза с использованием каждый раз 200 мл воды и высушивают под вакуумом. Получают 20,3 г бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 137oC.Example 54
2-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-methylsulfonyl benzoyl-guanidine
Figure 00000070

a) 2-Chloro-5-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid
17.5 g of 2-chloro-4-fluorobenzoic acid are added portionwise to 67 ml of chlorosulfonic acid and the mixture is stirred at 95 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was slowly added dropwise to 600 g of ice, and the precipitate was filtered off with suction, washed 3 times using 200 ml of water each time and dried under vacuum. 20.3 g of a colorless solid are obtained. Mp: 137 o C.

Rf (DIP 2% HOAc) = 0,44.R f (DIP 2% HOAc) = 0.44.

MS (DCI): 273 (М+Н)+.MS (DCI): 273 (M + H) + .

б) Метил 2-хлор-4-фтор-5- метилсульфонилбензоат
11,6 г Na2CO3 растворяют в 44 мл воды и добавляют порциями при 70oC 20,1 г 2-хлор-5-хлорсульфонил-4-фторбензойной кислоты, поддерживая при этом значение pH в диапазоне от 9 до 10 при добавлении по каплям 10 н. водного раствора NaOH. Реакционную смесь перемешивают при 70oC в течение 2,5 часа, вливают в 300 мл 6 н. водного раствора HCl и осадок отсасывают. Указанный осадок промывают 3 раза с использованием каждый раз 50 мл воды и водную фазу экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ Органическую фазу высушивают над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и остаток соединяют с осадком, получая в результате 14,6 г карбоксисульфиновой кислоты. Указанный продукт смывают с использованием 61 мл 2 н. водного раствора NaOH, и воду удаляют под вакуумом, получая 20,9 г двунатриевой соли. Указанный продукт суспендируют в 150 мл DMF добавляют 16,2 мл метилиодида, и смесь перемешивают при 60oC в течение 3 часов. Реакционную смесь вливают в 800 мл 2 н. водного раствора HCl и экстрагируют 6 раз с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ. Органическую фазу промывают еще 2 раза с использованием каждый раз 400 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/HEP, 1:4, получают 2,0 г бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 139oC.b) Methyl 2-chloro-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate
11.6 g of Na 2 CO 3 are dissolved in 44 ml of water and 20.1 g of 2-chloro-5-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid are added portionwise at 70 ° C. while maintaining a pH in the range of 9 to 10 when added dropwise 10 n. aqueous NaOH solution. The reaction mixture was stirred at 70 o C for 2.5 hours, poured into 300 ml of 6 N. aqueous HCl and the precipitate is suctioned off. The specified precipitate is washed 3 times using each time 50 ml of water and the aqueous phase is extracted 3 times using 200 ml EE each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed in vacuo and the residue is combined with the precipitate, resulting in 14.6 g carboxysulfinic acid. The specified product is washed with 61 ml of 2 N. aqueous NaOH solution, and water was removed in vacuo to give 20.9 g of disodium salt. The specified product is suspended in 150 ml of DMF, 16.2 ml of methyl iodide are added, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is poured into 800 ml of 2 N. HCl aqueous solution and extracted 6 times using 200 ml of EA each time. The organic phase is washed 2 more times with 400 ml of a saturated aqueous NaHCO 3 solution each time, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / HEP, 1: 4, yields 2.0 g of a colorless solid. Mp: 139 o C.

Rf (ЕЕ/HEP 1:1) = 0,40.R f (EE / HEP 1: 1) = 0.40.

MS (DCI): 267 (M+H)+.MS (DCI): 267 (M + H) + .

в) Метил 2- хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-5- метилсульфонилбензоат
534 мг метил 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонилбензоата, 331 мг 4-(2-диметиламиноэтил)фенола и 2,0 г растворяют в 10 мл NMP, и смесь перемешивают при 100oC в течение 3 часов. Реакционную смесь вливают в 150 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза, используя каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/MeOH, 3:1, получают 240 мг вязкого масла.c) Methyl 2- chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-methylsulfonylbenzoate
534 mg of methyl 2-chloro-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate, 331 mg of 4- (2-dimethylaminoethyl) phenol and 2.0 g were dissolved in 10 ml of NMP, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into 150 ml of a saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / MeOH, 3: 1, gives 240 mg of a viscous oil.

Rf (ЕЕ/MeOH 3:1) = 0,11.R f (EE / MeOH 3: 1) = 0.11.

MS (ESI): 412 (М+Н)+.MS (ESI): 412 (M + H) + .

г) 2-Хлор-4-(4-(2- диметиламиноэтил)фенокси)-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
268 мг гуанидин гидрохлорида растворяют в 3 мл DMF и добавляют раствор 286 мг трет-бутоксида калия в 3 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляют раствор 210 мл метил 2-хлор-4-(4-(2-диметаламиноэтил)фенокси)-5-метилсульфонилбензоата в 4 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь выливают в 150 мл воды и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз по 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 230 мг стекловидного твердого вещества.d) 2-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
268 mg of guanidine hydrochloride is dissolved in 3 ml of DMF and a solution of 286 mg of potassium tert-butoxide in 3 ml of DMF is added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then a solution of 210 ml of methyl 2-chloro-4- (4- (2-dimethalaminoethyl) phenoxy) -5-methylsulfonylbenzoate in 4 ml of DMF was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and kept at room temperature for 18 hours. The mixture was poured into 150 ml of water and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. 230 mg of a glassy solid are obtained.

Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 16:8:1:1) = 0,53.R f (CH 2 Cl 2 / MeOH / H 2 O / AcOH 16: 8: 1: 1) = 0.53.

MS (ESI): 439 (M+H)+.MS (ESI): 439 (M + H) + .

Пример 55
2-Хлор-4-(4-(2- диметиламиноэтил)фенокси)-5- трифторметилбензоил-гуанидин

Figure 00000071

Пример 56
2-Хлор-4-(4-(2- диметиламиноэтил)фенокси) -5-йодбензоил-гуанидин
Figure 00000072

а) 2-Хлор-4-фтор-5-йодбензойная кислота
17,5 г 2-хлор-4-фторбензойной кислоты растворяют в 50 мл трифторметансульфокислоты и добавляют порциями при 0oC 22,5 г N-йодсукцинимида. Смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа и затем еще 1 час при комнатной температуре. Добавляют 4,5 г N-йодсукцинимида, и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 2,5 часа. Реакционную смесь добавляют к 400 г льда, перемешивают в течение 30 минут и продукт отсасывают. Полученный продукт промывают 2 раза с использованием каждый раз 200 мл воды и высушивают под вакуумом. Получают 30,8 г бесцветного твердого вещества.Example 55
2-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5- trifluoromethylbenzoyl-guanidine
Figure 00000071

Example 56
2-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-iodobenzoyl-guanidine
Figure 00000072

a) 2-Chloro-4-fluoro-5-iodobenzoic acid
17.5 g of 2-chloro-4-fluorobenzoic acid are dissolved in 50 ml of trifluoromethanesulfonic acid and 22.5 g of N-iodosuccinimide are added portionwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then another 1 hour at room temperature. 4.5 g of N-iodosuccinimide were added and the mixture was stirred at room temperature for another 2.5 hours. The reaction mixture was added to 400 g of ice, stirred for 30 minutes and the product was suctioned off. The resulting product is washed 2 times using 200 ml of water each time and dried under vacuum. 30.8 g of a colorless solid are obtained.

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,71.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.71.

MS (DCI): 301 (M+Н)+.MS (DCI): 301 (M + H) + .

б) Метил 2- хлор-4-фтор-5-йодбензоат
30,8 г 2-хлор-4-фтор-5-йодбензоат кислоты растворяют в 300 мл MeOH и добавляют по каплям 36 мл тионилхлорида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов и удаляют под вакуумом летучие компоненты. Остаток отбирают с использованием 600 мл ЕЕ и промывают 400 мл полуконцентрированного водного раствора Na2SO4. Органическую фазу высушивают над Na2CO3 и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток перемешивают с 200 мл HEP, осадок отфильтровывают и промывают 100 мл HEP. Получают 5,8 мг метил 2-хлор-4-фтор-3,5-дийодбензоата. Т.пл.: 155oC.b) Methyl 2-chloro-4-fluoro-5-iodobenzoate
30.8 g of 2-chloro-4-fluoro-5-iodobenzoate are dissolved in 300 ml of MeOH and 36 ml of thionyl chloride are added dropwise. The mixture was heated at reflux for 4 hours and the volatiles removed in vacuo. The residue was taken up using 600 ml of EA and washed with 400 ml of a semi-concentrated aqueous solution of Na 2 SO 4 . The organic phase was dried over Na 2 CO 3 and the solvent was removed in vacuo. The residue was stirred with 200 ml of HEP, the precipitate was filtered off and washed with 100 ml of HEP. 5.8 mg of methyl 2-chloro-4-fluoro-3,5-diiodobenzoate is obtained. Mp: 155 o C.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,41.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.41.

MS (DCI): 411 (M+H)+.MS (DCI): 411 (M + H) + .

Растворитель удаляют под вакуумом от фильтрата, содержащего желательный продукт, получая при этом 23,5 г белых кристаллов. Т.пл.: 52oC.The solvent was removed in vacuo from the filtrate containing the desired product, to thereby obtain 23.5 g of white crystals. Mp: 52 o C.

Rf (ЕЕ/HEP 1:4) = 0,47.R f (EE / HEP 1: 4) = 0.47.

MS (DCI): 315 (M+H)+.MS (DCI): 315 (M + H) + .

в) Метил 2-хлор-4-фтор-5-трифторметилбензоат
12,5 г метил 2-хлор-4-фтор-5-йодбензоата, 11,2 г трифторацетата калия, 15,6 г CuI суспендируют в 320 мл DMF и 240 мл толуола и отгоняют толуол для удаления следов воды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, затем вливают в 1 л полуконцентрированного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 4 раза с использованием каждый раз 350 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/HEP, 1:8, получают 860 мг вязкого масла.c) Methyl 2-chloro-4-fluoro-5-trifluoromethylbenzoate
12.5 g of methyl 2-chloro-4-fluoro-5-iodobenzoate, 11.2 g of potassium trifluoroacetate, 15.6 g of CuI are suspended in 320 ml of DMF and 240 ml of toluene and toluene is distilled off to remove traces of water. The reaction mixture is heated at reflux for 2 hours, then poured into 1 L of a semi-concentrated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 4 times using 350 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / HEP, 1: 8, gives 860 mg of a viscous oil.

Оно содержит неотделяемое количество метил 2-хлор-4-фтор-5-йодбензоата. It contains an inseparable amount of methyl 2-chloro-4-fluoro-5-iodobenzoate.

Rf (ЕЕ/HEP 1:8)= 0,35.R f (EE / HEP 1: 8) = 0.35.

MS (DCI): 257 (М+Н)+.MS (DCI): 257 (M + H) + .

г) Метил 2-хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил)фенокси)-5- трифторметилбензоат
860 мг метил 2-хлор-4-фтор-5-трифторметилбензоата, 554 мг 4-(2-диметиламиноэтил)фенола и 3,3 г Cs2CO3 растворяют в 15 мл NMP, и смесь перемешивают при 60oC в течение 90 минут. Реакционную смесь вливают в 250 мл полуконцентрированного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 150 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием ЕЕ/MeOH, 3:1, получают 880 мг вязкого масла. Оно содержит неотделяемое количество метил 2-хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-5-йодбензоата.d) Methyl 2-chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5- trifluoromethylbenzoate
860 mg of methyl 2-chloro-4-fluoro-5-trifluoromethylbenzoate, 554 mg of 4- (2-dimethylaminoethyl) phenol and 3.3 g of Cs 2 CO 3 were dissolved in 15 ml of NMP, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was poured into 250 ml of a semi-concentrated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 3 times using 150 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using EE / MeOH 3: 1 gives 880 mg of a viscous oil. It contains an inseparable amount of methyl 2-chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-iodobenzoate.

Rf (ЕЕ/MeOH 3:1)= 0,14.R f (EE / MeOH 3: 1) = 0.14.

MS (ESI): 402 (М+Н)+.MS (ESI): 402 (M + H) + .

д) 2-Хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-5- трифторметилбензоил-гуанидин
1,1 гуанидин гидрохлорида растворяют в 10 мл DMF и добавляют раствор 1,2 г трет-бутоксида калия в 10 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют раствор метил 2- хлор-4-(4-(2- диметиламиноэтил)фенокси) -5-трифторметилбензоата в 10 мл DMF, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в 250 мл воды и продукт отфильтровывают. Хроматографией осадка на силикагеле с использованием ацетона/MeOH, 20:1 + 2% триэтиламина, получают 130 мг целевого соединения в виде белых кристаллов. Т.пл.: 141oC.d) 2-Chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-trifluoromethylbenzoyl-guanidine
1.1 guanidine hydrochloride is dissolved in 10 ml of DMF and a solution of 1.2 g of potassium tert-butoxide in 10 ml of DMF is added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then a solution of methyl 2-chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-trifluoromethylbenzoate in 10 ml of DMF was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into 250 ml of water and the product was filtered. Chromatography of the residue on silica gel using acetone / MeOH, 20: 1 + 2% triethylamine, gives 130 mg of the target compound as white crystals. Mp: 141 o C.

Rf (ацетон/MeOH, 15:1 + 2% триэтиламина) = 0,28.R f (acetone / MeOH, 15: 1 + 2% triethylamine) = 0.28.

MS (ESI): 429 (М+Н)+.MS (ESI): 429 (M + H) + .

Кроме того, получают 390 мг соединения примера 55: 2-хлор-4-(4-(2-диметиламиноэтил) фенокси)-5-йодбензоил-гуанидина в виде белых кристаллов, т. пл.: 150oC.In addition, 390 mg of the compound of Example 55 was obtained: 2-chloro-4- (4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy) -5-iodobenzoyl-guanidine as white crystals, mp: 150 ° C.

Rf (ацетон/MeOH, 15:1+2%триэтиламина) = 0,23.R f (acetone / MeOH, 15: 1 + 2% triethylamine) = 0.23.

MS (ESI): 487 (М+Н)+.MS (ESI): 487 (M + H) + .

Пример 57
2-Хлор-4-(4-гуанидинсульфонил)фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000073

Пример 58
2-Диметиламино-4-(4-гуанидинсульфонил)-фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
Figure 00000074

Пример 59
2-Диметиламино-4-(4-диметиламиносульфонил) -фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
Figure 00000075

Пример 60
2-Хлор-4-(4-диметиламиносульфонил) фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
Figure 00000076

а) Метил 2-хлор-4-фенокси -5-метилсульфонилбензоат
2,7 г метил 2-хлор-4-фтор-5 -метилсульфонилбензоата (пример 53б), 1,2 г фенола и 4,1 г K2CO3 перемешивают при 60oC в течение 75 минут 30 мл NMP. Реакционную смесь вливают в 300 мл воды и экстрагируют 3 раза, с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ. Органическую фазу промывают еще 2 раза с использованием каждый раз 150 мл воды, высушивают над Na2SO4 и растворитель упаривают под вакуумом. Получают 3,4 г бесцветного масла.Example 57
2-Chloro-4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000073

Example 58
2-Dimethylamino-4- (4-guanidinesulfonyl) -phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000074

Example 59
2-Dimethylamino-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000075

Example 60
2-Chloro-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000076

a) Methyl 2-chloro-4-phenoxy-5-methylsulfonylbenzoate
2.7 g of methyl 2-chloro-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate (Example 53b), 1.2 g of phenol and 4.1 g of K 2 CO 3 are stirred at 60 ° C. for 75 minutes with 30 ml of NMP. The reaction mixture was poured into 300 ml of water and extracted 3 times, using 200 ml of EE each time. The organic phase is washed 2 more times with 150 ml of water each time, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 3.4 g of a colorless oil are obtained.

Rf (ЕЕ/толуол 1:2) = 0,71.R f (EE / toluene 1: 2) = 0.71.

MS (DCI): 341 (М+Н)+.MS (DCI): 341 (M + H) + .

б) 2-Хлор-4-фенокси-5 -метилсульфонилбензойная кислота
3,4 г метил 2-хлор-4-фенокс -5-метилсульфонилбензоата растворяют в 40 мл MeOH и добавляют 9,9 мл 2 н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, доводят значение pH до 1-2, с использованием 2 н. водного раствора HCl и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 150 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом, получая 2,9 г белых кристаллов. Т.пл.: 200oC.b) 2-Chloro-4-phenoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid
3.4 g of methyl 2-chloro-4-phenox-5-methylsulfonylbenzoate are dissolved in 40 ml of MeOH and 9.9 ml of 2N are added. aqueous NaOH solution. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours, the pH value is adjusted to 1-2, using 2 N. HCl aqueous solution and extracted 3 times using 150 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give 2.9 g of white crystals. Mp: 200 o C.

Rf(ЕЕ) = 0,17.R f (EE) = 0.17.

MS (DCI): 327 (М+H)+.MS (DCI): 327 (M + H) + .

в) 2-Хлор-4-(4-хлорсульфонил) фенокси-5-метилсульфонилбензойная кислота
2,9 г 2-хлор-4-фенокси-5 -метилсульфонилбензойной кислоты растворяют в 44 мл CHCl3, добавляют по каплям 5,9 мл хлорсульфокислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вливают в 300 г льда и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 150 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над CHCl3 и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 3,1 г аморфного твердого вещества.c) 2-Chloro-4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid
2.9 g of 2-chloro-4-phenoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid was dissolved in 44 ml of CHCl 3 , 5.9 ml of chlorosulfonic acid was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 300 g of ice and extracted 3 times using 150 ml of EE each time. The organic phase was dried over CHCl 3 and the solvent was removed in vacuo. Obtain 3.1 g of an amorphous solid.

Rf (DIP, 2%HOAc) = 0,06.R f (DIP, 2% HOAc) = 0.06.

MS (ESI): 425 (M+H)+.MS (ESI): 425 (M + H) + .

г) 2-Хлор-4- (4-хлорсульфонил)фенокси -5-метилсульфонилбензоилхлорид
3,0 г 2-хлор-4-(4-хлорсульфонил) фенокси-5- метилсульфонилбензойной кислоты обрабатывают 36 мл SOCl2 и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов и 20 минут. Под вакуумом удаляют летучие составляющие и получают 3,2 г вязкого масла, которое непосредственно используют далее для реакции.d) 2-Chloro-4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl chloride
3.0 g of 2-chloro-4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid is treated with 36 ml of SOCl 2 and heated at reflux for 4 hours and 20 minutes. Volatiles are removed under vacuum and 3.2 g of a viscous oil are obtained, which is directly used further for the reaction.

д) 2-Хлор-4-(4-гуанидинсульфонил) фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин и 2-диметиламино-4-(4- гуанидинсульфонил)фенокси -5-метилсульфонилбензоил-гуанидин и
2-диметиламино-4-(4-диметиламиносульфонил) фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин и
2-хлор-4-(4-диметиламиносульфонил)фенокси -5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
7,5 г гуанидин гидрохлорида растворяют в 80 мл DMF и добавляют при комнатной температуре раствор 8,0 г трет-бутоксида калия в 70 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют по каплям раствор 3,2 г 2-хлор-4-(4-хлорсульфонил) фенокси-5-метилсульфонилбензоилхлорида в 40 мл DMF и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и затем выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 1 л воды и экстрагируют 6 раз с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,8 г грубой смеси 4 целевых соединений. Хроматографией на силикагеле с использованием градиента от ЕЕ/MeOH, 10:1, до ЕЕ/MeOH, 1:1, получают 350 мг 2-хлор-4-(4-гуанидинсульфонил)фенокси -5-метилсульфонилбензоил-гуанидина. Т.пл.: 95-97oC.d) 2-Chloro-4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine and 2-dimethylamino-4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine and
2-dimethylamino-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine and
2-chloro-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
7.5 g of guanidine hydrochloride is dissolved in 80 ml of DMF and a solution of 8.0 g of potassium tert-butoxide in 70 ml of DMF is added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then a solution of 3.2 g of 2-chloro-4- (4-chlorosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl chloride in 40 ml of DMF was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then incubated overnight. The reaction mixture was poured into 1 L of water and extracted 6 times using 200 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give 1.8 g of a crude mixture of 4 target compounds. Chromatography on silica gel using a gradient from EE / MeOH, 10: 1, to EE / MeOH, 1: 1, gives 350 mg of 2-chloro-4- (4-guanidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine. Mp: 95-97 o C.

Rf (EE/MeOH 3:l) = 0,11.R f (EE / MeOH 3: l) = 0.11.

MS (ESI): 489 (M+H)+.MS (ESI): 489 (M + H) + .

90 мг 2-диметиламино-4-(4- гуадидинсульфонил)фенокси -5- метилсульфонилбензоил-гуанидина. Т.пл.: 127-128oC.90 mg of 2-dimethylamino-4- (4-guadidinesulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine. Mp: 127-128 o C.

Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,10.R f (EE / MeOH 1: 1) = 0.10.

MS (ESI): 498 (М+Н)+.MS (ESI): 498 (M + H) + .

170 мг 2-диметиламино-4-(4-диметиламиносульфонил)фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидина. Т.пл.: 150-151oC.170 mg of 2-dimethylamino-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine. Mp: 150-151 o C.

Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,06.R f (EE / MeOH 3: 1) = 0.06.

MS (ESI): 484 (М+Н)+.MS (ESI): 484 (M + H) + .

40 мг 2-хлор-4-(4-диметиламиносульфонил)фенокси-5- метилсульфонилбензоил-гуанидина, аморфного. 40 mg of 2-chloro-4- (4-dimethylaminosulfonyl) phenoxy-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine, amorphous.

Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,36.R f (EE / MeOH 3: 1) = 0.36.

MS (ESI): 475 (М+Н)+.MS (ESI): 475 (M + H) + .

Пример 61
4-(4-(2-Трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенокси -2-метил-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000077

а) Метил 4-4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил) фенокси-2- метил-5-метилсульфонилбензоат
2,4 г трет-бутоксикарбонилтирамина, 3,1 г 4-бром-5- метилсульфонил-2-метилбензоата (пример 49б) и 4,2 г K2CO3, перемешивают при 100oC в течение 26 часов в 45 мл в NMP. Реакционную смесь разбавляют 400 мл полуконцентрированного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 4 раза с использованием каждый раз 125 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием DIP получают 3,4 г белых кристаллов. Т.пл.: 130oC.Example 61
4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000077

a) Methyl 4-4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate
2.4 g of tert-butoxycarbonylthiramine, 3.1 g of 4-bromo-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoate (Example 49b) and 4.2 g of K 2 CO 3 are stirred at 100 ° C. for 26 hours in 45 ml in NMP The reaction mixture was diluted with 400 ml of a semi-concentrated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 4 times using 125 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel using DIP gives 3.4 g of white crystals. Mp: 130 o C.

Rf (DIP) = 0,12.R f (DIP) = 0.12.

MS (ESI): 464 (M+H)+.MS (ESI): 464 (M + H) + .

б) 4-(4-(2-Трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенокси -2-метил-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
3,8 г гуанидин гидрохлорида растворяют в 40 мл DMF и добавляют при комнатной температуре раствор 4,1 г трет-бутоксида калия в 36 мл DMF. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 75 минут, затем указанный раствор добавляют по каплям к раствору 3,4 г метил 4-(4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенокси -2-метил-5- метилсульфонил бензоата в 36 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 500 мл полуконцентрированного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 5 раз с использованием каждый раз 150 мл ЕЕ. Органическую фазу промывают затем еще 2 раза с использованием каждый раз 200 мл полуконцентрированного водного раствора NaHCO3, высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ЕЕ и получают 530 мг белых кристаллов. Т.пл.: 205oC. Растворитель удаляют под вакуумом от маточного раствора, остаток хроматографируют на силикагеле с использованием ЕЕ/MeOH, 10:1, и получают 2,31 г аморфного пенистого вещества, которое не отличается от кристаллической фракции при хроматографии в тонком слое.b) 4- (4- (2-Tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
3.8 g of guanidine hydrochloride are dissolved in 40 ml of DMF and a solution of 4.1 g of potassium tert-butoxide in 36 ml of DMF is added at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 75 minutes, then the solution was added dropwise to a solution of 3.4 g of methyl 4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy -2-methyl-5-methylsulfonyl benzoate in 36 ml of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours and then allowed to stand overnight.The reaction mixture was poured into 500 ml of a semi-concentrated aqueous NaHCO 3 solution and extracted 5 times using 150 ml of EA each time. The organic phase was then washed 2 more times using each time 200 ml half-concentrate aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo. The residue is recrystallized from EE to give 530 mg of white crystals. mp: 205 ° C. The solvent is removed in vacuo from the mother liquor, the residue is chromatographed on silica gel using EE / MeOH, 10: 1, and 2.31 g of an amorphous foamy substance are obtained, which does not differ from the crystalline fraction by thin layer chromatography.

Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,30.R f (EE / MeOH 10: 1) = 0.30.

MS (FAB): 491 (M+H)+.MS (FAB): 491 (M + H) + .

Пример 62
4-(4-(2-Аминоэтил)фенокси-2- мегал-5-метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000078

2,3 г 4-(4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил) фенокси-2-метил- 5-метилсульфонилбензоил-гуанидина растворяют в 12 мл CF3SO3H при 0oC и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 150 минут. Реакционную смесь добавляют по каплям к 400 мл охлажденного на льду насыщенного водного раствора Na2CO3 и экстрагируют 10 раз с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Хроматографией на силикагеле с использованием CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O, 32:8:1: 1, получают 110 мг аморфного твердого вещества.Example 62
4- (4- (2-aminoethyl) phenoxy-2-megal-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000078

2.3 g of 4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine was dissolved in 12 ml of CF 3 SO 3 H at 0 ° C. and the mixture was stirred at the indicated temperature for 150 minutes The reaction mixture was added dropwise to 400 ml of an ice-cold saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and extracted 10 times using 200 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. CH 2 Cl 2 / MeOH / AcOH / H 2 O, 32: 8: 1: 1, 110 mg of an amorphous solid are obtained.

Rf (ацетон/MeOH/15:1,2% триэтиламина) = 0,37.R f (acetone / MeOH / 15: 1.2% triethylamine) = 0.37.

MS (ESI): 391 (M+H)+.MS (ESI): 391 (M + H) + .

Пример 63
4-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенокси -3-метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000079

а) Метил 4-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенокси-3- метилсульфонилбензоат
2,3 г метил 3-метилсульфонил-4-(4-(2-трет- бутоксикарбониламиноэтил)фенокси)бензоата растворяют в 30 мл CH2Cl2 и добавляют 35 мл фторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь вливают затем в 150 мл насыщенного водного раствора полуконцентрированного водного раствора Na2CO3 и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 100 мл ЕЕ. Органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток отбирают с использованием 35 мл триэтиламина и добавляют по каплям при комнатной температуре 1,1 мл ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и выдерживают в течение ночи и затем кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. После этого реакционную смесь вливают в 150 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагируют 3 раза с использованием каждый раз 100 мл ЭА. Органическую фазу высушивают над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием ЕЕ. Получают 770 мг бесцветного твердого вещества Т.пл.: 151oC.Example 63
4- (4- (2-Acetylaminoethyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000079

a) Methyl 4- (4- (2-acetylaminoethyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoate
2.3 g of methyl 3-methylsulfonyl-4- (4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy) benzoate was dissolved in 30 ml of CH 2 Cl 2 and 35 ml of fluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and allowed to stand overnight. The reaction mixture is then poured into 150 ml of a saturated aqueous solution of a semi-concentrated aqueous solution of Na 2 CO 3 and extracted 3 times using 100 ml of EE each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. The residue was taken up using 35 ml of triethylamine and 1.1 ml of acetyl chloride was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and allowed to stand overnight and then refluxed for 45 minutes. After that, the reaction mixture was poured into 150 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and extracted 3 times using 100 ml of EA each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using EE. 770 mg of a colorless solid are obtained. Mp: 151 ° C.

Rf(ЕЕ) = 0,12.R f (EE) = 0.12.

MS (ESI): 392 (М+Н)+.MS (ESI): 392 (M + H) + .

б) 4-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенокси -3-метилсульфонилбензоил-гуанидин
740 мг метил 4-(4-(2-ацетиламиноэтнл)фенокси -3- метилсульфонилбензоата гуанилируют с использованием синтеза бензоил-гуанидинов, вариант B и получают 540 мг аморфного твердого вещества. Т.пл.: (гидрохлорид) 215-216oC.b) 4- (4- (2-Acetylaminoethyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
740 mg of methyl 4- (4- (2-acetylamino-ethyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoate was guanylated using synthesis of benzoyl-guanidines, variant B, and 540 mg of an amorphous solid was obtained, mp: (hydrochloride) 215-216 ° C.

Rf (EE) = 0,025.R f (EE) = 0.025.

MS (ESI): 419 (M+H)+.MS (ESI): 419 (M + H) + .

Целевые соединения примеров 64 и 65 синтезируют аналогично примеру 63. The target compounds of examples 64 and 65 are synthesized analogously to example 63.

Пример 64
4-(4-(2-Бензоиламиноэтил)фенокси -3-метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000080

Т.пл.: (гидрохлорид) > 266oC.Example 64
4- (4- (2-Benzoylaminoethyl) phenoxy-3-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000080

Mp: (hydrochloride)> 266 o C.

Rf (ЕЕ) = 0,06.R f (EE) = 0.06.

MS (ESI): 481 (М+Н)+.MS (ESI): 481 (M + H) + .

Пример 65
3 метилсульфонил-4-(4-(2-(3- фенилпропионил)аминоэтил) феноксибензоил-гуанидин

Figure 00000081

Т.пл.: (гидрохлорид) 266oC.Example 65
3 methylsulfonyl-4- (4- (2- (3-phenylpropionyl) aminoethyl) phenoxybenzoyl-guanidine
Figure 00000081

Mp: (hydrochloride) 266 o C.

Rf (ЕЕ) = 0,036.R f (EE) = 0.036.

MS (ESI): 509 (M+H)+.MS (ESI): 509 (M + H) + .

Пример 66
4-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенокси -2-метил-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин

Figure 00000082

а) Метил 4-(4-(2-ацетиламиноэтил) фенокси-2-метил-5- метилсульфонилбензоат
1,5 г метил 4-бром-5-метилсульфонил -2- метилбензоата, 0,9 г Вос-тир амина и 2,1 г K2CO3, перемешивают при 100oC в течение 9 часов в 25 мл NMP. Реакционную смесь вливают в 300 мл полуконцентрированного водного раствора NaHCO3, экстрагируют 4 раза с использованием каждый раз 200 мл ЕЕ и промывают 3 раза с использованием каждый раз 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над Na2SO4, растворитель удаляют под вакуумом, и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием ЕЕ. Получают 1,5 г бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 151oC.Example 66
4- (4- (2-Acetylaminoethyl) phenoxy -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
Figure 00000082

a) Methyl 4- (4- (2-acetylaminoethyl) phenoxy-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate
1.5 g of methyl 4-bromo-5-methylsulfonyl -2-methylbenzoate, 0.9 g of Bospir amine and 2.1 g of K 2 CO 3 are stirred at 100 ° C for 9 hours in 25 ml of NMP. The reaction mixture was poured into 300 ml of a semi-concentrated aqueous NaHCO 3 solution, extracted 4 times using 200 ml of EE each time and washed 3 times using 150 ml of water each time. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using EE. 1.5 g of a colorless solid are obtained. Mp: 151 o C.

Rf (ЕЕ) = 0,19.R f (EE) = 0.19.

MS (ESI): 406 (М+Н)+.MS (ESI): 406 (M + H) + .

б) 4-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенокс-2 -метил-5- метилсульфонилбензоил-гуанидин
1,1 г гуанидин гидрохлорида растворяют в 11 мл DMF и добавляют при комнатной температуре раствор 1,1 г трет-бутоксида калия в 10 мл DMF. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 минут, затем добавляют раствор 0,8 г метил 4-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенокси-2-метил-5-метилсульфонилбензоата в 10 мл DMF, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и затем выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 200 мл воды, осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 640 мг бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 150oC.b) 4- (4- (2-Acetylaminoethyl) phenox-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl-guanidine
1.1 g of guanidine hydrochloride was dissolved in 11 ml of DMF, and a solution of 1.1 g of potassium tert-butoxide in 10 ml of DMF was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 75 minutes, then a solution of 0.8 g of methyl 4- (4- (2-acetylaminoethyl) phenoxy-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate in 10 ml of DMF was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours and then allowed to stand overnight.The reaction mixture was poured into 200 ml of water, the precipitate was filtered off and dried to give 640 mg of a colorless solid. Mp: 150 ° C.

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,13.R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.13.

MS (ESI): 433 (M+H)+.MS (ESI): 433 (M + H) + .

Фармакологические данные
Ингибирование Na+/H+-обменника кроличьих эритроцитов
Белые новозеландские кролики получали стандартное питание с 2% холестерина в течение шести недель для того, чтобы активировать Na+/H+-обмен и таким образом иметь возможность пламенно-фотометрически определять приток Na+ в эритроциты через Na+/H+-обмен. Кровь брали из ушных артерий и с помощью 25 IE калий-гепарина делали несвертываемой. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты соответственно по 100 мкл служили для измерения исходного содержания Na+ в эритроцитах.Pharmacological data
Inhibition of rabbit erythrocyte Na + / H + exchanger
White New Zealand rabbits received standard nutrition with 2% cholesterol for six weeks in order to activate Na + / H + exchange and thus be able to flame-photometrically determine the influx of Na + into red blood cells via Na + / H + exchange. Blood was taken from the ear arteries and, with 25 IE, potassium heparin was made non-coagulable. A portion of each sample was used to double determine the hematocrit by centrifugation. Aliquots of 100 μl, respectively, were used to measure the initial content of Na + in red blood cells.

Для определения чувствительного к амилориду притока натрия инкубировали 100 мкл каждой пробы крови каждая в 5 мл гиперосмолярной солесахарной среды (ммоль/л; 140 NaCl, 3 KCl, 150 сахароза, 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметиламинометана) при pH 7,4 и 37oC. Эритроциты затем трижды промывали ледяным раствором MgCl2-уабаина (ммоль/л; 112 MgCl2, 0,1 уабаина) и гемолизировали в 2,0 мл дестиллированной воды. Определяли внутриклеточное содержание натрия пламенно-фотометрическим методом.To determine amyloride-sensitive inflow of sodium, 100 μl of each blood sample was incubated each in 5 ml of hyperosmolar salt-sugar medium (mmol / L; 140 NaCl, 3 KCl, 150 sucrose, 0.1 ouabain, 20 Tris-hydroxymethylaminomethane) at a pH of 7.4 and 37 o C. The red blood cells were then washed three times with ice-cold MgCl 2 -uabain solution (mmol / L; 112 MgCl 2 , 0.1 ouabain) and hemolized in 2.0 ml of distilled water. The intracellular sodium content was determined by flame photometric method.

Нетто-приток Na+ подсчитывали по разности между исходными значениями натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Из разности между содержанием натрия в эритроцитах после инкубации с амилоридом и без него было определено, что ингибируемый амилоридом приток натрия составил 3 x 10-4 моль/л. Таким же образом проводили определения и с соединениями согласно изобретению (табл. 1 и 2).The net influx of Na + was calculated by the difference between the initial values of sodium and the sodium content in erythrocytes after incubation. From the difference between the sodium content in erythrocytes after incubation with and without amiloride, it was determined that the influx of sodium inhibited by amiloride was 3 x 10 -4 mol / L. In the same manner, determinations were also made with the compounds of the invention (Tables 1 and 2).

Исследование цитотоксических свойств тестируемых соединений проводили с использованием нетрансфицированных LAP1-клеток. Накануне измерения 60 внутренних лунок 96-луночного микротитрационного планшета заполняли каждую 30000 LАР1-клеток. Внешние лунки (36) не содержали клеток. Для определения цитотоксичности сначала отбирали среду роста и клетки промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером. The cytotoxic properties of the tested compounds were studied using non-transfected LAP1 cells. On the eve of the measurement, 60 internal wells of a 96-well microtiter plate were filled with each 30,000 LAP1 cells. The outer wells (36) did not contain cells. To determine cytotoxicity, growth medium was first selected and the cells were washed with saline with phosphate buffer.

Затем к клеткам добавляли 100 мкл восстанавливающего раствора (133,8 ммоль NaCl, 4,7 ммоль KCl, 1,25 ммоль CaCl2, 1,25 ммоль MgCl2, 0,97 ммоль Na2HPO4, 0,23 ммоль NaH2PO4, 5 ммоль Hepes, 5 ммоль глюкозы и 1 моль NaOH) со значением pH 7,0, который содержал преимущественно 500 мкмоль/л тестируемого соединения. После инкубирования в течение часа при температуре 37oC отбирали восстанавливающий раствор, и выделяли клетки после промывания физиологическим раствором с фосфатным буфером и средой, которая по данным изготовителя содержала все компоненты клеточно-пролиферативного набора фирмы Boehringer Mannheim.Then, 100 μl of a reducing solution (133.8 mmol of NaCl, 4.7 mmol of KCl, 1.25 mmol of CaCl 2 , 1.25 mmol of MgCl 2 , 0.97 mmol of Na 2 HPO 4 , 0.23 mmol of NaH 2 were added to the cells PO 4 , 5 mmol Hepes, 5 mmol glucose and 1 mol NaOH) with a pH value of 7.0, which contained predominantly 500 μmol / L of the test compound. After incubation for one hour at 37 ° C, a reducing solution was taken and the cells were isolated after washing with physiological saline with phosphate buffer and medium, which, according to the manufacturer, contained all the components of the Boehringer Mannheim cell-proliferative kit.

Абсорбцию каждой лунки микротитрационного планшета определяли на следующий день с помощью фотометра Spectra Мах (MWG Biotech) при длине 450 нм и 650 нм. The absorption of each well of a microtiter plate was determined the next day using a Spectra Max photometer (MWG Biotech) at a length of 450 nm and 650 nm.

Разница в величине абсорбции (A450нм-A650нм) была определена для всех лунок. Среднее значение всех лунок, которые не содержали клеток (n=36), соответствует 0% выживших. Среднее значение (по измерению между n=6 и n=18) всех лунок, содержащих клетки, к которым не добавляли соединения, которые также могли беспрепятственно расти, было принято за 100% выживших. C помощью этих величин исходя из среднего значения абсорбции тестируемых соединений (n=3) могли рассчитать процент выживших.The difference in absorbance (A 450nm -A 650nm ) was determined for all wells. The average value of all wells that did not contain cells (n = 36) corresponds to 0% of survivors. The average value (measured between n = 6 and n = 18) of all wells containing cells to which no compounds were added, which could also grow unhindered, was taken as 100% of survivors. Using these values, based on the average absorption of the tested compounds (n = 3), the percentage of survivors could be calculated.

Заявитель приводит данные для всех примеров, имеющихся в описании заявки (см. табл. 3). The applicant provides data for all examples available in the description of the application (see table. 3).

В табл. 4 приведены данные по цитотоксичности соединений, полученных согласно примерам. In the table. 4 shows data on the cytotoxicity of the compounds obtained according to the examples.

Claims (9)

1. Замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I
Figure 00000083

в которой один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) имеет значение R(6)-A-B-D-, где R(6) - основной протонируемый остаток, т.е. аминогруппа -NR(7)-R(8), амидиногруппа R(7)R(8)N-C/=N-R(9)/ или гуанидиногруппа
Figure 00000084

где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо один от другого - водород или алкил с 1 - 4 С-атомами или R(7) и R(8) вместе означают СаН2а, где а = 4,5,6 или 7, причем в случае если а = 5,7 или 7, одна метиленовая группа группы СаН2а может быть заменена гетероатомной группой О, или NR(11), или R(8) и R(9), или R(9) и R(10), или R(7) и R(10) означают группу СаН2а, где а = 2,3,4 или 5, причем в случае если а = 3,4 или 5, одна метиленовая группа группы СаН2а может быть заменена гетероатомной группой О или NR(11), где R(11) - водород или метил; или R(6) - имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, которые в случае необходимости замещены (С1-С4)-алкилом; А - СbН2b, где в = 1 - 10, целое число, причем в группе СbН2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-,
Figure 00000085

или -SOaa/NR(19)/bb-, где аа - 1 или 2, bb - 0 или 1, аа + bb = 2; R(19) - водород или алкил с 1 - 4 С-атомами; R(20) - водород или метил; В - фениленовый остаток
Figure 00000086

где R(12) и R(13) - водород, D -CdH2d-Xf, где d = 0, X - -O-, f = 1,
и соответственно другие заместители R(1) и R(2) и R(3) независимо один от другого означают водород, F, Cl, Br, I, (C1-C8)-алкил или R(17) - CgH2g-SO2, где g = 0, 1,2,3 или 4; R(17) - водород или CkF2k+1-, где к = 1,2 или 3;
R(4) и R(5) - водород,
а также их фармакологически переносимые соли.1. Substituted with a benzoylguanidine base of formula I
Figure 00000083

in which one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) has the meaning R (6) -ABD-, where R (6) is the main protonated residue, i.e. amino group -NR (7) -R (8), amidino group R (7) R (8) NC / = NR (9) / or guanidino group
Figure 00000084

where R (7), R (8), R (9) and R (10) are independently of one another hydrogen or alkyl with 1 to 4 C-atoms or R (7) and R (8) together mean C a H 2a , where a = 4,5,6 or 7, and if a = 5,7 or 7, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O, or NR (11), or R (8 ) and R (9), or R (9) and R (10), or R (7) and R (10) mean a group C a H 2a , where a = 2,3,4 or 5, and if a = 3.4 or 5, one methylene group of group C and H 2a can be replaced by a heteroatomic group O or NR (11), where R (11) is hydrogen or methyl; or R (6) - imidazolyl, dihydroimidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrrolidinyl or phenyl, which are optionally substituted with (C 1 -C 4 ) -alkyl; A - C b H 2b , where c = 1 - 10, an integer, moreover, in the group C b H 2b, one or two methylene groups can be replaced by one of the groups selected from -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-,
Figure 00000085

or -SO aa / NR (19) / bb -, where aa is 1 or 2, bb is 0 or 1, aa + bb = 2; R (19) is hydrogen or alkyl with 1 to 4 C-atoms; R (20) is hydrogen or methyl; B - phenylene residue
Figure 00000086

where R (12) and R (13) is hydrogen, D -C d H 2d -X f , where d = 0, X - -O-, f = 1,
and, accordingly, other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 8 ) -alkyl or R (17) - C g H 2g —SO 2 where g = 0, 1,2,3 or 4; R (17) is hydrogen or C k F 2k + 1 -, where k = 1,2 or 3;
R (4) and R (5) are hydrogen,
and their pharmacologically tolerated salts. 2. Замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(1) - водород, F, Cl - (C1-C4)-алкил или R(17) - CgH2g-SO2, R(17) - водород, СкF2к+1, где к = 1,2 или 3, один из заместителей R(2) и R(3) имеет значение R(6)-A-B-D-, где R(6) означает - NR(7) R(8), амидиногруппу R(7)R(8)N-C/=N-R(9)/-, или гуанидиногруппу
Figure 00000087

где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо один от другого - водород или алкил с 1 - 4 С-атомами или R(7) и R(8) вместе означают СаН2а, где а = 4,5,6 или 7, причем в случае если а = 5,6 или 7, одна метиленовая группа группы СаН2а может быть заменена гетероатомной группой О или NR(11), или R(8) и R(9) - группа СаН2а, где а = 2,3,4 или 5, причем в случае если а = 3,4 или 5, одна метиленовая группа группы СаН2а может быть заменена гетероатомной группой О или NR(11), где R(11) - водород или метил; или R(6) - имидазолил, пиридил-, хинолинил-; А - СbH2b, где b = 1,2,3,4,5, причем в группе СbН2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-,
Figure 00000088

или -SOaa/NR(19)/bb, где аа = 1 или 2, bb = 0 или 1, аа + bb = 2,
R(19) - водород или алкил с 1 - 4 С атомами, R(20) - водород или метил, В - фениленовый остаток
Figure 00000089

где R(12) и R(13) - водород, D - -СdH2d-Xf, где d = 0, X - -O-, f = 1,
и соответственно другие заместители R(2) и R(3) независимо один от другого - водород, F, Cl, (C1-C4)-алкил; R(4) и R(5) - водород.2. Substituted by a benzoylguanidine base of formula I according to claim 1, where R (1) is hydrogen, F, Cl is (C 1 -C 4 ) -alkyl or R (17) is C g H 2g -SO 2 , R (17 ) is hydrogen, C to F 2k + 1 , where k = 1,2 or 3, one of the substituents R (2) and R (3) has the meaning R (6) -ABD-, where R (6) means - NR (7) R (8), the amidino group R (7) R (8) NC / = NR (9) / -, or the guanidino group
Figure 00000087

where R (7), R (8), R (9) and R (10) are independently of one another hydrogen or alkyl with 1 to 4 C-atoms or R (7) and R (8) together mean C a H 2a , where a = 4,5,6 or 7, and if a = 5,6 or 7, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a heteroatomic group O or NR (11), or R (8) and R (9) is a group C a H 2a , where a = 2,3,4 or 5, and if a = 3,4 or 5, one methylene group of a group C a H 2a can be replaced by a heteroatom group O or NR (11), where R (11) is hydrogen or methyl; or R (6) - imidazolyl, pyridyl-, quinolinyl-; A - C b H 2b , where b = 1,2,3,4,5, moreover, in the group C b H 2b, one or two methylene groups can be replaced by one of the groups selected from -SO m -, -NR (20 ) -, -NR (20) -CO-,
Figure 00000088

or -SO aa / NR (19) / bb , where aa = 1 or 2, bb = 0 or 1, aa + bb = 2,
R (19) - hydrogen or alkyl with 1-4 C atoms, R (20) - hydrogen or methyl, B - phenylene residue
Figure 00000089

where R (12) and R (13) is hydrogen, D is -C d H 2d -X f , where d = 0, X is -O-, f = 1,
and, accordingly, other substituents R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, (C 1 -C 4 ) -alkyl; R (4) and R (5) are hydrogen. 3. Замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(1) - водород, F, Cl, (C1-C4)-алкил или R(17)-CgH2g-SO2, где R(17) - водород, CF3, один из заместителей R(2), и R(3) имеют значение R(6)-A-B-D, где R(6) означает - NR(7)R(8), амидиногруппу R(7) R(8) N-C/=N-R(9)/- или гуанидиногруппу
Figure 00000090

где R(7) - водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;
R(8), R(9) и R(10) независимо один от другого - водород, метил или этил;
или R(7) и R(8) вместе - СаН2а, где а = 4 или 5, причем в случае если а = 5, одна метиленовая группа группы СaН2а может быть заменена на NR(11), где R(11) - водород или метил;
или R(6) - имидазолил - или пиридил, А - СbН2b, где в = 1,2,3,4 или 5, причем в группе СbН2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из -NR(20)-CO-,
Figure 00000091

или -SOaa/NR(19)/bb-, где аа = 1 или 2, bb = 0 или 1, аа + bb = 2,
R(19) - водород или алкил с 1 - 4 С атомами, R(20) - водород или метил, В - фениленовый остаток
Figure 00000092

где R(12) и R(13) - водород,
D - -CH2-, -O-, -CO-,
и каждый другой остаток R(2) и R(3) - водород, R(4) и R(5) - водород.3. Substituted with a benzoylguanidine base of formula I according to claim 1, where R (1) is hydrogen, F, Cl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or R (17) -C g H 2g -SO 2 , where R ( 17) is hydrogen, CF 3 , one of the substituents R (2), and R (3) have the meaning R (6) -ABD, where R (6) means - NR (7) R (8), the amidino group R (7 ) R (8) NC / = NR (9) / - or a guanidino group
Figure 00000090

where R (7) is hydrogen or alkyl with 1,2,3 or 4 C-atoms;
R (8), R (9) and R (10) are independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or R (7) and R (8) together - C a H 2a , where a = 4 or 5, and if a = 5, one methylene group of the group C a H 2a can be replaced by NR (11), where R (11) is hydrogen or methyl;
or R (6) - imidazolyl - or pyridyl, A - C b H 2b , where b = 1,2,3,4 or 5, moreover, in the group C b H 2b one or two methylene groups can be replaced by one of the groups, selected from -NR (20) -CO-,
Figure 00000091

or -SO aa / NR (19) / bb -, where aa = 1 or 2, bb = 0 or 1, aa + bb = 2,
R (19) - hydrogen or alkyl with 1-4 C atoms, R (20) - hydrogen or methyl, B - phenylene residue
Figure 00000092

where R (12) and R (13) is hydrogen,
D - -CH 2 -, -O-, -CO-,
and each other residue R (2) and R (3) is hydrogen, R (4) and R (5) is hydrogen. 4. Замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I по п.1 где R(1) - водород, F, Cl, -(C1-C4)-алкил или R(17)-CgH2g-SO2, где R(17) - водород, CF3; один из заместителей R(2) и R(3) имеет значение R(6)-A-B-O-, где R(6) означает -NR(7)R(8) или гуанидиногруппу
Figure 00000093

R(7) - водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;
R(8), R(9) и R(10) независимо один от другого - водород, метил или этил;
или R(7) и R(8) вместе означают СаН2а, где а = 4 или 5, причем в случае если а = 5, одна метиленовая группа группы СаН2а может быть заменена на -NH- или -NCH3-,
или R(6) - имидазолил-; А - СbН2b, где b = 1,2,3 или 4, причем в группе СbН2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены на
Figure 00000094

или -SOaa/NR(19)/bb-, где аа = 1 или 2, bb = 0 или 1, аа + bb = 2, R(19) - водород или алкил с 1-4 С-атомами; R(20) - водород или метил,
В - фениленовый остаток
Figure 00000095

где R(12) и R(13) - водород;
и каждый другой остаток R(2) и R(3) - водород; R(4) и R(5) - водород.4. Substituted by a benzoylguanidine base of formula I according to claim 1, wherein R (1) is hydrogen, F, Cl, is (C 1 -C 4 ) -alkyl or R (17) -C g H 2g -SO 2 , where R ( 17) is hydrogen, CF 3 ; one of the substituents R (2) and R (3) is R (6) -ABO-, where R (6) is —NR (7) R (8) or a guanidino group
Figure 00000093

R (7) is hydrogen or alkyl with 1,2,3 or 4 C-atoms;
R (8), R (9) and R (10) are independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or R (7) and R (8) together mean C a H 2a , where a = 4 or 5, and if a = 5, one methylene group of C a H 2a can be replaced by -NH- or -NCH 3 -,
or R (6) - imidazolyl-; A - C b H 2b , where b = 1,2,3 or 4, and in the group C b H 2b one or two methylene groups can be replaced by
Figure 00000094

or —SO aa / NR (19) / bb -, where aa = 1 or 2, bb = 0 or 1, aa + bb = 2, R (19) is hydrogen or alkyl with 1-4 C atoms; R (20) is hydrogen or methyl,
B - phenylene residue
Figure 00000095

where R (12) and R (13) is hydrogen;
and each other residue R (2) and R (3) is hydrogen; R (4) and R (5) are hydrogen. 5. Замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей
4-/4-N - (диметиламиноэтил) метилсульфамоил/фенокси - 3-трифторметил-бензоилгуанидина, дигидрохлорид; 4-/4-(4-метилпиперазиносульфонил)фенокси/-3-трифторметилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(2-пиролидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3-трифторметилбензоилгуанидина дималеинат; 4-/4-(2-пиперидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3-трифторметилбензоилгуанидина дималеинат; 4-/4-(N-диметиламино-н-пропил)сульфамоил/фенокси-3-трифторметилбензоилгуанидин; 4-/4-(N-диметиламиноэтил)сульфамоил/фенокси-3-трифторметилбензоилгуанидин; 4-(4-имидамидосульфонил)фенокси-3-трифторметилбензоилгуанидин; 3-трифторметил-4-(4-N-метилимидамидосульфонил)фенокси-бензоилгуанидин; 3-метил-4-(4-(1-метилпиперазин-4-илсульфонил)фенокси)-бензоилгуанидин; 4-(4-гуанидиносульфонил)фенокси-3-трифторметилбензоилгуанидин; 4-/4-(2-имидазолилтио-ацетил)фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(N, N-диметил-S-изотиуронил-ацетил)фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(2-бензимидазолилтио-ацетил)фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(2-N-имидазолил-1-гидроксиэтил)фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид, 4-/4-(N,N-диметилглициламино)фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид, 4-/4-(N,N-диэтиламиноэтил)аминосульфонилфенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(4-имидазолилэтил)аминосульфонил-фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(3-N-имидазолил-1-пропил)аминосульфонил-фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(1-метил-2-пирролидинилэтил)аминосульфонил-фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(N-пиперидиноэтил)аминосульфонил-фенокси/-3-метил сульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси/-3-метилсульфонилбензоилгуанидина дигидрохлорид; 4-/4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси/-3-трифторметилбензоилгуанидина дигидрохлорид.5. Substituted with a benzoylguanidine base of formula I according to claim 1, selected from the group including
4- / 4-N - (dimethylaminoethyl) methylsulfamoyl / phenoxy - 3-trifluoromethyl-benzoylguanidine, dihydrochloride; 4- / 4- (4-methylpiperazinosulfonyl) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (2-pyrrolidinethylaminosulfonyl) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dimaleinate; 4- / 4- (2-piperidinethylaminosulfonyl) phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dimaleinate; 4- / 4- (N-dimethylamino-n-propyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine; 4- / 4- (N-dimethylaminoethyl) sulfamoyl / phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine; 4- (4-imidamidosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine; 3-trifluoromethyl-4- (4-N-methylimidamidosulfonyl) phenoxy-benzoylguanidine; 3-methyl-4- (4- (1-methylpiperazin-4-ylsulfonyl) phenoxy) benzoylguanidine; 4- (4-guanidinosulfonyl) phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidine; 4- / 4- (2-imidazolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (N, N-dimethyl-S-isothiuronyl-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (2-benzimidazolylthio-acetyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (2-N-imidazolyl-1-hydroxyethyl) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride, 4- / 4- (N, N-dimethylglycylamino) phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride, 4 N, N-diethylaminoethyl) aminosulfonylphenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (4-imidazolylethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (3-N-imidazolyl-1-propyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (1-methyl-2-pyrrolidinyl-ethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methylsulfonyl-benzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (N-piperidinoethyl) aminosulfonyl-phenoxy / -3-methyl sulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy / -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride; 4- / 4- (2-dimethylaminoethyl) sulfonylmethyl-phenoxy / -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride. 6. Способ получения замещенных основанием бензоилгуанидинов формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000096

в которой R(1) - R(5) имеют указанное значение;
а L - легко нуклеофильно замещаемую отходящую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином и при желании полученное соединение переводят в фармакологически переносимую соль.6. The method of obtaining substituted with a base benzoylguanidines of the formula I, characterized in that the compound of formula II
Figure 00000096

in which R (1) - R (5) have the indicated meaning;
and L is an easily nucleophilically substituted leaving group,
subjected to interaction with guanidine and, if desired, the resulting compound is converted into a pharmacologically tolerated salt. 7. Фармацевтический состав, ингибирующий клеточный Na+/H+-антипортер, содержащий активные вещества и обычные добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I по пп.1 - 4 в эффективном количестве.7. A pharmaceutical composition that inhibits cellular Na + / H + antiporter, containing active substances and conventional additives, characterized in that as an active substance it contains a compound of formula I according to claims 1 to 4 in an effective amount. 8. Способ ингибирования клеточного Na+/H+-антипортера введением эффективного количества активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют фармацевтический состав по п.7.8. A method of inhibiting cellular Na + / H + antiporter by administering an effective amount of an active substance, characterized in that the pharmaceutical composition according to claim 7 is used as the active substance. 9. Способ получения фармацевтического состава смещением активного вещества в эффективном количестве и обычных добавок, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы I по пп.1 - 4. 9. A method of obtaining a pharmaceutical composition by displacing the active substance in an effective amount and conventional additives, characterized in that the compound of formula I according to claims 1 to 4 is used as the active substance.
RU96101807/04A 1995-01-30 1996-01-29 BASE-SUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF ITS PREPARING AND METHOD OF INHIBITION OF CELLULAR Na+/H+-ANTIPORTER RU2161604C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502795A DE19502795A1 (en) 1995-01-30 1995-01-30 New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp.
DE19502795.7 1995-01-30
DE19504805.9 1995-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96101807A RU96101807A (en) 1998-03-27
RU2161604C2 true RU2161604C2 (en) 2001-01-10

Family

ID=7752618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96101807/04A RU2161604C2 (en) 1995-01-30 1996-01-29 BASE-SUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF ITS PREPARING AND METHOD OF INHIBITION OF CELLULAR Na+/H+-ANTIPORTER

Country Status (4)

Country Link
DE (1) DE19502795A1 (en)
RU (1) RU2161604C2 (en)
TW (1) TW326445B (en)
ZA (1) ZA96644B (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10046993A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituted cinnamic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE19502795A1 (en) 1996-08-01
TW326445B (en) 1998-02-11
ZA96644B (en) 1996-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100376194B1 (en) Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidine, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
RU2085555C1 (en) Amino-substituted benzoylguanidines and method of their synthesis
US5708034A (en) Substituted sulfonimidamides, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
FI106856B (en) Process for the preparation of therapeutically active heterocyclic-substituted benzoylguanidine derivatives
KR100457122B1 (en) Basic substituted benzoylguanidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3962110B2 (en) Substituted benzyloxycarbonylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostics and medicaments containing them
CA2206366C (en) Substituted 2-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
US5670544A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
RU2160727C2 (en) Benzoylguanidines, method of preparation thereof, intermediates for their preparation, inhibition method, and drug
US6057322A (en) Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
IL110625A (en) Urea-substituted benzoylguanidines process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2161604C2 (en) BASE-SUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF ITS PREPARING AND METHOD OF INHIBITION OF CELLULAR Na+/H+-ANTIPORTER
RU2182901C2 (en) Substituted 1-naphthoylguanidines and medicinal agent based on thereof
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
US5856574A (en) Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
AU703352B2 (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5731350A (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
MXPA97001323A (en) Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070130