EP1318869A1 - Inkubationsvorrichtung - Google Patents

Inkubationsvorrichtung

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Publication number
EP1318869A1
EP1318869A1 EP01962965A EP01962965A EP1318869A1 EP 1318869 A1 EP1318869 A1 EP 1318869A1 EP 01962965 A EP01962965 A EP 01962965A EP 01962965 A EP01962965 A EP 01962965A EP 1318869 A1 EP1318869 A1 EP 1318869A1
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EP
European Patent Office
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holding frame
plate
titer
titer plate
cover plate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01962965A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Holger Deppe
Beate Diefenbach
Andreas Willems
Hanns Wurziger
Alexander Gross
Gregor Schlingloff
Andreas Schober
Dirk Tomandl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV, Merck Patent GmbH filed Critical Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV
Publication of EP1318869A1 publication Critical patent/EP1318869A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Rigid containers without fluid transport within
    • B01L3/5085—Rigid containers without fluid transport within for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50851—Rigid containers without fluid transport within for multiple samples, e.g. microtitration plates specially adapted for heating or cooling samples
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Rigid containers without fluid transport within
    • B01L3/5085—Rigid containers without fluid transport within for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50853—Rigid containers without fluid transport within for multiple samples, e.g. microtitration plates with covers or lids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0689—Sealing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/142—Preventing evaporation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/10—Means to control humidity and/or other gases

Definitions

  • the invention relates to a device for the parallel incubation of solutions.
  • reaction containers are usually combined in a matrix to form reaction units.
  • a still further miniaturization of the individual reaction containers is achieved by using small recessed cavities in a plate as reaction cavities.
  • titer plates can, for example, consist of a photo-structured glass plate or a surface-treated plastic plate consist.
  • Titer plates are also known in which a chip made of silicon has a large number of small, regularly arranged cavities.
  • the individual reaction cavities have a complex shape.
  • it is also referred to as a microtiter plate or nanotiter plate.
  • the individual reaction cavities have volumes usable for samples in the range from milliliters to a few microliters, with nanotiter plates volumes in the nanoliter range are achieved.
  • the miniaturization achieved in this way enables an increasing parallelization of individual process steps and at the same time reduces the constantly incurring costs for the procurement or disposal of the chemical substances and solvents used.
  • the object of the invention is therefore to design a device of the type mentioned in the introduction in such a way that evaporation effects from individual reaction cavities are prevented with the least possible production outlay.
  • the device should also enable extensive automation of the necessary process steps.
  • the solution to this problem according to the invention is based on a device for the parallel incubation of solutions with a holding frame receiving a titer plate and with a the titer plate in the holding frame tightly sealing, pressable cover plate.
  • the holding frame has a continuous recess below the titer plate which is adapted to the dimensions of the titer plate and which can be tightly closed by a stamp which is movable perpendicularly to the plane of the titer plate.
  • An essential prerequisite for the efficient and cost-effective implementation of the parallel incubation of biological or chemical samples is extensive automation of all of them Process steps. It is therefore possible with a titer plate in which the individual reaction cavities are limited at the bottom only by a sieve structure bottom, to aspirate the sample material or the solvent used downwards. Due to the correspondingly adapted recess in the holding frame, an inserted titer plate can be filled from above and emptied downwards without the titer plate having to be moved or removed from the holding frame.
  • the movable stamp is placed just below the titer plate.
  • the movable plunger reduces the closed air volume underneath the titer plate and thus prevents evaporation effects and transport phenomena of the filled sample substances and the solvent.
  • the stamp can be automatically moved to the designated position and removed again.
  • the entire holding frame with the inserted titer plates can be removed and used in other laboratory devices.
  • an embodiment of the inventive concept provides that the cover plate can be pressed tightly onto the holding frame by screw, spring or tensioning devices. Depending on the particular properties of the sample and the solvent used, the minimum contact pressure of the cover plate may vary. At the same time, however, a simple and quick-release locking mechanism is advantageous for automated handling of the device. Especially by screwing the cover plate to the holding frame, the titer plate is sealed sufficiently even during a long-term incubation at a high temperature.
  • the holding frame has devices for temperature control. Many biological or chemical processes are affected by the ambient temperature. A controlled and reproducible incubation of the samples is therefore often only possible if the temperature of the titer plate can be specified. If an unconditioned device for incubation is introduced into an incubator at an already elevated temperature, it takes a correspondingly long time e, depending on the temperature difference, for an equilibrium to be established. Even small temperature gradients within a titer plate favor evaporation effects and transport phenomena and lead to a mutual influence of neighboring reaction cavities.
  • Devices for temperature control located in the holding frame ensure a uniform and constant temperature of the directly lying titer plate. Forced temperature changes, such as occur at the beginning and at the end of an incubation, can be achieved much faster and more controlled. It is preferably provided that the cover plate has devices for temperature control.
  • the temperature of the titer plate can also be regulated via a heatable cover plate. It is also possible to suppress condensation of sample material and solvent on the underside of the cover plate by increasing the temperature of the cover plate. This particularly prevents vaporized solvent from depositing on the underside of the cover plate and individual drops then falling uncontrollably onto the titer plate.
  • fogging of the cover plate can be prevented by a correspondingly predetermined temperature of the cover plate, so that the individual reaction cavities of the titer plate are freely visible at all times. This enables, for example, optical analysis methods during an incubation without the cover plate having to be removed beforehand.
  • the holding frame has, in addition to the titer plate, channel-like recesses for receiving liquid solvent.
  • a certain amount of liquid evaporates, so that an equilibrium is established with the then sufficiently saturated atmosphere directly above the titer plate.
  • liquid solvent is poured into the trough-like recesses before inserting or filling the titer plates, the trough-like recesses will carry The amount of liquid contributes equally to evaporation.
  • the dimensions of the channel-like recesses can be chosen so that the liquid necessary for a saturated atmosphere evaporates predominantly from the channel-like recesses. Evaporation effects from individual reaction cavities of the titer plate can thereby be additionally reduced or almost completely prevented.
  • the cover plate has recesses above the titer plate for receiving solvents.
  • a recess for example, a nonwoven soaked with solvent can be attached.
  • a relatively large supply of solvent is available within the small closed air volume.
  • the surface structure of the fleece promotes evaporation of the liquid in it. At the same time, unwanted dripping onto the titer plate is prevented.
  • a plurality of titer plates can be inserted next to one another in the holding frame and sealed tightly by a press-on cover plate. Due to the small dimensions of individual reaction cavities, a relatively large number of reaction cavities can be arranged even on a small titer plate. The manufacturing effort and the manufacturing costs increase sharply with increasing size of the titer plate. It is therefore in principle advantageous to use several small and more manageable titer plates at the same time instead of a single, as large as possible titer plate. This way you can increase it with just a little A very large number of individual reaction cavities can be used in parallel.
  • the common cover plate pressed onto the holding frame encloses each titer plate individually. A liquid or gas exchange between neighboring titer plates is not possible. In the case of several small titer plates, the air volume divided into segments above each titer plate is correspondingly small, so that only a little liquid can evaporate.
  • the movable stamps assigned to a titer plate are designed as stem-shaped configurations of a common base plate.
  • the continuous recesses in the holding frame underneath each titer plate can be released and closed again easily and completely automatically. Complex devices for the controlled alignment and movement of individual stamps are therefore unnecessary.
  • the respective stroke is common to all stamps, so that each titer plate has essentially identical ambient conditions during the incubation.
  • 1 shows a section through a holding frame receiving several titer plates
  • 2 shows a section through a similarly designed holding frame with an attached cover plate
  • FIG. 3 shows a section through a holding frame with a plurality of cutouts for holding liquids
  • Fig. 4 shows a section through a holding frame, in which a nonwoven soaked with solvent is attached in a recess below the titer plate
  • FIG. 5 shows the holding frame shown in FIG. 4, the fleece soaked with liquid being fastened in a recess on the underside of the cover plate.
  • the device for the parallel incubation of solutions shown in FIGS. 1 and 2 has a plurality of titer plates 2 inserted into a holding frame 1. Each titer plate 2 rests on side projections 3 of the holding frame 1. Each titer plate 2 is individually completely surrounded by the holding frame 1 on its side faces. The top of the titer plates 2 is located slightly below the upper edge of the holding frame 1. From above, a continuous cover plate 4 is pressed onto the holding frame 1, so that each titer plate 2 is enclosed separately. Several seals 5 are attached between the holding frame 1 and the cover plate 4. As a result, sufficient sealing of the individual titer plates 2 is achieved even with a relatively low contact pressure of the cover plate 4 on the holding frame 1.
  • the cover plate 4, the holding frame 1 and the one-piece base plate 7 are pressed together with continuous screw connections 8.
  • This can be achieved in a simple manner, for example by means of a threaded rod and thumbscrews screwed on from both sides.
  • the distance of the continuous screw connections 8 from one another can be adapted to the contact pressure of the cover plate 4 on the holding frame 1 which is at least necessary for the adequate sealing.
  • a continuous screw connection 8 is provided at the corners of each titer plate 2.
  • the one-piece base plate 7 can be made of dimensionally stable material, so that its attachment to the holding frame 1 requires little effort.
  • FIG. 2 shows a slightly modified embodiment of the device shown in FIG. 1, in which a plurality of continuous screw connections 8 are provided only on the outer sides of the holding frame 1.
  • the cover plate 4 can additionally be pressed onto the holding frame 1 with screw connections 9 on one side.
  • a one-piece base plate 7 with stem-shaped formations 6 the use of several stamps conceivable, which are attached to a common base plate 7.
  • the holding frame 1 'shown in FIG. 3 has groove-like recesses 10 which are arranged surrounding the inserted titer plate 2.
  • the capacity of the channel-like recesses 10 is dimensioned such that the proportion of the liquid evaporating from a filled titer plate 2 is largely reduced.
  • a movable plunger 11, which closes the continuous recess of the holding frame 1 'below the titer plate 2, has a recess on the side facing the titer plate 2, in which there is a liquid-soaked fleece 12. While the liquid from the channel-like recesses 10 of the holding frame 1 'mainly evaporates into the air volume above the titer plate 2, the space below the titer plate 2 is essentially moistened by the liquid-soaked fleece 12 on the upper side of the movable plunger 11.
  • a movable stamp 11 without a recess and liquid-soaked fleece 12 attached therein is used. Such a movable stamp can then, for example, be pressed resiliently onto the titer plate 2 which can be fastened in the holding frame 1 '. This makes it possible for special applications to close openings on the underside of the titer plate 2 by means of the movable stamp 11.
  • a suitable choice of the spring force enables the underside of the titer plate 2 to be sealed as tightly as possible, but at the same time damage to the usually sensitive titer plate 2 by excessive pressure forces is avoided.
  • the movable plunger 11 has devices for temperature control. A movable plunger 11 located directly below the titer plate 2 or even in contact with it can be advantageous due to its size and position for fast and precise temperature control of the titer plate 2.
  • FIG. 4 and 5 show an essentially identical holding frame 1 ". Below the inserted titer plate 2 there is a flat recess in which, as shown in FIG. 4, a liquid-soaked fleece 12 is attached. The liquid-soaked fleece 12 can but can also be fastened instead or additionally in a recess in the cover plate 4 'provided for this purpose.
  • the cover plate 4' is pressed onto the holding frame 1 "by means of screw, spring or tensioning devices not shown in the figures. Seals 5 attached between the cover plate 4 ′ and the holding frame 1 ′′ prevent gas or liquid exchange between adjacent titer plates 2 or with the surroundings.

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Abstract

Eine Vorrichtung für die parallele Inkubation von Lösungen weist einen Halterahmen (1) auf, in den eine oder mehrere Titerplatten (2) gelegt werden können. Durch eine anpressbare Deckplatte (4) wird jede Titerplatte (2) separat verschlossen und dadurch störende Verdunstungseffekte und Transportphänomene verhindert. Zwischen der Deckplatte (4) und dem Halterahmen (1) sind Dichtungen (5) angebracht. Unterhalb der Titerplatten (2) befinden sich durchgehende Aussparungen im Halterahmen (1), die von einer gemeinsamen einteiligen Bodenplatte (7) mit stempelförmigen Ausformungen (6) verchlossen werden. Sowohl in der Deckplatte (4), dem Halterahmen (1) als auch der einteiligen Bodenplatte (7) können Vorrichtungen zur Temperaturregelung angeordnet sein. Der Halterahmen (1) weist rinnenförmige Aussparungen zur Aufnahme von flüssigem Lösungsmittel auf.

Description

InkubationsVorrichtung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die parallele Inkubation von Lösungen.
Begünstigt durch vielversprechende Entwicklungen und Forschungsergebnisse steigt das Interesse an biologischen, biochemischen und organisch-chemischen Prozessen und Verfahren ständig. Sowohl für aufwendige Forschungsprojekte als auch für die industrielle Herstellung und Analyse von biologischen oder chemischen Substanzen wird eine immer schnellere Bearbeitung einer stetig steigenden Probenanzahl gefordert. Dieser wachsende Bedarf erfordert effiziente und kostengünstige Verfahren, die für möglichst viele Proben parallel durchführbar sind. Gleichzeitig wird versucht, die für das Verfahren notwendige Menge an biologischen und chemischen Substanzen auf ein Minimum zu reduzieren.
Statt einzelner Reagenzgläser werden mittlerweile üblicherweise viele kleine Reaktionsbehälter matrixförmig angeordnet zu Reaktionseinheiten kombiniert. Eine noch weiter gehende Miniaturisierung der einzelnen Reaktionsbehälter wird dadurch erreicht, daß kleine ausgesparte Hohlräume in einer Platte als Reaktionskavitäten genutzt werden. Solche Titerplatten können beispielsweise aus einer fotostrukturierten Glasplatte, bzw. einer oberflächenbehandelten Kunststoffplatte bestehen. Es sind auch Titerplatten bekannt, bei denen ein aus Silizium gefertigter Chip eine große Anzahl kleiner, regelmäßig angeordneter Kavitäten aufweist. Für manche Anwendungen ist es vorteilhaft, wenn die einzelnen Reaktionskavitäten eine komplexe Formgebung aufweisen. Je nach den charakteristischen Abmessungen der Titerplatte wird diese auch als Mikrotiterplatte oder Nanotiterplatte bezeichnet. Die einzelnen Reaktionskavitäten weisen dabei für Proben nutzbare Volumina im Bereich von Milliliter bis hin zu einigen Mikrolitern auf, bei Nanotiterplatten werden Volumina im Nanoliterbereich erreicht .
Die auf diese Weise erreichte Miniaturisierung ermöglicht eine zunehmende Parallelisierung einzelner Verfahrensschritte und reduziert gleichzeitig die ständig anfallenden Kosten für die Beschaffung bzw. Entsorgung der dabei verbrauchten chemischen Substanzen und Lösungsmittel.
Auch bedingt durch den steigenden Probendurchsatz ist eine möglichst umfassende Automatisierung einzelner Verfahrensschritte notwendig. Vor allem ständig wiederkehrende Prozesse, beispielsweise das Befüllen und Entleeren einzelner Reaktionskavitäten, werden üblicherweise vollständig automatisiert durchgeführt. Einzelne Reaktionskavitäten, ganze Titerplatten sowie die im Verfahren benötigten Vorrichtungen und Geräte müssen deshalb auch durch ihre Formgebung eine automatisierte Handhabung der Proben während des Verfahrens ermöglichen.
Je geringer das nutzbare Volumen einzelner Reaktionskavitäten ist, um so stärker können auftretende Verdunstungseffekte den Verfahrensablauf beeinflussen, bzw. quantitative Analysen verfälschen. Störende Verdunstungseffekte treten insbesondere während der Inkubation von Proben bei erhöhter Temperatur auf. Wird das einzelne Probenvolumen auf wenige Mikroliter und weniger reduziert, so ist eine Inkubation selbst bei niedrigen Temperaturen von etwa 40° C und einer nahezu vollständig gesättigten Wasserdampfatmosphäre nicht ohne Flüssigkeitsverlust möglich.
Es ist bekannt, daß durch eine auf die Titerplatte gelegte Abdeckung auftretende Verdunstungseffekte reduziert werden können. Bei Probenvolumina von einigen Mikrolitern und im verstärkten Maße bei noch geringeren Probenvolumina tritt jedoch ein durch hohe Kapillarkräfte begünstigter Flüssigkeitstransport aus Reaktionskavitäten in jeweils benachbarte Kavitäten auf, so daß ein dichter Verschluß aller einzelner Reaktionskavitäten nur mit einem unverhältnismäßig hohen apparativen Aufwand erreicht werden kann. Eine auf Abstandshaltern aufliegende Abdeckung kann einen Flüssigkeitsverlust einzelner Probenmengen nicht verhindern. Auch wenn die Inkubation in einer nahezu gesättigten Wasserdampfatmosphäre vorgenommen wird, kann durch eine aufgelegte Abdeckung ein Flüssigkeitstransport aus den einzelnen Reaktionskavitäten heraus nicht ausreichend verhindert werden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung der eingangs genannten Gattung so auszugestalten, daß mit möglichst geringem Fertigungsaufwand Verdunstungseffekte aus einzelnen Reaktionskavitäten heraus verhindert werden. Die Vorrichtung soll auch eine weitgehende Automatisierung der notwendigen Verfahrensschritte ermöglichen.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe beruht auf einer Vorrichtung für die parallele Inkubation von Lösungen mit einem eine Titerplatte aufnehmenden Halterahmen und mit einer die Titerplatte im Halterahmen dicht abschließenden, anpreßbaren Deckplatte.
Dadurch wird eine die Titerplatte dicht abschließende Abdeckung ermöglicht. Der zusätzliche Anpreßdruck ist notwendig und ausreichend, um ein Entweichen von verdampften Lösungsmittel aus dem durch die Titerplatte, den Halterahmen und die Deckplatte begrenzten Raum zu verhindern. Der Abstand von der Oberseite der Titerplatte zu der auf den Halterahmen angepreßten Deckplatte ist zweckmäßigerweise äußerst gering, ein direkter Kontakt jedoch nicht möglich. Durch die geringe Abmessung des dünnen Luftspalts oberhalb der Titerplatte werden Konvektionserscheinungen nahezu vollständig verhindert. Ohne Konvektion treten aber kaum vor allem dadurch begünstigte Verdunstungseffekte auf. Aus diesem Grunde findet auch kein nennenswerter Flüssigkeitstransport von Probensubstanzen oder Lösungsmitteln aus den einzelnen Reaktionskavitäten statt. Infolge des sehr geringen Luftvolumens oberhalb der Titerplatte stellt sich schon kurz nach dem dichten Abschließen durch die angepreßte Deckplatte ein Gleichgewicht mit einer ausreichend gesättigten Atmosphäre ein. Ein solcher Gleichgewichtszustand hemmt zusätzlich die Verdunstung auch leicht flüchtiger Flüssigkeiten, unabhängig von der vorgegebenen Inkubationstemperatur .
Vorzugsweise ist vorgesehen, daß der Halterahmen eine den Abmessungen der Titerplatte angepaßte, durchgehende Aussparung unterhalb der Titerplatte aufweist, die durch einen senkrecht zur Ebene der Titerplatte beweglichen Stempel dicht verschließbar ist. Eine wesentliche Voraussetzung für eine effiziente und kostengünstige Durchführung der parallelen Inkubation von biologischen oder chemischen Proben ist ein weitgehende Automatisierung aller einzelner Verfahrensschritte. Es ist deshalb bei einer Titerplatte, bei der die einzelnen Reaktionskavitäten nach unten nur durch einen Siebstrukturboden begrenzt sind, möglich, das Probenmaterial oder das verwendete Lösungsmittel nach unten abzusaugen. Durch die entsprechend angepaßte Aussparung im Halterahmen kann eine eingelegte Titerplatte von oben befüllt und nach unten entleert werden, ohne daß die Titerplatte bewegt oder aus dem Halterahmen entfernt werden muß.
Neben der eigentlichen Inkubation können so auch daran anschließende Verfahrensschritte wie beispielsweise quantitative Analysen vollständig automatisiert durchgeführt werden. Da wegen des geringen Probenvolumens in den einzelnen Reaktionskavitäten bereits geringste Störeinflüsse das Ergebnis empfindlich verfälschen könnten ist es besonders vorteilhaft, daß dabei jeder unnötige Kontakt mit der Titerplatte vermieden wird.
Während der Inkubation wird der bewegliche Stempel dicht unterhalb der Titerplatte angebracht. In gleicher Weise wie die Deckplatte reduziert der bewegliche Stempel das abgeschlossene Luftvolumen unterhalb der Titerplatte und verhindert dadurch Verdunstungseffekte sowie Transportphänomene der abgefüllten Probensubstanzen und des Lösungsmittels.
Der Stempel kann automatisiert an die dafür vorgesehene Position bewegt und wieder entfernt werden. Der ganze Halterahmen mit den eingelegten Titerplatten kann entnommen und in anderen Laborgeräten weiterverwendet werden.
Eine Ausführung des Erfindungsgedankens zufolge ist vorgesehen, daß die Deckplatte durch Schraub-, Feder- oder Spannvorrichtungen dicht auf den Halterahmen anpreßbar ist. In Abhängigkeit von den jeweiligen Eigenschaften der Probe und des verwendeten Losungsmittels kann der mindestens notwendige Anpreßdruck der Deckplatte variieren. Gleichzeitig ist jedoch für eine automatisierte Handhabung der Vorrichtung ein einfach und schnell losbarer Verschlußmechanismus vorteilhaft. Vor allem durch eine Verschraubung der Deckplatte mit dem Halterahmen wird die Titerplatte auch wahrend einer lang andauernden Inkubation bei stark erhöhter Temperatur ausreichend dicht abgeschlossen.
Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung des Erfindungsgedankens ist vorgesehen, daß der Halterahmen Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist. Viele biologische oder chemische Prozesse werden von der Umgebungstemperatur beeinflußt. Eine kontrollierte und reproduzierbare Inkubation der Proben ist deshalb oftmals nur möglich, wenn die Temperatur der Titerplatte vorgegeben werden kann. Wird eine nicht temperierte Vorrichtung zur Inkubation in einem Inkubator mit bereits erhöhter Temperatur eingebracht, so dauert es e nach Temperaturdifferenz entsprechend lange, bis sich ein Gleichgewichtszustand eingestellt hat. Bereits geringe Temperaturgradienten innerhalb einer Titerplatte begünstigen aber Verdunstungseffekte sowie Transportphanomene und fuhren zu einer wechselseitigen Beeinflussung benachbarter Reaktionskavitäten.
Durch im Halterahmen befindliche Vorrichtungen zur Temperaturregelung kann eine gleichmaßige und konstante Temperatur der direkt aufliegenden Titerplatte gewahrleistet werden. Erzwungene Temperaturanderungen, wie sie beispielsweise zu Beginn und am Ende einer Inkubation auftreten, können dadurch wesentlich schneller und kontrollierter erreicht werden. Vorzugsweise ist vorgesehen, daß die Deckplatte Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist. Die Temperatur der Titerplatte kann auch über eine beheizbare Deckplatte geregelt werden. Es ist auch möglich, durch eine Erhöhung der Temperatur der Deckplatte eine Kondensation von Probenmaterial und Lösungsmittel an der Unterseite der Deckplatte zu unterdrücken. Dadurch wird insbesondere verhindert, daß verdampftes Lösungsmittel sich an der Unterseite der Deckplatte niederschlägt und einzelne Tropfen dann unkontrolliert auf die Titerplatte fallen.
Wenn eine im wesentlichen durchsichtige Deckplatte verwendet wird, kann durch eine entsprechend vorgegebene Temperatur der Deckplatte ein Beschlagen der Deckplatte verhindert werden, so daß die einzelnen Reaktionskavitäten der Titerplatte jederzeit frei einsehbar sind. Dadurch sind beispielsweise optische Analyseverfahren während einer Inkubation ohne die vorherige Abnahme der Deckplatte möglich.
Vorzugsweise ist vorgesehen, daß der Halterahmen neben der Titerplatte rinnenartige Aussparungen zur Aufnahme von flüssigem Lösungsmittel aufweist. Nach dem Befüllen einer Titerplatte mit Probenmaterial und Lösungsmittel verdampft eine gewisse Flüssigkeitsmenge, so daß sich ein Gleichgewicht mit der dann ausreichend gesättigten Atmosphäre direkt oberhalb der Titerplatte einstellt. Auch wenn wegen des geringen Luftvolumens oberhalb der Titerplatte nur geringe Flüssigkeitsmengen verdampfen, so kann dies doch wegen des ebenfalls sehr geringen Fassungsvermögens einzelner Reaktionskavitäten quantitative Auswertungen stark beeinträchtigen oder gar unmöglich machen. Wird jedoch vor dem Einlegen oder Befüllen der Titerplatten flüssiges Lösungsmittel in die rinnenartigen Aussparungen gefüllt, so trägt diese Flüssigkeitsmenge anteilig gleichermaßen zur Verdunstung bei. Die Abmessungen der rinnenartigen Aussparungen können so gewählt werden, daß die für eine gesättigte Atmosphäre notwendige Flüssigkeit ganz überwiegend aus den rinnenartigen Aussparungen heraus verdunstet. Verdunstungseffekte aus einzelnen Reaktionskavitäten der Titerplatte heraus können dadurch zusätzlich reduziert, bzw. nahezu vollständig verhindert werden.
Einer Ausgestaltung des Erfindungsgedankens zufolge ist vorgesehen, daß die Deckplatte oberhalb der Titerplatte Aussparungen zur Aufnahme von Lösungsmitteln aufweist. In einer solchen Aussparung kann beispielsweise ein mit Lösungsmittel getränktes Vlies angebracht werden. Auf diese Weise steht ein relativ großer Vorrat an Lösungsmittel innerhalb des geringen abgeschlossenen Luftvolumens zur Verfügung. Durch die Oberflächenstruktur des Vlieses wird ein Verdunsten der darin befindlichen Flüssigkeit gefördert. Gleichzeitig wird ein ungewolltes Herabtropfen auf die Titerplatte verhindert.
Vorteilhafterweise ist vorgesehen, daß mehrere Titerplatten nebeneinander in den Halterahmen einlegbar und von einer anpreßbaren Deckplatte dicht abschließbar sind. Aufgrund der geringen Abmessungen einzelner Reaktionskavitäten können schon auf einer kleinen Titerplatte relativ viele Reaktionskavitäten angeordnet sein. Der Fertigungsaufwand und die Herstellungskosten steigen mit zunehmender Größe der Titerplatte stark an. Es ist deshalb prinzipiell vorteilhaft, statt einer einzigen, möglichst großen Titerplatte mehrere kleine und besser handhabbare Titerplatten gleichzeitig zu verwenden. Auf diese Weise kann mit nur wenig erhöhtem Aufwand eine sehr große Anzahl einzelner Reaktionskavitäten parallel verwendet werden.
Die auf den Halterahmen gepreßte gemeinsame Deckplatte schließt jede Titerplatte einzeln ein. Ein Flüssigkeits- oder Gasaustausch zwischen benachbarten Titerplatten ist nicht möglich. Bei mehreren kleinen Titerplatten ist das segmentweise unterteilte Luftvolumen oberhalb jeder Titerplatte entsprechend gering, so daß nur wenig Flüssigkeit verdunsten kann.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführung des Erfindungsgedankens ist vorgesehen, daß die jeweils einer Titerplatte zugeordneten beweglichen Stempel als stempeiförmige Ausformungen einer gemeinsamen Bodenplatte ausgeführt sind. Die durchgehenden Aussparungen des Halterahmens unterhalb jeder Titerplatte können so einfach und vollständig automatisierbar freigegeben und wieder verschlossen werden. Aufwendige Vorrichtungen zur kontrollierten Ausrichtung und Bewegung einzelner Stempel sind dadurch überflüssig. Der jeweilige Hub ist allen Stempeln gemeinsam, so daß jede Titerplatte im wesentlichen identische Umgebungsbedingungen während der Inkubation hat.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des Erfindungsgedankens sind Gegenstand weiterer Unteransprüche.
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert, die in der Zeichnung dargestellt sind.
Es zeigt:
Fig. 1 einen Schnitt durch einen mehrere Titerplatten aufnehmenden Halterahmen, Fig. 2 einen Schnitt durch einen ähnlich ausgeführten Halterahmen mit einer daran befestigten Deckplatte,
Fig. 3 einen Schnitt durch einen Halterahmen mit mehreren Aussparungen zur Aufnahme von Flüssigkeiten,
Fig. 4 einen Schnitt durch einen Halterahmen, bei dem ein mit Lösungsmittel getränktes Vlies in einer Aussparung unterhalb der Titerplatte angebracht ist
Fig. 5 den in Fig. 4 gezeigten Halterahmen, wobei das mit Flüssigkeit getränkte Vlies in einer Aussparung an der Unterseite der Deckplatte befestigt ist.
Die in den Figuren 1 und 2 dargestellte Vorrichtung für die parallele Inkubation von Lösungen weist mehrere in einen Halterahmen 1 eingelegte Titerplatten 2 auf. Jede Titerplatte 2 liegt dabei auf seitlichen Vorsprüngen 3 des Halterahmens 1 auf. Jede Titerplatte 2 ist dabei einzeln an ihren Seitenflächen vollständig vom Halterahmen 1 umgeben. Die Oberseite der Titerplatten 2 befindet sich etwas unterhalb der Oberkante des Halterahmens 1. Von oben wird eine durchgehende Deckplatte 4 auf den Halterahmen 1 gepreßt, so daß jede Titerplatte 2 separat eingeschlossen wird. Zwischen dem Halterahmen 1 und der Deckplatte 4 sind mehrere Dichtungen 5 angebracht. Dadurch wird schon bei verhältnismäßig geringem Anpreßdruck der Deckplatte 4 auf den Halterahmen 1 eine ausreichende Abdichtung der einzelnen Titerplatten 2 erreicht. Zusätzlich werden Beschädigungen der Deckplatte 4 durch einen direkten Kontakt mit dem" Halterahmen 1 vermieden. Unterhalb jeder Titerplatte 2 befinden sich durchgehende Aussparungen im Halterahmen 1. Diese werden durch stempeiförmige Ausformungen β einer durchgehenden, einteiligen Bodenplatte 7 verschlossen. Zwischen dem Halterahmen 1 und den stempeiförmigen Ausformungen 6 der einteiligen Bodenplatte 7 sind ebenfalls Dichtungen 5 angebracht. Das eine Titerplatte 2 umgebende Luftvolumen oberhalb und unterhalb der Titerplatte 2 kann so auf ein Minimum reduziert und dicht abgeschlossen werden.
Die Deckplatte 4, der Halterahmen 1 und die einteilige Bodenplatte 7 werden mit durchgehenden Schraubverbindungen 8 zusammengepreßt. Dies kann in einfacher Weise beispielsweise durch einen Gewindestab und von beiden Seiten aufgeschraubte Flügelschrauben erreicht werden. Der Abstand der durchgehenden Schraubverbindungen 8 voneinander kann an den für die ausreichende Abdichtung mindestens notwendigen Anspreßdruck der Deckplatte 4 auf den Halterahmen 1 angepaßt werden. In einer einfachen Ausführung reicht es aus, wenn wie in der Fig. 1 dargestellt, an den Ecken jeder Titerplatte 2 jeweils eine durchgehende Schraubverbindung 8 vorgesehen ist.
Die einteilige Bodenplatte 7 kann aus formstabilem Material hergestellt werden, so daß deren Befestigung am Halterahmen 1 nur wenig Aufwand erfordert. In Fig. 2 ist ein deshalb leicht abgewandeltes Ausführungsbeispiel der in Fig. 1 dargestellten Vorrichtung gezeigt, bei der nur an den Außenseiten des Halterahmens 1 mehrere durchgehende Schraubverbindungen 8 vorgesehen sind. Die Deckplatte 4 kann zusätzlich mit einseitigen Schraubverbindungen 9 auf den Halterahmen 1 angepreßt werden. Statt einer einteiligen Bodenplatte 7 mit stempeiförmigen Ausformungen 6 ist auch die Verwendung von mehreren Stempeln denkbar, die auf einer gemeinsamen Bodenplatte 7 angebracht sind.
Der in der Fig. 3 gezeigt Halterahmen 1' weist rinnenartige Aussparungen 10 auf, die die eingelegte Titerplatte 2 umgebend angeordnet sind. Das Fassungsvermögen der rinnenartigen Aussparungen 10 ist dabei so bemessen, daß der Anteil der aus einer gefüllten Titerplatte 2 verdunstenden Flüssigkeit weitgehend reduziert wird.
Ein beweglicher Stempel 11, der die durchgehende Aussparung des Halterahmens 1' unterhalb der Titerplatte 2 verschließt, weist an der der Titerplatte 2 zugewandten Seite eine Aussparung auf, in der sich ein flüssigkeitsgetränktes Vlies 12 befindet. Während die Flüssigkeit aus den rinnenartigen Aussparungen 10 des Halterahmens 1' hauptsächlich in das Luftvolumen oberhalb der Titerplatte 2 verdunstet, wird der Raum unterhalb der Titerplatte 2 im wesentlichen durch das flüssigkeitsgetränkte Vlies 12 an der Oberseite des beweglichen Stempels 11 befeuchtet.
Es ist ebenso denkbar, daß ein beweglicher Stempel 11 ohne Aussparung und darin angebrachtes flüssigkeitsgetränktes Vlies 12 verwendet wird. Ein solcher beweglicher Stempel ist dann beispielsweise federnd an die in dem Halterahmen 1' befestigbare Titerplatte 2 andrückbar. Dadurch ist es für spezielle Anwendungen möglich, an der Unterseite der Titerplatte 2 befindliche Öffnungen durch den beweglichen Stempel 11 zu verschließen. Durch eine geeigente Wahl der Federkraft kann ein möglichst dichter Verschluß der Unterseite der Titerplatte 2 erreicht werden, gleichzeitig wird jedoch eine Beschädigung der üblicherweise empfindlichen Titerplatte 2 durch zu hohe Andruckkräfte vermieden werden. Es ist auch denkbar, daß der bewegliche Stempel 11 Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist. Ein direkt unterhalb der Titerplatte 2 oder sogar mit ihr in Kontakt befindlicher beweglicher Stempel 11 kann aufgrund seiner Größe und Position vorteilhaft für eine schnelle und präzise Temperatursteuerung der Titerplatte 2 sein .
In den Fig. 4 und 5 ist ein im wesentlichen identischer Halterahmen 1" gezeigt. Unterhalb der eingelegten Titerplatte 2 befindet sich eine flache Aussparung, in der, wie in Fig. 4 gezeigt, ein flüssigkeitsgetränktes Vlies 12 angebracht ist. Das flüssigkeitsgetränkte Vlies 12 kann aber auch stattdessen oder zusätzlich in einer dafür vorgesehenen Aussparung der Deckplatte 4' befestigt werden. Die Deckplatte 4' wird mittels nicht in den Fig. dargestellten Schraub-, Feder- oder Spannvorrichtungen auf den Halterahmen 1" gepreßt. Zwischen der Deckplatte 4' und dem Halterahmen 1" angebrachte Dichtungen 5 verhindern einen Gas- oder Flüssigkeitsaustausch zwischen benachbarten Titerplatten 2 oder mit der Umgebung.
Es ist auch bei dem in den Fig. 4 und 5 gezeigten Halterahmen 1" möglich, daß mehrere Titerplatten 2 nebeneinander in den Halterahmen 1" eingelegt und von der anpreßbaren Deckplatte 4' dicht abgeschlossen werden können.

Claims

Inkubations orrichtungP a t e n t a n s p r ü c h e
1. Vorrichtung für die parallele Inkubation von Lösungen mit einem eine Titerplatte (2) aufnehmenden Halterahmen (1, 1', 1") und mit einer die Titerplatte (2) im Halterahmen (1,1', 1") dicht abschließenden, anpreßbaren Deckplatte (4, 4').
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halterahmen (1, 1') eine den Abmessungen der Titerplatte*
(2) angepaßte durchgehende Aussparung unterhalb der Titerplatte (2) aufweist, die durch einen senkrecht zur Ebene der Titerplatte (2) beweglichen Stempel (11) dicht verschließbar ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der bewegliche Stempel (11) federnd an die in dem Halterahmen
(1, 1') befestigbare Titerplatte (2) andrückbar ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Deckplatte (4, 4') durch Schraub-, Feder- oder Spannvorrichtungen dicht auf den Halterahmen (1, 1', 1") anpreßbar ist .
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem Halterahmen (1, 1', 1") und der Deckplatte (4, 4') Dichtungen (5) anbringbar sind.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem Halterahmen (1, 1') und dem beweglichen Stempel (11) Dichtungen (5) anbringbar sind.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halterahmen (1, l',l") Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der bewegliche Stempel (11) Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Deckplatte (4, 4') Vorrichtungen zur Temperaturregelung aufweist .
10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halterahmen (1') neben der Titerplatte (2) rinnenartige Aussparungen (10) zur Aufnahme von flüssigem Lösungsmittel aufweist .
11. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Deckplatte (4') oberhalb der Titerplatte (2) Aussparungen zur Aufnahme von Lösungsmittel aufweist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halterahmen (1") unterhalb der Titerplatte (2) Aussparungen zur Aufnahme von Lösungsmittel aufweist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der bewegliche Stempel (11) an der der Titerplatte (2) zugewandten Seite eine Aussparung zur Aufnahme von Lösungsmittel aufweist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Titerplatten (2) nebeneinander' in den Halterahmen (1, 1', 1") einlegbar und von der anpreßbaren Deckplatte (4, 4') dicht abschließbar sind.
15. Vorrichtung nach Anspruch- 14, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere bewegliche Stempel (11) auf einer gemeinsamen Bodenplatte (7) angebracht sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere bewegliche Stempel (11) als stempeiförmige Ausformungen (6) einer gemeinsamen Bodenplatte (7) ausgeführt sind.
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