EP1320368A1 - Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt - Google Patents

Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt

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EP1320368A1
EP1320368A1 EP01983507A EP01983507A EP1320368A1 EP 1320368 A1 EP1320368 A1 EP 1320368A1 EP 01983507 A EP01983507 A EP 01983507A EP 01983507 A EP01983507 A EP 01983507A EP 1320368 A1 EP1320368 A1 EP 1320368A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
mol
infusion solutions
acid
solutions according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01983507A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Sommermeyer
Hans-Jörg Müller
Tilo Hniopek
Bernd Eschenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Publication of EP1320368A1 publication Critical patent/EP1320368A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the present invention relates to storage-stable infusion solutions of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (l -piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid, obtainable by mixing 0.015 to 0.5 g of the active ingredient mentioned to 100 ml of aqueous solution with a sufficient amount of a physiologically compatible compound to dissolve the active ingredient and to stabilize the solution. Furthermore, the invention relates to the method for producing and using such infusion solutions.
  • the invention describes ready-to-use infusion solutions as well as other dosage forms which are introduced into such infusion solutions prior to application, the active ingredient 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl ) -quinoline-3-carboxylic acid is known as ciprofloxacin.
  • EP-A-0049 355 protects i.a. Medicines containing 7-amino-l-cyclopropyl-4-oxo-l, 4-dihydronaphtyridine-3-carboxylic acid.
  • EP-A-0 078 362 protects 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acids.
  • the active ingredients known from the two EPs have high antibacterial effects and are suitable as medicaments for combating bacterial infections in humans and animals.
  • the known compounds are not or only very little suitable for producing infusion and or injection solutions because, for example, the pH and / or the solubility and / or the shelf life, in particular with regard to Excretions, the ready-to-use infusion and / or injection solutions do not meet the pharmaceutical requirements for such solutions.
  • DE 33 33 719 AI discloses solutions of the lactic acid salts of piperazinyl-quinolonic and / or -azaquinolonecarboxylic acids which, in addition to the lactic acid salts mentioned and optionally conventional auxiliaries, additionally contain at least one acid which does not lead to precipitation.
  • acids which do not lead to precipitation include lactic acid, methanesulfonic acid, propionic acid or succinic acid, although lactic acid is by far preferred.
  • the lactic acid content of the infusion solutions according to DE 33 33 719 AI can carry 0.1 to 90%.
  • the lactic acid content of the solution to be applied can be 0.1 to 10%.
  • EP-A-0 219 784 The problems occurring according to DE 33 33 719 AI (corresponds to EP-A 0 138 018) are tried to be avoided by EP-A-0 219 784 by providing infusion solutions of ciprofloxacin which contain 0.015 to 0.5 g of the active ingredient per 100 ml of aqueous solution and, depending on the active substance concentration, 0.9 to 5.0 mol, based on 1 mol of active substance, of one or more physiologically tolerated acids.
  • the infusion solutions according to EP-A 0 219 784 contain, in addition to the active ingredient, water and other customary formulation auxiliaries, a sufficient amount of one or more acids from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, glutaric acid to dissolve the active ingredient and stabilize the solution.
  • a sufficient amount of one or more acids from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, glutaric acid to dissolve the active ingredient and stabilize the solution.
  • EP-A-0287 926 relates to parenterally administrable solutions of quinolonecarboxylic acids, i.a. Ciprofloxacin, where it is proposed to use particularly pure main active ingredient components to improve storage stability.
  • EP-A-0 287 926 relates to such parenterally administrable solutions in which no more than 1 to 10 ppm, based on the main active ingredient (ciprofloxacin) of the solution, are present on secondary components (“impurities” of the active ingredient)
  • secondary components carried in by the main active ingredient in the infusion solution succeed in reducing the excretions from the infusion solutions (cloudiness during storage) in accordance with EP-A-0 287 926.
  • reducing the secondary components is a relatively complex operation.
  • the publication DE 197 03 023 A discloses that the number of detectable particles is reduced by using glass bottles which have a silicone coating on the inner surface. This can further improve the shelf life of high-purity infusion solutions. It can therefore be assumed that the formation of precipitates is due to the number of particles that are inherently present. The more particles there are, the more particles are formed. This accelerates the formation of particles over time.
  • EP-A-0 219 784 lists, inter alia, lactic acid, phosphoric acid, adipic acid, hydroxyacetic acid and sulfuric acid as possible auxiliaries in an amount of 0.9 to 5 mol per 1 mol of active ingredient, these alternatives are completely missing in EP 0 219 784 B1 , wherein the amount of acid (s) according to EP 0 219 784 B should be between 1.04 and 2.2 moles per 1 mole. Hydroxyacetic acid and phosphoric acid in substoichiometric amounts do not give usable results. In this respect, the successful use of sulfuric acid was not obvious, at least not in the amount according to the invention of 0.96 mol or less per 1 mol of active ingredient.
  • such infusion solutions are of particular interest, which are characterized in that the total content of Sulfuric acid is 0.9 mol or less based on 1 mol of ciprofloxacin (active ingredient).
  • Infusion solutions whose total sulfuric acid content is 0.8 mol or less are even more expedient.
  • Also very particularly preferred are infusion solutions in which the total sulfuric acid content is 0.6 mol or less than 0.6 mol per 1 mol of active ingredient.
  • a derivative of sulfuric acid has also proven itself as an acid auxiliary.
  • This is sodium hydrogen sulfate.
  • This can be used, for example, as an aqueous solution for dissolving the ciprofloxacin, and the aqueous solution of the sodium bisulfate can be prepared in situ.
  • infusion solutions according to the invention are obtainable by introducing sulfuric acid in an amount of 0.96 mol or less per 1 mol of active ingredient sufficient to dissolve the active ingredient and to stabilize the solution and an amount of NaOH which is equimolar to the amount of sulfuric acid and with the Active ingredient mixed.
  • the amount of sulfuric acid present is preferably in the range from 0.96 mol to 0.93 mol per 1 mol of the active ingredient.
  • the amount of sodium hydrogen sulfate presented is in the range from 0.96 mol to 0.93 mol per 1 mol of the active ingredient. An optimum results when the amount of sodium bisulfate present in the solution is less than 0.95 mol per 1 mol of the active ingredient.
  • the acid to be used for additional stabilization of the infusion solutions of ciprofloxacin is particularly preferably glycerol esters of orthophosphoric acid. Are particularly preferred
  • Monoglycerinorthophosphorklareester Of very great interest are infusion solutions in which, in addition to sulfuric acid, the acid (s) is glycerol 1-phosphate, glycerol 2-phosphate or a mixture of the glycerol phosphoric acid monoesters.
  • Diphosphates are also particularly suitable acids. These include in particular glucose diphosphate and fructose 1,6-diphosphate. The acids mentioned are about as strong as phosphoric acid.
  • additions of glycerol 1-phosphate, glycerol 2-phosphate, glucose diphosphate and / or fructose 1,6-diphosphate significantly exceed phosphoric acid in terms of improving the storage stability.
  • the minimum amount of acid required per mole of active ingredient to dissolve naturally also depends on the active ingredient concentration and the acid (s) used and is therefore not constant. It should also be noted that the information in the amounts of acid relates only to the amounts which, according to generally known basic chemical rules, do not result from the addition of bases in the corresponding ⁇ ) salt (s) are implemented. Dissociation of the acids was not taken into account in the quantities, so that they relate to the dissociated and undissociated amount of acid.
  • the infusion solutions according to the invention can also contain further formulation agents such as complexing agents, antioxidants, isotonizing agents and / or agents for adjusting the pH.
  • the osmolality of the infusion solutions is 0.20 to 0.70 Osm / kg, preferably 0.26 to 0.39 Osm / kg and is adjusted by isotonic agents such as NaCl, mannitol, glucose, sucrose and glycerol or mixtures of such substances. If necessary, substances can also be used that are contained in common, commercially available infusion carrier solutions.
  • the usual infusion carrier solutions include infusion solutions with an electrolyte supply without carbohydrates such as saline, Ringer's lactate solution, etc. and those with carbohydrates and solutions for the supply of amino acids, each with and without carbohydrate content.
  • infusion carrier solutions are in Rote Liste 1998, list of finished medicinal products of the members of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry, Editio Cantor, Aulendorf / Württ. listed.
  • infusion solutions which, in addition to water, active ingredient and other formulation auxiliaries, contain such an amount of sodium chloride or other auxiliaries customary for isotonization that a solution which is isotonic or slightly hypotonic or hypertonic with the tissue fluid of the human or animal body is present.
  • the infusion solutions according to the invention have a pH of 2.6 to 5.2, preferably 3.0 to 5.2. pH values of 3.6 to 4.7 and 3.9 to 4.5 are also preferred. PH values in the range from 4.1 to 4.3 are very particularly preferred.
  • the infusion solutions according to the invention can be present in dosage units suitable for infusion with removable contents of 40 to 600 ml, preferably 50 to 120 ml.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of infusion solutions according to the independent claim regarding the infusion solutions, which is characterized in that a suitable amount of the active ingredient, optionally in the form of a salt such as alkali or alkaline earth metal salt or addition salt, a hydrate or a hydrate of the salt or in the form of mixtures of these salts or hydrates, with a quantity of sulfuric acid or with a quantity of sulfuric acid and NaOH or with a quantity of sodium hydrogen sulfate and in each case optionally a quantity of a physiologically compatible monoester or diester of orthophosphoric acid or a mixture of several physiologically compatible monoesters - or diester derivatives of orthophosphoric acid are added, the total amount of acid being 0.96 mol or less than 0.96 mol per 1 mol of active ingredient, optionally adding formulation auxiliaries and with water or a conventional infusion agent
  • the solution is filled up in such a way that a concentration range of 0.015 to 0.5 g is obtained for the
  • the solutions correspond to the properties already listed with regard to pH, amounts of acid and osmolality. If the active ingredient is used in salt form, it is expedient to use an acid whose anion corresponds to the anion of the active ingredient salt or of the salt hydrate.
  • the pH of the infusion solutions according to the invention can be adjusted to the above-mentioned values, namely 2.6 to 5.2, expediently 3.0 to 5.2, in particular 3.6 to 4, using (physiologically) compatible acids and / or bases. 7 set.
  • the solutions or only a part thereof can be slightly warmed, preferably to temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
  • the solutions according to the invention can be produced particularly economically via concentrated solutions.
  • the amount of active ingredient required for one batch with the main amount of acid required for the complete batch e.g. 95% based on molar basis
  • This concentrate is then diluted.
  • any other auxiliary substances - such as Table salt for isotonization - added, as well as the possibly still missing amount of acid.
  • the solution After filtering the solution, it can be filled into suitable containers. Without being restricted thereby, glass bottles or bags made of plastic films are generally used for this purpose, which are suitable for medical use. PVC-free bags based on polyolefins are particularly preferred. To improve the shelf life, these bags can optionally be provided with a further outer packaging.
  • the solutions according to the invention show a high storage stability, which is not limited by the number of particles. The effort as described in documents EP 0 287 926 and DE-A-197 30 23 to make the solutions durable can be dispensed with.
  • Example 1 was essentially repeated. However, the solution obtained was not filled into a glass bottle but into a polyolefin-based bag, which is also suitable for medical purposes.
  • the solution thus obtained was filtered like Example 1, filled into a glass bottle for medical purposes and then sterilized at 121 ° C.
  • the sterile solution thus obtained was stored at room temperature for 2 months and regularly checked visually. After two months there was a visually detectable crystal formation. The attempt was then stopped.
  • the solution thus obtained was filtered like Example 1, filled into a glass bottle for medical purposes and then sterilized at 121 ° C.
  • the sterile solution thus obtained was stored at room temperature for 2 months and regularly checked visually. There were no visually detectable crystal formations.
  • the glass bottles were optically perfect.

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Abstract

Offenbart werden lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung der Infusionslösungen sowie deren Verwendung. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen erlauben eine Reduktion des Säuregehaltes, sind bei gleichem Säuregehalt lagerstabiler als andere bekannte Lösungen und ermöglichen die Tolerierung eines größeren Nebenkomponentenanteils im Wirkstoff als bei bisher üblichen Infusionslösungen des Ciprofloxacins.

Description

Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Infusionslösungen der 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-chinolin-3 - carbonsäure, erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer physiologisch verträglichen Verbindung. Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung und auf die Verwendung von solchen Infusionslösungen.
Insbesondere besclireibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionsl sungen wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche Infusionslosungen geführt werden, wobei der Wirkstoff l-Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(l -ρiperazinyl)-chinolin-3 -carbonsäure als Ciprofloxacin bekannt ist.
Die EP-A-0049 355 schützt u.a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-l- cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydronaphtyridin-3 -carbonsäure. Die EP-A-0 078 362 stellt 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3 - carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich als Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.
Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum Herstellen von Infusions- und oder Injektionslösungen, weil z.B. der pH- Wert und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen entsprechen.
Die DE 33 33 719 AI offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl- chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 AI Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslosungen gemäß der DE 33 33 719 AI kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff- und Kreatinwerte sind erhöht und es resultieren tubuläre Nierenveränderungen.
Die gemäß der DE 33 33 719 AI (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß Infusionslosungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslosungen gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/N die zur Stabilisierung notwendige Säurenmenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche in der DE 33 33 719 AI als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.
Hierbei ist vor allem bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslosungen die Verringerung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säuremenge von grundsätzlichem Interesse.
Die EP-A-0287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, u.a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Νebenkomponenten („Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten Νebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0 287 926 die Ausscheidungen aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren. Allerdings ist die Verringerung der Νebenkomponenten ein relativ aufwendiger Arbeitsvorgang.
Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 μm Porenweite - nach der Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel. Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.
Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß die Anzahl der nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringern, die auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann die Lagerfähigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.
Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken, daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.
Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen Bereich an Nebenstoffen tolerabel sein, ohne zu Infusionlösungen zu führen, die nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von Ausscheidungen oder Ausfällungen bei praxistauglichen und somit entsprechend langen Lagerzeiten verstanden.
Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch Infusionslosungen mit allen Merkmalen des unabhängigen Produktanspruches. Bevorzugte Ausführungsformen der erfmdungsgemäßen Infusionslösungen sind Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen Ansprüche.
Infusionslösungen der l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l- piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Schwefelsäure oder mit Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, sind überraschend lagerstabil, gestatten die Verringerung des Säuregehaltes in den Infusionslosungen des Ciprofloxacins auf unterstöchiometrische Werte und erlauben den Einsatz von Ciprofloxacin- Wirkstoffen mit deutlich höheren, aber immer noch physiologisch tolerierbaren Mengen an Nebenkomponentenanteilen von mehr als 10 ppm, ohne daß es zu Ausscheidungen aus den oder zu Trübungen der Infusionslosungen des Ciprofloxacins kommt.
Dabei war es als besonders überraschend anzusehen, daß dieses Ergebnis gerade mit Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat als Säurehilfsstoff erhalten werden konnte. Nachdem die EP-A-0 219 784 unter anderem Milchsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure und Schwefelsäure als mögliche Hilfsstoffe in einer Menge von 0,9 bis 5 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufzählt, fehlen diese Alternativen in der EP 0 219 784 Bl vollständig, wobei die Menge an Säure(n) gemäß der EP 0 219 784 B zwischen 1,04 und 2,2 Mol pro 1 Mol sein soll. Hydroxyessigsäure und Phosphorsäure liefern in unterstöchiometrischen Mengen keine brauchbaren Ergebnisse. Insofern war die erfolgreiche Anwendung von Schwefelsäure nicht naheliegend, zumindest nicht in der erfindungsgemäß essentiellen Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche Infusionslosungen von besonderem Interesse, die sich dadurch auszeichnen, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,9 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Ciprofloxacin (Wirkstoff) ist. Noch zweckmäßiger sind Infusionslösungen, deren Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,8 Mol oder geringer ist. Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Infusionslösungen worin der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,6 Mol oder kleiner als 0,6 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.
Als Säurehilfsstoff hat sich auch ein Abkömmling der Schwefelsäure bewährt. Hierbei handelt es sich um Natriumhydrogensulfat. Dieses kann beispielsweise als wässrige Lösung zum Auflösen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, wobei die wässrige Lösung des Natriumhydrogensulfats in situ hergestellt werden kann.
In einer zweckmäßigen Variante sind erfindungsgemäße Infusionslosungen dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vorlegt und mit dem Wirkstoff vermischt. Vorzugsweise ist in diesem Fall die vorgelegte Menge an Schwefelsäure im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs. Bei diesen Mengenverhältnissen ergeben sich vollständige und klare Lösungen, die ausgesprochen lagerstabil sind. Unterhalb von 0,93 Mol Natriumhydrogensulfat pro Mol Wirkstoff kann es zu leichten Beeinträchtigungen der Lagerstabilität kommen.
Alternativ zur Herstellung der Lösungs des Natriumhydrogensulfats in situ ist es auch möglich ist es in einer anderen zweckmäßigen Variante auch möglich, von Natriumhydrogensulfat direkt auszugehen. Hierbei ist es wiederum bevorzugt, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist. Ein Optimum ergibt sich dann, wenn die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat in der Lösung kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.
Ganz unerwartet hat sich auch noch herausgestellt, daß der Einsatz von Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat zusammen mit bestimmten zusätzlichen Säuren Infusionslösungen des Ciprofloxacins ermöglicht, in denen die Stabilisierung überadditiv, quasi synergistisch, ist. Besondere Infusionslosungen sind insofern dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure, neben Schwefelsäure, einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Schwefelsäure und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist. Hierdurch wird es möglich, noch lagerstabilere Infusionslösungen bereitzustellen, die zugleich weniger zu Ausscheidungen oder Trübungen neigen, selbst wenn der Gehalt an Nebenkomponenten aus dem Wirkstoff größer als 50 ppm ist.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur zusätzlichen Stabilisierung der Infusionslosungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind
Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von allergrößtem Interesse sind Infusionslösungen, in welchen neben Schwefelsäure die Säure(n) Glycerin- 1- phosphat, Glycerin-2-phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere Glucosediphosphat und Fructose- 1,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin- 1- phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose- 1,6- diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität deutlich.
Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den) verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten, daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in das oder die entsprechende^) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes enthalten. Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt 0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt. Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen, im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung u.a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren, jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.
Bevorzugt sind Infusionslosungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH- Wert von 2,6 bis 5,2, bevorzugt 3,0 bis 5,2 auf. pH- Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind ebenfalls bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind pH- Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten Dosierangseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise 50 bis 120 ml vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die Infusionslosungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure oder mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat und jeweils gegebenenfalls einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester - oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei die Säuremenge insgesamt 0,96 Mol oder kleiner als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.
Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht. Der pH- Wert der erfindungsgemäßen Infusionslosungen läßt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten Werte, nämlich 2,6 bis 5,2, zweckmäßig 3,0 bis 5,2 , insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.
Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen über konzentrierte Lösungen hergestellt werden. Dazu wird die für einen Ansatz erforderlichen Menge an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz erforderlichen Hauptmenge an Säure (z.B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen Hilfsstoffe - wie z.B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.
Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern bekannt.
Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden. Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die für den medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden. Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist, um die Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll. Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslosungen eingesetzt.
Beispiel 1
3 mmol (l g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 196,5 ml einer Schwefelsäurelösung gegeben, die durch Verdünnen von 15,5 ml Schwefelsäure (c= 0,1 mol/1; Merck AG) mit 181 ml Wasser erhalten wurde. Die Menge der insgesamt beigefügten Schwefelsäure betrug 1,5 mmol. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die einen pH- Wert von 4,5 aufwies. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml mit Wasser verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische
Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile
Lösung wurde über 6 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des
Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph.Eur. für solche Lösungen fixiert sind.
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist.
Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph.Eur. für solche Lösungen fixiert sind.
Vergleichsbeispiel 1
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g) Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.
Vergleichsbeispiel 2
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet. Vergleichsbeispiel 3
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.
Beispiel 3
5,7 mmol 100%ige Schwefelsäure (pa) wurden langsam mit 5,7 mmol NaOH (pa) in 500 ml Bidest Wasser gemischt. 6 mmol Ciprofloxacin-Base wurden in 500 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde langsam zur Natriumhydrogensulfatlösung hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum von.lh, wobei der pH- Wert der resultierenden Lösung anfänglich bei etwa 2,7 lag. Nach 60 Minuten bei Temperierung auf etwa 40 °C und vollständigem Lösen des Wirkstoffs hatte die Lösung einen pH- Wert von 4,9. Es wurde eine klare Lösung erhalten.
Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Es traten keine visuell feststellbaren Kristallbildungen auf. Die Glasflaschen waren optisch einwandfrei.
Beispiel 4
Wie Beispiel 3 mit dem Unterschied, daß die erhaltene Lösung in einem Kunststoffbeutel wie in Beispiel 2 gelagert wurde. Die optische Bonitierung der Beutel gab zu keinerlei Beanstandungen Anlass.
Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit einem unterstöchiometrischen Säure/Ciprofloxacin- Verhältnis nur unter Verwendung von Schwefelsäure erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist. Bei Verwendung von Schwefelsäure kann auf derartige Vorkehrungen verzichtet werden.
Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen getragene Anzahl zu verringern, solange sie den Grenzwerten für die visuellen und subvisuellen Partikel, wie sie in den entsprechenden Arzneibüchern fixiert sind, entsprechen. Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u.U. für eine begrenzte Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von Schwefelsäure nicht zu einer Bildung von Niederschlag oder subvisuellen Partikeln fuhren.
Festzuhalten bleibt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen stabil bleiben. Abscheidungen, wie diese für die Milchsäurelösungen in EP-A-0 287 926 als Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht gebildet. Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-197 30 23 beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.

Claims

Patentansprüche
1. Lagerstabile Infusionslösungen der 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4- oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3 -carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff.
2. Infusionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,9 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist.
3. Infusionslosungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,8 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist.
4. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,6 Mol oder geringer pro 1 Mol Wirkstoff ist.
5. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vorlegt und mit dem Wirkstoff vermischt.
6. Infusionslösungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Schwefelsäure im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.
7. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.
8. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.
9. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.
10. Infusionslosungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß. die zusätzliche Säure Glycerin- 1-phosphat, Gfycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose- 1,6-diphosphat ist.
11. Infusionslosungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes als Formulierungshilfsmittel enthalten.
12. Infusionslosungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolalität von 0,20 bis 0,70 osm/kg aufweisen und Isotonisierungsmittel wie NaCl, Sorbit, Mannit, Glucose, Saccharose, Xylit, Fructose, Glycerin oder Gemische solcher Substanzen enthalten und/oder gegebenenfalls Substanzen, die als Bestandteile in üblichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
13. Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH- Wert im Bereich von 2,6 bis 5,2, zweckmäßig 3,0 bis 5,2, vorzugsweise im Bereich von 3,6 bis 4,7, bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 4,5, besonders bevorzugt im Bereich von 4,1 bis 4,3, aufweisen.
14. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
15. Infusionslösungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln 0,96 Mol eines Gemisches von Glycerin- 1-phosphat und Glycerin-2-phosphat (bezogen auf 1 Mol Wirkstoff) und bezogen auf 100 ml Lösung 0,6 bis 2,2 Mol NaCl enthalten.
16. Infusionslosungen nach den Ansprüchen 1 bis 15, in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten, die sowohl aus Glas oder aus dazu geeigneten Kunststoffen hergestellt sein können, mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise von 50 bis 120 ml.
17. Verfaliren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali oder Erdalkalisalzes oder Additionssalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze beziehungsweise Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure oder mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat, und gegebenenfalls eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei die gesamte Säuremenge 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich ein Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz von Additionssalzen ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoffsalz enthalten ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man mit (physiologisch) verträglichen Puffersystemen den pH- Wert der Fusionslösung auf 3,0 bis 5,2 einstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Infusionslosungen durch Erwärmen erfolgt.
20. Verwendung von Infusionslosungen und/oder sonstigen Darreichungsformen, die vor der Applikation in die Infusionslosungen nach den Ansprüchen 1 bis 16 überführt werden, zur Herstellung von zur Infiision geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis
600 ml.
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