EP1296937A1 - 3,4-dihydroxymandelsäurealkylamide und ihre verwendung - Google Patents

3,4-dihydroxymandelsäurealkylamide und ihre verwendung

Info

Publication number
EP1296937A1
EP1296937A1 EP01945272A EP01945272A EP1296937A1 EP 1296937 A1 EP1296937 A1 EP 1296937A1 EP 01945272 A EP01945272 A EP 01945272A EP 01945272 A EP01945272 A EP 01945272A EP 1296937 A1 EP1296937 A1 EP 1296937A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
carbon atoms
radical
weight
dihydroxymandelic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01945272A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jakob Peter Ley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Haarmann and Reimer GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haarmann and Reimer GmbH filed Critical Haarmann and Reimer GmbH
Publication of EP1296937A1 publication Critical patent/EP1296937A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to N-alkyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxy-acetic acid amides, hereinafter called 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides, and to cosmetic and / or pharmaceutical preparations and compounds containing these compounds
  • active substances are sought which support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems, in particular in or on the skin, nails or hair of humans and animals, or as protective substances in cosmetics, pharmaceuticals or Protect foods whose components sensitive to oxidation from autoxidation.
  • Antioxidants are usually organic compounds that are undesirable due to the effects of oxygen and others. Oxidative processes inhibit or prevent changes in the substances to be protected (Römpp Lexikon Chemie 10th edition, 229 (1996)). Many antioxidants simultaneously act as radical scavengers and or as complexing agents for heavy metal ions.
  • the object of the present invention is to provide antioxidants with a strong specific radical-trapping and / or antioxidative effect for use in cosmetic and pharmaceutical preparations and for protecting cells and tissues of humans and animals.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, lower alkyl or groups -OR 6 , in which R 6 represents hydrogen or lower alkyl,
  • R represents hydrogen, an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms,
  • R represents an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkyl amides according to the invention are very good radical scavengers and particularly strong antioxidants.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention are preferred because of their amphiphilic structure as antioxidants for highly unsaturated lipids and / or for multiphase mixtures of such lipids, for example with water.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention are in the Able to suppress the harmful effects of free radicals and / or oxidative processes that are induced by UV light on and / or in human skin and to support the natural antioxidative processes. It is also advantageous that the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention do not hydrolyze to the free acids in aqueous solutions or water-containing preparations, in particular at pH values between 4 and 10.
  • Lower alkyl generally represents a short-chain saturated, straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical with preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the following may be mentioned in detail: methyl, ethyl, n-propyl-isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl or the various isomers of the methylcyclopropyl radical.
  • Methyl and ethyl are particularly preferred.
  • Alkyl having 1 to 22 carbon atoms generally represents a saturated, straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical.
  • the radical preferably contains 1 to 18, particularly preferably 1 to 12, carbon atoms.
  • the following may be mentioned in detail: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, the various different straight-chain or branched isomers of pentyl, hexyl, heptyl, octyl, , Nonyl, decyl, undecyl and dodecyl residues,
  • Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, menthyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n are particularly preferred -Octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl and lauryl.
  • Alkenyl with 2 to 22 carbon atoms generally represents an unsaturated straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical.
  • the radical preferably contains 2 to 20, particularly preferably 2 to 12, carbon atoms.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, methyl, tert-butyl, hydroxy or methoxy
  • R 4 represents hydrogen
  • R 5 is an alkyl radical with 1 to 18 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 represents an alkyl radical with 1 to 12 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 12 carbon atoms
  • Examples of individual compounds are 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -Nn-hexyl-2-hydroxyacetic acid amide N-cyclohexyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyacetic acid amide 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- Called (2-ethylhexyl) -2-hydroxyacetic acid amide.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems of the skin, hair or nails and protect their oxidation-sensitive components in cosmetics, pharmaceuticals or foods from autoxidation or photooxidation.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention can preferably be used in cosmetic or pharmaceutical preparations, preferably for protecting cells and tissues of mammals, in particular the skin of humans, and in foodstuffs against the harmful influence of free radicals and reactive
  • Oxygen species can be used.
  • the preparations according to the invention can of course also be used analogously in other fields of use.
  • the amount of 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides in the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention is from 0.001% by weight to
  • 3,4-Dihydroxymandelic acid alkylamides in the sense of the invention have not been described so far. Helvetica Chimica Acta 1963, pages 2271 ff. Describes the preparation of 3,4-dihydroxymandelic acid amide by hydrolysis and subsequent cleavage of the benzyl groups of 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-hydroxyacetonitrile. In principle, however, this process is not suitable for the preparation of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention can, however, be prepared using amide synthesis processes known per se, in such a way that an activated 3,4-dihydroxymandelic acid, optionally protected on the OH groups, is reacted with an alkylamine of the general formula HNR 4 R 5 or a Ammonium salt of the general formula (H 2 NR 4 R 5 ) + A " , where the radicals R 4 and R 5 have the meaning given above and A " denotes an inorganic or organic anion, for example halide, sulfate, hydrogen sulfate or acetate, if appropriate in the presence of solvents and auxiliary bases.
  • the activated acid derivatives can be the acid chlorides, the acid anhydrides or acid esters of, for example, optionally substituted phenols, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxybenzotriazole.
  • Protective groups used are preferably acyl, carba- mat or ether groups, for example acetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl. Allyl or benzyl groups.
  • solvents which can be used are water, acetone, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, tefrahydrofuran, ethyl acetate, chloroform or else mixtures of the latter solvents.
  • auxiliary bases for example ammonium, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, hydroxides, tert. Amines and inorganic or organic basic ion exchangers can be used.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention are particularly preferably composed of 3,4-dihydroxymandelic acid N-succinimidyl esters optionally blocked on the hydroxy groups with acetyl or methoxycarbonyl groups with alkylamines or their ammonium salts in a water-containing solvent mixture, preferably a water / 1,4- Dioxane or water / acetone mixture prepared with one of the above-mentioned auxiliary bases at 5 to 100 ° C.
  • the 3,4-dihydroxymandelic acid N-succinimidyl ester optionally blocked on the hydroxy groups with acetyl or methoxycarbonyl groups from the corresponding free acid and N-hydroxysuccinimide ((HOSu) by means of a carbodiimide, preferably N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) , in an aprotic solvent, preferably 1,4-dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate or tetrahydrofuran, at 0 to 50 ° C, preferably at 5 to 30 ° C, the dissolved crude product by filtration separated from the residue and the filtrate directly in the sense of the invention with the water or water / 1,4-dioxane or water / acetone mixture or alkylamine or its ammonium salt and one of the above-mentioned auxiliary bases.
  • 3,4-dihydroxymandelic acids used are, in particular, 2- (3,4-dihydroxypheny ⁇ ) -2-hydroxyacetic acid (3,4-dihydroxymandelic acid) and their stereoisomers or mixtures.
  • alkylamines 2-ethylhexylamine or cyclohexylamine or their respective ammonium salts are used as alkylamines.
  • 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention can also be obtained by direct condensation of the free acids with an alkylamine of the general formula HNR 4 R 5 , where the radicals R 4 and R 5 have the meaning given above, with or without solvent.
  • the reaction is illustrated in the following scheme using example 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -N-hexyl-2-hydroxyacetic acid amide:
  • Carbodiimides preferably N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, can be used as condensing agents, and 1,4-dioxane, diethylene ether, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate or tetrahydrofuran, for example, can be used as solvents.
  • the cosmetic and pharmaceutical preparations according to the invention contain the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides in an effective amount, in addition to other, otherwise customary composition components. They contain 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, but in particular 0.01% by weight to 5% by weight, based on the total weight of the formulation, of the 3 according to the invention , 4-Dihydroxymandelklaklakylamiden and as "water in oil” -, “oil in water” -, “water in oil in water” - or “oil in water in ⁇ r 'emulsions, as microemulsions, as gels, as solutions, for example in oils, alcohols or silicone oils, as sticks, as soaps, as aerosols, sprays or foams Further conventional cosmetic auxiliaries and additives can be present in amounts of 5 to 99.999% by weight, preferably 10 to 80% by weight, based on the
  • the formulations can contain water in an amount of up to 99.999% by weight, preferably 5-80% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention are produced using customary processes which are well known to the person skilled in the art, in such a way that one or more of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides are incorporated into cosmetic or pharmaceutical preparations which are composed as usual and are preferably used for treatment, protection, etc. Care and cleaning of the skin, nails or hair and as make-up products in the decorative
  • Cosmetics can serve.
  • the foodstuffs or luxury foods according to the invention particularly preferably preparations for nutrition or food supplements, contain the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention in an effective amount, in addition to other otherwise customary constituents of the composition. They contain 0.001 to 5% by weight, preferably 0.001 to 1% by weight, but in particular 0.01 to 0.5% by weight, based on the total weight of the preparation, of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention and can are present, for example, as solids, pastes, emulsions, dispersions or as drinkable liquid preparations. More usual
  • Food ingredients e.g. Fats, oils, plant components, animal components, low and high molecular weight carbohydrates, proteins, peptides, amino acids, spices, sweeteners, inorganic and organic salts, taste-modifying agents, fragrances and flavors, thickeners, preservatives, emulsifiers and colorants come in quantities from 0.0001 to
  • the formulations can contain water in an amount of up to 99.999% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • the foodstuffs or luxury foods according to the invention are produced using the customary processes which are well known to those skilled in the art, in such a way that one or more of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention are incorporated into preparations for nutritional purposes or for food supplements which are composed as usual and for nutritional pleasure - And / or as a food supplement with an antioxidant effect for humans or animals.
  • Embodiment of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention also beforehand in liposomes, e.g. starting from phosphatidylcholine, in microspheres, in nanospheres or also in capsules from a suitable matrix, e.g. from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or paraffin waxes, and stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or from gelatin , are incorporated.
  • a suitable matrix e.g. from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or paraffin waxes, and stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or from gelatin , are incorporated.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can contain cosmetic auxiliaries and additives, as are usually used in such preparations, e.g. Sunscreens (e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts, anti-inflammatory agents, substances that accelerate wound healing (e.g. chitin or chitosan and its derivatives), film-forming substances (e.g. polyvinylpyrrolidones or chitosan or its derivatives), common antioxidants, vitamins (e.g. vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and derivatives), 2-hydroxycarboxylic acids (e.g. citric acid, malic acid, L-, D- or dl-
  • Sunscreens e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments
  • preservatives bactericides, fungicides, virucides
  • cooling agents
  • Lactic acid Lactic acid
  • skin lightening agents e.g. kojic acid, hydroquinone or arbutin
  • skin coloring agents e.g. walnut extracts or dihydroxyacetone
  • perfumes substances to prevent foaming, dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening and moisturizing / or moisturizing substances (e.g. glycerin or urea), fats, oils, unsaturated fatty acids or their derivatives (e.g.
  • linoleic acid linolenic acid, linolenic acid, ⁇ -linolenic acid or arachidonic acid and their respective natural or synthetic esters
  • waxes or other usual components of a cosmetic or dermatological Formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (eg ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives).
  • a cosmetic or dermatological Formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (eg ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives).
  • chelating agents eg ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives.
  • the preparations according to the invention can preferably additionally comprise one or more of the 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention or else one or more other antioxidants.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (e.g. glycine, histidine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives,
  • Imidazoles e.g. urocanic acid
  • peptides D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine, anserine
  • carotenoids caroline (e.g. ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives
  • Chlorogenic acid and its derivatives lipoic acid and its derivatives
  • aurothioglucose propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their
  • Glycosyl- and N-acyl derivatives or their alkyl esters as well as their salts, dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and their derivatives as well as phenolic acid amides of phenolic benzylamines (e.g. homo vanillic acid, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapic acid acid, sinapic acid acid, sinapic acid acid, sinapic acid acid, sinapic acid acid, sinapic acid acid, , Dihydrocaffeic acid, vanillomandelic acid or
  • Trihydroxybenzyl- or 3,4,5-trihydroxybenzylamine Trihydroxybenzyl- or 3,4,5-trihydroxybenzylamine
  • catecholoximes e.g. 3,4-dihydroxybenzaldoxime, 3,4-dihydroxybenzaldehyde-O-ethyloxime
  • metal chelators e.g. 2-hydroxy fatty acids, phytic acid, lactoferrin
  • Humic acid bile acids, bile extracts, bilirubin, biliverdin, folic acid and their derivatives,
  • Ubiquinone and ubiquinol and their derivatives Ubiquinone and ubiquinol and their derivatives, vitamin C and its derivatives (e.g. ascorbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), tocopherols and derivatives (e.g. vitamin E acetate), vitamin A and derivatives (e.g. vitamin A palmitate), rutinic acid and their derivatives , Flavonoids (e.g. quercetin, ⁇ -glucosylrutin) and their derivatives, phenolic acids (e.g. gallic acid, ferulic acid) and their derivatives (e.g.
  • propyl gallate ethyl ester, octyl ester
  • furfuryl denglucitol dibutylhydroxytoluene
  • burylhydroxyanisole uric acid and its derivatives
  • mannose and its derivatives zinc and its derivatives (e.g. ZnO, ZnSO 4 )
  • selenium and its derivatives e.g. selenomethionine
  • stilbenes and their derivatives e.g. stilbene oxide, resveratrol
  • the amount of further antioxidants in the preparations according to the invention can generally be 0.001 to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.001 to 5% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • UN-A and / or UN-B filter substances can also be used in the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention, the total amount of filter substances being based on 0J to 30% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight on the total weight of the preparations, which can be used, for example, to obtain sunscreens for the skin and hair.
  • UN-A and / or UN-B filter substances for example, 3-benzylidene camphor derivatives (for example 3- (4-methylbenzylidene) -dl-camphor), aminobenzoic acid derivatives (for example 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino)) benzoic acid-2 -ethylhexyl ester or menthyl anthranilate), 4-methoxycinnamate (eg 2-ethylhexyl p-methoxycinnamate or isoamyl p-methoxycinnamate), benzophenones (eg 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone), single or multiple sulfonated UN filters [eg 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid,
  • 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2-propenoate dibenzoyl derivatives (e.g. 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoyl-methane), polymer-bound UN -Filter (e.g. polymer of [- [2- (or 4) - (2-oxo-3-bornylidene) mefhyl] benzylacrylamide) or pigments (e.g. titanium dioxide, zirconium dioxide, iron oxide, silicon dioxide, manganese oxide, aluminum oxide, cerium oxide or Zinc oxides) can be used.
  • dibenzoyl derivatives e.g. 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoyl-methane
  • polymer-bound UN -Filter e.g. polymer of [- [2- (or 4) - (2-oxo-3-bornylidene) mefhyl] benzylacrylamide
  • the lipid phase in the cosmetic and pharmaceutical preparations according to the invention can advantageously be selected from the following groups of substances: mineral oils (advantageously paraffin oil), mineral waxes, hydrocarbons (advantageous)
  • Squalane or squalene synthetic or semi-synthetic triglyceride oils (e.g. triglycerides of capric or caprylic acid), natural oils (e.g. castor oil, olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, borage seed oil and the like), natural Ester oils (eg jojoba oil), synthetic ester oils (preferably esters of saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alkane carboxylic acids of 3 to 30 C atoms with saturated and or unsaturated, linear and / or branched alcohols with 3 to 30 C atoms and esters of aromatic carboxylic acids with saturated and / or unsaturated, linear and or branched alcohols having 3 to 30 carbon atoms, particularly selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl stearate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate
  • alkyl benzoates e.g. mixtures of n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl and n-pentadecyl benzoate
  • cyclic or linear silicone oils such as dimethylpolysiloxanes , Diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the aqueous phase of the cosmetic and pharmaceutical preparations according to the invention optionally advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether or monoethyl - or monobutyl ether, diethylene glycol monoethyl or monoethyl ether and similar products, furthermore low C number alcohols, for example ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol, furthermore ⁇ - or ⁇ -hydroxy acids, preferably lactic acid, citric acid or Salicylic acid, in addition emulsifiers, which can advantageously be selected from the group of ionic, nonionic, polymeric, phosphate-containing and zwitterionic emulsifiers, and in particular one or more
  • Allulose derivatives particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopoles, in each case individually or in combination or from the group of polyurethanes.
  • cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention for protecting tissues and cells of mammals, in particular the skin, hair and / or nails of humans, from oxidative stress and the harmful influence of radicals.
  • the present invention also includes a method for protecting cosmetic or pharmaceutical preparations and foods or luxury foods against oxidation or photooxidation, these preparations being, for example, preparations for the treatment, protection and care of the skin, nails or hair or can also act makeup products, the components of which bring stability problems due to oxidation or photooxidation during storage, characterized in that the cosmetic or pharmaceutical preparations and the foodstuffs or luxury foods have an effective content of 3,4-dihydroxymandelic acid alkylamides according to the invention.
  • a Arlatone 983 S ® (ICI) 1,2 with glyceryl monostearate 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
  • Cutina MD ® (Henkel) glyceryl monostearate 3.5
  • Baysilone oil MIO ® (GE Bayer) polydimethylsiloxane 0.8
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 6.5).
  • Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Part D was added to the mixture of parts A, B, and C at room temperature.
  • Example 6 "Oil in water" emulsion with 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- (2-ethylhexyl) -2-hydroxyacetic acid amide
  • a Arlatone 983 S ® (ICI) 1,2 with glyceryl monostearate 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
  • Cutina MD ® (Henkel) glyceryl monostearate 3.5
  • Baysilone oil MIO ® (GE Bayer) polydimethylsiloxane 0.8
  • Phenopip ® ( ⁇ ipa laboratories) efyl ester and 4-hydroxy-0.5-benzoic acid propyl ester and 4-hydroxybenzoic acid butyl ester
  • Carbopol 2050 ® (BF Goodrich) 0.4 alkyl acrylate polymer
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 6.5).
  • Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Part D was added to the mixture of parts A, B, and C at room temperature.
  • Example 7 Water in oil” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection and 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -N- (2-ethylhexyl) -2-hydroxyacetic acid amide
  • part A all substances except the zinc oxide were heated to 85 ° C. and the zinc oxide was carefully dispersed in the mixture.
  • the components of Part B were mixed, heated to 85 ° C and added to Part A with stirring. To the Mixture of parts A and B was added to part C and then the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • Example 8 Oil in water” sunscreen emulsion with UNA / B broadband protection and N-cyclohexyl-2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyacetic acid amide
  • Neo Heliopan ® AP Haarmann & benzimidazole-4,6-disulfonic-22 Reimer
  • Part A was heated to 85 ° C.
  • Part B Carbopol and Keltrol were cold-dispersed in the remaining constituents, the mixture was heated to 85 ° C. and added to Part A.
  • Part C was immediately added to the mixture of parts A and B at 80 ° C. and homogenized for 5 minutes using a dispersing tool.
  • Part D was finally added at room temperature and the mixture was homogenized (pH 6.6) using a dispersing tool.
  • the activity of the exemplary compounds according to Examples 1 to 3 as a radical scavenger was compared with that of conventional radical scavengers.
  • the DPPH (l, l-diphenyl-2-picryl-hydrazyl) test was used to remove radicals.
  • DPPH was dissolved in methanol to a concentration of 100 ⁇ mol / 1.
  • a number of dilutions of the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxytoluene were made in methanol.
  • Methanol served as a control.
  • Vitamin C 0.27 ⁇ -tocopherol 0.25
  • the activity of the exemplary compounds according to Examples 1 to 3 as antioxidants was compared with that of conventional antioxidants.
  • the accelerated autoxidation of lipids by air with or without antioxidant using the Rancimat apparatus was used as the test system (Rancimat is a registered trademark of Metrohm AG, Herisau, Switzerland).
  • the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxy-toluene were dissolved in methanol or acetone and 100 ⁇ l of the respective test solution was added to a prepared oil sample of 3 g. Only solvent was added to a control sample.
  • the antioxidative index (AOI) was obtained according to the following equation:
  • Example 80 ° C with 0.005% test substance
  • Vitamin C 0.7 ⁇ -tocopherol 39

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Abstract

Neue 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide sowie kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen oder Nahrungsmittel, die diese Verbindungen enthalten, können in physiologischen Systemen die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen oder in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungs- oder Genussmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation schützen.

Description

3-4-DihydroxymandeIsäurealkyIamide und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft N-Alkyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-essigsäureamide, im folgenden 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide genannt, sowie diese Verbin- düngen enthaltende kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen und
Nahrungsmittel.
Für kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen werden Wirkstoffe gesucht, die in physiologischen Systemen, insbesondere in oder auf der Haut, der Nägel oder Haare von Menschen und Tieren, die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen oder als Schutzstoffe in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidations- empfindlichen Bestandteile vor Autoxidation schützen.
Antioxidantien (Oxidationsinhibitoren) sind in der Regel organische Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauerstoff-Einwirkungen u.a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffe hemmen oder verhindern (Römpp Lexikon Chemie 10. Auflage, 229 (1996)). Viele Antioxidantien fungieren gleichzeitig als Radikalfänger und oder als Komplexbildner für Schwermetallionen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Antioxidantien mit starker spezifischer radikalfangender und/oder antioxidativer Wirkung zur Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Es wurden neue 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der allgemeinen Formel wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Gruppen -O-R6 darstellen, in denen R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenyl- rest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische,
gefunden.
Überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkyl- amide sehr gute Radikalfänger und besonders starke Antioxidantien.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide auf- grund ihrer amphiphilen Struktur als Antioxidantien für hochungesättigte Lipide und/oder für mehrphasige Gemische solcher Lipide z.B. mit Wasser geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 3.4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die durch UV-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidativen Prozesse zu unterstützen. Vorteilhaft ist zudem, dass die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in wäss- rigen Lösungen oder wasserhaltigen Zubereitungen, insbesondere bei pH- Werten zwischen 4 und 10, nicht zu den freien Säuren hydrolisieren.
Niederalkyl steht im allgemeinen für einen kurzkettigen gesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Im Einzelnen seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl- Isopropyl, Cyclo- propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclopropylmethyl oder die verschiedenen Isomere des Methylcyclopropylrests. Insbesondere bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen gesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest. Bevorzugt enthält der Rest 1 bis 18, insbesondere bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Im Einzelnen seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, die jeweiligen verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Isomere des Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrests,
Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclopentylpropyl, die verschiedenen Isomere des Methylcyclopentylrests, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Menthyl, Isomenthyl, Homomenthyl, Norbornyl, Bornyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl, Isocetyl, Stearyl und Isostearyl. Insbesondere bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n- Decyl, n-Undecyl und Lauryl.
Alkenyl mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen ungesättigten geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest. Bevorzugt enthält der Rest 2 bis 20, insbesondere bevorzugt 2 bis 12 Kohlenstoffatome. Im Einzelnen seien genannt: Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1,3-Butadienyl, 1.3-Pentadienyl, 1,4-Pentenyl, 2,4- Pentenyl, die jeweiligen verschiedenden geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Isomere des Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl und Decenylrests sowie der Oleyl-, Linolyl-, Linolenyl-, Arachidyl- und Elaidylrest. Insbesondere bevorzugt sind Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3 -Methyl- 1 -pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 3- Methyl-3-pentenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Pinenyl, Norbomenyl und Bornenyl.
Bevorzugt sind die 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der Formel
wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellen,
und
R4 Wasserstoff darstellt,
und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis
20 Kohlenstoffatomen darstellt, einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
Insbesondere bevorzugt sind die 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der Formel
wobei
R1, R2, R3 undR4 Wasserstoff darstellen,
und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
Als Einzelverbindungen seien beispielsweise 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-n-hexyl-2-hydroxyessigsäureamid N-Cyclohexyl-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)- 2-hydroxyessigsäureamid 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2-ethylhexyl)-2-hydroxyessigsäureamid genannt.
Die erfmdungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide unterstützen in physiologischen Systemen der Haut, der Haare oder der Nägel die natürlichen Abwehr- mechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidations- empfindlichen Bestandteile vor Autoxidation oder Photooxidation. Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide können bevorzugt in kosmetischen oder pharmazeutischen Präparaten, bevorzugt zum Schutz von Zellen und Geweben von Säugern, insbesondere der Haut des Menschen, sowie in Nah- rungsmitteln gegenüber dem schädlichen Einfluß von freien Radikalen und reaktiven
Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch analog in anderen Einsatzgebieten eingesetzt werden.
Die Menge der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in den erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen beträgt 0,001 Gew.-% bis
30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide im Sinne der Erfindung wurden bisher nicht beschrieben. In Helvetica Chimica Acta 1963, Seiten 2271 ff. wird die Darstellung des 3,4-Dihydroxymandelsäureamids durch Hydrolyse und anschließende Abspaltung der Benzylgruppen des 2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyacetonitrils beschrieben. Dieses Verfahren ist allerdings für die Darstellung der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide prinzipiell nicht geeignet.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide können aber mit an sich bekannten Amidsyntheseverfahren hergestellt werden, dergestalt, dass man eine aktivierte, gegebenenfalls an den OH-Gruppen geschützten 3,4-Dihydroxymandel- säure mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel HNR4R5 oder einem Amnio- niumsalz der allgemeinen Formel (H2NR4R5)+A", wobei die Reste R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und A" ein anorganisches oder organisches Anion, beispielsweise Halogenid, Sulfat, Hydrogensulfat oder Acetat bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln und Hilfsbasen umsetzt. Als aktivierte Säurederivate können die Säurechloride, die Säureanhydride oder Säureester von z.B. gege- benenfalls substituierten Phenolen, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotria- zol verwendet werden. Als Schutzgruppen verwendet man bevorzugt Acyl-, Carba- mat- oder Ethergruppen, z.B. Acetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl-, tert.-Butoxy- carbonyl-. Allyl- oder Benzylgruppen. Als Lösungsmittel können z.B. Wasser, Ace- ton, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tefrahydrofuran, Essigsäureethylester, Chloroform oder auch Gemische der letztgenannten Lösemittel verwendet werden. Als Hilfsbasen können z.B. Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- carbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, tert. Amine und anorganische oder organische basische Ionenaustauscher verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide werden besonders bevorzugt aus gegebenenfalls an den Hydroxygruppen mit Acetyl- oder Methoxy- carbonylgruppen blockierten 3,4-Dihydroxymandelsäure-N-succinimidylestern mit Alkylaminen oder deren Ammoniumsalzen in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch, bevorzugt einem Wasser/1, 4-Dioxan- oder Wasser/Aceton-Gemisch mit einer der oben genannten Hilfsbasen bei 5 bis 100°C hergestellt. Vorteilhafterweise werden die gegebenenfalls an den Hydroxygruppen mit Acetyl- oder Methoxy- carbonylgruppen blockierten 3,4-Dihydroxymandelsäure-N-succinimidylester aus der entsprechenden freien Säure und N-Hydroxysuccinimid (ΝHOSu) mittels eines Carbodiimids, vorzugsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in einem apro- tischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,4-Dioxan, Diethylether, tert.-Butylmethyl- ether, Essigsäureethylester oder Tetrahydrofuran, bei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 5 bis 30°C, dargestellt, das gelöste Rohprodukt durch Filtration vom Rückstand getrennt und das Filtrat direkt im Sinne der Erfindung mit dem in Wasser oder Wasser/ 1,4-Dioxan- oder Wasser/Aceton-Gemisch vorgelegten Alkylamin oder dessen Ammoniumsalz und einer der oben genannten Hilfsbasen umgesetzt. Das Verfahren wird durch das folgende Schema am Beispiel 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-
(2-efhylhexyl)-2-hydroxyessigsäureamid verdeutlicht:
Als 3,4-Dihydroxymandelsäuren werden insbesondere 2-(3,4-Dihydroxyphenyι)-2- hydroxyessigsäure (3,4-Dihydroxymandelsäure) sowie deren Stereoisomeren oder Gemische verwendet.
Als Alkylamine werden insbesondere «-Hexylamin, 2-Ethylhexylamin oder Cyclo- hexylamin oder deren jeweiligen Ammoniumsalze verwendet.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide können aber auch durch direkte Kondensation der freien Säuren mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel HNR4R5, wobei die Reste R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, mit oder ohne Lösemittel erhalten werden. Die Reaktion wird im folgenden Schema am Beispiel 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-hexyl-2-hydroxyessigsäureamid erläutert:
Als Kondensationsmittel können z.B. Carbodiimide, bevorzugt N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, und als Lösemittel z.B 1,4-Dioxan, Diethylefher, tert.-Butyl- methylether, Essigsäureethylester oder Tetrahydrofuran verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide erhält man aus diesen
Reaktionsgemischen durch an sich bekannte Reinigungsschritte; gegebenenfalls müssen noch vorhandene Schutzgruppen mit an sich bekannten Methoden abgespalten werden.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in einer wirksamen Menge, nebst anderen, ansonsten üblichen Zusammensetzungsbestandteilen. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere aber 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, an den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamiden und können dabei als „Wasser in Öl"-, „Öl in Wasser"-, „Wasser in Öl in Wasser"- oder „Öl in Wasser in Ör'-Emulsionen, als Mikroemulsionen, als Gele, als Lösungen z.B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Stifte, als Seifen, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 - 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 10 - 80 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 5 - 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen werden mit üblichen, dem Fachmann wohlvertrauten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass eins oder mehrere der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und bevorzugt zur Behandlung, dem Schutz, der Pflege und der Reini- gung der Haut, der Nägel oder der Haare und als Schminkprodukte in der dekorativen
Kosmetik dienen können. Die erfindungsgemäßen Nahrungs- oder Genussmittel, insbesondere bevorzugt Zubereitungen zur Ernährung oder Nahrungsmittelergänzung, enthalten die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in einer wirksamen Menge, nebst anderen ansonsten üblichen Zusammensetzungsbestandteilen. Sie enthalten 0,001 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 1 Gew.-%, insbesondere aber 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, an den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamiden und können dabei beispielsweise als Feststoffe, Pasten, Emulsionen, Dispersionen oder auch als trinkbare flüssige Zubereitungen vorliegen. Weitere übliche
Nahrungsmittelbestandteile, z.B. Fette, Öle, Pflanzenbestandteile, tierische Bestandteile, nieder- und hochmolekulare Kohlenhydrate, Proteine, Peptide, Aminosäuren, Gewürze, Süßstoffe, anorganische und organische Salze, geschmacksmodulierende Mittel, Riech- und Aromastoffe, Verdickungsmittel, Konservierungs- Stoffe, Emulgatoren und Farbstoffe kömien in Mengen von 0,0001 bis
99,999 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Nahrungs- oder Genussmittel werden mit den üblichen, dem Fachmann wohlvertrauten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass eins oder mehrere der erfindungs gemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide in Zubereitungen zur Ernährung oder Nahrungsmittelergänzung eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und zu Ernährung dem Genuss- und/oder als Nahrungsmittelergänzung mit antioxidativer Wirkung für den Menschen oder für Tiere geeignet sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen und pharmazeutischen Zu- bereitungen oder der Nahrungs- oder Genussmittel können in einer weiteren
Ausführungsform die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide auch vorher in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z.B. aus natürlichen oder synthetischen Wachsen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Paraffinwachse sowie Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder aus Gelatine, eingearbeitet werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Die erfmdungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen vewendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungs- mittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungshemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinyl- pyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl-
Milchsäure), Hautaufhellungsmittel (z.B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfärbungsmittel (z.B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linolsäure, -Linolensäure, γ-Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate). Die jeweils einzusetzenden Mengen an kosmetischen oder dermatologischen Hilfsund Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzlich noch eines oder mehrere der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide oder auch eines oder mehrere andere Antioxidantien enthalten. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate,
Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D,L-Carnosin, D- Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Caroline (z.B. α- Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren
Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z.B. Homo vanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffeesäure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure- oder
3,4-Dihydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-
Trihydroxybenzyl- bzw. 3,4,5-Trihydroxybenzylamins), Catecholoxime (z.B. 3,4- Dihydroxybenzaldoxim, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim), ferner (Metall- )chelatoren (z.B. 2-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin), Huminsäure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate,
Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A- Palmitat), Rutinsäure und deren Derivate, Flavonoide (z.B. Quercetin, α- Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z.B. Gallussäure, Ferulasäure) und deren Derivate (z.B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Furfuryli- denglucitol, Dibutylhydroxytoluol, Burylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenomethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der weiteren Antioxidantien kann in den erfindungsgemäßen Zubereitungen im allgemeinen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, betragen.
Außer den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamiden können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.
In den erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen können aber auch UN-A- und/oder UN-B-Filtersubstanzen eingesetzt werden, wobei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0J bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wobei man zum Beispiel Sonnenschutzmittel für Haut und Haar erhält. Als UN-A- und/oder UN-B-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampher- derivate (z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z.B. 4-(Ν,Ν-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthra- nilat), 4-Methoxycinnamate (z.B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl- p-methoxycinnamat), Benzophenone (z.B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UN-Filter [z.B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure,
Sulisobenzone oder l,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4',6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'-(l,4-Phenylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2,l]heptan-l- methansulfonsäure) und deren Salze], Salicylate (z.B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthylsalicylat), Triazine {z.B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy- phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(l , 1 -dimethylethyl)-amino- carbonyl]phenylamino)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]diimino)bisbenzoesäurebis-(2-ethyl- hexyl)-ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z.B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3- diphenyl-2-proρenoat), Dibenzoylderivate (z.B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoyl- methan), polymergebundende UN-Filter (z.B. Polymer von Ν-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo- 3-bornyliden)mefhyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z.B. Titandioxide, Zirkon- dioxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.
Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanzgruppen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft
Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Triglyceridöle (z.B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z.B. Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl, Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z.B. Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C- Atomen mit gesättigten und oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C- Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropyl- stearat, Isopropylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyl- laurat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Gemische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z.B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z.B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cyclische oder lineare Silikonöle (wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpoly- siloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus). Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylefher, Propylen- glycolmonomethylefher-, -monoethyl- oder -monobutyl-ether, Diethylenglycolmono- ethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C- Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin, weiterhin α- oder ß- Hydroxysäuren, vorzugsweise Milchsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure, daneben Emulgatoren, welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe der ionischen, nichtionischen, polymeren, phosphathaltigen und zwitterionischen Emulgatoren, sowie insbesondere ein oder mehrere Nerdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, wie z.B. Bentonite, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Guarkemmehl, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder
Allulose-Derivate, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gmppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern, insbesondere der Haut, der Haare und/oder der Nägel des Menschen, vor oxidativer Beanspruchung und dem schädlichen Einfluß von Radikalen.
Ebenso umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schütze kosmetischer oder pharmazeutischer Zubereitungen sowie von Nahrungs- oder Genussmitteln gegen Oxidation oder Photooxidation, wobei es sich bei diesen Zubereitungen z.B. um Zubereitungen zur Behandlung, zum Schutz und Pflege der Haut, der Nägel oder der Haare oder femer auch Schminkprodukte handeln kann, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme aufgrund von Oxidation bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetischen oder pharmazeutische Zubereitungen sowie die Nahrungs- oder Genussmittel einen wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamiden aufweisen.
Beispiele
Beispiel 1 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2-ethylhexyl)-2-hydroxyessigsäureamid
3,4-Dihydroxymandelsäure (500 mg, 2,72 mmol) wurde zusammen mit N-
Hydroxysuccinimid (313 mg, 2,72 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (560 mg, 2,717 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan (30 ml) vorgelegt und unter Stickstoff 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wurde das Filtrat zu einer vorbereiteten Lösung von 2-Ethylhexylamin (376 mg, 3,26 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (271 mg, 3,26 mmol) in 1,4-Dioxan/
Wasser (l.J, 20 ml) gegeben und die Reaktionsmischung bei 50°C im Wasserbad noch 2,5 h gerührt und abkühlen gelassen. Das Gemisch wird mit Salzsäure sauer gestellt, 3mal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bei 40°C/160 mbar eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
60 mit Ethylacetat chromatografiert. Ausbeute: 567 mg (75 %, 98 % laut HPLC). 1H- NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 7,68 (1H, t, 6 Hz), 7,77 (1H, m), 7,61 (2H, m), 4,67 (1H, s), 2,97 (dd), 1,80 - 1,05 (9 H, m), 0,90 - 0,70 (6H, m) ppm. MS (APCI neg.) m/z = 295,25 (100 %, [M-H]'), 277,87 (35 %).
Nach einer analogen Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2 N-Cyclohexyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)- 2-hydroxyessigsäureamid
1H-ΝMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 8,83 (2H, bs), 7,55 (1H, d, 8 Hz), 6,76 (1H, m),
6,62 (2H, m), 5,83 (1H, bs), 4,66 (1H, s), 3,60 - 3,31 (m), 1,82 - 1,50 (m), 1,50 - 1,00 (m) ppm. MS (APCI neg.) m/z == 264,66 (100 %, [M-H]"). Beispiel 3 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-N-«-hexyl-2-hydroxyessigsäureamid
1H-ΝMR (400 MHz, CD3OD): δ = 6,85 (1H, m), 6,75 - 6,69 (2H, m), 4,85 (teilw. unterdrückt, s), 3,20 (2H, t, 7 Hz), 1,56 - 1,45 (2H, m), 1,40 - 1,25 (6H, m), 0,90 (3H, t, 7 Hz) ppm. MS (APCI pos.) m/z = 267,84 (100 %, [M+H]"*), 249,92 (80 %),
222,20 (35 %), 545,67 (21 %, [2M+H]"1").
Herstellung der Zubereitungen
Beispiel 4 Kosmetische Lösung mit 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-n-hexyl-2- hydroxyessigsäureamid
Gehalt in
Rohstoffname Gew.-%
1 ,3-Butylenglycol 99,9 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-«-hexyl-2-hydroxyessigsäureamid 0,1
Beispiel 5 „Öl in Wasser"-Emulsion mit 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-n-hexyl-2- hydroxyessigsäureamid
Gehalt in
Teil Rohstoffhame (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-%
Ether von Polyethylenglycol
A Arlatone 983 S® (ICI) 1,2 mit Glycerylmonostearat 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
Brij 76® (ICI) 36-Decaoxaoctatetracontan- 1 - 1,2 ol
Cutina MD® (Henkel) Glycerylmonostearat 3,5
Baysiloneöl MIO® (GE Bayer) Polydimethylsiloxan 0,8
Eutanol G® (Henkel) Octyldodecanol 3,0
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,5). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mischung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefügt. Beispiel 6 „Öl in Wasser"-Emulsion mit 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2- ethylhexyl)-2-hydroxyessigsäureamid
Gehalt in
Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-%
Efher von Polyethylenglycol
A Arlatone 983 S® (ICI) 1,2 mit Glycerylmonostearat 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
Brij 76® (ICI) 36-Decaoxaoctatetracontan- 1 - 1,2 ol
Cutina MD® (Henkel) Glycerylmonostearat 3,5
Baysiloneöl MIO® (GE Bayer) Polydimethylsiloxan 0,8
Eutanol G® (Henkel) Octyldodecanol 3,0
2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2- ethylhexyl)-2- 0,2 hydroxyessigsäureamid
Paraffinöl 65 cp (Henry Lamotte) Mineralöl 8,0
B Wasser, dest. 49,8
2-Phenoxyethanol und 4-Hy- droxybenzoesäuremethylester und 4-Hydroxybenzoesäure-
Phenopip® (Νipa Laboratorien) efhylester und 4-Hydroxy- 0,5 benzoesäurepropylester und 4- Hydroxybenzoesäurebutyl- ester
1 ,2-Propylenglycol 2,0
Glycerin 99 % 3,0
C Wasser, dest. 25,0 vemetztes Acrylsäure/Cio- o-
Carbopol 2050® (B.F. Goodrich) 0,4 Alkylacrylat-Polymer
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,5). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mischung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefügt.
Beispiel 7 „Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz und 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2-ethylhexyl)-2-hydroxyessigsäure- amid
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wurden gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.
Beispiel 8 „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UNA/B-Breitbandschutz und N-Cyclohexyl-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy essigsäureamid
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Νatrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Νatrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 5,6). Beispiel 9 „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz undN-Cyclohexyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyessigsäureamid
Gehalt in
Teil Rohstoffhame (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-%
2,2-(l,4-Phenylen)-bis-(lH-
Neo Heliopan® AP (Haarmann & benzimidazol-4,6-disulfon- 22 Reimer) säure) und Dinatriumsalz
C wäßr. Natriumhydroxidlsg., 10 % 2,8
D Parfümöl 0,3
Bisabolol 0,1
Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Teil B: Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gegeben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 6,6).
Aktivitätsnachweis
Beispiel 10 Aktivität als Radikalfänger
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 3 als Radikalfanger wurde mit der herkömmlicher Radikalfänger verglichen. Dabei wurde der DPPH-(l,l-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.
DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 μmol/1 gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle.
2500 μl der DPPH-Lösung wurden mit 500 μl einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die Abnahme kleiner als 2 % pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikalfanger wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Aktiv, als Radikalfänger (%) •*■*= 100 - (Absorption der Testverbindungen)/( Absorption der Kontrolle) x 100.
Aus der Aktivität als Radikalfänger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC50 (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC = c (Testverbindung)/c(DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das
Radikal DPPH um 50 % beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
Tabelle 1
Testverbindung nach Beispiel EC50 / (mol/mol)
1 0,12
2 0,11
3 0,12
Vitamin C 0,27 α-Tocopherol 0,25
Dibutylhydroxytoluol 0,24
Beispiel 11 Aktivität als Antioxidantien
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 3 als Antioxidantien wurde mit der herkömmlicher Antioxidantien verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Rancimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG, Herisau, Schweiz). Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxy- toluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Testlösung 100 μl zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Ölprobe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 1/h) geblasen und die flüchtigen Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wäßrigen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von (ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeichnet.
Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten:
AOI = rP(mit Testlösung) ' -EP(Kontrollprobe>
Die Ergebnisse für das Experiment bei 80°C in Squalen, daß über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm α-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2
Testverbindung nach AOI in Squalen bei
Beispiel 80°C mit 0,005% Testsubstanz
1 69
2 43
3 55
Vitamin C 0,7 α-Tocopherol 39
Dibutylhydroxytoluol 38

Claims

Patentansprüche
3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der allgemeinen Formel
wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Gruppen -O-R6 darstellen, in denen R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
2. 3 ,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der Formel wobei
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl,
Hydroxy oder Methoxy darstellen,
und
R4 Wasserstoff darstellt,
und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der Formel
wobei
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff darstellen, und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
4. 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-?2-hexyl-2-hydroxyessigsäureamid, N-Cyclohexyl-2-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyessigsäureamid und
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-(2-ethylhexyl)-2-hydroxyessigsäureamid.
5. Kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-% der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide nach den Ansprüchen 1 bis 4, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
6. Verwendung der der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide nach den Ansprüchen 1 bis 4 in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen.
Nahrungs- oder Genussmittel, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 35 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 0,5 Gew.-% der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide nach den Ansprüchen 1 bis 4, bezogen auf das Gesamtgewicht der Nahrungs- oder Genussmittel.
Verwendung der der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide nach den Ansprüchen 1 bis 4 in Nahrungs- oder Genussmitteln oder zur Nahrungs- oder Genussmittelergänzung.
9. Verwendung der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide nach Ansprüchen 1 bis 4 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
10. Verwendung der Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 bis 8 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
11. Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 bis 6, die zusätzlich mindestens eine UVA- und oder UNB-Filtersubstanz enthalten.
12. Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 bis 8, die zusätzlich mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfänger enthalten.
13. Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 bis 6, die zusätzlich mindestens eine UVA- und/oder UVB-Filtersubstanz und mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfänger enthalten.
14. Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der
Formel
wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Gruppen -O-R6 darstellen, in denen R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine in Form des Säurechlorids, des Säureanhydrids oder eines Säureesters, beispielsweise von gegebenenfalls substituierten Phenolen, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol, aktivierte, gegebenenfalls an den phenolischen OH-Gruppen geschützte 3,4- Dihydroxymandelsäure mit einem Alkyla in der allgemeinen Formel HNR4R5 oder einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (H2NR4R5)+A", wobei die Reste R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und A" ein anorganisches oder organisches Anion, beispielsweise Halogenid, Sulfat, Hydrogensulfat oder Acetat bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln und Hilfsbasen umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
15. Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydroxymandelsäurealkylamide der Formel
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Gruppen -O-R6 darstellen, in denen R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien 3,4-Dihydroxyrnandelsäuren mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel HNR4R5, wobei die Reste R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, mit oder ohne Lösemittel unter Wasserabspaltung unter Zuhilfenahme eines Kondensationsmittels, bevorzugt N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, direkt kondensiert.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass als 3 ,4-Dihydroxymandelsäuren 2-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure, deren Stereoisomere und Gemische derselben verwendet werden.
17. Verfahren nach Ansprüchen 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylamine Hexylamin, 2-Ethylhexylamin oder Cyclohexylamin oder die jeweiligen Ammoniumsalze verwendet werden.
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