EP1296920A2 - Method for producing bicyclic 1,3-diketones - Google Patents

Method for producing bicyclic 1,3-diketones

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EP1296920A2
EP1296920A2 EP01960460A EP01960460A EP1296920A2 EP 1296920 A2 EP1296920 A2 EP 1296920A2 EP 01960460 A EP01960460 A EP 01960460A EP 01960460 A EP01960460 A EP 01960460A EP 1296920 A2 EP1296920 A2 EP 1296920A2
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EP
European Patent Office
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formula
ketone
alkyl
halogen
bicyclic
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01960460A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Klaus Langemann
Ulf Misslitz
Ernst Baumann
Wolfgang Von Deyn
Steffen Kudis
Thorsten Volk
Guido Mayer
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the formula I,
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen, C 4 -alkyl, C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 -Alkylth.io, C ⁇ -C4 alkylsulfenyl or -CC 4 alkylsulfonyl and " 'j
  • R 5 C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylcarbonyl
  • Bicyclic 1,3-diketones are valuable compounds that are considered
  • JP 10 265 441 and JP 10 256 415 are based on very expensive norbornanone. The high feedstock costs do not make this process appear economical.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfenyl and C ⁇ -C 4 alkylsulfonyl and
  • R 1 -R 4 and Z have the meaning given above and
  • the allylic halogen of the compound of formula III can be oxidized to the unsaturated ketone of formula V.
  • R l, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen, Ci -C4 alkyl, Ci -C 4 alkoxy carbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 -alkylsulfenyl and -C-C 4 alkylsulfonyl and
  • Bicyclic 1,3-diketones of the formula I can be present in keto-enol tautomers la and Ib.
  • This invention also relates to a process for the preparation of tautomers of the formulas Ia and Ib.
  • the process according to the invention for the preparation of compounds I essentially comprises one or more of process steps a) - e). Such reaction processes can also be considered which one or more of process steps a) e) are combined into one step (one-pot synthesis).
  • inventive method also includes the synthesis of the other enantiomer.
  • the implementation takes place, for example, under the following conditions:
  • This stage runs over a dihalocarbene, preferably dichlorocarbene, which is produced from haloform and a base.
  • Haloform preferably chloroform
  • a base such as e.g. Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates or alkali metal amides, preferably NaOH, KOH, sodium methylate and optionally a phase transfer catalyst such as e.g. Tetrabutylammonium chloride, trimethyl-benzyl-ammonium chloride or Aliquat 336 without solvent or in an inert hydrocarbon or halogenated hydrocarbon such as e.g. Hexane, heptane, petroleum ether, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane or chlorobenzene and optionally water.
  • a base such as e.g. Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates or alkali metal amides, preferably NaOH, KOH, sodium methylate and optionally a phase transfer catalyst such as e.g. Tetrabuty
  • the stoichiometric ratios are, for example, as follows: 1 equivalent of compound II is 1-4 equivalents. Haloform, if necessary .0.0001-0.10 equiv. Phase transfer catalyst and 1-4 equivalents of base used.
  • the addition takes place, for example, in the following sequence: Compound II and haloform are optionally mixed with phase transfer catalyst in the inert solvent and the base is preferably added at 30 ° -60 ° C. at 0 ° C.-100 ° C.
  • the processing takes place e.g. by stirring the product mixture into water and subsequent extraction and optionally distillation of the residue obtained under reduced pressure.
  • the processing can also be carried out without purification by distilling off the solvent and direct use of the crude product in stage b).
  • the hydrolysis takes place e.g. under the following conditions: Water may be used as solvent, optionally with the addition of a phase transfer catalyst, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the hydrolysis is e.g. with alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as e.g. Magnesium hydroxide or calcium hydroxide carried out, NaOH and KOH are preferred.
  • reaction takes place at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to the reflux temperature of the particular solvent.
  • the stoichiometric ratios are as follows: 1 equivalent of compound III is 1-5 equiv. Base, preferably 1-1.5 equiv. Base used.
  • the processing takes place e.g. by stirring into water and extraction with an organic solvent and subsequent fractional distillation. If water is used as the solvent, the extraction can take place directly.
  • the oxidation can be carried out, for example, with the following oxidizing agents: air, manganese dioxide, potassium permanganate, Jones reagent (chromic acid / sulfuric acid), dimethyl sulfoxide, optionally with additives such as NaHC0 3 , potassium hydrogen phosphate or potassium dihydrogen phosphate or activators such as oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxychloride , Thionyl chloride, acetyl chloride, acetic anhydride, sulfur trioxide-pyridine complex, tertiary amine oxides such as trimethylamine oxide or N-methylmorpholine-N-oxide, hydrogen peroxide, optionally with a catalyst such as sodium wolfmat, sodium hypochlorite, peracids such as perbenzoic acids , Peracetic acid or pertrifluoroacetic acid, bromine, chlorine, ruthenium tetraoxide, optionally cata
  • a catalyst such as e.g. Sodium tungstate, air
  • additives such as e.g. Potassium hydrogen phosphate / potassium dihydrogen phosphate or activators
  • Oxalyl chloride, thionyl chloride, acetic anhydride or phosphorus trichloride such as e.g. Oxalyl chloride, thionyl
  • inert hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether
  • inert chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or chlorobenzene are suitable as solvents. If the oxidizing agent is a liquid, there is no need for additional solvents.
  • the oxidation is e.g. carried out at a temperature of -60 ° C to the boiling point of the respective solvent.
  • nucleophilic, negative charge s abil isdes ion are, for example cyanides, sulfites, C ⁇ -Cg-Alkylsulfinate or optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C ⁇ -C 3 -Alkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro or sulfonate substituted phenylsulfinate and mixtures thereof.
  • Sources of cyanide can be, for example, hydrocyanic acid, alkali metal cyanides such as lithium cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide or organic compounds such as trimethylsilyl cyanide or acetone cyanohydrin.
  • Suitable sulfite sources are, for example, sulphurous acid, alkali metal sulfites such as sodium sulfite or potassium sulfite or alkali metal hydrogen sulfites such as sodium hydrogen sulfite.
  • Suitable sulfinates are alkyl sulfinates such as sodium methyl sulfinate or aryl sulfinates such as sodium tolyl sulfinate.
  • the base comes e.g. Nitrogen bases such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecane (DBU) or dimethylaminopyridine (DMAP) or alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal acetate or potassium hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, consideration.
  • Nitrogen bases such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecane (DBU) or dimethylaminopyridine (DMAP) or alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal acetate or potassium hydrogen carbonate
  • This reaction is a process for converting a 2-halo-alk-2-en-1-one into, for example, 3-cyano-alk-2-en-1-one, if stabilizing for the nucleophilic negative charge Ion Y "is the cyano group.
  • Y can also stand for alkyl sulfinate, aryl sulfinate or sulfite.
  • Reactions of 2-bromo-cycloalk-2-en-l-ones with NaCN or KCN are from Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6485-6488; Tetrahedron 1987, 43, 5593-5604 known. Stage e)
  • the reaction takes place, for example, under the following conditions: Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, water, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol and water.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, water, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol and water.
  • the hydrolysis can be carried out, for example, by alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or barium hydroxide, aluminum hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, acetates such as sodium acetate or nitrogen acetate or sodium acetate or sodium acetate or ammonia dissolved in water.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or barium hydroxide
  • aluminum hydroxide alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate
  • acetates such as sodium acetate or nitrogen acetate or sodium acetate or sodium acetate or ammonia dissolved in water
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, chloric acid, hydrobromic acid and / or hydroiodic acid, organic acids such as e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, oleic acid, benzoic acids and phenols.
  • the reaction can be carried out at temperatures from -40 ° C. to 150 ° C., preferably at room temperature to reflux temperature of the particular solvent.
  • the stoichiometric ratios are, for example, 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, of acid or base, per equivalent of compound VI.
  • Steps d) and e) can also be carried out as a one-pot reaction with the stated amounts of reagents.
  • the -H-NMR shows a mixture of about 60% product and 40% starting material.
  • Variant F Phosphorus trichloride (1.91 g, 0.0139 mol) in dichloromethane (25 ml) was cooled to -30 ° C. and a solution of dimethyl sulfoxide (3.4 g, 0.044 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. After 10 min, exo-3-chloro-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred for a further 15 min. The mixture was allowed to warm up slowly to ambient temperature and the pH was adjusted to 1 using hydrochloric acid. The organic phase was separated, dried with sodium sulfate and concentrated.
  • Triethlyamine (201 g, 1.99 mol) was stirred into cold hydrochloric acid, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Potassium hydroxide solution (0.5%, 20 mol) was added to 4-cyano-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (0.02 g, 0.14 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.

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Abstract

The invention relates to a method for producing compounds of formula (I), whereby: a) a bicyclic olefin of formula (II) is reacted with haloform in the presence of a base to produce the ring-enlarged product of formula (III); b) the compound of formula (III) is hydrolyzed to produce the allyl alcohol of formula (IV); c) the allyl alcohol of formula (IV) is oxidized to produce the unsaturated ketone of formula (V); d) the ketone of formula (V) is reacted with a nucleophilic ion Y, which stabilizes a negative charge, to produce the ketone of formula (VI), and; e) the ketone of formula (VI) is hydrolyzed to produce the bicyclic 1,3-diketone of formula (I). In formulas (I) to (VI), R1-R5, X, Y and Z have the meanings as cited in the description. The invention also relates to novel intermediate products and to novel methods for producing these intermediate products.

Description

Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3-DiketonenProcess for the preparation of bicyclic 1,3-diketones
Beschreibungdescription
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der Formel I,The present invention relates to a process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the formula I,
worinwherein
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1.-C4-Alkylth.io, Cι-C4-Alkylsulfenyl oder Cι-C4-Alkylsulfonyl und "' jR 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen, C 4 -alkyl, C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 -Alkylth.io, Cι-C4 alkylsulfenyl or -CC 4 alkylsulfonyl and " 'j
Z Cι-C4-Alkylen, 0, S, N-R5 mitZ-C 4 alkylene, 0, S, NR 5 with
R5 = C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkylcarbonyl bedeuten,R 5 = C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylcarbonyl,
neue Zwischenprodukte sowie neue Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.new intermediates and new processes for producing these intermediates.
Bicyclische 1,3-Diketone sind wertvolle Verbindungen, die alsBicyclic 1,3-diketones are valuable compounds that are considered
Zwischenprodukte im Pflanzenschutz eingesetzt werden können. Beispielsweise werden in US 5,608,101, US 5,536,703, JP 09052807, JP 10265441 uns JP 10265415 Bicyclooctandione als Zwischenprodukte für herbizide Wirkstoffe beschrieben.Intermediate products can be used in crop protection. For example, US 5,608,101, US 5,536,703, JP 09052807, JP 10265441 and JP 10265415 describe bicyclooctanediones as intermediates for herbicidal active compounds.
Die in JP 10 265 441 und JP 10 256 415 beschriebenen Verfahren gehen von sehr teurem Norbornanon aus. Die hohen Einsatzstoff - kosten lassen dieses Verfahren nicht wirtschaftlich erscheinen.The processes described in JP 10 265 441 and JP 10 256 415 are based on very expensive norbornanone. The high feedstock costs do not make this process appear economical.
In der Literatur sind auch andere Synthesen beschrieben worden. Sie haben alle den Nachteil entweder vieler synthetischer Schritte (ehem. Ber. 1936,69,1199) oder toxikologisch und/oder ökologisch problematischer Reagenzien (Can. J. Che . 1964, 42,260; Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 7-8 1691), so daß diese Syn- thesen aus industrieller Sicht nicht akzeptabel sind. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von bicylischen 1, 3-Diketonen der Formel I zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.Other syntheses have also been described in the literature. They all have the disadvantage of either many synthetic steps (formerly Ber. 1936, 69, 1199) or toxicologically and / or ecologically problematic reagents (Can. J. Che. 1964, 42.260; Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 7 -8 1691), so that these syntheses are not acceptable from an industrial point of view. The object of the present invention was to provide an alternative process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the formula I which does not have the disadvantages of the prior art.
Gelöst wurde die Aufgabe mit einem Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der allgemeinen Formel IThe object was achieved with a process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the general formula I
worinwherein
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl,Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Ci-04-Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl undR 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfenyl and Cι -C 4 alkylsulfonyl and
Cι-C4-Alkylen, O, S, N-R5 mit-C-C 4 alkylene, O, S, NR 5 with
R5 Cχ-C4-Alkyl und Cι-C4-AlkylcarbonylR 5 Cχ-C 4 alkyl and -CC 4 alkylcarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß manmean, characterized in that one
a) ein bicylisches Olefin der Formel II mit Haloform in Gegen- wart einer Base zum ringerweiterten Produkt der Formel III umsetzt,a) reacting a bicyclic olefin of the formula II with haloform in the presence of a base to give the ring-expanded product of the formula III,
worinwherein
R1-R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben undR 1 -R 4 and Z have the meaning given above and
X Halogen bedeutet ;X halogen means;
b) Hydrolyse des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III zum AUylalkohol der Formel IVb) hydrolysis of the allylic halogen of the compound of the formula III to the AUyl alcohol of the formula IV
c) Oxidation des Allylalkohols der Formel IV zum ungesättigten Keton der Formel Vc) oxidation of the allyl alcohol of the formula IV to the unsaturated ketone of the formula V
Oxidation VOxidation V
d) Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y~ zum Keton der Formel VId) reaction of the ketone of the formula V with a nucleophilic, negative charge stabilizing ion Y ~ to the ketone of the formula VI
e) Hydrolyse des Ketons der Formel VI zum bicyclischen 1,3-Diketon der Formel I.e) hydrolysis of the ketone of the formula VI to the bicyclic 1,3-diketone of the formula I.
Weiterhin wurde gefunden, daß man unter Umgehung der Hydrolyse- Stufe b) das allylische Halogen der Verbindung der Formel III zum ungesättigten Keton der Formel V oxidieren kann.Furthermore, it was found that, bypassing the hydrolysis step b), the allylic halogen of the compound of formula III can be oxidized to the unsaturated ketone of formula V.
Darüberhinaus wurde gefunden, daß man die Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y" zum Keton der Formel VI ohne Zwischen- isolierung unmittelbar zum bicyclischen 1,3-Diketon der Formel I hydrolysieren kann. Weiterhin wurden Zwischenverbindungen der Formel VI gefunden,Furthermore, it was found that the reaction of the ketone of the formula V with a nucleophilic, negative charge stabilizing ion Y "to the ketone of the formula VI can be hydrolyzed directly to the bicyclic 1,3-diketone of the formula I without intermediate isolation. Intermediate compounds of the formula VI were also found
worinwherein
Rl, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci -C4 -Alkyl , Ci -C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4 -Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl undR l, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen, Ci -C4 alkyl, Ci -C 4 alkoxy carbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, Cι-C 4 -alkylsulfenyl and -C-C 4 alkylsulfonyl and
Ci-C4-Alkylen, 0, S, N-R5 mitCi-C 4 alkylene, 0, S, NR 5 with
5 C1-C4-Alkyl und C1-C4 -Alkylcarbonyl5 C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylcarbonyl
Cyano, Sulfonat, Cι-C6-Alkysulfonyl oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3 -Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, C1-C3 -Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes PhenylsulfonylCyano, sulfonate, C 1 -C 6 -alkysulfonyl or optionally with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio, C 1 -C 3 -alkylsulfonyl, halogen, cyano, Nitro or sulfonate substituted phenylsulfonyl
bedeuten.mean.
Bicyclische 1,3-Diketone der Formel I können in Keto-Enol-Tauto- meren la und Ib vorliegen. Gegenstand dieser Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Tautomeren der Formel la und Ib.Bicyclic 1,3-diketones of the formula I can be present in keto-enol tautomers la and Ib. This invention also relates to a process for the preparation of tautomers of the formulas Ia and Ib.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I umfasst im Wesentlichen eine oder mehrere der Verfahrensstufen a) - e) . Es kommen auch solche Reaktionsabläufe in Frage, bei denen eine oder mehrere der Verfahrensstufen a) e) zu einer Stufe zusammengefasst sind (Eintopfsynthese) .The process according to the invention for the preparation of compounds I essentially comprises one or more of process steps a) - e). Such reaction processes can also be considered which one or more of process steps a) e) are combined into one step (one-pot synthesis).
Eine mögliche Reaktionsabfolge bis zur Herstellung der Verbindun- gen I ist anhand des folgenden Übersichtsschemas zusammengestellt :A possible reaction sequence up to the production of compounds I is compiled using the following overview scheme:
Der Übersichtlichkeit halber ist nur die Synthese jeweils eines Enantiomers beschrieben. Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet auch die Synthese des jeweils anderen Enantiomers.For the sake of clarity, only the synthesis of one enantiomer is described. The inventive method also includes the synthesis of the other enantiomer.
Im folgenden werden die einzelnen Reaktionsstufen näher erläutert:The individual reaction stages are explained in more detail below:
Stufe a) :Stage a):
Die Umsetzung erfolgt z.B. unter folgenden Bedingungen: The implementation takes place, for example, under the following conditions:
Diese Stufe läuft über ein Dihalocarben, bevorzugt Dichlorcarben, das aus Haloform und einer Base erzeugt wird.This stage runs over a dihalocarbene, preferably dichlorocarbene, which is produced from haloform and a base.
Verwendet wird Haloform, bevorzugt Chloroform, in Gegenwart einer Base wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide, bevorzugt NaOH, KOH, Natriummethylat und gegebenenfalls eines Phasentranferkata- lysators wie z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, Trimethyl-benzyl-am- moniumchlorid oder Aliquat 336 ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff wie z.B. Hexan, Heptan, Petrolether, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol und gegebenenfalls Wasser.Haloform, preferably chloroform, is used in the presence of a base such as e.g. Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates or alkali metal amides, preferably NaOH, KOH, sodium methylate and optionally a phase transfer catalyst such as e.g. Tetrabutylammonium chloride, trimethyl-benzyl-ammonium chloride or Aliquat 336 without solvent or in an inert hydrocarbon or halogenated hydrocarbon such as e.g. Hexane, heptane, petroleum ether, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane or chlorobenzene and optionally water.
Die stöchiometrischen Verhältnisse sind beispielsweise wie folgt: Auf 1 Äquivalent der Verbindung II wird 1-4 -Äqu. Haloform, ggf .0.0001-0.10 Äqu. Phasentransferkatalysator und 1-4 Äquivalente Base verwendet.The stoichiometric ratios are, for example, as follows: 1 equivalent of compound II is 1-4 equivalents. Haloform, if necessary .0.0001-0.10 equiv. Phase transfer catalyst and 1-4 equivalents of base used.
Die Zugabe erfolgt beispielsweise in der folgenden Reihenfolge: Verbindung II und Haloform werden in dem inerten Lösungsmittel ggf. mit Phasentransferkatalysator versetzt und bei 0°C-100°C bevorzugt 30-60°C mit der Base versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt z.B. durch Einrühren des Produktgemisches in Wasser und nachfolgender Extraktion und gegebenenfalls Destillation des erhaltenen Rückstandes unter vermindertem Druck. Die Aufarbeitung kann auch ohne Reinigung durch Abdestillieren des Lösungsmittels erfolgen und direkter Einsatz des Rohproduktes in Stufe b) .The addition takes place, for example, in the following sequence: Compound II and haloform are optionally mixed with phase transfer catalyst in the inert solvent and the base is preferably added at 30 ° -60 ° C. at 0 ° C.-100 ° C. The processing takes place e.g. by stirring the product mixture into water and subsequent extraction and optionally distillation of the residue obtained under reduced pressure. The processing can also be carried out without purification by distilling off the solvent and direct use of the crude product in stage b).
Die Herstellung von Exo-3 , 4 -Dichlorbicyclo [3.2.1] oct-2 -en ist schon in der Literatur beschrieben worden. Ausbeuten sind jedoch entweder unbefriedigend (J. Am. Chem. Soc. 1954, 6162; J. Org. Chem. 1963, 28, 2210; Recl . Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 740) oder nutzen hochtoxisches Phenyltrichlormethylquecksil- ber (Helv. Chim. Acta 1972,55,790; Org. Synth., Coll. Vol V, 1973, 969). Die Carbengenerierung aus Trichloressigsäureethyl- ester und Base (Org. Synth. Coll. Vol. VI, 1988, 142) ist stark exotherm: Bei einer Nachstellung dieser Synthesevorschrift kam es zu einem Produktaustritt aus der Apparatur. Auch die Carbenaddi - tion unter Phasentransferkatalyse ist schon in der Literatur bekannt (Houben/Weyl , Methoden der organischen Chemie, Bd E19/b, 1989, 1527, Thieme Verlag, Stuttgart. Synthesis 1972, 9,485). Ausbeute und Reaktionszeit sind jedoch noch verbesserungswürdig. Bei einer Überprüfung dieser Vorschriften wurden wesentlich geringere Ausbeuten bei größeren Ansätzen erhalten. Es wurde beobachtet, dass Dichlorcarben mit Wasser zu Kohlenmonoxid re- agierte, welches in industriellem Maßstab ein Gefahrenpotential darstellt.The preparation of exo-3,4-dichlorobicyclo [3.2.1] oct-2 -en has already been described in the literature. However, yields are either unsatisfactory (J. Am. Chem. Soc. 1954, 6162; J. Org. Chem. 1963, 28, 2210; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 740) or use highly toxic phenyltrichloromethylmercury. ber (Helv. Chim. Acta 1972, 55.790; Org. Synth., Coll. Vol V, 1973, 969). The generation of carbene from trichloroacetic acid ethyl ester and base (Org. Synth. Coll. Vol. VI, 1988, 142) is highly exothermic: when this synthesis instruction was re-enacted, a product escaped from the apparatus. Carbene addition under phase transfer catalysis is also known in the literature (Houben / Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol E19 / b, 1989, 1527, Thieme Verlag, Stuttgart. Synthesis 1972, 9.485). Yield and response time are still in need of improvement. When these regulations were checked, significantly lower yields were obtained with larger batches. It has been observed that dichlorocarbene reacts with water to carbon monoxide. acted, which represents a potential hazard on an industrial scale.
Stufe b) :Level b):
III IVIII IV
Die Hydrolyse erfolgt z.B. unter den folgenden Bedingungen: Als Lösungsmittel kommen Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Betracht. Die Hydrolyse wird z.B. mit Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxiden wie z.B. Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid durchgeführt, bevorzugt sind NaOH und KOH.The hydrolysis takes place e.g. under the following conditions: Water may be used as solvent, optionally with the addition of a phase transfer catalyst, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The hydrolysis is e.g. with alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as e.g. Magnesium hydroxide or calcium hydroxide carried out, NaOH and KOH are preferred.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei Raumtemperatur bis Rückflußtem- peratur des jeweiligen Lösungsmittels. Die stöchiometrischen Verhältnisse sind folgendermaßen: Auf 1 Äquivalent der Verbindung III werden 1-5 Äquiv. Base, bevorzugt 1-1.5 Äquiv. Base verwendet .The reaction takes place at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to the reflux temperature of the particular solvent. The stoichiometric ratios are as follows: 1 equivalent of compound III is 1-5 equiv. Base, preferably 1-1.5 equiv. Base used.
Die Aufarbeitung erfolgt z.B. durch Einrühren in Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschließender fraktionierter Destillation. Wird Wasser als Lösungsmittel verwendet, kann direkt die Extraktion erfolgen.The processing takes place e.g. by stirring into water and extraction with an organic solvent and subsequent fractional distillation. If water is used as the solvent, the extraction can take place directly.
Die Hydrolyse eines cyclischen Halogenatoms ist bereits beschrieben worden (J. Chem. Soc. Perk. Trans. II, 1982, 39) . Diese sehr lange dauernde Reaktion (3 Tage) macht die Anwendung für eine industrielle Synthese jedoch unattraktiv. Eine andere Literaturstelle (Synth. Comm. 1994, 24, 2923) benutzt Ameisensäure und Selendioxid zur Synthese der Verbindungen IV. Die hohe Toxizität von Selenverbindung schließt jedoch auch diese Variante für eine technische Herstellung aus. Stufe c)The hydrolysis of a cyclic halogen atom has already been described (J. Chem. Soc. Perk. Trans. II, 1982, 39). However, this very long reaction (3 days) makes the application for industrial synthesis unattractive. Another reference (Synth. Comm. 1994, 24, 2923) uses formic acid and selenium dioxide for the synthesis of compounds IV. However, the high toxicity of selenium compound also excludes this variant for industrial production. Stage c)
IV VIV V
Die Oxidation kann z.B. mit folgenden Oxidationsmitteln durchgeführt werden: Luft, Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Jones-Re- agenz (Chromsäure/Schwefelsäure), Dimethylsulfoxid, ggf. mit Zusätzen wie NaHC03, Kaliumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogen- phosphat oder Aktivatoren wie Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Acetylchlorid, Essigsäure- anhydrid, Schwefeltrioxid-Pyridin-komplex, tertiäre Aminoxide wie z.B. Trimethylaminoxid oder N-Methyl-morpholin-N-oxid, Wasserstoffperoxid, ggf. mit einem Katalysator wie z.B. Natriumwolfra- mat, Natriumhypochlorit, Persäuren wie z.B. Perbenzoesäuren, Peressigsäure oder Pertrifluoressigsäure, Brom, Chlor, Rutheniumtetraoxid, ggf. katalytisch mit Hilfsoxidantien wie z.B. NaI04, Py- ridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochro at, Cerammoniumni rat,The oxidation can be carried out, for example, with the following oxidizing agents: air, manganese dioxide, potassium permanganate, Jones reagent (chromic acid / sulfuric acid), dimethyl sulfoxide, optionally with additives such as NaHC0 3 , potassium hydrogen phosphate or potassium dihydrogen phosphate or activators such as oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxychloride , Thionyl chloride, acetyl chloride, acetic anhydride, sulfur trioxide-pyridine complex, tertiary amine oxides such as trimethylamine oxide or N-methylmorpholine-N-oxide, hydrogen peroxide, optionally with a catalyst such as sodium wolfmat, sodium hypochlorite, peracids such as perbenzoic acids , Peracetic acid or pertrifluoroacetic acid, bromine, chlorine, ruthenium tetraoxide, optionally catalytically with auxiliary oxidants such as NaI0 4 , pyridinium dichromate, pyridinium chlorochroate, cerammonium nitrate,
Salpetersäure, Bleitetraacetat, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccini- mid, bevorzugt Natriumhypochlorit, Wasserstoffperoxid, ggf. in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Natriumwolframat, Luft, N-Chlorsuccinimid oder Dimethylsulfoxid mit Zusätzen wie z.B. Ka- liumhydrogenphosphat/Kaliumdihydrogenphosphat oder Aktivatoren wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Phosphortrichlorid. Als Lösungsmittel kommt Wasser, inerte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan oder Petrolether, inerte chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol in Frage. Ist das Oxidationsmittel eine Flüssigkeit, so kann auf zusätzliche Lösungsmittel verzichtet werden.Nitric acid, lead tetraacetate, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, preferably sodium hypochlorite, hydrogen peroxide, optionally in the presence of a catalyst such as e.g. Sodium tungstate, air, N-chlorosuccinimide or dimethyl sulfoxide with additives such as e.g. Potassium hydrogen phosphate / potassium dihydrogen phosphate or activators such as e.g. Oxalyl chloride, thionyl chloride, acetic anhydride or phosphorus trichloride. Water, inert hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether, inert chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or chlorobenzene are suitable as solvents. If the oxidizing agent is a liquid, there is no need for additional solvents.
Die Oxidation wird z.B. bei einer Temperatur von -60°C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.The oxidation is e.g. carried out at a temperature of -60 ° C to the boiling point of the respective solvent.
Die Literatur beschreibt die Synthese von Verbindungen V ausgehend von Alkoxynorbornen (Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 7-8, 1638). Alkoxynorbornen sind einfach nur aus Norbornanon zugänglich, so daß aufgrund des hohen Preises für Norbornanon dieser Weg für eine industrielle' Synthese nicht interessant ist. ι > > u> t F» F»The literature describes the synthesis of compounds V starting from alkoxynorbornene (Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 7-8, 1638). Alkoxynorbornen are simple, so that due to the high price of norbornanone this way for an industrial 'synthesis is accessible only from norbornanone not interesting. ι>>u> t F »F»
Ul Ul o σ cπ O LΠUl Ul o σ cπ O LΠ
ren von -40°C bis 150°C bevorzugt bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Als nukleophiles, negative Ladung s abilisierendes Ion kommen z.B. Cyanide, Sulfite, Cχ-Cg-Alkylsulfinate oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Cι-C3-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfinat und deren Mischungen in Frage. Cyanidquellen können z.B. Blausäure, Alkalimetallcyanide wie Lithiumcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid oder organische Verbindungen wie z.B. Trimethylsilylcyanid oder Acetoncyan- hydrin sein. Als Sulfitquellen eignen sich beispielsweise schweflige Säure, Alkalimetallsulfite wie Natriumsulfit oder Kaliumsulfit oder Alkalimetallhydrogensulfite wie z.B. Natriumhydrogensulfit. Als Sulfinate eignen sich Alkylsulfinate wie Natriummethyl - sulfinat oder Arylsulfinate wie Natriumtolylsulfinat.ren from -40 ° C to 150 ° C preferably at room temperature to the reflux temperature of the respective solvent. As a nucleophilic, negative charge s abilisierendes ion are, for example cyanides, sulfites, Cχ-Cg-Alkylsulfinate or optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, Cι-C 3 -Alkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro or sulfonate substituted phenylsulfinate and mixtures thereof. Sources of cyanide can be, for example, hydrocyanic acid, alkali metal cyanides such as lithium cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide or organic compounds such as trimethylsilyl cyanide or acetone cyanohydrin. Suitable sulfite sources are, for example, sulphurous acid, alkali metal sulfites such as sodium sulfite or potassium sulfite or alkali metal hydrogen sulfites such as sodium hydrogen sulfite. Suitable sulfinates are alkyl sulfinates such as sodium methyl sulfinate or aryl sulfinates such as sodium tolyl sulfinate.
Als Base kommen z.B. Stickstoffbasen wie Triethylamin, Pyridin, Diazabicycloundecan (DBU) oder Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydro- gencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat in Betracht.The base comes e.g. Nitrogen bases such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecane (DBU) or dimethylaminopyridine (DMAP) or alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal acetate or potassium hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, consideration.
Die stöchiometrischen Verhältnisse sind folgendermaßen: Auf 1The stoichiometric ratios are as follows: On 1
Äquivalent der Verbindung V werden 1-5 Äquivalente des nukleophilen, negative Ladung stabilisierendes Ions, bevorzugt 1-2 Äquivalente und gegebenenfalls 1-5 Äquivalente Base, bevorzugt 1-3 Äquivalente verwendet. Es kann unter Umständen auch von Vor- teil sein, eine katalytische Menge des nukleophilen, negative Ladung stabilisierenden Ions von 0,0001-10 mol% einzusetzen, bevorzugt 0,001 - 5 mol%. Die Aufarbeitung erfolgt z.B. nach folgendem Schema: a) Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, b) Lösungsmittel ausch durch Abdestillieren des Lösungsmittels, c) ohne Reinigung; die Lösung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.Equivalent to compound V, 1-5 equivalents of the nucleophilic, negative charge stabilizing ion, preferably 1-2 equivalents and optionally 1-5 equivalents of base, preferably 1-3 equivalents, are used. Under certain circumstances, it can also be advantageous to use a catalytic amount of the nucleophilic, negative charge-stabilizing ion of 0.0001-10 mol%, preferably 0.001-5 mol%. The processing takes place e.g. according to the following scheme: a) addition of water and extraction with an organic solvent, b) solvent also by distilling off the solvent, c) without purification; the solution is used directly in the next stage.
Bei dieser Reaktion handelt es sich um ein Verfahren zur Umwandlung eines 2 -Halo-alk-2-en-l-ons in ein beispielsweise 3-Cyano- alk-2-en-l-on, wenn für das nukleophile, negative Ladung stabilisierende Ion Y" die Cyanogruppe steht. Y" kann aber auch für Alkylsulfinat, Arylsulfinat oder Sulfit stehen. Reaktionen von 2-Brom-cycloalk-2-en-l-onen mit NaCN oder KCN sind aus Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6485-6488; Tetrahedron 1987, 43, 5593-5604 bekannt. Stufe e)This reaction is a process for converting a 2-halo-alk-2-en-1-one into, for example, 3-cyano-alk-2-en-1-one, if stabilizing for the nucleophilic negative charge Ion Y "is the cyano group. Y" can also stand for alkyl sulfinate, aryl sulfinate or sulfite. Reactions of 2-bromo-cycloalk-2-en-l-ones with NaCN or KCN are from Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6485-6488; Tetrahedron 1987, 43, 5593-5604 known. Stage e)
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise unter den folgenden Bedingungen: Als Lösungsmittel kommen z.B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Wasser, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran bevorzugt Methanol, Ethanol und Wasser in Frage. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali - metallhydroxide wie Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kali- umcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencar- bonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Acetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat und Stickstoffbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ammoniak in Wasser gelöst, initiiert werden. Es kann aber auch von Vorteil sein, die Hydrolyse in saurem Millieu durchzuführen. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Chlorsäure, Bromwasserstoffsäure und/oder Iod- wasserstoffsäure, organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Ölsäure, Benzoe- säuren und Phenole. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von -40°C bis 150°C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis Rückflußtem eratur des jeweiligen Lösungsmittels erfolgen. Die stöchiometrischen Verhältnisse betragen beispielsweise pro Äquivalent der Verbindung VI 1-5 Äquivalente, bevorzugt 1-2 Äquivalente, Säure oder Base.The reaction takes place, for example, under the following conditions: Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, water, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol and water. The hydrolysis can be carried out, for example, by alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or barium hydroxide, aluminum hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, acetates such as sodium acetate or nitrogen acetate or sodium acetate or sodium acetate or ammonia dissolved in water. However, it can also be advantageous to carry out the hydrolysis in an acidic environment. Suitable acids are, for example, inorganic acids such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, chloric acid, hydrobromic acid and / or hydroiodic acid, organic acids such as e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, oleic acid, benzoic acids and phenols. The reaction can be carried out at temperatures from -40 ° C. to 150 ° C., preferably at room temperature to reflux temperature of the particular solvent. The stoichiometric ratios are, for example, 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, of acid or base, per equivalent of compound VI.
Die Stufen d) und e) können auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden mit den jeweils angegebenen Mengen an Reagenzien.Steps d) and e) can also be carried out as a one-pot reaction with the stated amounts of reagents.
Verbindungen der Formel VI sind neu,Compounds of the formula VI are new,
worinwherein
X Cyano, Sulfonat, Ci-Cβ-Alkylsulfonyl oder ggf. mitX cyano, sulfonate, Ci-Cβ-alkylsulfonyl or optionally with
Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, C1-C3 -Alkylthio, Cι-C3-Alkylsulfo- nyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat, substituiertes Phe- nylsulfonyl bedeutet .Cι-C 3 -alkyl, C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, Cι-C nyl 3 -Alkylsulfo-, halogen, cyano, nitro, or sulfonate, substituted Phe nylsulfonyl means.
Herstellungsbeispiele:Preparation Examples:
Verfahrensstufe a) :Process stage a):
Exo-3,4-Dichlorbicyclo [3.2.1] oct-2-en.Exo-3,4-dichlorobicyclo [3.2.1] oct-2-ene.
Variante A:Option A:
In ein Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 20.0 g, 0.213 mol), Chloroform (101.7 g, 0.85 mol), Ethanol (2 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.4 g, 0.0021 mol) wurde bei 50°C Natronlauge (50 %, 68 g, 0.85 mol) langsam zudosiert und an- schließend noch 3 h bei 50°C nachgerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.In a mixture of 2-norbornene (Aldrich, 99%; 20.0 g, 0.213 mol), chloroform (101.7 g, 0.85 mol), ethanol (2 ml) and benzyltrimethylammonium chloride (0.4 g, 0.0021 mol), sodium hydroxide solution ( 50%, 68 g, 0.85 mol) slowly metered in and then stirred for a further 3 h at 50 ° C. The mixture was poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed once with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
Ausbeute: 27.7 g (73.6 %)Yield: 27.7 g (73.6%)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, 1H) ; 4.22 (d, 1H) ; 2.80 - 2.60 (m, 2H) ; 2.10 - 1.32 (m, 6H) . i H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 6.18 (d, 1H); 4.22 (d, 1H); 2.80 - 2.60 (m, 2H); 2.10 - 1.32 (m, 6H).
Variante B:Variant B:
Ein Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %, 50.0 g, 0.53 mol), Chloroform (254 g, 2.13 mol), Ethanol (5 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (1.3 g, 0.0053 mol) wurde bei 50°C langsam mit Natronlauge (50 %; 170 g, 2.13 mol) versetzt. Als etwa die Hälfte der Natronlauge zudosiert war, setzte eine starke Gasentwicklung ein. Der Ansatz wurde noch 4 h bei 50°C nachgerührt und abgekühlt. Anschließend verteilte man das Gemisch zwischen Wasser und Me- thyltertbutylether, trocknete die organische Phase über Natrium- sulfat und entfernte das Lösungsmittel.A mixture of 2-norbornene (Aldrich, 99%, 50.0 g, 0.53 mol), chloroform (254 g, 2.13 mol), ethanol (5 ml) and benzyltrimethylammonium chloride (1.3 g, 0.0053 mol) was slowly at 50 ° C with sodium hydroxide solution (50%; 170 g, 2.13 mol) were added. When about half of the sodium hydroxide solution had been metered in, a strong gas evolution started. The mixture was stirred for a further 4 h at 50 ° C. and cooled. The mixture was then partitioned between water and methyl tert-butyl ether, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed.
Ausbeute: 22.4 g (23.4 %)Yield: 22.4 g (23.4%)
XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, 1H) ; 4.22 (d, 1H) ; 2.80 - 2.60 (m, 2H) ; 2.12 - 1.30 (m, 6H) . X H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 6.18 (d, 1H); 4.22 (d, 1H); 2.80 - 2.60 (m, 2H); 2.12 - 1.30 (m, 6H).
Variante C:Variant C:
Zu einer Lösung aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 50.0 g, 0.53 mol) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (2.1.g, 0.011 mol) in Chloroform (78.8 g, 0.66 mol) und Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren bei 35-40°C Natronlauge (50 %, 163.6 g, 2.04 mol) innerhalb 1 h getropft und 2 h bei 40°C nachgerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.A solution of 2-norbornene (Aldrich, 99%; 50.0 g, 0.53 mol) and benzyltrimethylammonium chloride (2.1.g, 0.011 mol) in chloroform (78.8 g, 0.66 mol) and dichloromethane (50 ml) was stirred with 35- 40 ° C sodium hydroxide solution (50%, 163.6 g, 2.04 mol) within Dropped 1 h and stirred at 40 ° C for 2 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 75.8 g (80.5 %)Yield: 75.8 g (80.5%)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, IH) , 4.22 (d, IH) ; 2.81 - 2.60 (m, 2H) ; 2.10 - 1.32 (m, 6H) . kp.: 48 - 50°C (0.5 mbar) i H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 6.18 (d, IH), 4.22 (d, IH); 2.81 - 2.60 (m, 2H); 2.10 - 1.32 (m, 6H). kp .: 48 - 50 ° C (0.5 mbar)
Verfahrensstufe b) :Process stage b):
Herstellung von exo-3 -chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol.Preparation of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol.
Variante A:Option A:
Ein Gemisch aus exo-3 , 4-Dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2 -en (75.8 g, 0.428 mol), Wasser (700 ml), Natriumhydroxid (68.5 g, 1.7 mol) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.1 g) wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahierte man mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.A mixture of exo-3,4-dichlorobicyclo [3.2.1] oct-2-ene (75.8 g, 0.428 mol), water (700 ml), sodium hydroxide (68.5 g, 1.7 mol) and benzyltrimethylammonium chloride (0.1 g) was heated under reflux for 7 h. After cooling, the mixture was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed.
Ausbeute: 63.7 g (93.8 %) oranges ÖlYield: 63.7 g (93.8%) orange oil
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 6.12 (d, IH) ; 3.76 (d, IH) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.26 (s, IH) ; 2.00 - 2.58 ( , 4H) ; 1.40 - 1.24 (m, 2H) . i H NMR (270 MHz, CDCI 3 ) δ 6.12 (d, IH); 3.76 (d, IH); 2.56 (m. 2H); 2.26 (s, IH); 2.00 - 2.58 (.4H); 1.40 - 1.24 (m, 2H).
Variante B:Variant B:
Zu einem Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 100 g, 1.06 mol), Chlorform (152.6 g, 1.28 mol), Dichlormethan (100 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (4.2 g, 0.02 mol) wurde bei einer Temperatur von 35-45°C Natronlauge (50 %, 323.5 g, 4.04 mol) innerhalb 1.5 h zugetropft und anschließend noch 1 h bei 40°C und lh bei 55°C nachgerührt. Danach fügte man Wasser (1.0 1) zu und gab protionsweise festes Natriumhydroxid (100 g, 2.5 mol) zu. Man destillierte niedrig siedende Bestandteile ab, bis die Kolbeninnen- temperatur 100°C erreichte. Anschließend erhitzte man weitere 5 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen, extrahierte man zweimal mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.A mixture of 2-norbornene (Aldrich, 99%; 100 g, 1.06 mol), chloroform (152.6 g, 1.28 mol), dichloromethane (100 ml) and benzyltrimethylammonium chloride (4.2 g, 0.02 mol) was added at a temperature of 35- 45 ° C. sodium hydroxide solution (50%, 323.5 g, 4.04 mol) was added dropwise over the course of 1.5 h and then stirred for a further 1 h at 40 ° C. and 1 h at 55 ° C. Then water (1.0 l) was added and solid sodium hydroxide (100 g, 2.5 mol) was added in protons. Low-boiling constituents were distilled off until the internal flask temperature reached 100 ° C. The mixture was then heated under reflux for a further 5 h. After cooling, it was extracted twice with dichloromethane, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed.
Ausbeute: 119.3 g (71 %) oranges Öl (GC.93.9 %) Verfahrensstufe c) :Yield: 119.3 g (71%) orange oil (GC.93.9%) Process stage c):
Herstellung von 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on.Preparation of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one.
Variante A:Option A:
Eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (10.4 g, 0.066 mol) in Chloroform (200 ml) wurde mit Braunstein (Mn0 ) (73.8 g, 0.72 mol) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur ge- rührt. Anschließend gab man weitere 20 g Braunstein zu und rührte noch 8 h bei Rückflußtemperatur. Der Ansatz wurde über einen Tiefenfilter abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit.A solution of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (10.4 g, 0.066 mol) in chloroform (200 ml) was treated with manganese dioxide (Mn0) (73.8 g, 0.72 mol) added and stirred for 4 days at room temperature. A further 20 g of manganese dioxide were then added and the mixture was stirred at the reflux temperature for 8 h. The mixture was suctioned off through a depth filter and the filtrate was freed from the solvent.
Ausbeute: 8.0 g (77.5 %)Yield: 8.0 g (77.5%)
kp. : 80°C (0.7 mbar)kp. : 80 ° C (0.7 mbar)
XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) . X H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 7.38 (d, IH); 3.20 (d, IH); 3.04 (d, IH); 2.26 - 1.50 (m, 6H).
13C-NMR (90 MHz, CDCI3) δ 195.4 (s) ; 152.0 (d) ; 131.0 (s) ; 50.2 (d) ; 40.1 (t) ; 38.6 (d) ; 29.1 (t) ; 24.2 (t) . 13 C NMR (90 MHz, CDCI 3 ) δ 195.4 (s); 152.0 (d); 131.0 (s); 50.2 (d); 40.1 (t); 38.6 (d); 29.1 (t); 24.2 (t).
Variante B:Variant B:
Durch eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (10.0 g, 0.063 mol) in Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde bei Rückflußtemperatur für 20 h Luft geleitet. Man ließ abkühlen und gab den Ansatz auf Eiswasser. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat ex- trahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Air was passed through a solution of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (10.0 g, 0.063 mol) in dimethyl sulfoxide (80 ml) at reflux temperature for 20 h. The mixture was allowed to cool and poured onto ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 9.5 gYield: 9.5 g
Das -H-NMR zeigt ein Gemisch aus etwa 60 % Produkt und 40 % Ausgangsmaterial .The -H-NMR shows a mixture of about 60% product and 40% starting material.
Variante C:Variant C:
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (33.1 g, 0.424 mol) in Dichlormethan (70 ml) wurde bei -60°C zu einer Lösung von Oxalylchlorid (23.5 g, 0.194 mol) in Dichlormethan (350 ml) getropft und noch 30 min bei -60°C gerührt. Anschließend tropfte man eine Lösung von exo-3-Chlor-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-σl (32 g, 0.177 mol) in Dichlormethan (140 ml) bei dieser Temperatur zu. Nach weiteren 15 min fügte man schließlich Triethyla in (89.2 g, 0.88 mol) zu und erwärmte langsam auf Raumtemperatur. Nach Zugabe von Wasser stellte man dem pH-Wert mit 2N Salzsäure auf 1 ein, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel. Der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert.A solution of dimethyl sulfoxide (33.1 g, 0.424 mol) in dichloromethane (70 ml) was added dropwise at -60 ° C. to a solution of oxalyl chloride (23.5 g, 0.194 mol) in dichloromethane (350 ml) and for 30 minutes at -60 ° C stirred. A solution of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-σl (32 g, 0.177 mol) in dichloromethane (140 ml) was then added dropwise at this temperature. After a further 15 min, triethyla in (89.2 g, 0.88 mol) was finally added and the mixture was slowly warmed to room temperature. After adding water the pH was adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The residue was fractionated in vacuo.
Ausbeute: 27.70 g (75.2 %)Yield: 27.70 g (75.2%)
kp. : 80°C (0.7 mbar)kp. : 80 ° C (0.7 mbar)
l-H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) . 1 H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 7.38 (d, IH); 3.20 (d, IH); 3.04 (d, IH); 2.26 - 1.50 (m, 6H).
Variante D:Variant D:
Zu einer Lösung aus Thionylchlorid (1.65 g, 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei -60°C Dimethylsulfoxid (1.28 g, 0.016 mol) in Dichlormethan (5 ml) getropft. Nach 10 min gab man "eine Lösung von exo- 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zu und rührte weitere 15 min bei dieser Temperatur. Anschließend wurde bei -60°C Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) zudosiert und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügte Wasser zu und stellte den pH-wert mit 2N Salzsäure auf 1 ein. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Dimethyl sulfoxide (1.28 g, 0.016 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise to a solution of thionyl chloride (1.65 g, 0.0139 mol) in dichloromethane (25 ml) at -60 ° C. After 10 min, " a solution of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred for a further 15 min Triethylamine (6.4 g, 0.063 mol) was then metered in at -60 ° C. and the mixture was slowly warmed to room temperature, water was added and the pH was adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic phase was dissolved in sodium sulfate dried and concentrated.
Ausbeute: 1.9 g (96.4 %)Yield: 1.9 g (96.4%)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) .iH NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 7.38 (d, IH); 3.20 (d, IH); 3.04 (d, IH); 2.26 - 1.50 (m, 6H).
Variante E:Variant E:
Eine Lösung von Thionylchlorid (1.65 g; 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf -20°C gekühlt und bei dieser Temperatur Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Dichlormethan (5 ml) zuge- tropft. Nach 10 min Rühren fügte man bei -20°C eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zu. Nach weiteren 15 min wurde Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser stellte man den pH-Wert mit Salzsäure auf 1 ein, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.A solution of thionyl chloride (1.65 g; 0.0139 mol) in dichloromethane (25 ml) was cooled to -20 ° C. and dimethyl sulfoxide (3.4 g, 0.044 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise at this temperature. After stirring for 10 min, a solution of exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added at -20 ° C. After a further 15 min, triethylamine (6.4 g, 0.063 mol) was added and the mixture was slowly warmed to room temperature. After adding water, the pH was adjusted to 1 using hydrochloric acid, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed.
Ausbeute: 2.1 g (Gehalt nach GC 86.7 %)Yield: 2.1 g (content according to GC 86.7%)
Variante F: Phosphortrichlorid (1.91 g, 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf -30°C gekühlt und eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Nach 10 min wurde bei einer Temperatur exo-3 -Chlor-bi- cyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben und weitere 15 min gerührt. Man ließ den Ansatz langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und stellte den pH-Wert mit Salzsäure auf 1 ein. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Variant F: Phosphorus trichloride (1.91 g, 0.0139 mol) in dichloromethane (25 ml) was cooled to -30 ° C. and a solution of dimethyl sulfoxide (3.4 g, 0.044 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. After 10 min, exo-3-chloro-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred for a further 15 min. The mixture was allowed to warm up slowly to ambient temperature and the pH was adjusted to 1 using hydrochloric acid. The organic phase was separated, dried with sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 2.2 g (Gehalt nach GC 84.3 %)Yield: 2.2 g (content according to GC 84.3%)
Variante G:Variant G:
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei -30°C zu einem Gemisch aus Phosphoroxy- chlorid (2.1 g, 0.0139 mol) und Methylenchlorid (25 ml) getropft und noch 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gab man exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) bei -30°C zu und rührte 15 min nach. Nach der Zugabe von Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, Wasser zugegeben und mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.A solution of dimethyl sulfoxide (3.4 g, 0.044 mol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise at -30 ° C. to a mixture of phosphorus oxychloride (2.1 g, 0.0139 mol) and methylene chloride (25 ml) and for a further 10 min Temperature stirred. Then exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added at -30 ° C. and stirring was continued for 15 min. After the addition of triethylamine (6.4 g, 0.063 mol), the mixture was slowly warmed to room temperature, water was added and the pH was adjusted to 1 using hydrochloric acid. The organic phase was separated off, dried over sodium sulfate and freed from the solvent.
Ausbeute : 2 . 1 g (Gehalt nach GC 88 .3 %)Yield: 2. 1 g (content according to GC 88 .3%)
Variante H :Variant H:
Zu einer Lösung von Thionylchlorid (57.8 g, 0.486 mol) inTo a solution of thionyl chloride (57.8 g, 0.486 mol) in
Dichlormethan (900 ml) wurde bei -60°C DMSO (121 g, 1.55 mol) in Dichlormethan (180 ml) zugetropft und noch 10 min. gerührt. Dann gab man bei dieser Temperatur exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -ol (70.0 g, 0.442 mol) in Dichlormethan (360 ml) zu und rührte weitere 10 min. Nach der Zugabe vonDichloromethane (900 ml) was added dropwise at -60 ° C DMSO (121 g, 1.55 mol) in dichloromethane (180 ml) and another 10 min. touched. Then exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (70.0 g, 0.442 mol) in dichloromethane (360 ml) was added at this temperature and the mixture was stirred for a further 10 min. After adding
Triethlyamin (201 g, 1.99 mol) wurde in kalte Salzsäure eingerührt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt.Triethlyamine (201 g, 1.99 mol) was stirred into cold hydrochloric acid, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 71.2 g (GC 88.2 %) Verfahrensstufe c) unter Umgehung der Stufe b) durch direkte Oxidation nach Stufe a) :Yield: 71.2 g (GC 88.2%) Process stage c) bypassing stage b) by direct oxidation after stage a):
Herstellung von 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -onPreparation of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -one
Variante A:Option A:
Ein Gemisch aus exo-3, 4-Dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2-en (2.0 g, 0.011 mol), Dimethylsulfoxid (3,5 g, 0.045 mol) und Natrium- hydrogencarbonat (1.0 g, 0.012 mol) wurde langsam auf 150°C erhitzt und bei dieser Temperatur 5 h gerührt. Nach dem Abkühlen gab man Wasser zu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.A mixture of exo-3,4-dichlorobicyclo [3.2.1] oct-2-ene (2.0 g, 0.011 mol), dimethyl sulfoxide (3.5 g, 0.045 mol) and sodium hydrogen carbonate (1.0 g, 0.012 mol ) was slowly heated to 150 ° C and stirred at this temperature for 5 h. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 1,4 gYield: 1.4 g
Das ^-NMR Spektrum zeigte ein Gemisch von etwa 85 % des gewünschten Produkts und etwa 15 % exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] -oct-3-en-2-ol (Verbindung IV).The ^ -NMR spectrum showed a mixture of about 85% of the desired product and about 15% exo-3-chlorobicyclo [3.2.1] -oct-3-en-2-ol (compound IV).
Variante B:Variant B:
Ein Gemisch aus exo-3 , 4 -dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2 -en (2.0 g, 0.011 mol), Dimethylsulfoxid (15 ml), Dikaliumhydrogenphosphat (2.26 g, 0.013 mol), Kaliumdihydrogenphosphat (0.48 g, 0.004 mol) und Natriumbromid (1.34 g, 0.013 mol) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.A mixture of exo-3,4-dichlorobicyclo [3.2.1] oct-2-ene (2.0 g, 0.011 mol), dimethyl sulfoxide (15 ml), dipotassium hydrogen phosphate (2.26 g, 0.013 mol), potassium dihydrogen phosphate (0.48 g, 0.004 mol) and sodium bromide (1.34 g, 0.013 mol) were heated under reflux for 6 h. After cooling, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 1.5 gYield: 1.5 g
Das XH-NMR Spektrum zeigte etwa 90 % Produkt und 10 % exo- 3 -Chlor- bicyclo [3 .2 . 1] oct-2 - en-ol .The X H-NMR spectrum showed about 90% product and 10% exo-3-chlorobicyclo [3.2. 1] oct-2 - en-ol.
Verfahrensstufe d) :Process stage d):
Herstellung von 4 -Cyano -bicyclo [3 .2 . 1] oct- 3 - en-2 -on.Preparation of 4-cyano-bicyclo [3 .2. 1] oct-3-en-2-one.
Variante A:Option A:
Ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -on (0.5 g, 0.32 mmol) , Triethylamin (0.92 g, 0.32 mmol) , Acetoncyanhydrin (0.27 g, 0.32 mmol) und Methanol (5 ml) wurde 24 h bei Raumtempe- ratur gerührt, auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.A mixture of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -one (0.5 g, 0.32 mmol), triethylamine (0.92 g, 0.32 mmol), acetone cyanohydrin (0.27 g, 0.32 mmol) and methanol ( 5 ml) was stirred for 24 h at room temperature, poured onto water and extracted with ethyl acetate, The organic phase was washed with 2N hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 0.4 g (85 %)Yield: 0.4 g (85%)
iH-NMR (400 MHZ, CDC13) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05 i H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 6.40 (s, IH); 3.08 (m. 2H); 2:30 to 2:05
(m,3H); 1.94-1.86 (m, IH) ; 1.82-1.72 (m, IH) ; 1.66-1.58 (m, IH) . 13C-NMR (100 MHZ, CDCI3) δ 200.2 (s) ; 137.6 (s) ; 136.8 (d) ; 116.6(M, 3H); 1.94-1.86 (m, IH); 1.82-1.72 (m, IH); 1.66-1.58 (m, IH). 13 C NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 200.2 (s); 137.6 (s); 136.8 (d); 116.6
(s) ; 49.8 (d) ; 40.7 (d) ; 39.5 (d) ; 30.0 (t) ; 24.3 (t) .(s); 49.8 (d); 40.7 (d); 39.5 (d); 30.0 (t); 24.3 (t).
Variante B:Variant B:
Zu einem Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (1.0g, 6.39 mmol), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Methyl- tert-butyle- ther (10 ml) , Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid tropfte man bei Raumtemperatur Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte 48 h bei dieser Temperatur. Man gab auf Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.To a mixture of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (1.0g, 6.39 mmol), potassium cyanide (0.42 g, 7.03 mmol), methyl tert-butyl ether (10 ml ), Water (1 ml) and a spatula tip of tetrabutylammonium chloride, triethylamine (0.71 g, 7.03 mmol) was added dropwise at room temperature and the mixture was stirred at this temperature for 48 h. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 0.15 g (16 %)Yield: 0.15 g (16%)
!H-NMR (270 MHZ, CDCI3) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05 (m, 3H) ; 1.94-1.58 (m, 3H) . ! H NMR (270 MHz, CDCI 3 ) δ 6.40 (s, IH); 3.08 (m. 2H); 2.30-2.05 (m, 3H); 1.94-1.58 (m, 3H).
Variante C:Variant C:
In ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -on (1.0 g, 6.39 mmol), Toluol (10 ml), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid tropfte man bei Raumtemperatur Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte 48 h bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.In a mixture of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -one (1.0 g, 6.39 mmol), toluene (10 ml), potassium cyanide (0.42 g, 7.03 mmol), water (1 ml ) and a spatula tip of tetrabutylammonium chloride, triethylamine (0.71 g, 7.03 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at this temperature for 48 h. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 0.6 g (64 %)Yield: 0.6 g (64%)
iH-NMR (270 MHZ, CDCI3) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05 (m, 3H) ; 1.94-1.58 (m, 3H) . i H NMR (270 MHz, CDCI 3 ) δ 6.40 (s, IH); 3.08 (m. 2H); 2.30-2.05 (m, 3H); 1.94-1.58 (m, 3H).
Variante D:Variant D:
Man tropfte zu einer Mischung aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (1.0 g, 6.39 mmol), Dichlormethan (10 ml), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid, Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte noch 48 h bei Raumtemperatur. Man goss auf Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.The mixture was added dropwise to a mixture of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (1.0 g, 6.39 mmol), dichloromethane (10 ml), potassium cyanide (0.42 g, 7.03 mmol), water ( 1 ml) and a spatula tip of tetrabutylammonium chloride, triethylamine (0.71 g, 7.03 mmol) and stirred for a further 48 h at room temperature. you poured onto water, dried the organic phase over sodium sulfate and removed the solvent.
Ausbeute 0.9 g (96 %)Yield 0.9 g (96%)
!H-NMR (270 MHZ, CDC13) δ 6.40 (s, IH) ; 3.09 (m, 2H) ; 2.32-2.05 (m, 3H) ; 1.96-1.58 (m, 3H) . ! H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 6.40 (s, IH); 3.09 (m. 2H); 2.32-2.05 (m, 3H); 1.96-1.58 (m, 3H).
Verfahrensstufe e) :Process stage e):
Herstellung von Bicyclo [3.2.1] octan-2, 4-dionPreparation of bicyclo [3.2.1] octane-2, 4-dione
Variante A:Option A:
4-Cyano-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-on (0.02 g, 0.14 mmol) wurde mit Kalilauge (0.5 %, 20 mol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man stellte mit Salzsäure sauer und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Potassium hydroxide solution (0.5%, 20 mol) was added to 4-cyano-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (0.02 g, 0.14 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 0.01 g (36 )Yield: 0.01 g (36)
iH-NMR (270 MHZ, CDCI3) : Diketonform: δ 3.34 (d, IH) ; 3.18 (d, IH) ; 3.04 (s, 2H) ; 2.20-1.85 (m, 6H) . Keto-Enolform aufgelöste Signale: δ 5.48 (s, IH) ; 2.95 (s, 2H) ; 1.80-1.50 (m, 6h). i H-NMR (270 MHz, CDCI 3 ): diketone form: δ 3.34 (d, IH); 3.18 (d, IH); 3.04 (s, 2H); 2.20-1.85 (m, 6H). Keto enol form resolved signals: δ 5.48 (s, IH); 2.95 (s, 2H); 1.80-1.50 (m, 6h).
Variante B:Variant B:
Ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -on (12.2 g, 0.078 mol), Kaliumcyanid (0.25 g, 0.0039 mol), 5 mol %) und Methanol (100 ml) wurde mit Natronlauge (50 %, 21.8 g, 0.273 mol, 3.5 Äquivalente) versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel, nahm in verdünnter Salzsäure auf und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.A mixture of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (12.2 g, 0.078 mol), potassium cyanide (0.25 g, 0.0039 mol), 5 mol%) and methanol (100 ml) was added sodium hydroxide solution (50%, 21.8 g, 0.273 mol, 3.5 equivalents) was added and the mixture was heated under reflux for 2 h. The solvent was then removed, taken up in dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 9.6 g (89.2 %) beiger FeststoffYield: 9.6 g (89.2%) beige solid
!H-NMR (270 MHZ, CDCI3): Diketonform δ 3.34 (d, IH) ; 3.18 (d, IH) ; 3.04 (s, 2H) ; 2.20-1.85 (m, 6H) . Keto-Enolform (aufgelöste Signale): δ 5.48 (s, IH) ; 2.95 (s, 2H) ; 1.82-1.50 (m, 6h). ! H-NMR (270 MHz, CDCI 3 ): diketone form δ 3.34 (d, IH); 3.18 (d, IH); 3.04 (s, 2H); 2.20-1.85 (m, 6H). Keto enol form (resolved signals): δ 5.48 (s, IH); 2.95 (s, 2H); 1.82-1.50 (m, 6h).
Variante C:Variant C:
Eine Lösung aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (30.0 g, 0.192 mol) und Kaliumcyanid (0.62 g, 9.6 mmol) in Methanol (300 ml) wurde mit Natronlauge (50 %, 38.3 g, 0.48 mol) behandelt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Man stellte die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 ein, extrahierte mit Dichlormethan und entfernte das Lösungsmittel.A solution of 3-chlorobicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (30.0 g, 0.192 mol) and potassium cyanide (0.62 g, 9.6 mmol) in methanol (300 ml) was washed with sodium hydroxide solution (50% , 38.3 g, 0.48 mol) treated and heated under reflux for 4 hours. The solvent was removed, the residue was taken up in water and extracted with dichloromethane. The aqueous phase was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid, extracted with dichloromethane and the solvent was removed.
Ausbeute: 20.3 g (77 %) GC 95.4 % Yield: 20.3 g (77%) GC 95.4%

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der allgemeinen Formel I1. Process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the general formula I.
worinwherein
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci-C4 -Alkyl , Ci-C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkylthio, Cι-C -Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl undR 1, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy carbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, Cι-C alkylsulfenyl and Cι -C 4 alkylsulfonyl and
Cι -C4 -Alkylen, 0, S , N-R5 mit-C -C 4 alkylene, 0, S, NR 5 with
R5 C1-C4- Alkyl und Cι-C4-AlkylcarbonylR5 C 1 -C 4 alkyl and -CC 4 alkylcarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß manmean, characterized in that one
a) ein bicyclisches Olefin der Formel II mit Haloform ina) a bicyclic olefin of the formula II with haloform in
Gegenwart einer Base zum ringerweiterten Produkt der Formel III umsetzt,Converting the presence of a base to the ring-expanded product of the formula III,
II IIIII III
worinwherein
R^-'R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben undR ^ - 'R 4 and Z have the meaning given above and
X Halogen bedeutet;X halogen means;
Hydrolyse des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III zum AUylalkohol der Formel IVHydrolysis of the allylic halogen of the compound of formula III to the alkyl alcohol of formula IV
c) Oxidation des Allylalkohols der Formel IV zum ungesättigten Keton der Formel Vc) oxidation of the allyl alcohol of the formula IV to the unsaturated ketone of the formula V
d) Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y" zum Keton der Formel VId) reaction of the ketone of the formula V with a nucleophilic, negative charge stabilizing ion Y " to the ketone of the formula VI
e) Hydrolyse des Ketons der Formel VI zum bicylischen 1,3-Diketon der Formel I.e) hydrolysis of the ketone of the formula VI to the bicyclic 1,3-diketone of the formula I.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Umgehung der Hydrolysestufe b) das allylische Halogen der Verbindung der Formel III zum ungesättigten Keton der Formel V oxidiert, 2. The method according to claim 1, characterized in that bypassing the hydrolysis stage b) the allylic halogen of the compound of formula III is oxidized to the unsaturated ketone of formula V,
worin R^R , Z und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.wherein R ^ R, Z and X have the meaning given in claim 1.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) als Haloform Chloroform verwendet .3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that chloroform is used as the haloform in step a).
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) als Base ein Alkali- hydroxid, ein Alkalialkanoat, ein Alkaliamid oder eine metallorganische Verbindung verwendet.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that an alkali metal hydroxide, an alkali metal alkanoate, an alkali metal amide or an organometallic compound is used as the base in stage a).
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbindung oder C1-C4-Alkyllithium verwendet.5. The method according to claim 4, characterized in that a Grignard compound or C 1 -C 4 alkyl lithium is used as the organometallic compound.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in der Stufe b) in Wasser, Alkohol oder Ether durchführt.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that one carries out the hydrolysis in step b) in water, alcohol or ether.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in der Stufe b) in Gegenwart eines Alkali - metallhydroxids durchführt.7. The method according to claim 6, characterized in that one carries out the hydrolysis in step b) in the presence of an alkali metal hydroxide.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in der Stufe c) mit Oxidationsmitteln durchgeführt werden, ausgewählt aus der8. The method according to any one of claims 1 and 3 to 7, characterized in that the oxidation in step c) are carried out with oxidizing agents selected from the
Gruppe Metalloxide, Peroxide, Perhalogenate, Halogenate, Hy- pohalogenite, NBS, NCS, DMSO, Halogen, Luft, Aminoxide und deren Mischungen.Group of metal oxides, peroxides, perhalogenates, halogenates, hypohalites, NBS, NCS, DMSO, halogen, air, amine oxides and mixtures thereof.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III mit Oxidationsmittel durchgeführt werden, ausgewählt aus der Gruppe Metalloxide, Peroxide, Perhalogenate, Halogenate, Hypohalogenite, NBS, NCS, DMSO, Halogen, Luft, Aminoxide und deren Mischungen. 9. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the oxidation of the allylic halogen of the compound of formula III with oxidizing agents, selected from the group metal oxides, peroxides, perhalogenates, halogenates, hypohalites, NBS, NCS, DMSO, halogen, air , Amine oxides and mixtures thereof.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 , dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) das Keton der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ion Y" umsetzt, ausgewählt aus Cyaniden, Sulfiten, Cχ-C6-Alkylsul- finaten oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3 -Alkoxy, Ci-C -Alkyl- thio, Cι-C3-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfinat und deren Mischungen.10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that in step a) the ketone of the formula V is reacted with a nucleophilic, a negative charge stabilizing ion Y ", selected from cyanides, sulfites, Cχ-C 6 - Alkyl sulfates or optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl thio, C 1 -C 3 alkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro or sulfonate and mixtures thereof ,
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Keton und das nukleophile, eine negative Ladung stabilisierende Ion Y" im Äquivalenzverhältnis 1:5 umsetzt.11. The method according to claim 10, characterized in that the ketone and the nucleophilic, a negative charge stabilizing ion Y "is implemented in an equivalence ratio of 1: 5.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Ketons der Formel IV zum Diketon der Formel I in der Stufe e) in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids durchführt.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that one carries out the hydrolysis of the ketone of formula IV to the diketone of formula I in step e) in the presence of an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen Ion Y" zum Keton der Formel VI ohne Zwischenisolierung unmittelbar zum Diketon der Formel I hydrolysiert.13. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the reaction of the ketone of the formula V with a nucleophilic ion Y "to the ketone of the formula VI is hydrolyzed directly to the diketone of the formula I without intermediate isolation.
14. Bicyclisches Keton der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 1,14. Bicyclic ketone of the general formula VI according to claim 1,
worinwherein
Rl, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci-C4 -Alkyl, Ci-C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkylsulfenyl und C1-C4-Alkylsulfonyl undRl, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy carbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, Cχ-C 4 -alkylsulfenyl and C 1 -C 4 alkylsulfonyl and
Ci-C -Alkylen, O, S, N-R5 mitCi-C alkylene, O, S, NR 5 with
R5 C!-C4-Alkyl und Cι-C -Alkylcarbonyl Y Cyano, Sulfonat, Ci-Cg-Alkysulfonyl oder ggf. mit C1-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Cι-C3-Alkylthio, Cι-C3-Alkyl- sulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfonyl.R5 C ! -C 4 alkyl and -C -C alkylcarbonyl Y cyano, sulfonate, Ci-Cg-alkysulfonyl or optionally with C 1 -C 3 alkyl, -C-C 3 alkoxy, Cι-C 3 alkylthio, Cι-C 3 alkyl sulfonyl, halogen, cyano, nitro or sulfonate substituted phenylsulfonyl.
55
15. Bicyclisches Keton der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 14, worin15. Bicyclic ketone of the general formula VI according to claim 14, wherein
Y Cyano 10 bedeutet.Y means cyano 10.
16. Bicyclisches Keton nach einem der Ansprüche 14 oder 15, worin16. A bicyclic ketone according to claim 14 or 15, wherein
15 Z C1-C4-Alkylen oder 015 ZC 1 -C 4 alkylene or 0
bedeute .mean.
17. Bicyclisches Keton nach Anspruch 16, worin 2017. The bicyclic ketone according to claim 16, wherein 20
Z Cι-C4-AlkylenZ-C 4 alkylene
bedeutet.means.
25 18. Bicyclisches Keton nach einem der Ansprüche 14 bis 17, worin18. A bicyclic ketone according to any one of claims 14 to 17, wherein
R1, R2, R3 und R4 WasserstoffR 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
bedeuten. 30mean. 30
19 . Bicyclisches Keton nach Anspruch 14-, worin19th The bicyclic ketone of claim 14-, wherein
Rl, R2 , R3 und R4 Wasserstoff .R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.
35 Z Methylen und35 Z methylene and
Y CyanoY cyano
bedeuten . 40mean. 40
45 45
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